ES2603880T3 - Derivados de tetrahidrobenzotiazol - Google Patents

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ES2603880T3 ES08845853.4T ES08845853T ES2603880T3 ES 2603880 T3 ES2603880 T3 ES 2603880T3 ES 08845853 T ES08845853 T ES 08845853T ES 2603880 T3 ES2603880 T3 ES 2603880T3
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Holger Stark
Jukka Matti Leppanen
Britta Caroline Sasse
Oliver Saur
Tim Kottke
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Abstract

Un compuesto de formula (Ia):**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C1-8 y alquinilo C1-8 y cada Z se selecciona independientemente de alquileno o anillo carbociclico; n es 1 o 2; P es un grupo amido, un grupo amido inverso, un grupo eter, un grupo urea, un grupo amino o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido, saturado, insaturado o aromatico; R18 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbociclico sustituido o no sustituido y anillo heterociclico sustituido o no sustituido.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de tetrahidrobenzotiazol
La presente invencion se refiere a nuevos ligandos del receptor de dopamina que se pueden utilizar para tratar una serie de afecciones medicas, incluyendo, aunque sin limitacion, trastornos del movimiento (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson), otros trastornos neurologicos, trastornos psiquiatricos y para el tratamiento del abuso de drogas.
El movimiento y otros trastornos debidos a la disfuncion de los ganglios basales y estructuras cerebrales relacionadas son de gran importancia socioeconomica. Tales trastornos pueden ocurrir como consecuencia de una enfermedad heredada o adquirida, neurodegeneracion idiopatica o pueden ser iatrogenicos. El espectro de trastornos es muy diverso, variando desde los relacionados con la pobreza de movimiento (acinesia, hipocinesia, bradicinesia) e hipertoma (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, algunas formas de distoma) hasta los trastornos del movimiento involuntarios (hipercinesias o discinesias por ejemplo, la enfermedad de Huntington, discinesia inducida por levodopa, balismo y algunas formas de distoma).
El parkinsonismo es un trastorno del movimiento perfectamente conocido que comprende un sindrome caracterizado por lentitud de movimiento (bradicinesia), rigidez y/o temblor. Los sintomas parkinsonianos se observan en diferentes afecciones, mas comunmente en el parkinsonismo idiopatico (es decir, la enfermedad de Parkinson) pero tambien despues del tratamiento de la esquizofrenia, la exposicion a toxinas/farmacos y traumatismo craneal. En la enfermedad de Parkinson la patologia primaria es la degeneracion de las neuronas dopaminergicas de la sustancia negra, pars compacta.
Existen diversos medicamentos disponibles para el tratamiento de los trastornos del movimiento y estos incluyen agentes tales como la apomorfina, la cabergolina o la bromocriptina. Sin embargo, el "pilar principal" de las terapias actuales para los trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson se basan en el uso de levodopa y otros agonistas de los receptores de dopamina.
La levodopa (o L-DOPA) se basa en un aminoacido aromatico y tiene el nombre quimico: acido (-)-L-a-amino-p-(3,4- dihidroxibenceno) propanoico La L-DOPA tiene la formula molecular C9H11NO4 y un peso molecular de 197,2. Quimicamente, la levodopa es (-)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-L-alanina. Es un compuesto cristalino incoloro, ligeramente soluble en agua e insoluble en alcohol. La L-DOPA tiene la siguiente formula estructural:
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La L-DOPA se administra comunmente a los pacientes en combinacion con carbidopa. El nombre quimico de la carbidopa es acido (-)-L-a-hidrazino-a-metil-p-(3,4-dihidroxibenceno) propanoico monohidrato. La carbidopa tiene la formula empirica CioHi4N2C4^O y un peso molecular de 244,3. La carbidopa anhidra tiene un peso molecular de 226,3. Sinemet® es una combinacion de carbidopa y levodopa para el tratamiento de la enfermedad y el sindrome de Parkinson. Sinemet® se describe en las patentes US-4.832.957 y US-4.900.755. La formula estructural de la carbidopa es:
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El ropinirol es un ejemplo de otro agonista de la dopamina utilizado para el tratamiento de trastornos del movimiento. Es un agonista de la dopamina no ergolina (vendido bajo la marca comercial Requip® y su sal clorhidrato es el monoclorhidrato de 4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Roprinrol tiene una formula empirica de C16H24N2O HC y un peso molecular de 296,84 (260,38 como la base libre). Ropinirol se describe en las patentes US-4.452.808 y US-4.824.860 y tiene la formula estructural:
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La L-DOPA y otros agonistas del receptor de dopamina convencionales tienen una serie de inconvenientes.
Un problema comun es que pueden producirse discinesias como un efecto secundario de la terapia de reemplazo de dopamina. Las discinesias son trastornos del movimiento involuntarios anormales. Los movimientos anormales pueden manifestarse como corea (movimientos espasmodicos irregulares rapidos e involuntarios que pueden afectar a la cara, los brazos, las piernas o el tronco), balismo (movimientos involuntarios similares a la corea pero de una naturaleza mas violenta y contundente), distoma (contracciones musculares continuadas, produciendo por lo general movimientos de torsion y repetitivos o posturas o posiciones anormales) o atetosis (movimientos de contorsion repetitivos, lentos, sinuosos, involuntarios que son especialmente graves en las manos). Los efectos secundarios discineticos se pueden ver bien cuando el paciente esta sometido a terapia de reemplazo de dopamina (en el caso de la corea y/o la distoma) o incluso cuando ya no esta recibiendo la terapia (cuando la distoma es prevalente). En ultima instancia, estos efectos secundarios limitan severamente la utilidad de los tratamientos dopaminergicos
Otro problema asociado con los agentes de reemplazo de la dopamina (por ejemplo, L-DOPA y agonistas del receptor de dopamina) es la desaparicion de la eficacia anti-parkinsoniana del tratamiento ("wearing-off").
Otros problemas asociados con los agentes de reemplazo de la dopamina incluyen efectos secundarios tales como nauseas, mareos, somnolencia, insomnio, estrenimiento, astenia y alucinacion.
Se han hecho esfuerzos en la tecnica para mejorar la eficacia de los agonistas del receptor de dopamina y tambien para desarrollar agentes con menos efectos secundarios. Un area de desarrollo ha sido investigar si se puede o no se puede desarrollar compuestos que tengan selectividad y/o especificidad hacia diferentes tipos de receptores de dopamina. Existen varios subtipos de receptor de dopamina y estos se pueden dividir en dos grupos principales. Los receptores D1 y D5 acoplados a la proteina Gs pertenecen a la familia de receptores de dopamina similar a D1. Los receptores de dopamina D2, D3 y D4 estan acoplados a la proteina Gi y forman la familia de receptores de dopamina similar a D2.
El receptor D3 se clono y caracterizo por primera vez en 1990 (Sokoloff et al, Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics. Nature, 347, 146-151 (1990)). La expresion general del receptor D3 es menor que para D2 en el cerebro. Sin embargo, el receptor D3 se localiza especificamente en el sistema limbico y en concentraciones relativamente bajas en el cuerpo estriado. Por lo tanto, el receptor D3 de dopamina representa una diana para el tratamiento de trastornos del movimiento y tambien para otros trastornos neurologicos, trastornos psiquiatricos, el tratamiento del abuso de drogas y otras indicaciones terapeuticas, que estan relacionadas con la modulation de la actividad del receptor de dopamina.
La esquizofrenia es otra enfermedad que se asocia con el desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina. La hipotesis de la dopamina en la esquizofrenia postula que un exceso de dopamina subcortical se asocia con los sintomas positivos. Al mismo tiempo, se cree que los sintomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia surgen de un deficit de dopamina en la corteza. Por lo tanto, los moduladores del receptor de dopamina D3 pueden tener un efecto regulador en este desequilibrio dopaminergico sin causar efectos secundarios negativos en el cuerpo estriado.
La adiccion a sustancias de abuso (especialmente alcohol, nicotina, cocaina y heroina) se asocia con anomalias en el sistema limbico. Dada la relativamente alta concentration de receptores de dopamina D3 en el sistema limbico, se postula que los ligandos selectivos del receptor de dopamina D3 tambien tienen potencial para el tratamiento de compuestos de abuso. Los agonistas podrian ser utiles para una terapia de sustitucion mientras que los antagonistas selectivos del receptor D3 o agonistas parciales atenuarian la estimulacion del receptor de dopamina deseado de la droga de abuso sin producir efectos secundarios no deseados (Newman et al, dopamine D3 receptor partial agonists and antagonists as potential drug abuse therapeutic agents, J. Med. Chem. 2005, 48, 3663-3679). A este respecto, tambien se apreciara que el consumo abusivo de comida y bebida puede estar asociado con desequilibrios en el sistema limbico y cambios comparables en la interaction con el neurotransmisor dopamina. En consecuencia los ligandos selectivos del receptor de dopamina D3 tambien pueden ser utiles para ayudar a controlar la obesidad o la anorexia.
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Las disfunciones sexuales, por ejemplo, en las que un hombre es incapaz de tener o mantener una ereccion del pene o el trastorno de excitacion femenina sexual/orgasmo, tambien estan asociadas con un desequilibrio de la actividad del receptor de dopamina.
El smdrome de las piernas inquietas es de etiologia desconocida y a menudo se trata con agonistas de la dopamina a dosis bajas debido a que un desequilibrio de este neurotransmisor influye en gran medida en este trastorno y/o sus sintomas.
Muchas otras afecciones estan asociadas con un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina. Estas incluyen: trastorno bipolar, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), sindrome de la Tourette, depresion, ansiedad, deterioro cognitivo, demencia, emesis, amnesia, autismo, vertigo, asi como trastornos de la alimentacion, trastornos del sueno, trastornos del movimiento, trastorno obsesivo/compulsivo, trastornos del ritmo circadiano y trastornos de la motilidad gastrica estan acompanados de una disfuncion del sistema dopaminergico. Una neurotransmision dopaminergica anormal tambien esta asociada con afecciones tales como migrana, esclerosis lateral amiotrofica, trastornos del sueno y anhedonia.
Se apreciara que todas las afecciones mencionadas anteriormente, asi como cualesquiera otras afecciones asociadas con un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina, pueden ser tratadas con los ligandos selectivos del receptor D3 de dopamina. Se han adoptado una serie de medidas para desarrollar ligandos del receptor de dopamina D3 para su uso por los medicos.
Pramipexol es un ejemplo de un agonista del receptor D3 que ha sido desarrollado para el tratamiento de trastornos del movimiento y la actividad antiparkinsoniana de pramipexol se ha descrito en la patente US-4.731.374. El nombre quimico de pramipexol es diclorhidrato de (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino) benzotiazol monohidratado. El diclorhidrato de pramipexol se vende bajo la marca Mirapex®. El diclorhidrato de pramipexol tiene la formula empirica CioHi7N3S2HClH2O y un peso molecular de 302,27. La formula estructural del diclorhidrato de pramipexol es:
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Una estructura estrechamente relacionada con pramipexol se describe y se denomina "etrabamina" y tiene la formula estructural:
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Sin embargo el pramipexol y la etrabamine todavia estan asociadas con una serie de inconvenientes. Por ejemplo 110 % de los pacientes tratados con pramipexol puede desarrollar edema. Otros efectos secundarios conocidos incluyen efectos secundarios discineticos, insomnio, alucinaciones y desregulacion ortostatica.
La patente US-7.049.337 divulga compuestos de 2-aminotetralina N-(2'-propinil) sustituidos y su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. No hay ninguna divulgacion en la patente US-7.049.337 de un compuesto de 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol que no contenga un sustituyente en el anillo tiazol y que contenga un grupo polar en el anillo 4,5,6,7-tetrahidro-benzo.
El documento WO-02/098367 divulga compuestos hibridos que contienen tanto un resto aminotetralina como una estructura relacionada y una estructura N'-aril piperazinil unida a la estructura de aminotetralina por un puente alcalino y el uso de los compuestos en la alteracion de la actividad del sistema nervioso central. No hay ninguna divulgacion en el documento WO-02/098367 de un compuesto 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol que no contenga un sustituyente en el anillo tiazol.
El documento WO-96/28157 divulga composiciones farmaceuticas que contienen 1-etrabamina y metodos para su preparacion. El documento WO-96/28157 divulga el compuesto 6-etoxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol como un intermedio en la preparacion de 1-etrabamina.
Maillard, J et al. (Europ. J. Med. Chem., 19, 1984) divulga la preparacion de 4-oxo- y 6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazoles, preparados a partir de diesteres derivados de tiazol mediante la ciclacion de Dieckmann. El compuesto 7-oxo se sintetizo mediante la formation del anillo tiazol en la 2-bromo-1,3-ciclohexanodiona. Las
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cetonas se transformaron en aminas y N-metilaminas por aminacion reductora. Los derivados 5-amino se obtuvieron por reaccion de Hofmann de las correspondientes amidas. Se observo que las aminas y N-metilaminas en la posicion 6 tenian propiedades centrales dopaminergicas. Sus isomeros en las posiciones 4, 5, o 7 eran inactivas.
El documento WO 2005/092871 describe intermedios utiles para la preparacion de pramipexol y su uso en la sintesis de pramipexol.
El documento US-A-6 084 130 divulga compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos, que son adecuados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central asociados con la actividad del receptor de dopamina D3.
El documento WO 96/28157 describe composiciones farmaceuticas que contienen L-etrabamina, preferentemente en forma de clorhidrato y usos de tales composiciones para el tratamiento de enfermedades que pueden ser controladas mediante la estimulacion de los receptores D3.
El documento WO 02/098367 describe compuestos hibridos que contienen un resto aminotetralina o un heterociclico y/o un analogo de cadena abierta del mismo unido a traves de un grupo alquileno a un resto de piperidina sustituido con un sistema de anillo arilo.
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar nuevos y mejorados ligandos del receptor de dopamina que se puedan utilizar para tratar afecciones medicas asociadas con un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina.
Un objetivo adicional de la presente invencion es desarrollar nuevos compuestos quimicos que obvien o mitiguen uno o mas de los inconvenientes asociados con los compuestos de la tecnica anterior mencionados anteriormente.
Sumario de la invencion
En un primer aspecto, la invencion proporciona un compuesto como se define en la reivindicacion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En un segundo aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica como se define en la reivindicacion 18. En un tercer aspecto, la invencion proporciona el uso de un compuesto o composicion, como se define en la reivindicacion 20. En un cuarto aspecto, la invencion proporciona un compuesto o composicion para su uso tal como se define en la reivindicacion 21. En un quinto aspecto, la invencion proporciona un compuesto o composicion para su uso como se define en la reivindicacion 22.
Se describe en la presente memoria un compuesto de formula (I):
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en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, anillo carbociclico sustituido o no sustituido y anillo heterociclico sustituido o no sustituido; y R2 comprende un resto polar, P. Preferiblemente, el resto polar, P, no es un grupo ester, especialmente no un grupo ester etiilico.
Tambien se describe en la presente memoria un compuesto de formula (I):
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en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, anillo carbociclico sustituido o no sustituido, y anillo heterociclico sustituido o no sustituido; y R2 comprende un resto polar, P, y al menos un grupo de union, Z, que enlaza la parte polar, P, con el nitrogeno del grupo NR1. El al menos un grupo de union, Z, se puede seleccionar de uno o mas del grupo que consiste en
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alquileno sustituido o no sustituido, alquenileno sustituido o no sustituido, alquinileno sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido.
Tambien se describe en la presente memoria una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) como se describe en la presente memoria.
Tambien se describe en la presente memoria un compuesto de formula (I) como se describe en la presente memoria para su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de afecciones medicas que se caracterizan por un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina.
Tambien se describe en la presente memoria el uso de compuestos de formula (I) tal como se describe en la presente memoria para el tratamiento de afecciones medicas que se caracterizan por un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina.
Tambien se describe en la presente memoria un metodo de tratamiento de afecciones medicas que se caracterizan por un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) como se describe en la presente memoria.
En la presente memoria, una "cantidad terapeuticamente eficaz" es cualquier cantidad de un compuesto o composicion que, cuando se administra a un sujeto que padece una enfermedad contra la que los compuestos son eficaces, causa una reduccion, remision o regresion de la enfermedad.
Un "sujeto" es un vertebrado, mamifero, animal domestico o ser humano.
En la practica de la materia objeto descrita en la presente memoria, el "vehiculo farmaceuticamente aceptable" es cualquier vehiculo fisiologico conocido para los expertos normales en la tecnica util en la formulacion de composiciones farmaceuticas.
Compuestos
Los inventores generaron un gran numero de compuestos y probaron su capacidad para unirse a receptores de dopamina y para el tratamiento de afecciones medicas que se caracterizan por un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina. Descubrieron que numerosos compuestos que estaban relacionados con pramipexol o etrabamina tenian una union escasa a los receptores de dopamina y/o poca eficacia (datos no mostrados). Sin embargo se sorprendieron al encontrar que los compuestos que entran dentro de la definicion de la formula (I) de acuerdo con la invencion tienen particularmente buena afinidad por los receptores de dopamina D3 y tambien son eficaces para reducir los efectos de las afecciones medicas cuando se prueban en modelos in vivo (vease los ejemplos). En particular, los inventores han descubierto que los compuestos segun la formula (I) que incluye al menos un grupo de union Z tienen particularmente buena afinidad por los receptores de dopamina D3 y tambien son eficaces para reducir los efectos de las afecciones medicas cuando se prueban en modelos in vivo (vease los ejemplos).
Naturaleza de R1
En los compuestos de formula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, y anillo heterodclico sustituido o no sustituido.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el termino "alquilo" cuando se usa solo o en combinacion, incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc- butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son espedficas solo de la version de cadena lineal (por ejemplo conocido de otra manera como n-propilo) y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son espedficas solo de la version de cadena ramificada. Un grupo alquilo C1-C4 tiene de uno a cuatro atomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tercbutilo y similares.
R1 puede adoptar cualquier patron de sustitucion deseable sujeto a los criterios definidos anteriormente. Puede ser deseable que R1 incorpore un resto polar como se define a continuacion. Cuando tanto R1 como R2 incorporan un resto polar, el resto polar que forma parte de R1 puede ser el mismo o diferente al resto polar que forma parte de R2. En algunos casos donde R1 incorpora un resto polar, el resto polar R1 puede estar unido al atomo de nitrogeno al que R1 y R2 estan conectados a traves de cualquier grupo de union deseable. El grupo de union R1 puede adoptar cualquiera de las formas establecidas en la presente memoria en relacion con el grupo de union, Z, que se discute mas adelante en relacion con R2. Un ejemplo de un grupo de union R1 adecuado es un grupo oxialquilo sustituido o no sustituido.
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R1 puede seleccionarse del grupo que consiste en H y un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi sustituido o no sustituido, especialmente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 puede contener 1 a 10 atomos de carbono, mas preferiblemente 1 a 8 atomos de carbono y R1 puede seleccionarse del grupo que consiste en H y un alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi sustituido o no sustituido C1-C4. Las referencias en la presente memoria a un grupo R1 que contiene 1 a 10 atomos de carbono se refieren al grupo R1, por ejemplo los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi y no a ninguno de los sustituyentes proporcionados en el grupo R1.
R1 es preferiblemente un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi sustituido o no sustituido, que puede contener cualquier numero deseable de atomos de carbono. Por ejemplo, R1 puede contener 1 a 10 atomos de carbono, mas preferiblemente 1 a 8 atomos de carbono y lo mas preferiblemente R1 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi sustituido o no sustituido C1-C4.
R1 puede seleccionarse del grupo que consiste en H y un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo no sustituido, tal como el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, alilo, prop-2-inilo y but-2-inilo.
