ES2600920T3 - Preparaciones estables de laquinimod - Google Patents

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ES2600920T3 ES13187258.2T ES13187258T ES2600920T3 ES 2600920 T3 ES2600920 T3 ES 2600920T3 ES 13187258 T ES13187258 T ES 13187258T ES 2600920 T3 ES2600920 T3 ES 2600920T3
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Daniella Licht
Ioana Lovinger
Aharon M Eyal
Tomas Fristedt
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3- carboxamida (laquinimod) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, menos del 1 % en peso del producto de descomposición por oxidación de laquinimod, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica está a) en forma sólida que comprende además un agente que reduce la oxidación, excluyendo la meglumina, en donde el agente que reduce la oxidación es un antioxidante, un agente reductor, o un agente quelante, y i. en donde, si el agente que reduce la oxidación es un antioxidante, se selecciona del grupo que consiste en tocoferol, metionina, glutatión, tocotrienol, dimetil-glicina, betaína, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, turmerina, vitamina E, palmitato de ascorbilo, mexilato de deteroxima, metilparabeno, etilparabeno, galato de propilo, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, sulfito de sodio, sulfito de potasio, alfa-tocoferol, un derivado de alfa-tocoferol, ascorbato de sodio, edetato disódico, butilhidroxianisol (BHA), un flavonoide, una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, ii. en donde, si el agente que reduce la oxidación es un agente reductor, se selecciona del grupo que consiste en un compuesto que contiene tiol, tioglicerol, mercaptoetanol, tioglicol, tiodiglicol, cisteína, tioglucosa, ditiotreitol (DTT), ditio-bis-maleimidoetano (DTME), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT), ditionito de sodio, bisulfito de sodio, formamidina metabisulfito de sodio, y bisulfito de amonio, o iii. en donde, si el agente que reduce la oxidación es un agente quelante, se selecciona del grupo que consiste en penicilamina, trientina, N,N'-dietilditiocarbamato (DDC), 2,3,2'-tetraamina (2,3,2'-tet), neocuproína, N,N,N',N'-tetrakis(2-piridilmetil)etilendiamina (TPEN), 1,10-fenantrolina (PHE), tetraetilenpentamina, trietilentetraamina, tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), ferrioxamina, 1,2-dietil-3- hidroxipiridin-4-ona (CP94), ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), deferoxamina B (DFO), una sal metanosulfonato, mesilato de desferrioxamina B (DFOM), deferoxamina, o apoferritina; o b) en forma de comprimidos en donde el comprimido comprende i) un núcleo que comprende laquinimod o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el vehículo farmacéuticamente aceptable y ii) un recubrimiento que impide que el oxígeno entre en contacto con el núcleo.

Description

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DESCRIPCION
Preparaciones estables de laquinimod Antecedentes de la invencion
Laquinimod es un compuesto que ha demostrado ser eficaz en el modelo de encefalomielitis autoimmune experimental aguda (aEAE) (Patente de Estados Unidos N° 6.077.851). Su nombre qmmico es N-etil-N-fenil-1,2- dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, y su numero de Registro Qmmico es 248281-84-7. Los procedimientos de smtesis de laquinimod y la preparacion de su sal de sodio estan descritos en la patente de Estados Unidos N° 6.077.851. Un procedimiento adicional de smtesis de laquinimod esta descrito en la patente de Estados Unidos N° 6.875.869.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden laquinimod sodico se describen en la Publicacion de solicitud internacional PCT N°WO 2005/074899.
El documento WO 2005/074899 se refiere a una composicion farmaceutica que consiste esencialmente en una cantidad eficaz de una sal de la formula (II) junto con un componente de reaccion alcalina que mantiene el pH preferiblemente por encima de 8, o una sal con un cation de un metal divalente, y al menos un excipiente farmaceutico, siendo dicha sal de la formula (II) esencialmente estable durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un penodo de al menos 3 anos.
El documento WO 2007/146248 se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una sal farmaceuticamente aceptable de laquinimod, N-metilglucamina, y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
Karl Jansson et al. (THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY AMERICAN CHEMICAL SOCIETY ETC. US. Vol. 71, no 4, publicado el 21 de enero de 2006, paginas 1658-1667) se refiere a la etapa final de la smtesis de laquinimod, una reaccion de aminolisis de alto rendimiento de un ester con N-etilanilina, y el equilibrio que existe entre el ester y laquinimod es dicha reaccion.
Compendio de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi- 5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, un agente que reduce la oxidacion, y un velmculo farmaceuticamente aceptable, como se describe en la reivindicacion 1.
La presente invencion proporciona tambien un envase sellado que comprende la composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y opcionalmente, adicionalmente un agente que absorbe oxfgeno.
La presente invencion proporciona tambien un procedimiento para la fabricacion de un envase sellado que comprende una composicion farmaceutica de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3- carboxamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que comprende preparar una composicion farmaceutica que comprende una composicion farmaceutica de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1 -metil-2- oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y envasar dicha composicion farmaceutica en un recipiente en condiciones ambientales que contienen menos oxfgeno que las condiciones atmosfericas estandar.
La presente descripcion proporciona tambien una formulacion farmaceutica en forma de comprimidos en donde el comprimido comprende un nucleo que comprende N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3- carboxamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un vehmulo farmaceuticamente aceptable y un recubrimiento que impide que el oxfgeno entre en contacto con el nucleo.
Se describe un procedimiento para validar un lote de un producto farmaceutico que contiene N-etil-N-fenil-1,2- dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales y un vehmulo farmaceuticamente aceptable, para distribucion.
Se describe tambien un procedimiento para validar un lote de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1 -metil-2- oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales para distribucion.
Se describe un procedimiento para preparar un producto farmaceutico que comprende N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4- hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales y un vehmulo farmaceuticamente aceptable, en donde el producto farmaceutico no tiene mas de un total de 0,5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-1,2-dihidro- 4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, de los productos de descomposicion por oxidacion, acido 2- cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido)benzoico, 1H,3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'- [1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil-3-hidroxi-1-metil-2,4-dioxo-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxamida.
Se describe un procedimiento para analizar si una muestra contiene alguno de los productos indeseables de descomposicion por oxidacion, acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido)benzoico, 1H,3H-espiro[5-
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Ademas, se describe un compuesto aislado que tiene la estructura:
imagen1
imagen2
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi- 5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, menos del 1 % en peso del producto de descomposicion por oxidacion de laquinimod, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable,
a) en forma solida que comprende ademas un agente que reduce la oxidacion, excluyendo la meglumina, en donde el agente que reduce la oxidacion es un antioxidante, un agente reductor, o un agente quelante, y
i. en donde, si el agente que reduce la oxidacion es un antioxidante, se selecciona del grupo que consiste en tocoferol, metionina, glutation, tocotrienol, dimetil-glicina, betama, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, turmerina, vitamina E, palmitato de ascorbilo, mexilato de deteroxima, metilparabeno, etilparabeno, galato de propilo, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, sulfito de sodio, sulfito de potasio, alfa-tocoferol, un derivado de alfa-tocoferol, ascorbato de sodio, edetato disodico, butilhidroxianisol (BHA), un flavonoide, una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos,
ii. en donde, si el agente que reduce la oxidacion es un agente reductor, se selecciona del grupo que consiste en un compuesto que contiene tiol, tioglicerol, mercaptoetanol, tioglicol, tiodiglicol, cistema, tioglucosa, ditiotreitol (DTT), ditio-bis-maleimidoetano (DTME), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT), ditionito de sodio, bisulfito de sodio, formamidina metabisulfito sodico, y bisulfito de amonio, o
iii. en donde, si el agente que reduce la oxidacion es un agente quelante, se selecciona del grupo que
consiste en penicilamina, trientina, N,N'-dietilditiocarbamato (DDC), 2,3,2'-tetraamina (2,3,2'-tet), neocuproma, N,N,N',N'-tetrakis(2-piridilmetil)etilendiamina (TPEN), 1,10-fenantrolina (PHE),
tetraetilenpentamina, trietilentetraamina, tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), ferrioxamina, 1,2-dietil-3- hidroxipiridin-4-ona (CP94), acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), deferoxamina B (DFO), una sal metanosulfonato, mesilato de desferrioxamina B (DFOM), deferoxamina, o apoferritina;
b) en forma de comprimidos en donde el comprimido comprende i) un nucleo que comprende laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el vehfculo farmaceuticamente aceptable y ii) un recubrimiento que impide que el oxfgeno entre en contacto con el nucleo.
En una realizacion de la composicion farmaceutica, la N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2- oxoquinolin-3-carboxamida esta en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
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En otra realizacion de la composicion farmaceutica, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-
1.2- dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida es una sal de litio, una sal de sodio o una sal de calcio. En otra realizacion de la composicion farmaceutica, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de N-etil-N- fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida es N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro- 1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida sodica.
En una realizacion, la composicion farmaceutica esta en forma solida.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica se caracteriza porque el 1,0 % o menos de la N-etil-N-fenil-1,2- dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o de la sal farmaceuticamente aceptable de la misma, se degrada despues de la exposicion a una solucion de H2O2 al 0,15 % durante 40 minutos.
En otra realizacion mas, la composicion farmaceutica esta libre de productos de descomposicion por oxidacion de la N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
En otra realizacion mas, la composicion farmaceutica contiene una cantidad indetectable de productos de descomposicion por oxidacion de la N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
En otra realizacion mas, la composicion farmaceutica contiene menos del 1 % en peso de productos de descomposicion por oxidacion de la N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
En otra realizacion mas, la composicion farmaceutica esta libre de acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3- carboxamido)benzoico, 1H,3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil-3- hidroxi-1-metil-2,4-dioxo-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxamida.
En otra realizacion mas, la composicion farmaceutica no contiene mas del 0,5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-
1.2- dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, de acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3- carboxamido)benzoico, 1H,3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], o 5-cloro-N-etil-3- hidroxi-1-metil-2,4-dioxo-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxamida. La presente invencion proporciona tambien un envase sellado que comprende la composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y opcionalmente un agente que absorbe oxfgeno.
En una realizacion del envase sellado, el agente que absorbe oxfgeno es hierro.
La presente invencion proporciona tambien un procedimiento para la fabricacion de un envase sellado que comprende una composicion farmaceutica de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3- carboxamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que comprende, obtener una composicion farmaceutica que comprende una composicion farmaceutica de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1 -metil-2- oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y envasar dicha composicion farmaceutica en un recipiente en condiciones ambientales que contienen menos oxfgeno que las condiciones atmosfericas estandar.