Se prefiere que dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi sustituido o no sustituido, este sustituido con un primer sustituyente que contiene un atomo distinto de un atomo de carbono o hidrogeno. Dicho atomo se puede seleccionar de uno cualquiera de los grupos 15, 16 o 17 de la tabla periodica. Mas preferiblemente dicho atomo se selecciona del grupo que consiste en oxigeno, azufre, selenio, nitrogeno y fosforo.
El primer sustituyente puede seleccionarse del grupo que consiste en un grupo carboxi, un grupo tiocarboxi, un grupo selenocarboxi, un grupo carboxamido, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo sulfeno, un grupo ester, un grupo haloformilo, un grupo carbamoilo, un grupo imido, un grupo cianato, un grupo isocianato, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo nitroxi, un grupo nitrosooxi, un grupo formilo, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo hidroperoxi, un grupo oxi, un grupo peroxi, un grupo fosfono, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo, un grupo isotiocianato, un grupo tioformilo, un grupo tiono, un grupo sulfanilo, un grupo tio, un grupo disulfanilo, un grupo selenilo, un grupo seleno, un grupo amidino , un grupo ciano, un grupo isociano, un grupo amino, un grupo imino, un grupo azido, un grupo azo, un grupo hidrazino, un grupo fosfino y un grupo fosfato, y derivados de los mismos.
El primer sustituyente puede ser cualquier grupo que contiene uno o mas atomos de oxigeno, opcionalmente en combinacion con al menos otro atomo que es distinto de carbono o hidrogeno, por ejemplo, azufre, selenio, nitrogeno y/o fosforo. Preferiblemente, el primer sustituyente se selecciona del grupo que consiste en un grupo carboxi, un grupo tiocarboxi, un grupo selenocarboxi, un grupo carboxamido, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo sulfeno, un grupo ester, un grupo haloformilo, un grupo carbamoilo, un grupo imido, un grupo cianato, un grupo isocianato, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo nitroxi, un grupo nitrosooxi, un grupo formilo, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo hidroperoxi, un grupo oxi, un grupo peroxi, un grupo fosfono, un grupo fosfato, y derivados de los mismos. Por ejemplo, el primera sustituyente puede seleccionarse del grupo que consiste en un grupo carboxi, un grupo tiocarboxi, un grupo carboxamido, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo sulfeno, un grupo ester, un grupo carbamoilo, un grupo imido, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo oxi, y derivados de los mismos.
Como alternativa, dicho primer sustituyente puede ser cualquier grupo que contiene uno o mas atomos de azufre, opcionalmente en combinacion con al menos otro atomo que es distinto de carbono o hidrogeno, por ejemplo, oxigeno, selenio, nitrogeno y/o fosforo. Preferiblemente, el primer sustituyente se selecciona del grupo que consiste en un grupo tiocarboxi, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo sulfeno, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo, un grupo isotiocianato, un grupo tioformilo, un grupo tiono, un grupo sulfanilo, un grupo tio, un grupo disulfanilo y derivados de los mismos. Por ejemplo, el primer sustituyente puede seleccionarse del grupo que consiste en un grupo tiocarboxi, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo sulfeno, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo, un grupo tioformilo, un grupo sulfanilo, un grupo tio, un grupo disulfanilo y derivados de los mismos.
Como una alternativa adicional el primer sustituyente puede ser cualquier grupo que contiene uno o mas atomos de selenio, opcionalmente en combinacion con al menos otro atomo que es distinto de carbono o hidrogeno, por ejemplo, oxigeno, azufre, nitrogeno y/o fosforo. Preferiblemente, el primer sustituyente se selecciona del grupo que consiste en un grupo selenocarboxi, un grupo selenilo, un grupo seleno y sus derivados.
Por otra parte, dicho primer sustituyente puede ser cualquier grupo que contiene uno o mas atomos de nitrogeno, opcionalmente en combinacion con al menos otro atomo que es distinto de carbono o hidrogeno, por ejemplo, oxigeno, azufre, selenio y/o fosforo. Preferiblemente, el primer sustituyente se selecciona del grupo que consiste en un grupo carbamoilo, un grupo imido, un grupo amidino, un grupo ciano, un grupo isociano, un grupo amino, un grupo imino, un grupo azido, un grupo azo, un grupo cianato, un grupo isocianato, un grupo isotiocianato, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo nitroxi, un grupo nitrosooxi, un grupo hidrazino, y sus derivados. Por ejemplo, el primer sustituyente puede seleccionarse del grupo que consiste en un grupo carbamoilo, un grupo imido, un grupo amidino, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo imino, un grupo azido, un grupo nitro, un grupo hidrazino, y derivados de los mismos.
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Dicho primer sustituyente puede ser cualquier grupo que contiene uno o mas atomos de fosforo, opcionalmente en combinacion con al menos otro atomo que es distinto de carbono o hidrogeno, por ejemplo, ox^geno, azufre, selenio y/o nitrogeno. Preferiblemente, el primer sustituyente se selecciona del grupo que consiste en un grupo fosfino, un grupo fosfono, un grupo fosfato, y derivados de los mismos.
Ademas, dicho primer sustituyente puede seleccionarse del grupo que consiste en un grupo carbociclico sustituido o no sustituido y un grupo heterociclico sustituido o no sustituido.
El grupo carbociclico puede contener cualquier numero deseable de anillos carbociclicos y el o cada anillo puede contener cualquier numero apropiado de atomos de carbono en el anillo. Cuando el primer sustituyente es una estructura multi- o poli-ciclica de anillo carbociclico, la conexion entre cualquier dos de dicha pluralidad de anillos puede tener una configuracion condensada, en puente o espiro. Se prefiere particularmente que el o cada anillo carbociclico contenga 3 a 12 atomos de carbono, mas preferiblemente 4 a 8 atomos de carbono y lo mas preferiblemente 5 a 7 atomos de carbono. El grupo carbociclico puede ser un grupo carbociclico saturado, insaturado o aromatico. Ejemplos de grupos carbociclicos monociclicos saturados preferidos incluyen un grupo ciclopentanilo y un grupo ciclohexanilo. Un grupo carbociclico multiciclico preferido es un grupo adamantilo. Ejemplos de grupos carbociclicos aromaticos preferidos incluyen fenilo, naftilo, antracilo y grupos fenantracilo.
El primer sustituyente puede seleccionarse del grupo que consiste en un grupo ciclopentanilo, un grupo ciclohexanilo, un grupo adamantilo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo antracilo y un grupo fenantracilo.
El grupo heterociclico puede contener cualquier numero adecuado de anillos heterociclicos y el o cada anillo puede contener cualquier numero deseable de atomos en el anillo. Cuando el primer sustituyente es una estructura de anillo heterociclico multi- o poli-dclica, siempre que al menos uno de dichos anillos sea un anillo heterociclico, el o cada otro anillo puede ser un anillo carbociclico o un anillo heterociclico adicional. La conexion entre dos cualquiera de la pluralidad de anillos puede tener una configuracion condensada, en puente o espiro. Se prefiere particularmente que el o cada anillo heterociclico contenga 3 a 12 atomos de carbono, mas preferiblemente 4 a 8 atomos de carbono y lo mas preferiblemente 5 a 7 atomos de carbono. El grupo heterociclico puede ser un grupo heterociclico saturado, insaturado o aromatico.
El grupo heterociclico sustituido o no sustituido contiene al menos un heteroatomo en el anillo, es decir, un atomo distinto de carbono. El heteroatomo puede seleccionarse del grupo 15 o 16 de la tabla periodica y se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en oxigeno, azufre, selenio, nitrogeno y fosforo.
El primer sustituyente puede seleccionarse del grupo que consiste en un grupo oxiranilo, un grupo oxirenilo, un grupo oxetanilo, un grupo furanilo, un grupo hidrofuranilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piranilo, un grupo hidropiranilo, un grupo oxazinilo , un grupo dioxanilo, un grupo aziridina, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo hidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piperidinilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piperazinilo, un grupo oxoazinilo, un grupo tiazinilo, un grupo tiiranilo, un grupo tiofenilo, un grupo hidrotiofenilo, un grupo ditiolanilo, un grupo tianilo, un grupo tiinilo, un grupo tiazina, y un grupo ditianilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados.
El grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo oxiranilo, un grupo oxirenilo, un grupo oxetanilo, un grupo furanilo, un grupo hidrofuranilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piranilo, un grupo hidropiranilo, un grupo oxazinilo, y un grupo dioxanilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados. Por ejemplo, el grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo furanilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piranilo, un grupo oxazinilo, y un grupo dioxanilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados.
El grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo aziridina, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo hidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piperidinilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piperazinilo, un grupo oxoazinilo, y un grupo tiazinilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados. Por ejemplo, el grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo aziridina, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piperazinilo, un grupo oxoazinilo, y un grupo tiazinilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados.
Como alternativa, el grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo tiiranilo, un grupo tiofenilo, un grupo hidrotiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo ditiolanilo, un grupo tianilo, un grupo tiinilo, un grupo tiazina y un grupo ditianilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados. Por ejemplo, el grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo tiofenilo, un grupo hidrotiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo ditiolanilo, un grupo tianilo, un grupo tiinilo, un grupo tiazina y un grupo ditianilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados.
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Naturaleza de R2
R2 comprende un resto polar, P, y preferiblemente al menos un grupo de union, Z, que enlaza el resto polar (P) con el nitrogeno del grupo NR1. Tal como se usa para describir compuestos de la presente invencion, la expresion "resto polar" se pretende que se refiera a cualquier resto que contiene una distribucion de electrones desigual, es decir, polarizada a traves o entre los atomos que constituyen el resto. A modo de ejemplo solamente, un resto polar puede contener una combinacion de atomos en la cual algunos atomos son atomos de carbono y de hidrogeno y uno o mas de otros atomos es/son distintos de atomos de carbono y/o hidrogeno, tal como uno o mas heteroatomos, por ejemplo atomos del grupo 15, 16 o 17 de la tabla periodica. Por ejemplo, un grupo etoxi (R-O-C1H2-C2H3) puede ser considerado un resto polar en vista del hecho de que la distribucion de electrones alrededor del atomo de carbono (C1) unido al atomo de oxigeno es diferente a la distribucion electronica alrededor del otro atomo de carbono (C2), que es atribuible en gran medida al atomo de oxigeno siendo significativamente mas electronegativo que cada atomo de carbono o los atomos de hidrogeno unidos a los atomos de carbono.
El resto polar, P, que forma parte del sustituyente R2, puede ser cualquier grupo quimico deseable, siempre que contenga una distribucion electronica desigual como se menciono anteriormente. Como se apreciara por la persona experta, la seleccion de un resto polar apropiado puede afectar significativamente a las propiedades fisicas, quimicas y/o biologicas del compuesto de interes.
El resto polar, P, puede ser cualquier grupo organico que contiene al menos un atomo que es distinto de un atomo de carbono o hidrogeno. El resto polar se puede seleccionar del grupo que consiste en alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, alcoxi sustituido, amino sustituido o no sustituido, anillo carbociclico sustituido y anillo heterociclico sustituido o no sustituido. El sustituyente(s) adjunto a cualquiera de los grupos sustituidos antes mencionados puede ser cualquier atomo(s) distinto de un atomo de carbono o hidrogeno. Por ejemplo, el sustituyente(s) se puede seleccionar de uno cualquiera de los grupos 15, 16 o 17 de la tabla periodica. A modo de ejemplo adicional, el sustituyente(s) puede ser nitrogeno, fosforo, oxigeno, azufre, selenio, cloro o bromo o, cuando se proporciona una pluralidad de sustituyentes, cualquier combinacion de los mismos.
Se prefiere que dicho resto polar comprenda al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en oxigeno, azufre, selenio, nitrogeno y fosforo. Mas preferiblemente, el resto polar incluye uno o mas atomos de carbono en combinacion con dicho heteroatomo(s).
El resto polar puede, por ejemplo, seleccionarse de entre el grupo que consiste en un grupo carboxi, un grupo tiocarboxi, un grupo selenocarboxi, un grupo carboxamido, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo sulfeno, un grupo ester, un grupo haloformilo, un grupo carbamoilo, un grupo imido, un grupo cianato, un grupo isocianato, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo nitroxi, un grupo nitrosooxi, un grupo formilo, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo hidroperoxi, una grupo oxi, un grupo peroxi, un grupo fosfono, un grupo tiocarboxi, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo, un grupo isotiocianato, un grupo tioformilo, un grupo tiono, un grupo sulfanilo, un grupo tio, un grupo disulfanilo, un grupo selenocarboxi , un grupo selenilo, un grupo seleno, un grupo amidino, un grupo ciano, un grupo isociano, un grupo amino, un grupo imino, un grupo azido, un grupo azo, un grupo hidrazino, un grupo fosfino y un grupo fosfato, y derivados de los mismos.
El resto polar, P, puede ser cualquier grupo que contiene uno o mas atomos de oxigeno, opcionalmente en combinacion con al menos otro atomo que es distinto de carbono o hidrogeno, por ejemplo, azufre, selenio, nitrogeno y/o fosforo. Preferiblemente, el resto polar, P, se selecciona del grupo que consiste en un grupo carboxi, un grupo tiocarboxi, un grupo selenocarboxi, un grupo carboxamido, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo sulfeno, un grupo ester, un grupo haloformilo, un grupo carbamoilo, un grupo imido, un grupo cianato, un grupo isocianato, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo nitroxi, un grupo nitrosooxi, un grupo formilo, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo hidroperoxi, un grupo oxi, un grupo peroxi, un grupo fosfono, un grupo fosfato, y derivados de los mismos. Por ejemplo, el resto polar, P, se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo carboxi, un grupo tiocarboxi, un grupo carboxamido, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo sulfeno, un grupo ester, un grupo carbamoilo, un grupo imido, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo oxi, y derivados de los mismos.
Como alternativa dicho resto polar, P, puede ser cualquier grupo que contiene uno o mas atomos de azufre, opcionalmente en combinacion con al menos otro atomo que es distinto de carbono o hidrogeno, por ejemplo, oxigeno, selenio, nitrogeno y/o fosforo. Preferiblemente, el resto polar, P, se selecciona del grupo que consiste en un grupo tiocarboxi, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo sulfeno, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo, un grupo isotiocianato, un grupo tioformilo, un tiono grupo, un grupo sulfanilo, un grupo tio, un grupo disulfanilo y derivados de los mismos. Por ejemplo, el resto polar, P, se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo tiocarboxi, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo sulfeno, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo, un grupo tioformilo, un grupo sulfanilo, un grupo tio, un grupo disulfanilo y derivados de los mismos.
Como una alternativa adicional el resto polar, P, puede ser cualquier grupo que contiene uno o mas atomos de selenio, opcionalmente en combinacion con al menos otro atomo que es distinto de carbono o hidrogeno, por ejemplo, oxigeno, azufre, nitrogeno y/o fosforo. Preferiblemente, el resto polar se selecciona del grupo que consiste
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en un grupo selenocarboxi, un grupo selenilo, un grupo seleno y sus derivados.
Por otra parte, dicho resto polar, P, puede ser cualquier grupo que contiene uno o mas atomos de nitrogeno, opcionalmente en combination con al menos otro atomo que es distinto de carbono o hidrogeno, por ejemplo, ox^geno, azufre, selenio y/o fosforo. Preferiblemente, el resto polar, P, se selecciona del grupo que consiste en un grupo carbamoilo, un grupo imido, un grupo amidino, un grupo ciano, un grupo isociano, un grupo amino, un grupo imino, un grupo azido, un grupo azo, un grupo cianato, un grupo isocianato, un grupo isotiocianato, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo nitroxi, un grupo nitrosooxi, un grupo hidrazino y sus derivados. Por ejemplo, el resto polar, P, se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo carbamoNo, un grupo imido, un grupo amidino, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo imino, un grupo azido, un grupo nitro, un grupo hidrazino, y derivados de los mismos.
Dicho resto polar, P, puede ser cualquier grupo que contiene uno o mas atomos de fosforo, opcionalmente en combinacion con al menos otro atomo que es distinto de carbono o hidrogeno, por ejemplo, oxigeno, azufre, selenio y/o nitrogeno. Preferiblemente, el resto polar, P, se selecciona del grupo que consiste en un grupo fosfino, un grupo fosfono, un grupo fosfato, y derivados de los mismos.
Se prefiere que dicho resto polar, P, sea un grupo heterociclico sustituido o no sustituido. El grupo heterociclico puede contener cualquier numero adecuado de anillos heterociclicos y el o cada anillo puede contener cualquier numero deseable de atomos en el anillo. Cuando el primer sustituyente es una estructura de anillo heterociclico multi o poli-dclico, siempre que al menos uno de dichos anillos sea un anillo heterociclico, el o cada otro anillo puede ser un anillo carbociclico o un anillo heterociclico adicional. La conexion entre dos cualquiera de la pluralidad de anillos puede tener una configuration condensada, en puente o espiro. Se prefiere particularmente que el o cada anillo heterociclico contenga 3 a 12 atomos de carbono, mas preferiblemente 4 a 8 atomos de carbono, y lo mas preferiblemente 5 a 7 atomos de carbono. El grupo heterociclico puede ser un grupo heterociclico saturado, insaturado o aromatico.
El grupo heterociclico sustituido o no sustituido contiene al menos un heteroatomo en el anillo, que es un atomo distinto de carbono. El heteroatomo puede seleccionarse del grupo 15 o 16 de la tabla periodica y se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en oxigeno, azufre, selenio, nitrogeno y fosforo.
El grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo oxiranilo, un grupo oxirenilo, un grupo oxetanilo, un grupo furanilo, un grupo hidrofuranilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piranilo, un grupo hidropiranilo, un grupo oxazinilo y un grupo dioxanilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados. Por ejemplo, el grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo furanilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piranilo, un grupo oxazinilo, y un grupo dioxanilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados.
El grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo aziridina, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo hidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piperidinilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piperazinilo, un grupo oxoazinilo, y un grupo tiazinilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados. Por ejemplo, el grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo aziridina, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piperazinilo, un grupo oxoazinilo, y un grupo tiazinilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados.
Como alternativa, el grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo tiiranilo, un grupo tiofenilo, un grupo hidrotiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo ditiolanilo, un grupo tianilo, un grupo tiinilo, un grupo tiazina y un grupo ditianilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados. Por ejemplo, el grupo heterociclico sustituido o no sustituido se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo tiofenilo, un grupo hidrotiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo ditiolanilo, un grupo tianilo, un grupo tiinilo, un grupo tiazina y un grupo ditianilo, y sus analogos parcial y totalmente saturados.
El resto polar, P, se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un grupo amido, un grupo amido inverso, un grupo eter, un grupo tioeter, un grupo carbamato, un grupo urea, un grupo tio urea, y un grupo amino, incorporando cada de estos grupos opcionalmente cualquier patron deseable de sustitucion adicional. Mas preferiblemente, el resto polar, P, se selecciona del grupo que consiste en un grupo amido, un grupo amido inverso, un grupo amino y un grupo oxi, incluso mas preferiblemente del grupo que consiste en un grupo amido, un grupo amido inverso y un grupo amino, incorporando cada de estos grupos opcionalmente cualquier patron deseable de sustitucion adicional.
Tambien se describe en la presente memoria un compuesto de formula (I) que tiene la formula (1a):
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en la que cada uno de R1 y P es como se define anteriormente; R18 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, y anillo heterodclico sustituido o no sustituido; Z es un grupo de union; y n es cualquier numero entero, que abarca 0, 1, 2, 3 etc. Preferiblemente, en este caso, n es un numero entero de al menos 1, tal como 1, 2, 3 o 4, especialmente 1, 2 o 3, mas especialmente 1 o 2. En un aspecto, n es 1 y en otro aspecto, n es 2. Donde n es 0 este esta destinado a representar compuestos en los que ningun grupo de union, Z, esta presente y el atomo de nitrogeno esta unido directamente al grupo polar, P. Preferiblemente, en este caso, el resto polar, P, no es un grupo ester, especialmente no es un grupo ester etilico.
Tambien se describe en la presente memoria un compuesto de formula (I) que tiene la formula (la):
R1
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en la que cada uno de R1 y P es como se define anteriormente; R18 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, y anillo heterodclico sustituido o no sustituido; Z es un grupo de union; y n es cualquier numero entero de 1 o mas. Preferiblemente, en este caso, n es 1, 2, 3 o 4, especialmente 1,2 o 3, mas especialmente 1 o 2. Por ejemplo, n puede ser 1. Por ejemplo, n puede ser 2.
El numero entero n define el numero de grupos de union Z presentes en los compuestos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, cuando n es 1, entonces hay un grupo de union Z, por ejemplo seleccionado de los grupos mencionados en la presente memoria como grupos de union adecuados. Cuando n es 2, entonces hay dos grupos de union Z, por ejemplo seleccionados de los grupos mencionados en la presente memoria como grupos de union adecuado y los dos grupos de union Z pueden ser iguales o diferentes. Lo mismo se aplica a los otros numeros enteros posibles n.
En algunos casos, el grupo polar, P, es un grupo amido inverso (o carboxamido inverso) sustituido o no sustituido (- N(R3)-C(O)-) y R18 esta representado por R4, a fin de proporcionar un compuesto de formula (I) que tiene la formula (Ib):
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en la que
R1 es como se define anteriormente;
cada uno de R3 y R4 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, y -NR5R6 o R3 y R4 estan unidos de tal manera que -R3-N-C(O)-R4- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido;
cada uno de R5 y R6 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, o
R5 y R6 estan unidos de tal manera que -R5-N-R6- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido; Z es un grupo de union; y
n es cualquier numero entero, que debe ser entendido que abarca 0, 1,2, 3 etc. Preferiblemente, n es un numero entero de al menos 1, tal como 1,2, 3 o 4, especialmente 1,2 o 3, mas especialmente 1 o 2. En un aspecto, n es 1 y en otro aspecto, n es 2. Donde n es 0 este esta destinado a representar realizaciones de la presente invencion en la que no esta presente ningun grupo de union, Z, y los dos atomos de nitrogeno (unido a R1 y R3) estan unidos directamente entre si.
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En otro caso, el grupo polar, P, es un grupo amido inverso sustituido o no sustituido (-N(R3)-C(O)-) y R18 esta representado por R4, a fin de proporcionar un compuesto de formula (I) que tiene la formula (Ib):
R1 R3
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en la que
R1 es como se define anteriormente;
cada uno de R3 y R4 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido y -NR5R6 o R3 y R4 estan unidos de tal manera que -R3-N-C(O)-R4- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido;
cada uno de R5 y R6 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, o
R5 y R6 estan unidos de tal manera que -R5-N-R6- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido; Z es un grupo de union; y n es cualquier numero entero de 1 o mas.
Preferiblemente en los compuestos de formula (Ib), n es 1,2, 3 o 4, especialmente 1, 2 o 3, mas especialmente 1 o 2. Por ejemplo, n puede ser 1. Por ejemplo, n puede ser 2.
Con respecto a los compuestos de formula (Ib), Z se puede seleccionar del grupo que consiste en alquileno sustituido o no sustituido, alquenileno sustituido o no sustituido, alquinileno sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en alquileno sustituido o no sustituido y anillo carbodclico sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (Ib) Z es un grupo alquileno sustituido o no sustituido. Dicho grupo alquileno puede ser un grupo alquileno sustituido o no sustituido Ci - C6, especialmente Ci - C4, mas especialmente C2 - C4. Como alternativa, dicho grupo alquileno se selecciona del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno y terc-butileno, especialmente del grupo que consiste en etileno, propileno y butileno.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (Ib), n puede ser 1 y Z puede ser un grupo alquileno sustituido o no sustituido (tal como un grupo alquileno sustituido o no sustituido Ci - C6, especialmente Ci - C4, mas especialmente C2 - C4). Por ejemplo, n puede ser 1 y Z se puede seleccionar del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno y terc-butileno, en especial de entre el grupo que consiste en etileno, propileno y butileno.
El compuesto de formula (Ib) tiene mas preferiblemente la formula:
R1
!
imagen12
en la que cada uno de R1 y R4 es como se define en la presente memoria.
En los compuestos de formula (Ib) R1 puede seleccionarse del grupo que consiste en H y un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 puede contener 1 a 10 atomos de carbono, mas preferiblemente 1 a 8 atomos de carbono. R1 puede ser especialmente seleccionado del grupo que consiste en H y un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido C1-C4, por ejemplo, de un grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, alilo, prop-2-inilo y but-2-inilo.
En los compuestos de formula (Ib) R4 puede seleccionarse del grupo que consiste en alquenilo sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, y -NR5R6 donde R5 y R6 son como se define antes.
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Con respecto al compuesto de formula (Ib) R4 es preferiblemente un grupo alquenilo sustituido o no sustituido C2-C4.
En el compuesto de formula (Ib), R4 puede ser un anillo carbodclico aromatico sustituido o no sustituido que contiene cualquier numero deseable de atomos de carbono. Se prefiere particularmente que R4 contenga 6 a 10 atomos de carbono. El o cada anillo no aromatico puede contener 3 a 12 atomos de carbono, mas preferiblemente 5 a 7 atomos de carbono, dispuestas en una disposicion mono- o poli-dclica. El o cada anillo aromatico puede contener 6 a 12 atomos de carbono, mas preferiblemente 6 a 8 atomos de carbono, en una disposicion mono- o poli- dclica. R4 puede ser un anillo fenilo sustituido o no sustituido o un anillo naftilo sustituido o no sustituido. Como alternativa, R4 puede ser un anillo no aromatico carbodclico sustituido o no sustituido C4-C10. En cuyo caso, R4 es preferiblemente un anillo ciclopentilo sustituido o no sustituido o un anillo ciclohexilo sustituido o no sustituido. Como una alternativa aun mas preferida donde R4 es un anillo carbodclico, R4 puede incorporar uno o mas anillos aromaticos y no aromaticos, que pueden estar unidos a traves de uno o mas atomos que no son del anillo, o pueden estar unidos a traves de uno o mas atomos de anillo de tal manera que los anillos estan conectados por medio de una configuracion condensada, en puente o espiro. Por ejemplo R4 puede ser un grupo adamantilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R4 puede tener la formula:
imagen13
R4 es un anillo aromatico o no aromatico heterodclico sustituido o no sustituido. R4 puede ser un grupo benzotiazolilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R4 puede tener la formula:
imagen14
Como alternativa R4 puede seleccionarse del grupo que consiste en pirrol sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido y furano sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R4 puede ser benzotiofeno sustituido o no sustituido.
R4 puede ser un tiazol sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R4 puede tener la formula:
imagen15
En algunos casos R4 es un grupo amino, -NR8R9 y uno de R8 y R9 es H. Ademas, o como alternativa, R4 puede ser - NR8R9 y uno de R8 y R9 es un anillo aromatico o no aromatico carbodclico o heterodclico sustituido o no sustituido. Lo mas preferiblemente R9 es un anillo no aromatico carbodclico sustituido o no sustituido.
R4 preferiblemente tiene la formula:
imagen16
H 0 H
Como alternativa, R4 puede ser -NR8R9 y R8 y R9 estan unidos de tal manera que -R8-N-R9- forma parte de un anillo sustituido o no sustituido, tal como un anillo de 5 a 12 miembros, mas preferiblemente un anillo de 5 a 7 miembros. R8 y R9 pueden estar unidos de tal manera que -R8-N-R9- forma parte de un anillo de piperidina sustituido o no sustituido. Dicho anillo de piperidina puede estar sustituido con cualquier grupo deseable, tal como un anillo carbodclico (por ejemplo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido) o un anillo heterodclico adicional.
Por ejemplo, R4 puede tener la formula:
imagen17
En los casos en los que R4 es -NR8R9 y R8 y R9 pueden estar unidos de tal manera que -R8-N-R9- forma parte de un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido, R4 puede tener la formula:
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Como alternativa R8 y R9 pueden estar unidos de tal manera que -R8-N-R9- forma parte de un anillo de piperazina sustituido o no sustituido. El anillo de piperazina puede estar sustituido con un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R4 puede tener la formula:
imagen19
Por ejemplo, R4 puede tener la formula:
imagen20
El compuesto de formula (Ib) tambien puede tener la formula:
imagen21
en la que R7 es un anillo carbodclico sustituido o no sustituido o un anillo heterodclico sustituido o no sustituido y R1 y Z son como se definen anteriormente.
R7 puede ser un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Preferiblemente R7 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Tambien se describe en la presente memoria uno cualquiera o mas compuestos de formula (Ib) seleccionados de:
N-{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-benzamida; [4-(4,5,6,7-Tetrahidro-benzotiazol-6-ilamino)-butil]-amida del acido naftalen-2-carboxilico {4-[Metil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico {4-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico {4-[Alil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carbox^lico {4-Prop-2-inil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxNico {4-[But-2-inil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico [4-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-ilamino)-butil]-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carboxilico {4-[Metil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carboxilico {4-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carboxNico {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carbox^lico {4-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzotiazol-6-carboxilico {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzotiazol-6-carboxilico N-{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-cinamoilamida; 2,4-Dicloro-N-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-cinamoilamida; 4-Fluoro-N-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-cinamoilamida;
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 2-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxNico; {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido ciclohexanocarboxilico; {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido piperidin-1-carboxilico; 1-Ciclohexil-3-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-urea;
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-
carboxNico;
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-
carbox^dico;
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1 H-
isoquinolin-2-carboxNico;
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{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}-amida del acido indan-2-carboxilico; {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carbox^lico; {2-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-etil}-amida del acido naftalen-2-carboxNico; 1-Indan-2-il-3-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}urea;
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}amida del acido 4-fenilpiperazin-1-carboxNico; {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}amida del acido 4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1- carboxNico;
N-(4-(4,5,6,7-Tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-ilamino)butil)benzo[d]tiazol-2-carboxamida; 4-Fenil-N-(4-(propil-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)butil) piperidin-1-carboxamida; y N-(4-Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)butil-adamantil-1-carboxamida;
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Tambien se describe en la presente memoria el compuesto (1), sintetizado a continuacion en el Ejemplo A1, que tiene la formula:
imagen22
Tambien se describe en la presente memoria el compuesto (15), sintetizado a continuacion en el ejemplo A14, que tiene la formula:
imagen23
Tambien se describe en la presente memoria el compuesto (12), sintetizado a continuacion en el ejemplo A11, que tiene la formula:
imagen24
En algunos casos, P, es un grupo amido (o carboxamido) (-C(O)-N(R11)-) sustituido o no sustituido y R18 esta representado por R10, a fin de proporcionar un compuesto de formula (I) que tiene la formula (Ic):
imagen25
en la que
R1 es como se define anteriormente;
cada uno de R10 y R11 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo
carbociclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclico sustituido o no sustituido, y -NR12R13 o
R10 y R11 estan unidos de tal manera que -R10-N-R11- forma parte de un anillo heterociclico sustituido o no
sustituido;
cada uno de R12 y R13 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, amino
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sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, o
R12 y R13 estan unidos de tal manera que - R12-N-R13- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido;
Z es un grupo de union; y
n es cualquier numero entero, que debe ser entendido que abarca 0, 1,2, 3 etc. Preferiblemente, n es un numero entero de al menos 1, tal como 1,2, 3 o 4, especialmente 1,2 o 3, mas especialmente 1 o 2. En un aspecto, n es 1 y en otro aspecto, n es 2. Donde n es 0 este esta destinado a representar realizaciones de la presente invention en las que no esta presente ningun grupo de union, Z, y los dos atomos de nitrogeno (unidos a R1 y R10) estan unidos directamente entre si.
En algunos casos, el grupo polar, P, es un grupo amido sustituido o no sustituido (-C(O)-N(R11)-) y R18 esta representado por R10, a fin de proporcionar un compuesto de formula (I) que tiene la formula (Ic):
imagen26
en la que
R1 es como se define anteriormente;
cada uno de R10 y R11 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo
carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, y -NR12R13 o
R10 y R11 estan unidos de tal manera que - R10-N-R1 - forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no
sustituido;
cada uno de R12 y R13 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, o
R12 y R13 estan unidos de tal manera que - R12-N-R13- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido;
Z es un grupo de union; y n es cualquier numero entero de 1 o mas.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (Ic), n es 1,2, 3 o 4, especialmente 1, 2 o 3, mas especialmente 1 o 2. Por ejemplo, n puede ser 1. Por ejemplo, n puede ser 2.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (Ic) R1 puede seleccionarse del grupo que consiste en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 puede contener 1 a 10 atomos de carbono, mas preferiblemente 1 a 8 atomos de carbono. R1 puede ser especialmente un grupo alquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo un grupo alquilo sustituido o no sustituido C1-C4 (tal como metilo, etilo o propilo, especialmente propilo).
En los compuestos de formula (Ic), Z se puede seleccionar del grupo que consiste en alquileno sustituido o no sustituido, alquenileno sustituido o no sustituido, alquinileno sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido y anillo heterodclico sustituido o no sustituido. Por ejemplo, Z puede seleccionarse del grupo que consiste en alquileno sustituido o no sustituido y anillo carbodclico sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (Ic), n puede ser 1 o 2 y Z puede seleccionarse del grupo que consiste en alquileno sustituido o no sustituido y anillo carbodclico sustituido o no sustituido. Por ejemplo, en un aspecto, n puede ser 1 y Z puede ser un grupo alquileno sustituido o no sustituido (tal como un grupo alquileno sustituido o no sustituido C1 - C6, especialmente C1 - C4, mas especialmente C2 - C4). Mas particularmente, n puede ser 1 y Z se puede seleccionar del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso- butileno y terc-butileno, especialmente Z puede ser butileno. En otro aspecto, n puede ser 2 y Z puede seleccionarse del grupo que consiste en alquileno sustituido o no sustituido y anillo carbodclico sustituido o no sustituido. Por ejemplo, n puede ser 2 y un grupo Z puede ser un grupo alquileno sustituido o no sustituido (tal como un grupo alquileno sustituido o no sustituido C1 - C4, especialmente un grupo metileno) y el otro grupo Z puede ser un anillo carbodclico sustituido o no sustituido (tal como un anillo fenilo).
Un compuesto preferido segun la formula (Ic) puede tener la formula:
imagen27
donde Z, n, R10 y R11 son como se definen en la presente memoria.
5 Preferiblemente, en los compuestos de formula (Ic) Z es un grupo alquileno sustituido o no sustituido. Dicho grupo alquileno puede ser un grupo alquileno sustituido o no sustituido Ci - C6. Como alternativa, dicho grupo alquileno se selecciona del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno y terc-butileno.
10
Un compuesto preferido de formula (Ic) puede tener la formula:
imagen28
en la que cada uno de R1, R10 y R11 es como se define en la presente memoria.
15 Preferiblemente, en los compuestos de formula (Ic) Z puede ser un grupo (hetero)arileno sustituido o no sustituido. Dicho grupo (hetero)arileno puede ser un grupo(hetero) arileno sustituido o no sustituido C6 - C10. Dicho grupo (hetero) arileno se puede seleccionar del grupo que consiste en fenileno, bencileno, tolileno, y xilileno. Dichos compuestos de formula (Ic) pueden tener la formula:
20
en la que cada uno de R1, R10 y R11 es como se define en la presente memoria.
Se prefiere que un primero de R10 y R11 sea H. Ademas, o como alternativa, un segundo uno de R10 y R11 puede 25 seleccionarse del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, anillo aromatico o no aromatico carbociclico sustituido o no sustituido y anillo aromatico o no aromatico heterociclico sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, dicho segundo uno de R10 y R11 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido C1-C4, que puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo y terc-butilo.
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Como alternativa dicho segundo uno de R10 y R11 pueden seleccionarse del grupo que consiste en anillo carbociclico monociclico sustituido o no sustituido, un anillo carbociclico biciclico sustituido o no sustituido y un anillo carbociclico triciclico sustituido o no sustituido, por ejemplo un grupo adamantilo.
35 Dicho segundo uno de R10 y R11 puede ser un anillo carbociclico biciclico sustituido o no sustituido C8-C14, tal como un grupo naftilo.
Se prefiere particularmente que dicho segundo uno de R10 y R11 tenga la formula:
imagen29
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Como una alternativa adicional mas, dicho segundo uno de R10 y R11 se selecciona del grupo que consiste en un anillo heterociclico monociclico sustituido o no sustituido, un anillo heterociclico biciclico sustituido o no sustituido y un anillo heterociclico triciclico sustituido o no sustituido. Una opcion preferida en este sentido es un grupo 45 tetrahidro-benzotiazol.
Como alternativa, R10 y R11 pueden estar unidos para formar parte de un anillo piperazina sustituido o no sustituido, que puede ser un anillo piperazina 4N-sustituido.
50 Tambien se describen en la presente memoria uno o mas compuestos de formula (Ic) seleccionados de:
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Naftalen-2-ilamida del acido 5-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-pentanoico;
N-Propil-4-{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]metil}-N-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-
il)benzamida;
(4-Fenilpiperazin-1-il)-(4-{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il) amino]metil}fenil)metanona; N-Indan-2-il-4-{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino] metil}benzamida; 1-(4-Fenilpiperazin-1-il)-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)pentan-1-ona; N-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)pentanamida; y N-Adamantanil-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino) pentanamida;
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Un ejemplo preferido de un compuesto de formula (Ic) tiene la formula:
imagen31
Tambien se describe en la presente memoria un compuesto (68), sintetizado como se indica a continuacion en el Ejemplo B7, que tiene la formula:
imagen32
Tambien se describe en la presente memoria un compuesto (66), sintetizado como se indica a continuacion en el Ejemplo B5, que tiene la formula:
imagen33
Tambien se describe en la presente memoria un compuesto (67), sintetizado como se indica a continuacion en el Ejemplo B6, que tiene la formula:
imagen34
En algunos compuestos descritos en la presente memoria el grupo polar, P, es un grupo amino sustituido o no sustituido (-N(R15)-) y R18 esta representado por R14, a fin de proporcionar un compuesto de formula (I) que tiene la formula (Id):
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en la que
R1 es como se define anteriormente;
cada uno de R14 y R15 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo
carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, y -NR16R17 o
R14 y R15 estan unidos de tal manera que -R14-N-R15- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no
sustituido;
cada uno de R16 y R17 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, o
R16 y R17 estan unidos de tal manera que -R16-N-R17- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido;
Z es un grupo de union; y
n es cualquier numero entero, que debe ser entendido que abarca 0, 1,2, 3 etc. Preferiblemente, n es un numero entero de al menos 1, tal como 1, 2, 3 o 4, especialmente 1, 2 o 3, mas especialmente 1 o 2. Por ejemplo, n puede ser 1. Por ejemplo, n puede ser 2. Donde n es 0 este esta destinado a representar realizaciones de la presente invencion en la que no esta presente ningun grupo de union, Z, y los dos atomos de nitrogeno (unido a R1 y R14) estan unidos directamente entre si.
En algunos compuestos descritos en la presente memoria el grupo polar, P, es un grupo amino sustituido o no sustituido (-N(R15)-) y R18 esta representado por R14, a fin de proporcionar un compuesto de formula (I) que tiene la formula (Id):
R1 R15
imagen36
en la que:
R1 es como se define anteriormente;
cada uno de R14 y R15 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo
carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido y -NR16R17 o
R14 y R15 estan unidos de tal manera que -R14-N-R15- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no
sustituido;
cada uno de R16 y R17 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, o
R16 y R17 estan unidos de tal manera que -R16-N-R17- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido;
Z es un grupo de union; y n es cualquier numero entero de 1 o mas.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (Id), n es 1,2, 3 o 4, especialmente 1, 2 o 3, mas especialmente 1 o 2. Por ejemplo, n puede ser 1. Por ejemplo, n puede ser 2.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (Id) R1 puede seleccionarse del grupo que consiste en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 puede contener 1 a 10 atomos de carbono, mas preferiblemente 1 a 8 atomos de carbono. R1 puede ser especialmente un grupo alquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo un grupo alquilo sustituido o no sustituido C1-C4 (tal como metilo, etilo o propilo, especialmente etilo o propilo).