La presente descripcion proporciona tambien una formulacion farmaceutica en forma de comprimidos en donde el comprimido comprende un nucleo que comprende N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3- carboxamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un vetuculo farmaceuticamente aceptable y un recubrimiento que impide que el oxfgeno entre en contacto con el nucleo.
En una realizacion, el recubrimiento comprende un polfmero celulosico, un antiadherente, un mejorador del brillo, y pigmentos. Un antiadherente es una sustancia anadida a una tinta de serigraffa como un medio para reducir su pegajosidad o adherencia, y mejorar las caractensticas de flujo de la tinta. Son ejemplos de antiadherentes las lecitinas, acido estearico, polisorbatos, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato sodico, poloxameros, monogliceridos, digliceridos y mezclas de los mismos. En una realizacion, el recubrimiento es Opadry®fx™TM, fabricado por Colorcon, West Point, PA, USA. Opadry®fx™ se describe en la patente de Estados Unidos N° 6.902.609.
Opadry®fx™ es un sistema de recubrimiento con una pelfcula irisada que se ha encontrado que tiene excelentes propiedades de barrera de oxfgeno en comparacion con otros sistemas de recubrimiento con pelfcula de los comprimidos. En un estudio, se encontro que Opadry®fx™ inhibe la oxidacion del ibuprofeno a diferentes temperaturas actuando como una barrera de oxfgeno. Se encontro que la velocidad de oxidacion del ibuprofeno recubierto con Opadry®fx™ es muy lenta y diffcil de cuantificar incluso a altas temperaturas (60 °C). (Gulian et al., “Oxidative Protection of Ibuprofen Using Opadry®fx™ Special Effects Film Coating System” American Academy of Pharmaceutical Scientists, November, 2004).
En adicion, se encontro que Opadry®fx™ proporciona proteccion frente a la oxidacion en condiciones de iluminacion forzadas. Gulian et al., compararon los perfiles de productos de degradacion en comprimidos de ibuprofeno sin recubrir, en comprimidos recubiertos con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)/TiO2 y en comprimidos recubiertos con Opadry®fx™ en condiciones forzadas de luz UV y visible. Los resultados demostraron que los comprimidos recubiertos con Opadry®fx™ tienen la cantidad mas baja de degradantes. Este estudio apoya firmemente que las rutas de degradacion fotolftica primaria son de naturaleza oxidativa. Puesto que el oxfgeno es un co-reactante
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esencial durante estos procesos de degradacion fotolttica, la baja permeabilidad al ox^geno del Opadry®fx™ da como resultado bajos niveles de degradantes (Gulian et al.).
El recubrimiento puede comprender tambien Opaglos®2 (fabricado por Colorcon, West Point, PA, USA), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o dioxido de titanio.
Se describe tambien un procedimiento para validar un lote de un producto farmaceutico que contiene N-etil-N-fenil-
1.2- dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales y un vehmulo
farmaceuticamente aceptable para distribucion, que comprende
a) someter una muestra del lote a un ensayo de estabilidad;
b) determinar la cantidad total de un producto de descomposicion por oxidacion en la muestra del lote despues del ensayo de estabilidad; y
c) validar el lote para distribucion solamente si la muestra del lote despues del ensayo de estabilidad no contiene mas de un total de 0,5 % p/p con respecto a la N-etil-N-feniM,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3- carboxamida, de los productos de descomposicion por oxidacion, acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3- carboxamido)benzoico, 1H,3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil- 3-hidroxi-1-metil-2,4-dioxo-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxamida.
Se proporciona tambien el procedimiento, en donde el producto de descomposicion por oxidacion es acido 2-cloro-6- (1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido)benzoico, 5-cloro-N-etil-3-hidroxM-metil-2,4-dioxo-N-feniM,2,3,4-
tetrahidroquinolin-3-carboxamida o 1H,3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], o una mezcla de los mismos.
Se describe tambien una realizacion del procedimiento, en donde en la etapa (b), se determina la cantidad utilizando una medida de masas, absorcion ultravioleta, mdice de refraccion, ionizacion o un voltamograma.
Se proporciona un procedimiento para validar un lote de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2- oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales para distribucion, que comprende
a) someter una muestra del lote a un ensayo de estabilidad;
b) determinar la cantidad total de un producto de descomposicion por oxidacion en la muestra del lote despues del ensayo de estabilidad; y
c) validar el lote para distribucion solamente si la muestra del lote despues del ensayo de estabilidad no contiene mas de un total de 0,1 % p/p con respecto a la N-etil-N-feniM,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3- carboxamida, de los productos de descomposicion por oxidacion acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3- carboxamido)benzoico, 1H,3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil- 3-hidroxi-1-metil-2,4-dioxo-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxamida.
Se describe una realizacion del procedimiento, en donde el producto de descomposicion por oxidacion es acido 2- cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido)benzoico, 5-cloro-N-etil-3-hidroxM-metil-2,4-dioxo-N-feniM,2,3,4- tetrahidroquinolin-3-carboxamida o 1H,3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], o una mezcla de los mismos.
Se describe tambien una realizacion del procedimiento, en donde en la etapa (b), se determina la cantidad utilizando una medida de masas, absorcion ultravioleta, mdice de refraccion, ionizacion o un voltamograma.