En los compuestos de formula (Id), se prefiere que Z se seleccione del grupo que consiste en alquileno sustituido o no sustituido, alquenileno sustituido o no sustituido, alquinileno sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido y anillo heterodclico sustituido o no sustituido. Por ejemplo, Z puede ser alquileno sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (Id), n puede ser 1 y Z puede ser un grupo alquileno sustituido o no sustituido (tal como un grupo alquileno sustituido o no sustituido C1 - C6, especialmente C1 - C4, mas especialmente C2 - C4). Por ejemplo, n puede ser 1 y Z se puede seleccionar del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno y terc-butileno, en especial del grupo que consiste en etileno, propileno y
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butileno.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (Id), cada uno de R14 y R15 se selecciona por separado del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido y anillo heterodclico sustituido o no sustituido, o R14 y R15 estan unidos de tal manera que -R14-N-R15- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido. Mas preferiblemente, en los compuestos de formula (Id), cada uno de R14 y R15 se selecciona por separado del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido y anillo heterodclico sustituido o no sustituido, o R14 y R15 estan unidos de tal manera que - R14-N-R15- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido.
El compuesto de acuerdo con la formula (Id) puede tener la formula:
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en la que cada uno de Z, n, R14 y R15 es como se define en la presente memoria.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (Id), Z es un grupo alquileno sustituido o no sustituido, por ejemplo un grupo alquileno sustituido o no sustituido C1 - C6, especialmente C1 - C4, mas especialmente C2 - C4, que puede
ser seleccionado del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno y terc- butileno (tal como etileno, propileno y butileno).
Otro ejemplo preferido de un compuesto de formula (Id) tiene la formula:
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en la que cada uno de R1, R14 y R15 es como se define en la presente memoria.
Uno de R14 y R15 es preferiblemente un grupo alquilo sustituido o no sustituido C1-C4, tal como un grupo metilo, etilo, propilo o butilo (especialmente un grupo etilo).
Uno de R14 y R15 pueden seleccionarse del grupo que consiste en un anillo heterodclico monodclico sustituido o no sustituido, un anillo heterodclico bidclico sustituido o no sustituido y un anillo heterodclico tridclico sustituido o no sustituido. Un ejemplo preferido de los cuales es un grupo tetrahidro-benzotiazol.
R14 y R15 pueden estar unidos para formar parte de un anillo piperazina sustituido o no sustituido, que puede ser un anillo piperazina 4N-sustituido. El sustituyente 4N puede comprender un grupo aromatico sustituido o no sustituido, que esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alcoxilo y un grupo halo. Dicho grupo aromatico puede estar sustituido con un grupo orto-metoxilo, o grupos orto- y meta-halo. Como alternativa o adicionalmente, el sustituyente 4N puede comprender un grupo carbonilo, que puede estar unido a un grupo aromatico sustituido o no sustituido. Dicho grupo aromatico se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en fenilo y naftilo.
Como alternativa R14 y R15 pueden estar unidos para formar parte de un anillo piperidina sustituido o no sustituido, que esta conectado opcionalmente a un grupo aromatico. A modo de ejemplo, el compuesto de formula (Id) puede tener la formula:
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en la que cada uno de R1, Z y n es como se define aqui.
Como alternativa preferida adicional R1 y R15 pueden estar unidos para formar parte del mismo anillo aromatico o no aromatico heterodclico. Preferiblemente R1 y R15 estan unidos para formar parte de un anillo piperazina sustituido o no sustituido. R14 puede ser un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido.
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Tambien se describe en la presente memoria uno o mas compuestos de formula (Id) seleccionados de:
Etil-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina;
Etil-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ir|-propilH4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina;
Etil-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina;
[2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina;
N,N'-Dietil-N,N'-bis-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-etano-1,2-diamina;
{2-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina;
{2-[4-(2,3-Didoro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina;
{3-[4-(2,3-Didoro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina;
{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina;
[2-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-etil]-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina; y
[2-(4-Naftoil-piperazin-1-il)-etil]-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Tambien se describe en la presente memoria el compuesto (28), sintetizado de acuerdo con el Ejemplo C1 a continuacion, que tiene la formula:
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Tambien se describe en la presente memoria el compuesto (33), sintetizado de acuerdo con el Ejemplo C5 a continuacion, que tiene la formula:
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Tambien se describe en la presente memoria el compuesto (34), sintetizado de acuerdo con el Ejemplo C6 a continuacion, que tiene la formula:
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Tambien se describe en la presente memoria el compuesto (38), sintetizado de acuerdo con el ejemplo C10 a continuacion, que tiene la formula:
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En algunos compuestos descritos en la presente memoria el grupo polar, P, es un grupo oxi (-O-) y R18 esta
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representado por R4, a fin de proporcionar un compuesto de formula (I) tiene la formula (le):
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en la que
R1 es como se define anteriormente;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido y anillo heterociclico sustituido o no sustituido;
Z es un grupo de union; y n es cualquier numero entero de 1 o mas.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (le), n es 1,2, 3 o 4, especialmente 1, 2 o 3, mas especialmente 1 o 2. Por ejemplo, n puede ser 1. Por ejemplo, n puede ser 2.
Con respecto a los compuestos de formula (le), Z puede seleccionarse del grupo que consiste en alquileno sustituido o no sustituido, alquenileno sustituido o no sustituido, alquinileno sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido y anillo heterodclico sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en alquileno sustituido o no sustituido y anillo carbodclico sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (le) Z es un grupo alquileno sustituido o no sustituido. Dicho grupo alquileno puede ser un grupo alquileno sustituido o no sustituido Ci - C6, especialmente Ci - C4, mas especialmente C2 - C4. Como alternativa, dicho grupo alquileno se selecciona del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno y terc-butileno, en especial de entre el grupo que consiste en etileno, propileno y butileno.
Preferiblemente, en los compuestos de formula (le), n puede ser 1 y Z puede ser un grupo alquileno sustituido o no sustituido (tal como un grupo alquileno sustituido o no sustituido Ci - C6, especialmente Ci - C4, mas especialmente C2 - C4). Por ejemplo, n puede ser 1 y Z se puede seleccionar del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno y terc-butileno, especialmente de entre el grupo que consiste en etileno, propileno y butileno, mas especialmente Z puede ser etileno.
El compuesto de formula (le) tiene mas preferiblemente la formula:
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en la que cada uno de R1 y R4 es como se define en la presente memoria.
En los compuestos de formula (le) R1 puede seleccionarse del grupo que consiste en H y un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 puede contener 1 a 10 atomos de carbono, mas preferiblemente 1 a 8 atomos de carbono. R1 puede ser especialmente un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido C1-C4, mas especialmente un grupo alquilo sustituido o no sustituido C1-C4 (por ejemplo, propilo).
En los compuestos de formula (le) R4 puede ser un anillo carbodclico sustituido o no sustituido, tal como un anillo fenilo.
Tambien se describe en la presente memoria el compuesto (69), sintetizado como se indica a continuacion en el ejemplo D1, que tiene la formula:
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Los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser cualquier diastereomero o enantiomero o racemato o mezcla racemica o forma tautomerica del mismo incluyendo mezclas de estos o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, incluyendo diferentes o especiales formas polimorficas.
Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria son quirales y pueden tener centros de asimetria adicionales en los restos anadidos y se pretende que cualquier enantiomero y diastereomero, como enantiomeros puros o parcialmente purificados, separados, diastereomeros o mezclas racemicas de los mismos de compuestos dentro del alcance de las reivindicaciones esten incluidos dentro del alcance de la invencion. Evidentemente un experto puede desear seleccionar el enantiomero que tenga la potencia y selectividad mas altas.
Ademas, cuando esta en la molecula esta presente un doble enlace o un sistema de anillo total o parcialmente saturado o mas de un centro de asimetria o un enlace con rotabilidad restringida, se pueden formar diastereomeros. Se pretende que cualquier enantiomero, diastereomero o rotamero, como enantiomeros puros o parcialmente purificados, separados, diastereomeros o rotameros o mezclas de los mismos de compuestos dentro del alcance de las reivindicaciones esten incluidos dentro del alcance de la invencion.
Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en diferentes formas tautomericas y se pretende que cualquier forma tautomerica, que son capaces de formar los compuestos, se incluya dentro del alcance de la presente invencion.
Tambien se describe en la presente memoria sales farmaceuticamente aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen sales de adicion farmaceuticamente aceptables, sales de metales farmaceuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquiladas. Sales de adicion de acido incluyen sales de acidos inorganicos, asi como acidos organicos. Ejemplos representativos de sales inorganicas adecuadas incluyen acido clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, fosforico, sulfurico y nitrico. Ejemplos representativos de acidos organicos adecuados incluyen, los acidos formico, acetico, tricloroacetico, trifluoroacetico, propionico, benzoico, cinamico, citrico, fumarico, glicolico, lactico, maleico, malico, metanosulfonico, etanosulfonico, aspartico, estearico, palmitico, EDTA, glicolico, glutamico, malonico, mandelico, oxalico, picrico, salicilico, succinico, sulfonico, gluconico, citraconico, tartarico, ascorbico, bismetilen salidlico, etilditamico, benceno sulfonico, p-tolueno sulfonico y similares. Otros ejemplos de sales de adicion de acidos inorganicos y organicos farmaceuticamente aceptables incluyen las sales farmaceuticamente aceptables enumeradas en, por ejemplo, S. M. Berge, L. D. Bighley, D. C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 y P. H. Stahl, C: G: Wermuth, Handbook of pharmaceutical salts: Properties, selection and use. 2002, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich; ISBN: 3-906390-26-8. Ejemplos de sales metalicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Ejemplos de sales de amonio y sales de amonio alquiladas incluyen sal amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio y tetrametilamonio.
Tambien se consideran como sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptables los hidratos que los presentes compuestos son capaces de formar.
La adicion de acido se puede obtener como productos directos de sintesis de compuestos. En una alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contiene el acido apropiado y aislarse la sal por evaporation del disolvente o de otro modo separar la sal y el disolvente.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular estandar usando metodos bien conocidos para el experto en la tecnica. Tales solvatos de los compuestos como se reivindica se contemplan como dentro del alcance de la presente invencion.
Tambien se describen en la presente memoria profarmacos de los compuestos descritos en la presente memoria, que tras su administration experimentan una conversion quimica por procesos metabolicos o quimicos antes de convertirse en sustancias farmacologicas activas. En general, tales profarmacos seran derivados funcionales de los compuestos, que son facilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Se describen procedimientos convencionales para la selection y preparation de derivados del profarmaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Tambien se describen en la presente memoria metabolitos activos de los compuestos descritos en la presente memoria. Tales metabolitos incluyen los formados por reacciones quimicas, asi como por reacciones enzimaticas en
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el cuerpo. La definition de metabolitos activos incluye la formation de metabolitos de la fase I, asi como de metabolitos de la fase II como diferentes derivados conjugados.
Los inventores han encontrado que los compuestos descritos en la presente memoria muestran gran afinidad por los receptores de dopamina. Preferiblemente, los compuestos se unen a subtipos del receptor de dopamina con un valor Ki para la union de menos de 10 |jM, mas preferido de menos de 1 |jM y aun mas preferido de menos de 500 nM y lo mas preferiblemente de menos de 100 nM. Una persona experta apreciara como determinar los valores Ki de union del receptor de dopamina y se describen metodos preferidos en los ejemplos.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden tener afinidad por los receptores de dopamina D3 y/o D2 y son en consecuencia utiles para el tratamiento y/o prevention de una amplia variedad de afecciones y trastornos en los que las interacciones del receptor de dopamina D3 y/o el receptor de dopamina D2 son beneficiosas (como se ha discutido antes y se discutira posteriormente). Los compuestos pueden tener afinidad por los receptores de dopamina D3 y los valores Ki anteriormente mencionados pueden aplicarse a la union al receptor de dopamina D3. Los compuestos pueden tener afinidad por y tambien muestran selectividad por los receptores D3.
Algunos compuestos pueden tener una mayor afinidad por los receptores D3 que por los receptores D2. Algunos compuestos pueden tener al menos una selectividad 10 veces mayor por los receptores D3 que por los receptores D2, por ejemplo una selectividad 30 veces o 50 veces mayor por los receptores D3 que por los receptores D2. Algunos compuestos pueden tener una selectividad 100 veces mayor o mas por los receptores D3 que por los receptores D2.
Algunos compuestos actuan como agonistas de los receptores D3 mientras que otros compuestos actuan como agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas de los receptores D3.
Los compuestos descritos en la presente memoria, en comparacion con pramipexol o etrabamina, tienen propiedades farmacocineticas mejoradas y menos efectos secundarios. Algunos compuestos tienen un inicio mas rapido cuando se administran por via oral, o por via intra-peritoneal, y tienen un efecto maximo en los primeros 15 minutos despues de la administration (por ejemplo, ver las figuras y en particular las Figuras 1, 2, 5, 8, 11, 14 o 19 (que corresponden a los compuestos 1, 15, 24, 25, 9, 67 y 39 respectivamente)). Otros compuestos (vease por ejemplo la Figura 12 correspondiente al compuesto 68) tienen actividad sostenida durante varias horas despues de la administracion oral o intra-peritoneal. Por ejemplo, la actividad puede ser sostenida durante al menos 1 hora, preferiblemente durante al menos 2 horas y mas preferiblemente durante al menos 4 horas. Algunos compuestos tienen un rapido inicio de la actividad y tambien tienen un efecto sostenido (por ejemplo, el compuesto de las Figuras 16 y 17 que corresponde a los compuestos 33 y 34).
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser eficaces para inhibir los sintomas asociados con afecciones medicas que se caracterizan por un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina de tal manera que los valores de CI50 estan en el intervalo micromolar. Los valores CI50 pueden ser menos de 100 |jM, por ejemplo menos de 10 jM, por ejemplo menos de 1 jM, por ejemplo menos de 500 nM, por ejemplo menos de 100 nM. Una persona experta apreciara que existe un numero de modelos para ensayar la eficacia de compuestos para el tratamiento de afecciones medicas que se caracterizan por un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina. Por ejemplo las evaluaciones dosis-respuesta se pueden basar en los ensayos in-vivo descritos en los Ejemplos.
Composiciones y medicamentos
Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente invention comprenden, como principio activo, al menos un compuesto como se describe en la presente memoria. La composition puede comprender cualquier diastereomero o enantiomero o forma tautomerica del compuesto e incluyendo mezclas de los mismos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La composicion farmaceutica puede comprender el compuesto junto con uno o mas vehiculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
La composicion farmaceutica debe comprender una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto. La cantidad exacta requerida dependera de la potencia del compuesto utilizado. Sin embargo, en terminos generales, la composicion puede comprender una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 800 mg de un compuesto como se describe en la presente memoria. En otra realizacion, la cantidad es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg. Cuando el compuesto es el Compuesto 19 la cantidad puede ser una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 250 mg; preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 60 mg; y mas preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg; y lo mas preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden formularse para la administracion en solitario o en combination con vehiculos o excipientes farmaceuticamente aceptables, en dosis unicas o multiples. Las
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composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria pueden formularse con vehnculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables as^ como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con las tecnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edicion, Gennaro, Ed. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmaceuticas se pueden formular especificamente para administracion por cualquier via adecuada tal como la via oral, rectal, nasal, pulmonar, topica (incl. bucal y sublingual), transdermica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incl. subcutanea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermica. Las vias oral y transdermica son las preferidas y la via oral es la mas preferida. Se apreciara que la via preferida dependera del estado general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afeccion a tratar y el principio activo elegido.
Los compuestos se formulan para administracion oral. Por lo tanto, tambien se describe en la presente memoria una composition farmaceutica que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria y adaptado para la administracion oral.
Las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden estar en una forma farmaceutica solida, tal como capsulas, comprimidos, grageas, pildoras, pastillas para chupar, polvos y granulos. Las formas farmaceuticas solidas pueden incluir una o mas sustancias que tambien pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspension, cargas, deslizantes, adyuvantes de compresion, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos. En los polvos, el vehiculo es un solido finamente dividido que esta en mezcla con el compuesto finamente dividido de acuerdo con la invention. En los comprimidos, el compuesto de acuerdo con la invention se mezcla con un vehiculo que tiene las propiedades de compresion necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamano deseado. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta el 99 % del compuesto de la invencion. Vehiculos solidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidon, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusion y resinas de intercambio de iones. La cantidad de vehiculo solido variara ampliamente, pero normalmente sera de aproximadamente 25 a aproximadamente 1.000 mg.
Si procede, las formas farmaceuticas solidas se pueden preparar con recubrimientos tales como recubrimientos entericos o se pueden formular de manera que proporcionen una liberation controlada del principio activo tal como liberation sostenida o prolongada o la administracion de un bolo de acuerdo con los metodos bien conocidos en la tecnica.
Un comprimido tipico, que puede prepararse mediante tecnicas de formation de comprimidos convencionales (por ejemplo, por compresion), puede contener:
Nucleo: Compuestos activos (como compuesto libre o sal de los mismos) Lactosum Ph. Eur. Celulosa microcrist. (Avicel) Amberlite® IRP88* Magnesii stearas Ph. Eur.
5.0 mg a 10,0 mg 67,8 mg 31,4 mg 1.0 mg c.s.
Recubrimiento:
Hidroxipropilmetilcelulosa
aprox, 9 mg
Mywacett 9-40 T**
aprox, 0,9 mg
* Poliacrilina potasica NF, disgregante de comprimidos, Rohm and Haas
** Monoglicerido acilato utilizado como plastificante para el recubrimiento pelicular__________________
Las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden estar, en una forma alternativa, en una forma liquida. Un vehiculo liquido puede estar en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El compuesto puede disolverse o suspenderse en un vehiculo liquido farmaceuticamente aceptable tal como agua, un disolvente organico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmaceuticamente aceptables. El vehiculo liquido puede contener otros aditivos farmaceuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspension, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores. Ejemplos adecuados de vehiculos liquidos para administracion oral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente una solution de carboximetilcelulosa sodica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohidricos y alcoholes polihidricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete).
Los compuestos pueden formularse para la administracion parenteral.
Preferiblemente las composiciones liquidas se utilizan por via parenteral. Cuando este es el caso, las formas liquidas, y en particular los vehiculos liquidos descritos anteriormente pueden ser utilizados. Ademas, para la administracion parenteral, el vehiculo puede ser tambien un ester oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehiculos liquidos esteriles son utiles en composiciones esteriles en forma liquida para la
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administracion parenteral.
Las composiciones farmaceuticas Kquidas que son soluciones o suspensiones esteriles pueden utilizarse para otras vias de administracion preferidas. Por ejemplo, los liquidos pueden ser utilizados para inyeccion intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal o subcutanea. Las soluciones esteriles tambien se pueden administrar por via intravenosa. Los compuestos se pueden preparar como una composicion solida esteril que puede disolverse o suspenderse en el momento de la administracion usando agua esteril, solucion salina, u otro medio inyectable esteril apropiado. Los vehiculos incluyen aglutinantes necesarios e inertes, agentes de suspension, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos.
Otras formas de administracion adecuadas incluyen supositorios, pulverizaciones, pomadas, cremas, geles, inhalaciones, parches dermicos, implantes etc.