Se proporciona tambien un procedimiento para preparar un producto farmaceutico que comprende N-etil-N-fenil-1,2- dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales y un vehmulo farmaceuticamente aceptable, en donde el producto farmaceutico no tiene mas de un total de 0,5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-
1.2- dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, de los productos de descomposicion por oxidacion, acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido)benzoico, 1H,3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin- 2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil-3-hidroxi-1-metil-2,4-dioxo-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3- carboxamida, que comprende
a) obtener un lote de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales;
b) determinar la cantidad total de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales, presente en el lote; y
c) preparar el producto farmaceutico a partir del lote, solamente si se determina que el lote no tiene mas de un total de 0,5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3- carboxamida, de los productos de descomposicion por oxidacion, acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-
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carboxamido)benzoico, 1H,3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil- 3-hidroxi-1-metil-2,4-dioxo-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxamida.
Se describe un procedimiento para analizar si una muestra contiene alguno de los productos de descomposicion por oxidacion indeseables, acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido)benzoico, 1H,3H-espiro[5-cloro-1- metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], o 5-cloro-N-etil-3-hidroxM-metil-2,4-dioxo-N-feniM,2,3,4- tetrahidroquinolin-3-carboxamida, que comprende determinar si la muestra contiene o no un compuesto que tiene la estructura:
imagen3
o
imagen4
Se proporciona tambien un compuesto aislado que tiene la estructura:
imagen5
En adicion, se proporciona un compuesto aislado que tiene la estructura:
imagen6
Cada realizacion de la invencion se considera que se emplea con todas las otras realizaciones descritas. Por ejemplo, la composicion farmaceutica descrita puede ser envasada en el envase sellado descrito, y tal combinacion puede ser fabricada por los procedimientos y metodos descritos.
Muchas de las formulaciones de laquinimod de la tecnica anterior se refieren a formulaciones que comprenden agentes alcalinos y meglumina. Se ha encontrado que estos dos excipientes son incompatibles con ciertos agentes colorantes en las capsulas, ya que se han detectado manchas en diversas capsulas. Esto se atribuyo a alcalinidad de la formulacion. Una ventaja de las formulaciones proporcionadas aqu es la estabilidad y compatibilidad con muchos tipos de colores.
Como se usa en esta memoria, “agente que reduce la oxidacion” se refiere a un grupo de compuestos qmmicos que incluye un “antioxidante”, un “agente reductor” y un “agente quelante”.
Como se usa en esta memoria, “antioxidante” se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en tocoferol, metionina, glutation, tocotrienol, dimetil-glicina, betama, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, turmerina, vitamina E, palmitato de ascorbilo, tocoferol, mesilato de deteroxima, metilparabeno, etilparabeno, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo, metabisulfito de sodio o de potasio, sulfito de sodio o de potasio, alfa-tocoferol
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o derivados del mismo, ascorbato de sodio, edetato disodico, BHA (butilhidroxianisol) una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los compuestos mencionados, y mezclas de los mismos.
El termino "antioxidante” como se usa en esta memoria se refiere tambien a flavonoides tales como los seleccionados del grupo de quercetina, morina, naringenina y hesperetina, taxifolina, afzelina, quercitrina, miricitrina, genisteina, apigenina y biocanina A, flavona, flavopiridol, isoflavonoides tales como el isoflavonoide de soja, genisteina, catequinas tales como la catequina del te, galato de epigalocatequina, flavonol, epicatequina, hesperetina, crisina, diosmina, hesperidina, luteolina, y rutina.
Como se usa en esta memoria, "agente reductor" se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un compuesto que contiene tiol, tioglicerol, mercaptoetanol, tioglicol, tiodiglicol, cistema, tioglucosa, ditiotreitol (DTT), ditio-bis-maleimidoetano (DTME), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT), ditionito de sodio, bisulfito de sodio, formamidina metabisulfito de sodio, y bisulfito de amonio.
Como se usa en esta memoria, "agente quelante" se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en penicilamina, trientina, N,N'-dietilditiocarbamato (DDC), 2,3,2'-tetraamina (2,3,2'-tet), neocuproina, N,N,N',N'- tetrakis(2-piridilmetil)etilendiamina (TPEN), 1,10-fenantrolina (PHE), tetraetilenpentamina, trietilentetraamina y tris(2- carboxietil)fosfina (TCEP), ferrioxamina, CP94, EDTA, deferoxamina B (DFO) como la sal metanosulfonato (conocida tambien como mesilato de desferrioxamina B (DFOM)), desferal de Novartis (previamente Ciba-Geigy), y apoferritina.
Los terminos "antioxidante", "agente reductor" y "agentes quelantes", como se usan en esta memoria, cada uno excluye meglumina.
Como se usa en esta memoria, "agente que absorbe oxfgeno" se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un compuesto que contiene tiol, tioglicerol, mercaptoetanol, tioglicol, tiodiglicol, cistema, tioglucosa, ditiotreitol (DTT), ditio-bis-maleimidoetano (DTME), vitamina B, vitamina C, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT), ditionito de sodio, bisulfito de sodio, ion estannoso, hierro, cobre, mquel, estano, zinc, una sal estannosa tal como cloruro estannoso o tartrato estannoso, dioxido de azufre, metabisulfito de sodio, y bisulfito de amonio.