Una dosificacion oral tipica esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por dia y mas preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dia en una o mas dosificaciones tales como una a tres dosis. La dosificacion exacta dependera de la frecuencia y el modo de administracion, el sexo, la edad, el peso y el estado general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la afeccion tratada y cualquier enfermedad concomitante a tratar y otros factores evidentes para los expertos en la tecnica.
Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria por metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Una forma de dosificacion unitaria tipica para administracion oral una o mas veces al dia, tal como 1 a 3 veces por dia, contiene 0,05 a aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, mas preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3.000 mg, mas preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 mg y lo mas preferiblemente aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg.
Para las vias parenterales, tales como la administracion intravenosa, intratecal, intramuscular, intra-peritoneal y similares, generalmente las dosis son del orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administracion oral.
Los compuestos descritos en la presente memoria se utilizan generalmente como la sustancia libre o como una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Un ejemplo es una sal de adicion de acido de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre. Cuando un compuesto como se describe en la presente memoria contiene una base libre dichas sales se preparan de una manera convencional por tratamiento de una solucion o suspension de una base libre de la presente invencion con un equivalente quimico de un acido farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, acidos minerales u organicos. Los ejemplos representativos se han mencionado anteriormente. Las sales fisiologicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxilo incluyen el anion de dicho compuesto en combinacion con un cation adecuado tal como un ion sodio o amonio.
Para la administracion parenteral, pueden emplearse soluciones de los nuevos compuestos de la presente invencion en solucion acuosa o no acuosa esteril, propilenglicol acuoso o aceite de sesamo o de cacahuete. Tales soluciones acuosas deben ser tamponadas si es necesario y el liquido diluido primero debe hacerse isotonico con solucion salina o glucosa suficiente. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea e intraperitoneal. Los medios acuosos esteriles empleados son todos facilmente accesibles mediante tecnicas estandar conocidas por los expertos en la tecnica.
Los vehiculos farmaceuticos adecuados incluyen diluyentes solidos inertes o cargas, soluciones acuosas esteriles y diversos disolventes organicos. Ejemplos de vehiculos solidos son lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, acido estearico o eteres de alquilo inferior de celulosa. Ejemplos de vehiculos liquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolipidos, acidos grasos, aminas de acidos grasos, polioxietileno o agua. De manera similar, el vehiculo o diluyente puede incluir cualquier material de liberacion sostenida conocido en la tecnica, tal como monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol, solo o mezclado con cera.
Las composiciones farmaceuticas formadas combinando los nuevos compuestos de la presente invencion y los vehiculos farmaceuticos aceptables se administran facilmente en una variedad de formas farmaceuticas adecuadas para las vias descritas de la administracion. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria por metodos conocidos en la tecnica de farmacia.
Las formulaciones de composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades discretas tales como capsulas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo, y que puede incluir un excipiente adecuado. Estas formulaciones pueden estar en forma de polvo o granulos o solucion fundida, como una solucion o suspension en una solucion acuosa o liquido no acuoso, o como una emulsion aceite-en-agua o agua-en-aceite.
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Si se desea, la composition farmaceutica descrita en la presente memoria puede comprender un compuesto descrito en la presente memoria en combination con una o mas sustancias farmacologicamente activas (por ejemplo, los agentes de la tecnica anterior utilizados en el tratamiento de trastornos del movimiento).
Usos de los compuestos, composiciones y medicamentos
Un experto en la tecnica apreciara que muchas afecciones estan asociadas con un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina. Tales afecciones pueden ser tratadas como se describe en la presente memoria.
Los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de afecciones tales como parkinsonismo, discinesia, esquizofrenia, adiccion, disfuncion sexual, trastorno bipolar, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), sindrome de la Tourette, depresion, ansiedad, deterioro cognitivo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), demencia, emesis, nauseas, amnesia, autismo y vertigo. Los compuestos tambien pueden usarse para tratar trastornos de la alimentation, trastornos del sueno, trastornos del movimiento, trastorno obsesivo/compulsivo, trastornos del ritmo circadiano y trastornos de la motilidad gastrica que estan acompanados de una disfuncion del sistema dopaminergico. Tambien se pueden tratar con los compuestos la migrana, la esclerosis lateral amiotrofica, los trastornos del sueno, la anhedonia y el sindrome de las piernas inquietas.
Por ejemplo, los compuestos que actuan como agonistas o agonistas parciales del receptor pueden usarse para tratar afecciones tales como parkinsonismo, adiccion, disfuncion sexual, trastorno bipolar o depresion o el sindrome de las piernas inquietas.
Por ejemplo, los compuestos que actuan como antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales del receptor pueden utilizarse para el tratamiento de afecciones tales como discinesia, esquizofrenia, adiccion, trastorno bipolar, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (ADHD), sindrome de la Tourette, emesis, nauseas, amnesia o trastornos obsesivo/compulsivos.
Por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar para tratar trastornos del movimiento y, en particular, el parkinsonismo y el sindrome de las piernas inquietas. Los compuestos se pueden usar para tratar el parkinsonismo idiopatico (es decir, la enfermedad de Parkinson) y tambien el parkinsonismo y/o trastornos del movimientos que se desarrollan despues del tratamiento de la esquizofrenia, la exposition a toxinas o farmacos o traumatismo craneal.
Se prefiere que los compuestos utilizados para tratar el parkinsonismo sean agonistas o agonistas parciales del receptor de dopamina; mas preferido es que los compuestos sean agonistas del receptor D2 o D3 y lo mas preferido es que los compuestos tengan una mayor afinidad por el receptor D3.
Los inventores han encontrado que algunos compuestos son de action breve y otros son de action prolongada cuando se prueban en un modelo in vivo. Los inventores han encontrado que tanto los ligandos del receptor de dopamina de accion breve como prolongada de acuerdo con la invention son utiles para tratar el parkinsonismo o para el tratamiento de los sintomas de congelation en la enfermedad de Parkinson. Los compuestos preferidos para el tratamiento del parkinsonismo, o sindrome de las piernas inquietas, incluyen cada uno de los compuestos para los que se presentan datos in vivo en las Figuras 1 a 22. En particular, los ligandos del receptor de dopamina de accion breve de acuerdo con la invencion son utiles para tratar el parkinsonismo o para el tratamiento de los sintomas de congelacion en la enfermedad de Parkinson. Los compuestos de accion breve preferidos para el tratamiento del parkinsonismo o para el tratamiento de los sintomas de congelacion en la enfermedad de Parkinson son los compuestos 9, 24, 25, 39 y 67 (como se define en los Ejemplos A - D).
Por ejemplo, los compuestos pueden usarse para tratar la esquizofrenia. Se prefiere que los compuestos usados para tratar la esquizofrenia sean antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales de los receptores de dopamina, de baja eficacia intrinseca; mas preferido es que los compuestos sean agonistas inversos o antagonistas en el receptor D2 o D3 y lo mas preferido es que los compuestos tengan una mayor afinidad por el receptor D3.
Los compuestos preferidos para el tratamiento de la esquizofrenia incluyen los compuestos 3, 4, 11, 16, 18, 19, 28, 30, 36, 43, 44 y 45.
Por ejemplo, los compuestos se pueden usar para tratar la adiccion a sustancias de abuso (especialmente alcohol, nicotina, cocaina y heroina). Los compuestos tambien se pueden usar para controlar el comportamiento de alimentacion anormal que pueden residir en la obesidad o desnutricion (por ejemplo, anorexia).
Los compuestos que son agonistas de los receptores D3 (por ejemplo, compuestos 12, 28, 47 y 33) se pueden usar en la terapia de sustitucion (en lugar de una sustancia de abuso) mientras que los antagonistas selectivos o agonistas parciales del receptor D3 (por ejemplo, compuestos 3, 11, 18, 19 y 30) se pueden usar para atenuar la estimulacion del receptor de dopamina de la droga de abuso sin producir efectos secundarios no deseados. Las afecciones tales como la obesidad se pueden controlar con los agonistas y agonistas parciales mientras que las afecciones tales como la anorexia se pueden controlar con agonistas/antagonistas inversos o, dependiendo de la eficacia, tambien con agonistas parciales.
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Por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar para tratar disfunciones sexuales tales como problemas de ereccion masculina o problemas de excitacion sexual femenina. Se prefiere que los compuestos utilizados para tratar disfunciones sexuales sean agonistas o agonistas parciales del receptor de dopamina; mas preferido es que los compuestos sean agonistas del receptor D2 y/o D3 y lo mas preferido es que los compuestos sean selectivos para el receptor D3. Se prefiere que el compuesto sea de accion breve in vivo. Los compuestos preferidos para el tratamiento de disfunciones sexuales se unen a los receptores de dopamina de tal manera que estimulan los receptores D3 y tienen un rapido inicio de accion y una rapida eliminacion. Se prefiere que el compuesto sea de accion breve in vivo. Los compuestos preferidos para el tratamiento de la disfuncion sexual son los compuestos 9, 15, 21,24, 25, 27, 34, 39, 66 y 67, especialmente los compuestos 15, 21,24, 25, 27, 39, 66 y 67, mas especialmente
los compuestos 9, 24, 25, 39 y 67 (como se define en los Ejemplos A - D).
Los inventores han encontrado que algunos compuestos descritos en la presente memoria tienen un inicio inesperadamente rapido de la accion y tales compuestos son especialmente utiles para el tratamiento de
enfermedades/afecciones cuando se requiere un efecto sustancialmente inmediato. Los compuestos que tienen un
inicio de accion rapido, ademas, pueden ser de accion breve o prolongada cuando se prueban en un modelo in vivo. Los inventores han encontrado que los compuestos descritos en la presente memoria que tienen un inicio de accion rapido son especialmente utiles para el tratamiento del parkinsonismo, para el tratamiento de los sintomas de congelacion en la enfermedad de Parkinson y para el tratamiento de la disfuncion sexual. Los compuestos preferidos para el tratamiento del parkinsonismo, para el tratamiento de los sintomas de congelacion en la enfermedad de Parkinson y para el tratamiento de la disfuncion sexual, incluyen cada uno de los compuestos para los que se presentan datos in vivo en las Figuras 1 a 22. Los compuestos de accion rapida preferidos son los compuestos 9, 34 y 39 (como se define en los Ejemplos A - D).
Los inventores han encontrado que algunos compuestos descritos en la presente memoria tienen una duracion de accion inesperadamente larga y tales compuestos son especialmente utiles para reducir al minimo el numero y la frecuencia de las dosis requeridas. Los compuestos que tienen una duracion de accion muy larga, por ejemplo de hasta aproximadamente 8 horas, son los compuestos 28, 33 y 34 (como se define en los Ejemplos A - D).
Los inventores han encontrado que algunos compuestos descritos en la presente memoria tienen una accion sustancialmente constante, incluso a dosis crecientes del compuesto. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 16, el compuesto 34 tiene una accion sustancialmente constante in vivo cuando se administra (i.p.) a 1 y 3 mg/kg. Esto es ventajoso debido a que la dosificacion del compuesto en particular no es critico y altas dosis no conducira a sobredosis, lo que potencialmente podria causar efectos no deseados. Estas ventajas serian especialmente utiles en situaciones en las el cumplimiento del paciente puede presentar un problema.
Se apreciara que la cantidad de un compuesto necesaria para tratar las afecciones medicas se determina por la actividad biologica y la biodisponibilidad que a su vez depende del modo de administration, las propiedades fisicoquimicas del compuesto empleado y de si el compuesto se esta usando como una monoterapia o en una terapia combinada. La frecuencia de administracion tambien se vera influida por los factores mencionados anteriormente y particularmente la semivida del compuesto en el sujeto que esta siendo tratado.
Las dosificaciones optimas a administrar pueden ser determinadas por los expertos en la tecnica y variaran con el compuesto particular en uso, la concentration de la preparation, el modo de administracion y el avance de de la enfermedad. Los factores adicionales dependiendo del sujeto particular a tratar daran como resultado una necesidad de ajustar las dosificaciones, incluyendo la edad, peso, sexo y dieta del sujeto y del tiempo de administracion.
Generalmente, se puede utilizar una dosis diaria de entre 0,001 |jg/kg de peso corporal y 0,1 g/kg de peso corporal de un compuesto (por ejemplo, compuesto 33) para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Mas preferiblemente, la dosis diaria es entre 0,01 mg/kg de peso corporal y 100 mg/kg de peso corporal.
Las dosis diarias se pueden administrar como una sola administracion (por ejemplo, un comprimido diario para el consumo oral o como una sola inyeccion diaria) como se discutio anteriormente. Como alternativa, el compuesto utilizado puede requerir la administracion dos veces o mas veces durante un dia. Como un ejemplo, el compuesto 33 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se puede administrar como dos (o mas dependiendo de la gravedad de la afeccion) dosis diarias de entre 5 mg y 250 mg en forma de comprimido. Un paciente que recibe tratamiento puede tomar una primera dosis al despertar y despues tal vez una segunda dosis por la noche (si recibe un regimen de dos dosis) o a intervalos de 3 o 4 horas a partir de entonces. Como alternativa, se puede utilizar un dispositivo de liberation lenta para proporcionar dosis optimas a un paciente sin la necesidad de administrar dosis repetidas.
Lo mas preferido es que un sujeto reciba dosis del compuesto en forma de comprimidos para ingestion oral. Tal comprimido puede comprender preferiblemente 1-20 mg del compuesto, o mas preferiblemente 5-10 mg del compuesto como se discutio anteriormente. Se apreciara que un medico sera capaz de calcular la cantidad de tales comprimidos que seran necesarios en un dia y esto dependera de la afeccion a tratar y de la gravedad de la misma.
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Cuando se usa para tratar el parkinsonismo, los compuestos se pueden administrar en combinacion con uno o mas agentes que actuan como agentes antiparkinsonianos. Ejemplos de farmacos antiparkinsonianos son levodopa, inhibidores de la descarboxilasa tales como carbidopa y benserazida, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) tales como tolcapona y entacapona, inhibidores de la mono-amino-oxidasa (MAO) como tranilcipromina, pargilina y moclobemida, inhibidores de la MAO-B preferidos tales como selegilina y rasagilina, asi como agonistas de la dopamina tales como los derivados de ergolina, tales como bromocriptina, pergolida, dihidroergocriptina, cabergolina o compuestos tales como la apomorfina, ropinerol, pramipexol, rotigotina, fipamezol, melevodopa, sumarinol y sarizotano y antagonistas de los receptores de NMDA o moduladores como la amantadina, memantina y budipina.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden administrarse en combinacion con un agente que actua sobre los inhibidores de acetilcolina tales como rivastigmina, tacrina, donepezilo y galantamina para el tratamiento del deterioro cognitivo.
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden administrar en combinacion con un agente que actua sobre los canales de calcio tales como nimodipina, nifedipina, felodipina, nicardipina, israpidina, diltiazem y verapamilo para el tratamiento de deterioro cognitivo.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden administrarse en combinacion con un agente que actua como nootropico tales como piracetam y piritinol para el tratamiento del deterioro cognitivo.
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden administrar en combinacion con un agente que actua sobre la fosfodiesterasa tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo para el tratamiento de la disfuncion sexual.
Preparacion de los compuestos
Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede preparar por cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparacion de compuestos quimicamente relacionados. Tambien se describen en la presente memoria los procesos que se ilustran por las siguientes variantes de proceso representativas en las que, a menos que se indique lo contrario, el numero entero n y los grupos R y Z tienen cualquiera de los significados definidos en la presente memoria. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estandar de la quimica organica. La preparacion de tales materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes representativas del procedimiento y dentro de los Ejemplos adjuntos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos analogos a los ilustrados, que estan dentro de la experiencia ordinaria de un quimico organico.
Por ejemplo, un compuesto de formula (la), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde n es 1 y el grupo de union Z es un grupo alquileno Ci - C4 sustituido o no sustituido se puede preparar mediante la reaccion de un compuesto de formula (I I):
R1
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en la que R1 tiene cualquiera de los significados definidos en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional este protegido si es necesario, con un compuesto de formula (Ill):
H-C(O)-(CR'R")o-3-P-R18 (III)
en la que P y R18 cada uno tiene cualquiera de los significados definidos en la presente memoria y los grupos CR'R" representan un grupo alquileno Ci - C4 sustituido o no sustituido excepto que cualquier grupo funcional este protegido si es necesario, en presencia de un reactivo para la aminacion reductora; y, opcionalmente,
(i) convertir un compuesto de formula (I) en otro compuesto de formula (I); y/o
(ii) eliminar cualquier grupo protector que este presente (por medios convencionales); y/o
(iii) formar una sal farmaceuticamente aceptable.
Un reactivo adecuado para la aminacion reductora para su uso en la reaccion de un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III) es triacetoxiborohidruro de sodio. La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo 1,2-dicloroetano y a una temperatura adecuada, por ejemplo a temperatura ambiente.
Por ejemplo, un compuesto de formula (Ia), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde n es al menos 1 se puede preparar mediante la reaccion de un compuesto de formula (II):
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en la que R1 tiene cualquiera de los significados definidos en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional este protegidos si es necesario, con un compuesto de formula (IV):
L1-Zn-P-R18 (IV)
en la que n, Z, P y R18 cada uno tienen cualquiera de los significados definidos en la presente memoria y L1 es un grupo desplazable adecuado, excepto que cualquier grupo funcional este protegido si es necesario; y, opcionalmente,
(i) convertir un compuesto de formula (I) en otro compuesto de formula (I); y/o
(ii) eliminar cualquier grupo protector que este presente (por medios convencionales); y/o
(iii) formar una sal farmaceuticamente aceptable.
El grupo desplazable L1 puede representar cualquier grupo desplazable adecuado, tal como un halo (por ejemplo cloro, bromo o yodo, especialmente bromo) o un grupo hidroxi. Cuando L1 es un grupo halo (especialmente bromo), la reaccion de un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (IV) se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina. Cuando L1 es un grupo hidroxi, la reaccion de un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (IV) se lleva a cabo convenientemente en presencia de yoduro de (cianometil)trimetilfosfonio y una base adecuada, tal como N,N-diisopropiletilamina. La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo propionitrilo cuando L1 es hidroxi y acetona cuando L1 es bromo y a una temperatura adecuada, por ejemplo desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 100 °C.
Un compuesto de formula (Ic), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede preparar por la reaccion de un compuesto de formula (V) o un derivado reactivo del mismo:
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en la que n, R1 y Z cada uno tiene cualquiera de los significados definidos en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional este protegido si es necesario, con una amina de formula (VI):
R10R11NH (VI)
en la que R10 y R11 cada uno tiene cualquiera de los significados definidos en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional este protegido si es necesario; y, opcionalmente,
(i) convertir un compuesto de formula (I) en otro compuesto de formula (I); y/o
(ii) eliminar cualquier grupo protector que este presente (por medios convencionales); y/o
(iii) formar una sal farmaceuticamente aceptable.
Con la expresion "derivado reactivo" del acido carboxilico de formula (V) se entiende un derivado de acido carboxilico que reaccionara con la amina de formula (IV) para dar la amida correspondiente. Un derivado reactivo adecuado de un acido carboxilico de formula (V) es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reaccion del acido y un cloruro de acido inorganico (por ejemplo cloruro de tionilo) o por la reaccion del acido y trifosgeno. La reaccion de tales derivados reactivos de un acido carboxilico con una amina es bien conocida en la tecnica. Por ejemplo, la reaccion puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal como diclorometano y a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de formula (II), (III), (IV), (V) y (VI) estan comercialmente disponibles o se pueden preparar usando procedimientos convencionales de quimica organica, que serian bien conocidos para un experto en la tecnica.
Como apreciara el experto, la preparacion de compuestos de formula (I) puede implicar, en diversas etapas, la adicion y eliminacion de uno o mas grupos protectores. Los grupos protectores pueden elegirse en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografia o conocidos por el quimico experto como apropiados para la
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proteccion del grupo en cuestion y pueden introducirse por metodos convencionales. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier metodo conveniente como se describe en la bibliografia o conocido por el quimico experto como apropiado para la eliminacion del grupo protector en cuestion, eligiendose tales metodos a fin de efectuar la eliminacion del grupo protector con una alteracion mmima del resto de los grupos de la molecula. La proteccion y desproteccion de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edicion, T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Como apreciara el experto, por la expresion "disolvente o diluyente inerte" nos referimos a un disolvente o diluyente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.
Como apreciara el experto en la tecnica, con el fin de obtener los compuestos como se describe en la presente memoria en forma alternativa y, posiblemente, mas conveniente, las etapas individuales del proceso mencionadas anteriormente en esta memoria se pueden realizar en un orden diferente y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una etapa diferente en la ruta global.
Las referencias realizadas en la presente memoria a compuestos descritos en la presente memoria, por supuesto, se refieren a compuestos de la formula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) y (le) como se define en la presente memoria.
La invencion se ilustra con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 1 (sintetizado en el Ejemplo A1 a continuacion; administracion i.p. a 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 2 es una representacion grafica de los resultados (sintetizado en el Ejemplo A14 a continuacion; administracion un modelo de rata;
La Figura 3 es una representacion grafica de los resultados (sintetizado en el Ejemplo A11 a continuacion, administracion un modelo de rata;
La Figura 4 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del compuesto 20 (sintetizado en el Ejemplo A19 a continuacion, administracion i.p. a 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 5 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del compuesto 24 (sintetizado en el Ejemplo A23 a continuacion, administracion i.p. a 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 6 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 26 (sintetizado en el Ejemplo A25 a continuacion, administracion i.p. a 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 7 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del compuesto 21 (sintetizado en el Ejemplo A20 a continuacion, administracion i.p. a 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 8 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 25 (sintetizado en el Ejemplo A24 a continuacion, administracion i.p.a 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 9 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del compuesto 27 (sintetizado en el Ejemplo A26 a continuacion, administracion i.p. a 1 y 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 10 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del compuesto 65 (sintetizado en el Ejemplo A10 a continuacion, administracion i.p. a 1 y 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 11 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del compuesto 9 (sintetizado en el Ejemplo B1 a continuacion; administracion i.p. a 1 y 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 12 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 68
de un estudio in vivo del efecto del compuesto 15 i.p. a 1 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en
de un estudio in vivo del efecto del compuesto 12 i.p. a 1 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en
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(sintetizado en el Ejemplo B7 a continuacion, administracion i.p. a 1 y 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 13 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 66 (sintetizado en el Ejemplo B5 a continuacion, administracion i.p. a 1 y 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 14 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 67 (sintetizado en el Ejemplo B6 a continuacion, administracion i.p. a 1 y 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 15 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 28 (sintetizado en el Ejemplo C1 a continuacion, administracion i.p. a 1 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 16 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 34 (sintetizado en el Ejemplo C6 a continuacion, administracion i.p. a 1 y 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 17 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 33 (sintetizado en el Ejemplo C5 a continuacion, administracion i.p. a 1 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 18 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 38 (sintetizado en el Ejemplo C10 a continuacion, administracion i.p. a 1 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 19 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 39 (sintetizado en el Ejemplo C11 a continuacion, administracion i.p. a 3 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 20 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 28 (sintetizado en el Ejemplo C1 a continuacion, administracion por via oral a 10 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 21 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 33 (sintetizado en el Ejemplo C5 a continuacion, administracion por via oral en dosis de 10 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata;
La Figura 22 es una representacion grafica de los resultados de un estudio in vivo del efecto del compuesto 34 (sintetizado en el Ejemplo C6 a continuacion, administracion por via oral a 10 mg/kg) en el comportamiento de rotacion en un modelo de rata.
Ejemplos
EJEMPLO A
Los inventores sintetizaron 32 compuestos descritos en la presente memoria mediante el empleo de los metodos que figuran a continuacion en los Ejemplos A1 a A32 con referencia, en su caso, con los metodos descritos en la seccion de metodos de sintesis que sigue.
EJEMPLO A1
N-{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-benzamida (1)
ETAPA A: Preparation de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil-amina (1A).
A una solution de 9,36 g (60 mmol) de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal en 60 ml de metanol y 9,84 ml (120 mmol) de propilamina se anade 0,6 g de paladio sobre carbono (10 %). La mezcla se agito durante la noche bajo presion de hidrogeno de 4 bar. La filtration sobre Celite y la concentration en vacio proporciona el producto bruto con un rendimiento casi cuantitativo.
ESI-MS: 141 (12), 200 (M+H+, 100).
ETAPA B: Preparacion de dibromhidrato de N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina (1B).
Una solucion de 12,0 g (60 mmol) de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil-amina en 120 ml de acido bromhidrico
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Rendimiento: 65 %; ESI-MS: 153 (57), 212 (M+H+, 100).
ETAPA C: Preparacion de propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (1C).
A una solucion de 14,5 g (38,9 mmol) de dibromhidrato de N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina en 220 ml de acido clorhidrico concentrado acuoso a -30 °C se anade gota a gota 66,3 ml de una solucion acuosa de nitrito 1N en el transcurso de 30 minutos. Despues de agitacion adicional durante 1 hora a la misma temperatura se anaden 5,44ml (52,5 mmol) de una solucion acuosa de acido hipofosforico al 50 %. La mezcla de reaccion se almacena a 4 °C durante la noche. Despues de haber enfriado la solucion de nuevo a -30 °C la mezcla se basifico lentamente con una solucion de hidroxido sodico al 40 % manteniendo la temperatura a -30 °C. La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo/etanol 5:1 (3 x 250 ml). La solucion se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra en vado. El aceite de color pardo obtenido se cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 en una atmosfera de amoniaco.
Rendimiento: 66 %; ESI-MS: 197 (M+H+).
ETAPA D: Preparacion de N-(4-hidroxi-butil)-benzamida (1D).
Se anade una solucion de 1,16 ml (10 mmol) de cloruro de benzoilo en 10 ml de diclorometano a 0,93 ml (10 mmol) de 4-amino-butan-1-ol y 4,2 ml (30 mmol) de trietilamina disueltos en 50 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante la noche. Se anaden 50 ml de solucion de carbonato de sodio saturado. La fase organica se separa, se seca con sulfato de sodio y el disolvente se evapora.
Rendimiento: 64 %; ESI-MS: 120 (43), 192 (M+H+).
ETAPA E: Preparacion de N-(4-oxo-butil)-benzamida (1E).
Se enfria una solucion de 0,95 ml (11 mmol) de cloruro de oxalilo en 30 ml de diclorometano a -80 °C en atmosfera de argon. Se introducen gota a gota 2 ml (28 mmol) de sulfoxido de dimetilo en 8 ml de diclorometano durante 10 minutos. Despues de 5 minutos se anade durante el transcurso de 10 minutos una solucion de 1,16 g (6 mmol) 10 en 8 ml de diclorometano y 2 ml de dimetilsulfoxido. La mezcla de reaccion se agita durante otra hora a -80 °C antes de anadir 5 ml de trietilamina y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Se anaden 50 ml de solucion saturada de salmuera para la hidrolisis. La fase organica se separa, se extrae tres veces con una solucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora. El producto bruto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA F: Preparacion de (1).
Una solucion de 395 mg (2 mmol) de propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina y 478 mg (2,5 mmol) de N-(4- oxo-butil)-benzamida en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agita durante aproximadamente 30 minutos. A continuacion se anaden 0,75 g (3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita durante la noche. Despues de la hidrolisis con 30 ml de solucion acuosa de NaOH 1N la fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vado. El producto bruto obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol (98:2). El metanol utilizado esta saturado con gas NH3. La evaporacion del disolvente produce 1.88 mmol (700 mg) de un aceite viscoso incoloro. La sal de acido maleico cristaliza en acetonitrilo/eter dietilico.
Rendimiento: 68 %; ESI-MS: 372 (M+H+); pf: 152 °C; formula: C21H29N3OSXC4H4O4X0J5H2O (calculado: C, 59,92; H, 6,94; N, 8,39; encontrado: C, 60,03; H, 7,00; N, 8,27).
EJEMPLO A2
[4-(4,5,6,7-Tetrahidro-benzotiazol-6-ilamino)butil]-amida del acido naftalen-2-carboxilico (2)
ETAPA A: La 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamina (2A) se sintetiza como se ha descrito para 1A utilizando metanol que se ha saturado con amoniaco.
ESI-MS: 158 (M+H+).
ETAPA B: El dibromhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina (2B) se obtiene mediante el procedimiento como se describe para 1B a partir de 2A.
Rendimiento: 51 %; ESI-MS: 170 (M+H+).
ETAPA C: La preparacion de la 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-ilamina (2C) se lleva a cabo como se describe
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para 1C a partir de 2B.
Rendimiento: 48 %; ESI-MS: 155 (M+H+).
ETAPA D: Preparacion de la (4-hidroxi-butil)-amida del acido naftalen-2-carboxNico (2D). Se disuelven 43 mmol (8,2 g) de cloruro de acido naftalen-2-carboxilico en 50 ml de dioxano y se anade gota a gota a una solucion de 1l2 mmol (10,0 g) de 4-amino-butan-1-ol en 100 ml de dioxano y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vierte a continuacion en 200 ml de agua con hielo y se filtra. El solido blanco separado se seca a vacio.
Rendimiento: 6,2 g (59 %); ESI-MS: 244 (M+H+).
ETAPA E: La (4-oxo-butil)-amida del acido naftalen-2-carbox^lico (2E) se prepara de forma analoga a 1E a partir de 2D.
ETAPA F: El compuesto 2 se prepara de forma analoga al 1 a partir de 2C y 2E.
Rendimiento: 59 %; ESI-MS: 380 (M+H+).
Un ejemplo se cristaliza como la sal de acido oxalico en metanol/eter dietilico.
Formula: C22H25N3OSXC2H2O4 (calculado: C, 91,39; H, 5,80; N, 8,95; encontrado: C, 61,19; H, 5,87; N, 8,76). EJEMPLO A3
{4-[Metil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico (3)
ETAPA A: La preparacion de la (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metil-amina (3A) se lleva a cabo como se describe para 1A con una solucion acuosa de metilamina al 40 %.
ESI-MS: 172 (M+H+).
ETAPA B: El dibromhidrato de N6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina (3B) se prepara a partir de 3A como se describe para 1B.
Rendimiento: 62 %; ESI-MS: 153(61), 184 (M+H+, 100).
ETAPA C: La metil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (3C) se prepara a partir de 3B como se describe para 1C.
Rendimiento: 40 %; ESI-MS: 169 (M+H+).
ETAPA D: El compuesto 3 se prepara a partir de 2E y 3C como se describe para 1. El aceite resultante cristaliza como la sal del acido oxalico en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 25 %; ESI-MS: 394 (M+H+); pf: 122 °C; formula: C23H27N3OSXC2H2O4 (calculado: C, 62,09; H, 6,04; N, 8,69; encontrado: C, 61,83; H, 6,30; N, 8,55).
EJEMPLO A4
{4-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico (4)
ETAPA A: La (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-etilamina (4A) se prepara como se describe para 1A con 7,85 ml (120 mmol) de etilamina liquida refrigerada.
ESI-MS: 141 (15), 186 (M+H+, 100).
ETAPA B: El dibromhidrato de N6-etil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina (4B) se prepara a partir de 4A de forma analoga al 1B.
Rendimiento: 69 %; ESI-MS: 153 (27), 198 (M+H+, 100).
ETAPA C: La etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (4C) se prepara a partir de 4B como se describe para 1C.
Rendimiento: 45 %; ESI-MS: 138 (17), 183 (M+H+, 100).
ETAPA D: El compuesto 4 se prepara a partir de 2E y 4C como se describe para 1. La sal del acido oxalico cristaliza en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 22 %; ESI-MS: 408 (M+H+); pf: 120 °C; formula: C24H2gN3OS*C2H2O4*0,5H2O (calculado: C, 61,64; H, 6,37; N, 8,29; encontrado: C, 61,39; H, 6,44; N, 8,25).
EJEMPLO A5
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico (5)
El compuesto 2 se disuelve en 30 ml de acetonitrilo. Se anaden 0,3 ml de propionaldehido (4 mmol) y 100 mg de cianoborohidruro de sodio (1,6 mmol) a la mezcla. El pH se ajusta a 5-6 con acido acetico glacial. La mezcla se agita
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a temperatura ambiente durante 30 minutos y se alcaliniza con una solucion de amoniaco y agua. El producto bruto se extrae con diclorometano, que se seca con sulfato sodico y se evapora para producir aceite marron. El producto se purifica en un Chromatotron usando diclorometano/metanol 100:1 como eluyente. La base resultante cristaliza como la sal de acido maleico a partir de metanol/eter dietilico.
Rendimiento: 50 %; ESI-MS: 422 (M+H+); C25H31N3OSXC4H4O4XH2O (calculado: C, 62,68; H, 6,71; N, 7,56; encontrado: C, 62,16; H, 6,74; N, 7,85).
EJEMPLO A6
{4-[Alil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico (6)
Una mezcla de 700 mg (1,84 mmol), 0,5 ml de yoduro de alilo (5,5 mmol), 30 ml de acetona seca y 1,0 g (7,4 mmol) de carbonato de potasio se agito durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmosfera de argon. La suspension se filtra, el filtrado se concentra en vacio y se purifica a traves de cromatogratia en columna. El aceite resultante cristaliza en acetonitrilo/eter dietilico como la sal del acido oxalico.
Rendimiento: 35 %; ESI-MS: 420 (M+H+); pf: 128 °C; formula: C25H29N3OS*C2H2O4*0,5H2O (calculado: C, 62,53; H, 6,22; N, 8,10; encontrado: C, 62,25; H, 6,22; N, 7,84).
EJEMPLO A7
{4-[Prop-2-inil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico (7)
La preparacion de 7 se realiza como se describio para 6 con bromuro de propargilo, acetonitrilo como disolvente y trietilamina como base en lugar de carbonato de potasio. La sal del acido oxalico cristaliza en acetonitrilo/eter dietilico.
Rendimiento: 16 %; ESI-MS: 408 (M+H+); pf: 126 °C; formula: C25H27N3OSXC2H2O4X0J5H2O (calculado: C, 62,23; H, 5,90; N, 8,06; encontrado: C, 61,95; H, 5,74; N, 7,83).
EJEMPLO A8
{4-[But-2-inil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico (8)
La preparacion se realizo como se describe para 7 con 1-bromo-but-2-ino.
Rendimiento: 7 %; ESI-MS: 432 (M+H+); pf: 147 °C; formula: C26H29N3OS*C2H2O4*1,25H2O (calculado: C, 61,80; H, 6,21; N, 7,72; encontrado: C, 61,71; H, 6,13; N, 7,67).
EJEMPLO A9
[4-(4,5,6,7-Tetrahidro-benzotiazol-6-ilamino)butil]-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carboxilico (10)
ETAPA A: La preparacion de la (4-hidroxi-butil)-amida del acido benzotiofen-2-carboxilico (10A) se lleva a cabo como se describe para 1D utilizando cloruro de acido benzotiofen-2-carboxilico.
Rendimiento: 86 %; ESI-MS: 250 (M+H+).
ETAPA B: Preparacion de 10.
Se agita 2C (230 mg, 1,5 mmol) con 10A (382 mg, 1,6 mmol), yoduro de (cianometil)trimetilfosfonio (437 mg, 1,8 mmol) y DIPEA (243 mg, 1,9 mmol) en propionitrilo (6 ml) a 90 °C durante 3 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se anaden 15 ml de agua y 2 g de K2CO3 a la mezcla. Despues, la mezcla se extrae tres veces con diclorometano y se seca con Na2SO4 y se evapora. El producto se purifica por cromatografia ultrarrapida usando diclorometano/metanol 100:4 como eluyente. La cristalizacion se realiza a partir de metanol/eter dietilico como la sal de acido oxalico.
Rendimiento: 17 %; ESI-MS: 386 (M+H+); formula: C20H23N3OS2XC2H2O4 (calculado: C, 55,56; H, 5,30; N, 8,84; encontrado: C, 55,33; H, 5,34; N, 8,65).
EJEMPLO A10
{4-[Metil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carboxilico (11)
ETAPA A: La preparacion de la (4-oxo-butil)-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carboxilico (11A) se realiza a partir de 10A como se describe para 1E.
ETAPA B: El compuesto 11 se prepara como se describe para 1 de 1C y 11A. La sal de acido oxalico cristaliza en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 58 %; ESI-MS: 400 (M+H+); pf: 105 °C; formula: C2iH25N3OS2*C2H2O4*0,5H2O (calculado: C, 55,40; H, 5,66; N, 8,43; encontrado: C, 55,52; H, 5,52; N, 8,46).
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EJEMPLO A11
El compuesto 12 se prepara a partir de 2C como se describe para 11.
Rendimiento: 24 %; ESI-MS: 414 (M+H+); pf: 103 °C; formula: C22H27N3OS2*C2H2O4*0,5H2O (calculado: C, 56,23; H, 5,90; N, 8,20; encontrado: C, 55,92; H, 5,94; N, 7,91).
EJEMPLO A12
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carboxilico (13)
El compuesto 13 se prepara a partir de 10 como se describe para 5. La sal de acido oxalico cristaliza en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 67 %; ESI-MS: 428 (M+H+); formula: C23H29N3OS2*C2H2O4*H2O*0,25CH3CN (calculado: C, 56,10; H, 6,23; N, 8,34; encontrado: C, 55,91; H, 6,35; N, 8,76).
EJEMPLO A13
{4-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzotiazol-6-carboxilico (14)
ETAPA A: Preparacion de la (4-hidroxi-butil)-amida del acido benzotiazol-6-carboxilico (14A).
Se disuelven 2,69 g (15 mmol) de acido benzotiazol-6-carboxilico en una mezcla de 1,34 g (15 mmol) de 4- amino-butan-1-ol y 70 ml de tetrahidrofurano seco. Se anaden 2,43 g (15 mmol) de CDI, despues de agitar durante 30 minutos y despues se agita durante una hora adicional. La mezcla se concentra en vacio. El residuo resultante se suspende en diclorometano, se anade agua y la fase organica se separa. La fase acuosa se extrae con diclorometano dos veces. Las fases organicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a vacio.
Rendimiento: 55 %; ESI-MS: 251 (M+H+).
ETAPA B: La preparacion de la (4-oxo-butil)-amida del acido benzotiazol-6-carboxilico (14B) se lleva a cabo como se describe para 1E a partir de 14A.
ETAPA C: La preparacion de 14 se lleva a cabo como se describe para 1 utilizando 14B como eductos. Rendimiento: 76 %; ESI-MS: 415 (M+H+); pf: 106,5 °C; formula: C21H26N4OS2XC2H2O4X0J5H2O (calculado: C, 53,32; H, 5,74; N, 10,81; encontrado: C, 53,23; H, 5,50; N, 10,86).
EJEMPLO A14
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzotiazol-6-carboxilico (15)
La preparacion de 15 se lleva a cabo como se describe para 5 a partir de 197 mg (1 mmol) de 1C y 300 mg (1,2 mmol) de 14B.
Rendimiento: 60 %; ESI-MS: 429 (M+H+), formula: C22H28N4OS2XC2H2O4X0J5H2O (calculado: C, 54,17; H, 5,97; N, 10,53; encontrado: C, 54,21; H, 6,15; N, 10,14).
EJEMPLO A15
N-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-cinamoilamida (16)
ETAPA A: La preparacion de la N-(4-hidroxi-butil)-cinamoilamida (16A) se lleva a cabo como se describe para 1D a partir de cloruro de cinamoilo.
Rendimiento: 82 %; ESI-MS: 220 (M+H+)
ETAPA B: La preparacion de N-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-ilamino)-butil]-cinamoilamida (16B) se lleva a cabo como se describe para 10 utilizando 16A como educto. El aceite resultante no es puro y se usa tal cual en la etapa de reaccion adicional.