Detalles experimentales
Ejemplo 1: Capsulas de laquinimod sodico que comprenden carbonato de sodio
Se prepararon capsulas que corresponden a 0,3 mg de laquinimod acido (LA) por capsula y 0,6 mg de laquinimod acido por capsula utilizando los siguientes excipientes que se muestran en la tabla 1:
Tabla 1
Componente
0,3 mg de LA/capsula 0,6 mg de LA/capsula
Laquinimod sodico
0,32 0,64
Manitol USP
151,08 302,16
Carbonato de sodio anhidro USP
4,55 9,10
Estearil fumarato de sodio NF
1,6 3,2
Peso total
157,55 315,1
Se prepararon las capsulas utilizando las siguientes etapas:
1. Se pusieron el manitol y el 99 % del total de carbonato de sodio anhidro deseado en un mezclador de granulacion de alto cizallamiento y se mezclaron durante 30 segundos.
2. Se preparo una solucion de laquinimod sodico, 1 % del total de carbonato de sodio anhidro deseado y agua purificada en un mezclador hasta disolucion.
3. Se anadio la solucion de la etapa 2 al contenido del mezclador de granulacion de alto cizallamiento de la etapa 1 y se mezclo para formar un granulado adecuado.
4. Se seco el granulado en un secador de lecho fluido con la temperatura de entrada del aire de 50 °C y la temperatura de salida del aire de 40 °C.
5. Se molio el granulado seco utilizando un tamiz de 0,8 mm, y se amaso con el estearil-fumarato de sodio.
6. Se cargo la mezcla de la etapa 5 en capsulas de gelatina dura de tamano 1 (0,5 mL de volumen) para la dosis de 0,6 mg de laquinimod acido y en capsulas de gelatina dura de tamano 3 (0,3 mL de volumen) para la dosis de 0,3 mg de laquinimod acido.
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Ejemplo 2a: Capsulas de laquinimod sodico que comprenden meglumina
Se prepararon capsulas que corresponden a 0,3 mg de laquinimod acido (LA) por capsula y 0,6 mg de laquinimod acido por capsula utilizando los siguientes excipientes que se muestran en la tabla 2:
Tabla 2
Componente
0,3 mg de LA/capsula 0,6 mg de LA/capsula
Laquinimod sodico
0,32 0,64
Manitol USP
151,08 302,16
Meglumina USP
5,0 10,0
Estearil fumarato de sodio NF
1,6 3,2
Peso total
158 316
Se prepararon las capsulas utilizando las siguientes etapas:
1. Se pusieron el manitol y el 90 % del total de la meglumina deseada en un mezclador de granulacion de alto cizallamiento y se mezclaron durante 30 segundos.
2. Se preparo una solucion de laquinimod sodico, 10 % del total de la meglumina deseada y agua purificada en un mezclador hasta disolucion.
3. Se anadio la solucion de la etapa 2 al contenido del mezclador de granulacion de alto cizallamiento de la etapa 1 y se mezclo para formar un granulado adecuado.
4. Se seco el granulado en un secador de lecho fluido con la temperatura de entrada del aire de 50 °C y la temperatura de salida del aire de 40 °C.
5. Se molio el granulado seco utilizando un tamiz de 0,8 mm, y se amaso con el estearil-fumarato de sodio.
6. Se cargo la mezcla de la etapa 5 en capsulas de gelatina dura de tamano 1 (0,5 mL de volumen) para la dosis de 0,6 mg de laquinimod acido y en capsulas de gelatina dura de tamano 3 (0,3 mL de volumen) para la dosis de 0,3 mg de laquinimod acido.
Ejemplo 2b: Comprimidos de laquinimod sodico que comprenden meglumina
Se prepararon comprimidos de laquinimod sodico utilizando los mismos excipientes de la tabla 2 y utilizando el mismo procedimiento de las etapas 1-5 del ejemplo 2a. Despues de la etapa 5, se transfirio la mezcla a una maquina de comprimir y se prepararon los comprimidos. Se analizaron los comprimidos para determinar el peso medio, peso individual, espesor, dureza, friabilidad y disgregacion.
Ejemplo 3: Degradacion forzada de capsulas de laquinimod sodico
Las capsulas de laquinimod sodico fabricadas segun los Ejemplos 1 y 2 se expusieron a una solucion de H2O2 al 0,15 % durante 40 minutos.
Se midio la cantidad de laquinimod sodico en cada capsula despues de la exposicion utilizando un ensayo cromatografico, y el porcentaje de disminucion se lista a continuacion:
Formulacion del Ejemplo 1: 28,5 % de disminucion.
Formulacion del Ejemplo 2: 0,7 % de disminucion.
Resultados
El uso de meglumina como excipiente en el laquinimod sodico evito la degradacion del laquinimod sodico, relacionada con la oxidacion, en condiciones forzadas.
Ejemplo 4: Formulaciones de laquinimod sodico que comprenden antioxidantes o agentes quelantes
Se preparan las formulaciones de laquinimod sodico utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 con el uso de antioxidantes en lugar de meglumina, o en adicion a la meglumina, en las siguientes proporciones:
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Tabla 3
Agente que reduce la oxidacion
% de formulacion
Palmitato de ascorbilo
0,01-1
Metabisulfito de sodio o de potasio
0,01-1
Sulfito de sodio o de potasio
0,01-1
Alfa-tocoferol o derivados del mismo
0,001-0,05
Ascorbato de sodio
0,01-1
Edetato disodico
0,005-1
BHA (butilhidroxianisol)
0,001-0,1
BHT (butilhidroxitolueno)
0,001-0,1
Galato de propilo
0,002-0,1
Ejemplo 5: Formulaciones de laquinimod sodico envasadas en recipientes con un agente que absorbe oxfgeno
Un agente que absorbe oxfgeno es un material que elimina el oxfgeno de un recipiente cerrado reaccionando qmmicamente con el para unirse a el.