ETAPA C: La preparacion de 16 se lleva a cabo como se describe para 5 usando 16B y propionaldehido como eductos.
Rendimiento: 19 % (de acuerdo con 16A) ESI-MS: 398 (M+H+); formula:
C23H3iN3OiSi*C4H4O4*H2Ox0,35CH3CN (calculado: C, 58,98; H, 7,16; N, 8,32; encontrado: C, 58,80; H, 6,86; N, 8,67).
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EJEMPLO A16
ETAPA A: Preparation de 2,4-dicloro-N-(4-hidroxi-butil)-cinamoilamida (17A).
El cloruro de 2,4-diclorocinamoilo se agita en cloruro de tionilo durante 2 horas a 60 °C. El cloruro de tionilo se evapora y el residuo resultante se utiliza para el procedimiento descrito para 1D.
Rendimiento: 87 %.
ETAPA B: Preparacion de 2,4-dicloro-N-(4-oxo-butil)-cinamoilamida (17B).
Una mezcla de 1,0 g (3,6 mmol) 17A, 947 mg (2,5 mmol) de dicromato de piridinio, 1,1 g (10,8 mmol) de anhidrido acetico, 6 ml de N,N-dimetilformamida y 30 ml de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de la filtracion a traves de gel de silice el diclorometano se evapora en vacio. La solution resultante en N,N-dimetilformamida se usa tal cual en la siguiente etapa de reaction.
ETAPA C: La preparacion de 17 se realiza como se describio para 5 utilizando 1C y 17B como materiales de partida. La sal de acido oxalico cristaliza en metanol/eter dietilico.
Rendimiento: 21 %; ESI-MS: 466 (M+H+); formula: C23H29ChN3OS*C2H2O4*3H2O (calculado: C, 49,18; H, 6,11; N, 6,88; encontrado: C, 49,36; H, 5,80; N, 6,59).
EJEMPLO A17
4-Fluoro-N-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-cinamoilamida (18)
ETAPA A: La preparacion de 4-fluoro-N-(4-hidroxi-butil)-cinamoilamida (18A) se lleva a cabo como se describe para 17A utilizando acido 4-fluorocinamico como educto.
Rendimiento: 68 %
ETAPA B: La preparacion de 4-fluoro-N-(4-oxo-butil)-cinamoilamida (18B) se lleva a cabo como se describe para 17B a partir de 18a.
ETAPA C: La preparacion de 18 se lleva a cabo como se describe para 5 usando 1C y 18B como material de partida. La sal de acido oxalico cristaliza en metanol/eter dietilico.
Rendimiento: 26 %; ESI-MS: 416 (M+H+); formula: C23H3oFN3OS*C2H2O4*1,5H2O (C, 56,38; H, 6,62; N, 7,89; encontrado: C, 56,39; H, 6,67; N, 7,63).
EJEMPLO A18
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 2-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxNico (19)
ETAPA A: La (4-hidroxi-butil)-amida del acido 2-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxNico (19A) se prepara como se describe para 17A a partir del acido 2-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxilico.
Rendimiento: 95 %; ESI-MS: 311 (M+H+).
ETAPA B: La [4-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-ilamino)-butil]-amida del acido 2-(4-cloro-fenil)-tiazol-5- carboxilico (19B) se prepara a partir de 19A como se describe para 10.
Rendimiento: 39 %; EsI-MS: 447 (M+H+).
ETAPA C: El compuesto 19 se prepara como se describe para 10.
Los eductos son 19B y propionaldehido.
ESI-MS: 489 (M+H+); formula:
C24H29ClN4OS2*C4H4O4*H2Ox0,1CH3CN (calculado: C, 54,00; H, 5,67; N, 9,15; encontrado: C, 53,61; H, 5,94; N, 9,53).
EJEMPLO A19
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido ciclohexanocarboxilico (20)
ETAPA A: La preparacion de la 4,4-dietoxi-butil)-amida del acido ciclohexanocarboxilico (20A) se lleva a cabo con cloruro de ciclohexanocarbonilo y 4,4-dietoxi-butilamina como se describe para 1D. El producto bruto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ESI-MS: 226 (100), 272 (M+H+, 12).
ETAPA B: Preparacion de la (4-oxo-butil)-amida del acido ciclohexanocarboxilico (20B).
Se anaden 1,09 g (4 mmol) de 20A, 5 ml de acido acetico, 2,5 ml de acido clorhidrico acuoso 1N y 20 ml de etanol y se agitan durante 16 horas bajo atmosfera de argon. El etanol se evapora. Despues, el residuo
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resultante se dispersa en diclorometano y se extrae con solucion de bicarbonato de sodio saturado. La fase organica se seca con sulfato de sodio y el disolvente se evapora en vado. El producto bruto se obtuvo con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA C: La preparacion de 20 se realiza con 20B como se describe para 1.
Rendimiento: 67 %; ESI-MS: 378 (M+H+); pf: 130 °C; formula: C21H35N3OSXC4H4O4 (Calculado: C, 60,82; H, 7,96; N, 8,51; encontrado: C, 60,63; H, 7,98; N, 8,25).
EJEMPLO A20
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido piperidin-1-carboxilico (21)
ETAPA A: La preparacion de la (4,4-dietoxi-butil)-amida del acido piperidin-1-carboxilico (21A) se lleva a cabo con cloruro de piperidin-1-carbonilo como se describe para 20A.
ESI-MS: 227 (100), 273 (M+H+, 20).
ETAPA B: La preparacion de la (4-oxo-butil)-amida del acido piperidin-1-carboxilico (21B) se realiza con 21A como se describe para 20B.
ETAPA C: La preparacion de 21 se realiza con 20B como se describe para 1.
Rendimiento: 40 %; ESI-MS: 379 (M+H+); pf: 71 °C; formula: C2oH34N4OS*1,3C4H4O4 (calculado: C, 57,17; H, 7,46; N, 10,58; encontrado: C, 57,19; H, 7,57; N, 10,38).
EJEMPLO A21
1-Ciclohexil-3-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-urea (22)
ETAPA A: La preparacion de 1-ciclohexil-3-(4-hidroxi-butil)-urea (22A) se lleva a cabo con isocianato de ciclohexilo como se describe para 1D.
Rendimiento: 97 %; ESI-MS: 213 (M+H+).
ETAPA B: La preparacion de 1-ciclohexil-3-(4-oxo-butil)-urea (22B) se realiza con 22A como se describe para 1E.
Rendimiento: 91 %.
ETAPA C: La preparacion de 22 se realiza con 22B como se describe para 1.
Rendimiento: 27 %; ESI-MS: 393 (M+H+); pf: 149 °C; formula: C21H36N4OSXC4H4O4XH2O (calculado: C, 57,06; H, 7,97; N, 10,51; encontrado: C, 57,01; H, 8,04; N, 10,64).
Ejemplo A22
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilico ETAPA A: Preparacion de cloruro de 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonilo (23A).
Se disuelven 60,5 mmol (1,15 g) de 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilico en 20 ml de tolueno, se anaden 20 ml de cloruro de tionilo, la mezcla se calienta a 60 °C en un bano de aceite durante 2 horas. A continuacion, la mezcla se concentra en vado. El tolueno se anade al residuo y se evapora de nuevo. El producto bruto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ESI-MS: 131 (100), 159 (82), 196 (M+H+, 82).
ETAPA B: La (4,4-dietoxi-butil)-amida del acido 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxNico (23B) se prepara a partir de 23A como se describe para 20A.
ESI-MS: 274 (100), 320 (M+H+, 37).
ETAPA C: La (4-oxo-butil)-amida del acido 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxNico (23C) se prepara a partir de 23B como se describe para 20B.
ETAPA D: 23 se prepara a partir de 23B como se describe para 1.
Rendimiento: 42 %; ESI-mS: 426 (M+H+); pf: 138 °C; formula: C25H35N3OSXC4H4O4 (calculado: C, 64,30; H, 7,26; N, 7,76; encontrado: C, 64,05; H, 7,20; N, 7,66).
EJEMPLO A23
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilico (24)
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60
65
ETAPA A: Preparation de cloruro de 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonilo (24A).
A 3,0 g (10 mmol) de trifosgeno en 30 ml de diclorometano a -80 °C se anade 2,32 ml (28,8 mmol) de piridina. A continuation se anade 3,83 g (28,8 mmol) de 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina durante un periodo de 10 minutos. Se deja que la mezcla de reaction se caliente a temperatura ambiente y se agita durante otras 2 horas. Se anaden 20 ml de acido clorhidrico 1 N para la hidrolisis. La fase organica se separa, se lava con solution de bicarbonato de sodio saturado y se seca con sulfato de sodio. Despues de la evaporation del disolvente, el producto bruto se purifica por cromatografia en columna sobre gel de silice usando diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 75 %; ESI-MS: 134 (100), 160 (8), 196 (M+H+, 12).
ETAPA B: La (4,4-dietoxi-butil)-amida del acido 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxNico (24B) se prepara a partir de 24A como se describe para 20A.
ESI-MS: 275 (100), 321 (M+H+, 28).
ETAPA C: La (4-oxo-butil)-amida del acido 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilico se prepara a partir de 24B como se describe para 20B.
ETAPA D: 24 se prepara a partir de 24B como se describe para 1.
Rendimiento: 26 %; ESI-mS: 327 (M+H+); pf: 125 °C; formula: C24H34N4OS*1,3C4H4O4 (calculado: C, 60,73; H, 6,84; N, 9,70; encontrado: C, 60,58; H, 6,95; N, 9,62).
EJEMPLO A24
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxNico (25)
ETAPA A: El cloruro de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonilo (25A) se prepara a partir de 6,7- dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina como se describe para 24A.
Rendimiento: 94 %; ESI-MS: 220 (88), 256 (M+H+, 100).
ETAPA B: La (4-hidroxi-butil)-amida del acido 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxNico (25B) se prepara a partir de 25A como se describe para 1D.
Rendimiento: 67 %; ESI-MS: 307 (M-H+).
ETAPA C: La (4-oxo-butil)-amida del acido 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilico (25C) se prepara a partir de 25B como se describe para 1E. El producto bruto se obtuvo con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA D: El compuesto 25 se prepara a partir de 25C como se describe para 1.
Rendimiento: 75 %; ESI-MS: 487 (M+H+); pf: 106 °C; formula: C26H38N4O3S*C4H4O4*0,5H2O (calculado: C, 58,50; H, 7,08; N, 9,16; encontrado: C, 58,90; H, 7,23; N, 8,85).
EJEMPLO A25
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}amida del acido indan-2-carboxilico
ETAPA A: El cloruro de indan-2-carbonilo (26A) se prepara a partir del acido indan-2-carboxilico como se describe para 23A.
ETAPA B: La (4-hidroxibutil)amida del acido indan-2-carboxilico (26B) se prepara a partir de 26A como se describe para 1D.
Rendimiento: 62 %; ESI-MS: 234 (M+H+, 81), 256 (M + Na+, 100).
ETAPA C: La (4-oxo-butil)amida del acido indan-2-carboxilico (26C) se prepara a partir de 26B como se describe para 1E.
Rendimiento: 99 %.
ETAPA D: 26 se prepara a partir de 26C como se describe para 1.
Rendimiento: 36 %; ESI-MS: 412 (M+H+); pf: 119 °C; formula: C24H33N3OS*C4H4O4*H2O (C, 61,63; H, 7,20; N, 7,70; encontrado: C, 61,49; H, 7,11; N, 7,46).
EJEMPLO A26
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico (27)
ETAPA A: El cloruro de 1,3-dihidro-isoindol-2-carbonilo (27A) se prepara a partir del 2,3-dihidro-1 H-isoindol como se ha descrito para 24A.
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Rendimiento: 77 %; ESI-MS: 182 (M+H+).
ETAPA B: La (4-hidroxibutil)amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxNico (27B) se prepara a partir de 27A como se describe para 1D.
Rendimiento: 97 %; ESI-MS: 235 (M+H+, 30), 257 (M+Na+, 100).
ETAPA C: La (4-oxo-butil)-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxNico (27C) se prepara a partir de 27B como se describe para 1E. El producto bruto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA D: 27 se prepara a partir de 27C como se describe para 1.
Rendimiento: 76 %; ESI-MS: 413 (M+H+); pf: 118 °C; formula: C23H32N4OS*C4H4O4*H2O (C, 59,32; H, 7,01; N, 10,25; encontrado: C, 58,95; H, 7,00; N, 10,10).
EJEMPLO A27
{2-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-etil}-amida del acido naftalen-2-carboxNico (32)
ETAPA A: Preparacion de la (2-hidroxi-etil)-amida del acido naftalen-2-carboxilico (32A).
A una mezcla de 3,15 g (30 mmol) de 2,2-dimetoxi-etilamina y 40 ml de dioxano se anade 1,91 g (10 mmol) de cloruro de naftalen-2-carbonilo. Despues de agitar durante la noche la solucion se vierte minuciosamente en 200 ml de agua con hielo. La filtracion proporciona el producto en un rendimiento casi cuantitativo como un solido blanco.
ETAPA B: La (2-oxo-etil)-amida del acido naftalen-2-carboxilico (32B) se prepara a partir de 32A como se describe para 20B.
Rendimiento: 39 %
ETAPA C: El compuesto 32 se prepara a partir de 32B y 1C como se describe para 1. La sal de acido oxalico cristaliza en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 34 %; ESI-MS: 380 (M+H+); pf: 110 °C; formula: C22H25N3OSXC2H2O4 (calculado: C, 61,39; H, 5,80; N, 8,95; encontrado: C, 61,17; H, 5,69; N, 8,73).
EJEMPLO A28
1-Indan-2-il-3-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}urea (60)
ETAPA A: Preparacion de 2-isocianatoindano (60A).
Una solucion de 1,53 g (11,5 mmol) de indan-2-ilamina y 1,39 ml (11,5 mmol) en 40 ml de dioxano seco se agita durante 2 horas a 70 °C en atmosfera de argon y despues se concentra a vacio. Rendimiento: 85 %
ETAPA B: La 1-(4-hidroxibutil) -3-indan-2-ilurea (60B) se prepara a partir de 60A como se describe para 1D. Rendimiento: 61 %; ESI-MS: 249 (M+H+).
ETAPA C: La 1-indan-2-il-3-(4-oxo-butil)urea (60C) se prepara a partir de 60B como se describe para 1E. El producto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA D: El compuesto 60 se prepara a partir de 1C y 60C como se describe para 1. La sal de acido maleico cristaliza en acetonitrilo/eter dietilico.
Rendimiento: 11 %; ESI-MS: 427 (M+H+); pf: 93 °C; formula: C24H34N4OS*1.5C4H4O4x0,5H2O (calculado: C, 59,10; H, 6,78; N, 9,19; encontrado: C, 58,76; H, 6,84; N, 8,86).
EJEMPLO A29
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}amida del acido 4-fenilpiperazin-1-carboxNico (61)
ETAPA A: El cloruro de 4-fenilpiperazin-1-carbonilo (61A) se prepara a partir de 1-fenilpiperazina como se describe para 24 A.
Rendimiento: 83 %; ESI-MS: 163 (100), 189 (m-Cl-, 75), 225 (M+H+, 44); pf: 79,5 °C.
ETAPA B: La (4,4-dietoxibutil)amida del acido 4-fenilpiperazin-1-carboxNico (61B) se prepara a partir de 61A como se describe para 20A. El producto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA C: La (4-oxibutil)amida del acido 4-fenilpiperazin-1-carboxilico
(61C) se prepara a partir de 61B como se describe para 20B. El producto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
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ETAPA D: El compuesto 61 se prepara a partir de 1C y 61C como se describe para 1. La sal de acido maleico cristaliza en acetonitrilo/eter dietilico.
Rendimiento: 68 %; ESI-MS: 456 (M+H+); pf: 120 °C; formula: C25H37N5OSxC4H4O4x1,5H2O (calculado: C, 58,20; H, 7,30; N, 11,48; encontrado: C, 58,17; H, 7,41; N, 11,70).
EJEMPLO A30
{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil} amida del acido 4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxNico (62)
ETAPA A: El cloruro de 4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbonilo (62A) se prepara a partir de la 4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina como se describe para 24A.
Rendimiento: 95 %; ESI-MS: 160 (M-COCl+2H+, 100), 222 (M+H+, 83); pf: 63 °C.
ETAPA B: La (4-hidroxibutil)amida del acido 4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxNico (62B) se prepara a partir de 62A como se describe para 1D. El producto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA C: La (4-oxo-butil)amida del acido 4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico (62C) se prepara a partir de 62B como se describe para 1E. El producto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA D: El compuesto 62 se prepara a partir de 62C y 1C como se describe para 1. La sal de acido maleico cristaliza en acetonitrilo/eter dietilico.
Rendimiento: 45 %; ESI-MS: 456 (M+H+); pf: 115 °C; formula: C26H36N4OSXC4H4O4XH2O (calculado: C, 61,41; H, 7,22; N, 9,55; encontrado: C, 61,36; H, 7,26; N, 9,27).
EJEMPLO A31
N-(4-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-ilamino)butil)benzo[d]tiazol-2-carboxamida (63)
ETAPA A: Preparation de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-amina
A una solution de 9,36 g (60 mmol) de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal en 60 ml de metanol que se ha saturado con amoniaco, se anade 0,6 g de paladio sobre carbono (10 %). La mezcla se agita durante la noche bajo presion de hidrogeno de 4 bar. La filtration sobre Celite y la concentration en vacio proporciona el producto bruto con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA B: Preparacion del dibromhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina
Una solucion de 9,43 g (60 mmol) de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il) amina en 120 ml de acido bromhidrico acuoso concentrado se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y despues se anade 3,12 ml (60 mmol) de bromo. Despues de agitation adicional durante 15 minutos, se anade 4,56 g (60 mmol) de tiourea. La solucion resultante se agita durante a temperatura ambiente hasta que se observa una precipitation blanca. Despues la mezcla se calienta durante 2 horas a 90 °C. Despues, la mezcla de reaction transparente se concentra a vacio. El residuo solido se suspende en etanol, se calienta a reflujo y se filtra despues de enfriar a temperatura ambiente. El residuo resultante se seca a alto vacio.
ETAPA C: Preparacion de la (4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina
A una solucion de 12,8 g (38,9 mmol) de dibromhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina en 220 ml de acido clorhidrico concentrado acuoso a -30 °C se anade gota a gota 66,3 ml de una solucion acuosa de nitrito 1N durante el transcurso de 30 minutos. Despues de agitacion adicional durante 1 hora a la misma temperatura se anade 5,44 ml (52,5 mmol) de una solucion acuosa de acido hipofosforico al 50 %. La mezcla de reaccion se almacena a 4 °C durante la noche. Despues de haber enfriado la solucion de nuevo a -30 °C la mezcla se basifica lentamente con una solucion acuosa de hidroxido sodico al 40 % manteniendo la temperatura a -30 °C. La mezcla resultante se calienta hasta temperatura ambiente y se extrae con cloroformo/etanol 5:1 (3 x 250 ml). La solucion se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacio. El producto obtenido se purifica por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con diclorometano/metanol
ETAPA D: Preparacion de la N-(4-hidroxibutil)benzotiazol-2-carboxamida
Se agita 1 g (5 mmol) de cloruro de benzotiazol-2-carbonilo, 542 mg (6 mmol) de 4-aminobutan-1-ol y 1,4 g (10 mmol) de K2CO3 en acetonitrilo durante tres dias a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el producto se disuelve en acetato de etilo y se lava con HCl 2N y agua. Despues de la evaporation del disolvente, el semisolido amarillo cristaliza en acetato de etilo.