Un ejemplo preferido de un agente que absorbe oxfgeno es el hierro, preferiblemente en forma de polvo. En un envase sellado, el agente que absorbe oxfgeno mantiene el contenido de ox^geno del aire en el espacio de cabeza del envase a un nivel preferiblemente inferior al 10 %, y lo mas preferiblemente, inferior al 1 %.
Otros metales que se pueden usar incluyen mquel, estano, cobre y zinc.
Ejemplos de absorbentes de oxfgeno han sido descritos en la Publicacion de solicitud de Estados Unidos N° U.S. 2007/0163917.
Las formulaciones de laquinimod sodico se envasan en recipientes cerrados que contienen un absorbente de oxfgeno y en recipientes cerrados sin absorbentes de oxfgeno. Despues de un mes, se determina la cantidad de laquinimod en las formulaciones de ambos envases.
Los absorbentes de oxfgeno pueden ser utiles para reducir la cantidad de degradacion basada en el oxfgeno, en las formulaciones de laquinimod.
Ejemplo 6: Formulaciones de laquinimod sodico envasadas en recipientes impermeables al oxfgeno
Las formulaciones de laquinimod sodico se envasan en recipientes sellados en un ambiente libre de oxfgeno o en un ambiente con oxfgeno reducido. Se conservan las formulaciones durante un mes. Se compara el contenido de laquinimod en las formulaciones con el de formulaciones similares que se envasan en ambientes estandar sin reduccion de oxfgeno.
Los absorbentes de oxfgeno pueden ser utiles para reducir la cantidad de degradacion basada en el oxfgeno, en las formulaciones de laquinimod.
Ejemplo 7: Recubrimiento de comprimidos de laquinimod con un recubrimiento a prueba de oxfgeno
Se recubren los comprimidos con un recubrimiento de pelfcula que evita el contacto con la atmosfera. La pelfcula no cambia significativamente el perfil de disolucion del comprimido, pero evita el contacto del oxfgeno del aire dentro del envase con el laquinimod del comprimido.
El recubrimiento puede ser una cera o un recubrimiento tal como Opadry®fx™ fabricado por Colorcon, West Point, Pa., USA.
Se pueden usar recubrimientos sobre comprimidos de laquinimod con meglumina, sin meglumina, con antioxidantes o sin antioxidantes.
Los recubrimientos a prueba de oxfgeno pueden ser utiles para disminuir la cantidad de degradacion basada en el oxfgeno, en las formulaciones de laquinimod.
Ejemplo 8: Impurezas derivadas de la oxidacion en composiciones farmaceuticas de laquinimod
La siguiente tabla incluye compuestos que pueden estar presentes en composiciones farmaceuticas que comprenden laquinimod en pequenas cantidades como resultado de la oxidacion del laquinimod.
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Tabla 4
Acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido)benzoico (Compuesto I)
imagen7
1H,3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona] (Compuesto II)
imagen8
5-Cloro-N-etil-3-hidroxM-metil-2,4-dioxo-N-feniM,2,3,4-tetrahidroquinolin-3- carboxamida (Compuesto III)
Cl 0 D
6X
jO
k
Estos productos de oxidacion se pueden formar en presencia de laquinimod y oxfgeno. Los factores que pueden aumentar la formacion de estos productos incluyen agua y/o iones de metales de transicion, que estan en contacto directo con el laquinimod, p.ej. que estan en la formulacion.
5 Discusion
El uso de meglumina reduce la degradacion del laquinimod sodico en una formulacion. Espedficamente, cuando se expuso a una solucion de H2O2 al 0,15 % durante 40 minutos, la formulacion con meglumina del Ejemplo 2, presento menos de un 2,5 % de degradacion de laquinimod sodico en comparacion con una formulacion analoga sin meglumina en las mismas condiciones. Parece ser que la meglumina actua para reducir la oxidacion de laquinimod.
10 Por lo tanto, se pueden usar otros metodos para evitar o reducir la oxidacion, tales como los metodos descritos en esta memoria, para reducir la oxidacion de laquinimod y evitar o inhibir la formacion de productos de degradacion por oxidacion. Dichos metodos incluyen la formulacion de laquinimod con antioxidante, agente quelante, y/o agente reductor, asf como metodos de envasado, metodos de recubrimiento y/o metodos de procesado disenados para reducir la oxidacion.
15 Para determinar si un metodo dado para evitar o reducir la oxidacion es efectivo, se pueden emplear tecnicas conocidas para identificar si una composicion de laquinimod contiene uno cualquiera de los Compuestos I, II, o III, o mezclas de los mismos.
Ejemplo 9: Preparacion del Compuesto II
imagen9
20 Se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora, laquinimod (14,01 mmol, 5,00 g), CAN (28,02 mmol, 15,4 g), etanol (al 99,5 %, 50 ml), y acido acetico (5,0 ml) y despues se anadio agua (30 ml). Despues de agitar durante 10 min se recogio el precipitado por filtracion, se lavo con agua, se lavo despues con etanol frio (al 99,5 %), y se seco para dar el espiro Compuesto II (4,73 g, 95 %).
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Ejemplo 10: Preparacion del Compuesto I
imagen10
Se agito el Compuesto II del Ejemplo 9 (5,15 mmol, 1,83 g) en una mezcla de NaOH 1 M (10,0 mmol, 10,0 mL) y 1,4-dioxano (4 mL) a temperatura ambiente durante 2 h y despues se diluyo con agua (30 mL). Se acidifico la mezcla con HCl 5 M hasta pH 1, se agito durante 15 min y se recogio el precipitado, se lavo con agua y se seco para obtener el Compuesto I (1,73 g, 90 % de rendimiento). Cuando se calienta el Compuesto I en etanol se descompone la molecula en acido 2-metilamino-6-cloro-benzoico y ester etflico del acido 1 -etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3- carbox^lico. Se purifica el Compuesto I por disolucion en una mezcla de etanol y NaOH 1 M acuoso y se precipita a temperatura ambiente por adicion de HCl.
Ejemplo 11: Preparacion del Compuesto III
imagen11
Se anadio la sal sodica de 5-cloro-N-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-N-fenil-3-quinolin-carboxamida (1,00 g, 2,64 mmol) a una mezcla de hidrogenofosfato de disodio deshidratado (1,15 g, 6,4 mmol), Oxona (2KHSO3.KHSO4.K2SO4, 1,97 g, 3,20 mmol), y agua (20 ml), y se agito durante 30 minutos. Se recogio el precipitado resultante, se lavo con etanol/agua 2:8, y se seco para dar el Compuesto III (939 mg, 95 %). K. Jansson et al. "Synthesis and Reactivity of Laquinimod, a Quinoline-3-carboxamide: Intramolecular Transfer of the Enol Proton to a Nitrogen Atom as a Plausible Mechanism for Ketene Formation", J. Org. Chem. 2006, 71, p1667.
Ejemplo 12a: Experimentos de laquinimod Na con antioxidantes
Se prepararon dos granulaciones humedas a partir de laquinimod Na, manitol, lactosa y agua (lotes 1 y 2). Un lote (lote 1) no contema los antioxidantes butilhidroxitolueno (BHT) y butilhidroxianisol (BHA). Para el otro lote (lote 2), se disolvieron los antioxidantes (BHT y BHA) en EtOH y se anadieron al granulado.
Se secaron los granulados y se molieron. Para ambos lotes, se anadio 10 % de crospovidona y se mezclo durante 15 minutos y despues se anadio Pruv® y se mezclo durante 5 minutos. Se analizaron las mezclas finales para determinar el IDD no Polar (3-HLAQ) (Compuesto III). Las composiciones de los lotes 1 y 2 y el porcentaje resultante de la impureza 3-HLAQ (Compuesto III) con respecto al laquinimod se muestran en la tabla 5. Se detectaron las impurezas antes del almacenaje en condiciones aceleradas.
Tabla 5
1 2
Cantidad (mg)
Laquinimod Na
0,64 0,64
Manitol
70,00 70,00
Lactosa M
70,00 70,00
BHT
-- 0,028
1 2
Cantidad (mg)
BHA
-- 0,028
Pruv®
1,50 1,50
Crospovidona
10 % 10 %
3-HLAQ (%)
0,34 0,15
Ejemplo 12b: Experimentos de laquinimod Na con antioxidantes
Se prepararon dos lotes de granulaciones humedas a partir de laquinimod Na, manitol, lactosa, Povidona K-30 y agua.
5 En un lote (lote 3), se seco el granulado y se molio. Despues se anadio 0,1 % de Pruv® y se mezclo durante 5 minutos. Se analizo la mezcla final para determinar el IDD no-Polar (3-HLAQ) (Compuesto III).
En el otro lote (lote 4), se disolvieron los antioxidantes (BHT, BHA y galato de propilo) en EtOH y se anadieron al granulado. Se seco el granulado y se molio. Se analizo la mezcla para determinar el IDD no-Polar (3-HLAQ) (Compuesto III). Se detectaron las impurezas antes del almacenaje en condiciones aceleradas.
10 Las composiciones de cada lote y el porcentaje resultante de la impureza 3-HLAQ (Compuesto III) con respecto al laquinimod se muestran en la tabla 6.
Tabla 6
3 4
Cantidad (mg)
Laquinimod Na
0,64 0,64
Manitol
70,00 70,00
Lactosa M
70,00 70,00
BHT
-- 0,028
BHA
-- 0,028
Galato de propilo
-- 0,185
Pruv®
1,50 --
3-HLAQ (%)
1,39 0,77
Discusion
15 Los experimentos 12a y 12b muestran que los antioxidantes limitaron la formacion de impurezas y redujeron el porcentaje del producto de degradacion 3-HLAQ (Compuesto III) con respecto al laquinimod.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3- carboxamida (laquinimod) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, menos del 1 % en peso del producto de descomposicion por oxidacion de laquinimod, y un vehmulo farmaceuticamente aceptable, en donde la composicion farmaceutica esta
    a) en forma solida que comprende ademas un agente que reduce la oxidacion, excluyendo la meglumina, en donde el agente que reduce la oxidacion es un antioxidante, un agente reductor, o un agente quelante, y
    i. en donde, si el agente que reduce la oxidacion es un antioxidante, se selecciona del grupo que consiste en tocoferol, metionina, glutation, tocotrienol, dimetil-glicina, betama, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, turmerina, vitamina E, palmitato de ascorbilo, mexilato de deteroxima, metilparabeno, etilparabeno, galato de propilo, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, sulfito de sodio, sulfito de potasio, alfa-tocoferol, un derivado de alfa-tocoferol, ascorbato de sodio, edetato disodico, butilhidroxianisol (BHA), un flavonoide, una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos,
    ii. en donde, si el agente que reduce la oxidacion es un agente reductor, se selecciona del grupo que consiste en un compuesto que contiene tiol, tioglicerol, mercaptoetanol, tioglicol, tiodiglicol, cistema, tioglucosa, ditiotreitol (DTT), ditio-bis-maleimidoetano (DTME), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT), ditionito de sodio, bisulfito de sodio, formamidina metabisulfito de sodio, y bisulfito de amonio, o
    iii. en donde, si el agente que reduce la oxidacion es un agente quelante, se selecciona del grupo que consiste en penicilamina, trientina, N,N'-dietilditiocarbamato (DDC), 2,3,2'-tetraamina (2,3,2'-tet), neocuproma, N,N,N',N'-tetrakis(2-piridilmetil)etilendiamina (TPEN), 1,10-fenantrolina (PHE), tetraetilenpentamina, trietilentetraamina, tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), ferrioxamina, 1,2-dietil-3- hidroxipiridin-4-ona (CP94), acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), deferoxamina B (DFO), una sal metanosulfonato, mesilato de desferrioxamina B (DFOM), deferoxamina, o apoferritina; o
    b) en forma de comprimidos en donde el comprimido comprende i) un nucleo que comprende laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el vehmulo farmaceuticamente aceptable y ii) un recubrimiento que impide que el oxfgeno entre en contacto con el nucleo.
  2. 2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en donde el laquinimod esta en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, preferiblemente la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de litio, una sal de sodio o una sal de calcio, mas preferiblemente la sal farmaceuticamente aceptable es laquinimod sodico.
  3. 3. La composicion farmaceutica de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el agente que reduce la oxidacion es un antioxidante, y en donde el antioxidante es tocoferol, metionina, glutation, tocotrienol, dimetil-glicina, betama, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, turmerina, vitamina E, palmitato de ascorbilo, mesilato de deteroxima, metilparabeno, etilparabeno, galato de propilo, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, sulfito de sodio, sulfito de potasio, alfa-tocoferol, un derivado de alfa-tocoferol, ascorbato de sodio, edetato disodico, butilhidroxianisol (BHA), un flavonoide, una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos.
  4. 4. La composicion farmaceutica de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el agente que reduce la oxidacion es un agente reductor, y en donde el agente reductor es un compuesto que contiene tiol, tioglicerol, mercaptoetanol, tioglicol, tiodiglicol, cistema, tioglucosa, ditiotreitol (DTT), ditio-bis-maleimidoetano (DTME), 2,6-di-terc-butil-4- metilfenol (BHT), ditionito de sodio, bisulfito de sodio, formamidina metabisulfito de sodio, o bisulfito de amonio.
  5. 5. La composicion farmaceutica de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el agente que reduce la oxidacion es un agente quelante, y en donde el agente quelante es penicilamina, trientina, N,N'-dietilditiocarbamato (DDC), 2,3,2'- tetraamina (2,3,2'-tet), neocuproina, N,N,N',N'-tetrakis(2-piridilmetil)etilendiamina (TPEN), 1,10-fenantrolina (PHE), tetraetilenpentamina, trietilentetraamina y tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), ferrioxamina, 1,2-dietil-3-hidroxipiridin-4- ona (CP94), acido etilendiaminotetraacetico (EDTA, deferoxamina B (DFO), una sal metanosulfonato, mesilato de desferrioxamina B (DFOM), deferoxamina, o apoferritina.
  6. 6. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque el 1,0 % o menos del laquinimod o de la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se degrada despues de exposicion a una solucion de H2O2 al 0,15 % durante 40 minutos.
  7. 7. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el producto de descomposicion por oxidacion es acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido)benzoico, 1H,3H- espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], o 5-cloro-N-etil-3-hidroxi-1-metil-2,4-dioxo-N-fenil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxamida (3-hLaQ).
  8. 8. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la composicion farmaceutica esta libre de productos de descomposicion por oxidacion de laquinimod o contiene una cantidad indetectable de productos de descomposicion por oxidacion de laquinimod.
    10
  9. 9. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que contiene no mas del 0,5 % p/p con respecto a laquinimod, de acido 2-cloro-6-(1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido)benzoico, 1H,3H-espiro[5- cloro-1-metilquinolin-2,4-diona-3,3'-[1]etilindolin-[2]-ona], o 3-HLAQ.
  10. 10. Un envase sellado que comprende la composicion farmaceutica de la reivindicacion 1.
  11. 11. El envase sellado de la reivindicacion 10, que comprende ademas un agente que absorbe oxfgeno.
  12. 12. El envase sellado de la reivindicacion 11, en donde el agente que absorbe oxfgeno es hierro.
  13. 13. Un procedimiento para la fabricacion de un envase sellado que comprende una composicion farmaceutica de laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que comprende
    a) obtener la composicion farmaceutica, y
    b) envasar dicha composicion farmaceutica en un recipiente en condiciones que contienen menos oxfgeno que las condiciones atmosfericas estandar.
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