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A una solution de 339 mg (1,4 mmol) de N-(4-hidroxibutil)benzotiazol-2-carboxamida, 198 mg (1,2 mmol) de 4,5,6,7- tetrahidro-benzotiazol-6-il-amina y 210 mg (1,6 mmol) de DIPEA en 6 ml de propionitrilo se anade 0,39 g (1,6 mmol) de yoduro de cianometiltrimetilfosfonio en atmosfera de argon. La mezcla se calienta durante 2 horas a 90 °C. Despues de enfriar a temperatura ambiente se ande 10 ml de una solucion de NaHCO3 saturado y 20 ml de CH2Ch. La fase organica se extrae con 10 ml de agua tres veces. Despues del secado y la elimination del disolvente en vado, el aceite marron obtenido se purifica por cromatografia sobre gel de silice.
Rendimiento: 29 %
ESI-MS 387 (M+H+, 100); formula: C18H22N4OS2 EJEMPLO A32
4-Fenil-N-(4-(propil-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)butil) piperidin-1-carboxamida (64)
ETAPA A: Preparacion de la (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)propil-amina
A una solucion de 9,36 g (60 mmol) de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal en 60 ml de metanol y 9,84 ml (120 mmol) de propilamina se anade 0,6 g de paladio sobre carbono (10 %). La mezcla se agita durante la noche bajo presion de hidrogeno de 4 bar. La filtration sobre Celite y la concentration en vado proporciona el producto bruto con un rendimiento casi cuantitativo. ESI-MS: 141 (12), 200 (M+H+, 100).
ETAPA B: Preparacion del dibromhidrato de N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina
Una solucion de 12,0 g (60 mmol) de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil-amina en 120 ml de acido bromhidrico concentrado acuoso se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y despues se anade 3,12 ml (60 mmol) de bromo. Despues de agitation adicional durante 15 minutos se anade 4,56 g (60 mmol) de tiourea. La solucion resultante se agita durante a temperatura ambiente hasta que se observa una precipitation blanca. Despues la mezcla se calienta durante 2 horas a 90 °C. Despues, la mezcla de reaction transparente se concentro a vado. El residuo solido se suspende en etanol, se calienta a reflujo y se filtra despues de enfriar a temperatura ambiente. El residuo resultante se seca a alto vado.
Rendimiento: 64 %; ESI-MS: 153 (57), 212 (M+H+, 100).
ETAPA C: Preparacion de la propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina
A una solucion de 14,5 g (38,9 mmol) de dibromhidrato de N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina en 220 ml de acido clorhidrico acuoso concentrado a -30 °C se anade gota a gota 66,3 ml de una solucion acuosa de nitrito 1N en el transcurso de 30 minutos. Despues de agitacion adicional durante 1 hora a la misma temperatura se anade 5,44 ml (52,5 mmol) de una solucion acuosa de acido hipofosforico al 50 %. La mezcla de reaccion se almacena a 4 °C durante la noche. Despues de haber enfriado la solucion de nuevo a -30 °C la mezcla se basifico lentamente con una solucion acuosa de hidroxido sodico al 40 % manteniendo la temperatura a -30 °C. La mezcla resultante se calienta hasta temperatura ambiente y se extrae con cloroformo/etanol 5:1 (3 x 250 ml). La solucion se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra en vado. El aceite de color pardo obtenido se cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 en una atmosfera de amoniaco.
Rendimiento: 66 %; ESI-MS: 197 (M+H+).
ETAPA D: Preparacion de 4-fenilpiperidina-1-carbonilo
A 0,68 g (2,26 mmol) de trifosgeno en 6,8 ml de diclorometano a -80 °C se anade 0,52 ml (6,5 mmol) de piridina. A continuation se anade 1,05 g de 4-fenilpiperidina (6,5 mmol) durante un periodo de 10 minutos. Se deja que la mezcla de reaccion se caliente a temperatura ambiente y se agita durante otras 2 horas. Se anade 4,5 ml de acido clorhidrico 1 N para la hidrolisis. La fase organica se separa, se lava con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se seca con sulfato de sodio. Despues de la evaporation del disolvente, el producto bruto se purifica por cromatografia en columna sobre gel de silice usando diclorometano como eluyente Rendimiento: 96 %; ESI-MS: 163 (100), 189 (M-Cl-, 75), 225 (M+H+, 44).
ETAPA E: Preparacion de la N-(4,4-dietoxibutil)-4-fenilpiperidin-1-carboxamida
Una solucion de 895 mg (4 mmol) de cloruro de 4-fenilpiperidin-1-carbonilo en 4 ml de diclorometano se anade a 0,69 ml (4 mmol) de 4,4-dietoxibutilamina y 1,68 ml (12 mmol) de trietilamina disueltos en 20 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante la noche. Se anaden 20 ml de solucion saturada de carbonato de sodio. La fase organica se separa, se seca con sulfato de sodio y el disolvente se evapora.
Rendimiento: 100 %; ESI-MS: 303 (100), 371 (M + Na+, 83).
ETAPA F: Preparacion de la N-(4-oxobutil)-4-fenilpiperidin-1-carboxamida
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Se anaden 1,39 g (4 mmol) de N-(4,4-dietoxibutil)-4-fenilpiperidin-1-carboxamida, 5 ml de acido acetico, 2,5 ml de acido clorhudrico acuoso 1N y 20 ml de etanol y se agitan durante 16 horas bajo atmosfera de argon. El etanol se evapora. Despues, el residuo resultante se dispersa en diclorometano y se extrae con solucion de bicarbonato de sodio saturado. La fase organica se seca con sulfato de sodio y el disolvente se evapora en vado. El producto bruto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA G: Preparacion de la 4-fenil-N-(4-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)piperidin-1-carboxamida
Una solucion de 713 mg (2,6 mmol) de W-(4-oxobutil)-4-fenilpiperidin-1-carboxamida y 395 mg (2 mmol) de propil- (4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agita durante aproximadamente 30 minutos. A continuacion se anade 0,75 g (3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita durante la noche. Despues de la hidrolisis con 30 ml de una solucion acuosa de NaOH 1N la fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vado. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografia en columna sobre gel de silice.
Rendimiento: 34 %; ESI-MS: 455 (M+H+, 100); pf: 56 °C; formula:
C26H38N4OSXC4H4O4XC4H4O4X075H2O (calculado: C, 61,67; H, 7,50; N, 9,59; encontrado: C, 61,44; H, 7,37; N, 9,43).
EJEMPLO A33
N-(4-Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)butil-adamantil-1-carboxamida (65)
ETAPA A: Preparacion de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil-amina
A una solucion de 9,36 g (60 mmol) de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal en 60 ml de metanol y 9,84 ml (120 mmol) de propilamina se anade 0,6 g de paladio sobre carbono (10 %). La mezcla se agita durante la noche bajo presion de hidrogeno de 4 bar. La filtracion sobre Celite y la concentracion en vado proporciona el producto bruto con un rendimiento casi cuantitativo. ESI-MS: 141 (12), 200 (M+H+, 100).
ETAPA B: Preparacion del dibromhidrato de N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-2,6-diamina
Una solucion de 12,0 g (60 mmol) de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil-amina en 120 ml de acido bromhidrico concentrado acuoso se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y despues se anade 3,12 ml (60 mmol) de bromo. Despues de agitacion adicional durante 15 minutos, se anade 4,56 g (60 mmol) de tiourea. La solucion resultante se agita durante a temperatura ambiente hasta que se observa una precipitacion blanca. Despues la mezcla se calienta durante 2 horas a 90 °C. Despues, la mezcla de reaccion transparente se concentra a vado. El residuo solido se suspende en etanol, se calienta a reflujo y se filtra despues de enfriar a temperatura ambiente. El residuo resultante se seca a alto vado.
Rendimiento: 64 %; ESI-MS: 153 (57), 212 (M+H+, 100).
ETAPA C: Preparacion de la propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il) -amina
A una solucion de 14,5 g (38,9 mmol) de dibromhidrato de N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina en 220 ml de acido clorhidrico acuoso concentrado a -30 °C se anade gota a gota 66,3 ml de una solucion acuosa de nitrito 1N en el transcurso de 30 minutos. Despues de agitacion adicional durante 1 hora a la misma temperatura se anade 5,44 ml (52,5 mmol) de una solucion acuosa de acido hipofosforico al 50 %. La mezcla de reaccion se almacena a 4 °C durante la noche. Despues de haber enfriado la solucion de nuevo a -30 °C la mezcla se basifica lentamente con una solucion acuosa de hidroxido sodico al 40 % manteniendo la temperatura a -30 °C. La mezcla resultante se calienta hasta temperatura ambiente y se extrae con cloroformo/etanol 5:1 (3 x 250 ml). La solucion se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra en vado. El aceite de color pardo obtenido se cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 en una atmosfera de amoniaco.
Rendimiento: 66 %; ESI-MS: 197 (M+H+).
ETAPA D: Preparacion de N-(4,4-dietoxibutil)adamantilcarboxamida
Una solucion de 1,19 g (6 mmol) de cloruro de acido adamantil-1-carboxilico en 6 ml de diclorometano se anade a 1,04 ml (6 mmol) de 4,4-dietoxibutil-1 -amina y 2,52 ml (18 mmol) de trietilamina disueltos en 30 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante la noche. Se anaden 30 ml de solucion saturada de carbonato de sodio. La fase organica se separa, se seca con sulfato de sodio y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 100 %
ETAPA E: Preparacion de la N-(4-oxobutil-)adamantilcarboxamida
Se anaden 1,94 g (6 mmol) de N-(4,4-dietoxibutil)adamantilcarboxamida, 7,5 ml de acido acetico, 3,75 ml de acido clorhidrico acuoso 1N y 30 ml de etanol y se agita durante 16 horas bajo atmosfera de argon. El etanol se evapora. Despues, el residuo resultante se dispersa en diclorometano y se extrae con solucion de bicarbonato de sodio
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saturado. La fase organica se seca con sulfato de sodio y el disolvente se evapora en vado.
Rendimiento: 92 % ESI-MS: 250 (M+H+, 100).
ETAPA F: Preparation de la adamantan-1-amida del acido 5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)pentano-carbox^lico
Una solution de 395 mg (2 mmol) de propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina y 748 mg (3 mmol) de N-(4- oxobutil)-adamantilcarboxamida en 1,2 dicloroetano (20 ml) se agita durante aproximadamente 30 minutos. A continuation se anade 0,75 g (3,5 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita durante la noche. Despues de la hidrolisis con 30 ml de solucion acuosa de NaOH 1N la fase organica se separ, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vado. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografia en columna sobre gel de silice.
Rendimiento: 53 %; ESI-MS: 430 (M+H+, 100); pf: 114 °C; formula: C25H39N3OSXC2H2O4XH2O (calculado: C, 60,31; H, 8,06; N, 7,81; encontrado: C, 59,96; H, 7,82; N, 7,46).
EJEMPLO B
Los inventores sintetizaron 7 compuestos adicionales de acuerdo con la presente invention mediante el empleo de los metodos que figuran a continuacion en los Ejemplos B1 a B7 con referencia, en su caso, a los metodos descritos en la section metodos de sintesis que sigue.
EJEMPLO B1
Naftalen-2-ilamida del acido 5-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]pentanoico (9)
ETAPA A: La naftalen-2-ilamida del acido 5-bromo-pentanoico (9A) puede prepararse a partir del cloruro de naftaloilo y del 5-bromopentanoilo como se describe para 1D. El producto bruto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA B: 9 se prepara a partir de 1C y 9A utilizando el mismo metodo que para 6 con acetona como disolvente y trietilamina como base. La temperatura de reaction es de 50 °C. Despues de la evaporation del disolvente, el residuo se suspende en agua, se alcaliniza con solucion de hidroxido de sodio y se extrae tres veces con diclorometano. Despues de la evaporacion de las fases organicas combinadas el producto cristaliza como la sal de acido maleico a partir de acetonitrilo/eter dietilico.
Rendimiento: 11 %; ESI-MS: 422 (M+H+); pf: 85 °C; formula: C25H31N3OSXC4H4O4 (calculado: C, 64,78; H, 6,56; N, 7,82; encontrado: C, 64,56; H, 6,75; N, 7,56).
EJEMPLO B2
N-Propil-4-{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]metil}-N- (4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)benzamida (42)
ETAPA A: Preparacion del ester metilico del acido 4-{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6- il)amino]metil}benzoico (42A). 42A se prepara a partir del ester metilico del acido 4-formil-benzoico y 1C como se describe para 1.
Rendimiento: 74 %; ESI-MS: 345 (M+H+).
ETAPA B: Preparacion del acido 4-{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-metil}-benzoico (42B).
Una mezcla de 1,93 g (5,6 mmol) de 42A, 840 mg (21 mmol) de hidroxido de sodio y 25 ml de agua se agita durante 4 horas a 80 °C. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y despues se neutraliza con acido acetico y se extrae tres veces con diclorometano. Las fracciones organicas combinadas se secan con sulfato de sodio, y el disolvente se evapora en vado.
Rendimiento: 97 %
ETAPA C: El cloruro de 4-{[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)- amino]metil}-benzoilo (42C) se prepara a partir de 42B como se describe para 23A. El producto bruto se obtuvo con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA D: El compuesto 42 se prepara a partir de 42C y 1C - como se describe para 1D. Rendimiento: 74 %; ESI-MS: 509 (M+H+); pf: 85 °C; formula: C28H36N4OS2 (calculado: C, 66,10; H, 7,13; N, 11,01; encontrado: C, 65,95; H, 7,14; N, 10,88).
EJEMPLO B3
(4-Fenilpiperazin-1-il)-(4-{{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino] metil}fenil)metanona (43) El compuesto 43 se prepara a partir de 42C y 1-fenil-piperazina como se describe para 1D.
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Rendimiento: 59 %; ESI-MS: 475 (M+H+); pf: 70 °C; formula: C28H34N4OSx0,5H2O (calculado: C, 69,53; H, 7,29; N, 11,58; encontrado: C, 69,50; H, 7,10; N, 11,69).
EJEMPLO B4
N-indan-2-il-4-{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]metil} benzamida (44)
El compuesto 44 se prepara a partir de 42C y el clorhidrato de indan-2-ilamina como se describe para 1D. Rendimiento: 58 %; ESI-MS: 446 (M+H+); pf: 65 °C; formula: C27H31N3OS (calculado: C, 72,77; H, 7,01; N, 9,43; encontrado: C, 72,60; H, 7,00; N, 9,28).
EJEMPLO B5
1-(4-Fenilpiperazin-1-il)-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)pentan-1-ona (66)
ETAPA A: Preparation de la (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil-amina
A una solution de 9,36 g (60 mmol) de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal en 60 ml de metanol y 9,84 ml (120 mmol) de propilamina se anade 0,6 g de paladio sobre carbono (10 %). La mezcla se agita durante la noche bajo presion de hidrogeno de 4 bar. La filtration sobre Celite y concentration en vacio proporciona el producto bruto con un rendimiento casi cuantitativo. ESI-MS: 141 (12), 200 (M+H+, 100).
ETAPA B: Preparacion del dibromhidrato de N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-2,6-diamina
Una solucion de 12,0 g (60 mmol) de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil-amina en 120 ml de acido bromhidrico acuoso concentrado se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y despues se anade 3,12 ml (60 mmol) de bromo. Despues de agitation adicional durante 15 minutos, se anade 4,56 g (60 mmol) de tiourea. La solucion resultante se agita durante a temperatura ambiente hasta que se observa una precipitation blanca. Despues la mezcla se calienta durante 2 horas a 90 °C. Despues, la mezcla de reaction transparente se concentra a vacio. El residuo solido se suspende en etanol, se calienta a reflujo y se filtra despues de enfriar a temperatura ambiente. El residuo resultante se seca a alto vacio.
Rendimiento: 64 %; ESI-MS: 153 (57), 212 (M+H+, 100).
ETAPA C: Preparacion de la propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina
A una solucion de 14,5 g (38,9 mmol) de dibromhidrato de N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina en 220 ml de acido clorhidrico acuoso concentrado a -30 °C se anade gota a gota 66,3 ml de una solucion acuosa de nitrito 1N en el transcurso de 30 minutos. Despues de agitacion adicional durante 1 hora a la misma temperatura se anade 5,44 ml (52,5 mmol) de una solucion acuosa de acido hipofosforico al 50 %. La mezcla de reaccion se almacena a 4 °C durante la noche. Despues de haber enfriado la solucion de nuevo a -30 °C la mezcla se basifico lentamente con una solucion de 40 % de hidroxido sodico manteniendo la temperatura a -30 °C. La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo/etanol 5:1 (3 x 250 ml). La solucion se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacio. El aceite pardo obtenido se purifica por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 en una atmosfera de amoniaco.
Rendimiento: 66 %; ESI-MS: 197 (M+H+).
ETAPA D: Preparacion de la 5-hidroxi-1-(4-fenilpiperazin-1-il) pentan-1-ona
Una solucion de 5,4 ml (37,5 mmol) de Et3N en 10 ml de 2-dicloroetano se anadio gota a gota a gota con enfriamiento con hielo a una suspension de 3,70 g (27,5 mmol) de AlCb en 20 ml de dicloroetano. A temperatura ambiente se anadio a la mezcla una solucion de 4,21 ml (27,5 mmol) de 1-fenilpiperazina y 2,32 ml (25 mmol) de delta-valerolactona en 15 ml de 1,2-dicloroetano. Despues de una hora de agitacion a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con agua helada y se agito durante otros 30 minutos. La suspension se filtro con Celite. Despues de anadir diclorometano, tuvo lugar la separation de la capa organica, el lavado con agua, el secado con Na2SO4 y la evaporacion del disolvente.
Rendimiento: 93 %; ESI-MS: 263 (M+H+, 100).
ETAPA E: Preparacion del 5-oxo-5-(4-fenilpiperazin-1-il)pentanal
Una solucion de 1,11 ml (12,8 mmol) de cloruro de oxalilo en 35 ml de diclorometano se enfria a -80 °C en atmosfera de argon. Se introduce gota a gota durante 10 minutos 2,33 ml (32,7 mmol) de dimetilsulfoxido en 9,33 ml de diclorometano. Despues de 5 minutos se anade en el transcurso de 10 minutos una solucion de 1,84 (7 mmol) de 5- hidroxi-1-(4-fenilpiperazin-1-il)pentan-1-ona en 8 ml de diclorometano y 2 ml de dimetilsulfoxido. La mezcla de reaccion se agita durante otra hora a -80 °C antes de anadir 5 ml de trietilamina y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Se anade para la hidrolisis 50 ml de solucion saturada de salmuera. La fase organica se separa, se extrae tres veces con una solucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el
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disolvente se evapora. El producto bruto se obtiene con un rendimiento casi cuantitativo.
ETAPA F: Preparation de la 1-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)pentan-1-ona
Una solution de 395 mg (2 mmol) de propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina y 781 mg (3 mmol) de 5-oxo-5- (4-fenilpiperazin-1-il)pentanal en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agita durante aproximadamente 30 minutos. A continuation se anade 0,75 g (3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita durante la noche. Despues de la hidrolisis con 30 ml de solucion acuosa de NaOH 1N la fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentro en vacio. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografia en columna sobre gel de silice.
Rendimiento: 67 %; ESI-MS: 441 (M+H+, 100); pf: 75 °C; formula: C25H36N4OS*1,25C4H4O4x0,5H2O (calculado: C, 60,59; H, 7,12; N, 9,42; encontrado: C, 60,37; H, 7,24; N, 9,28).
EJEMPLO B6
N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il) amino)pentanamida (67)
ETAPA A: Preparacion de la (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil-amina
A una solucion de 9,36 g (60 mmol) de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal en 60 ml de metanol y 9,84 ml (120 mmol) de propilamina se anade 0,6 g de paladio sobre carbono (10 %). La mezcla se agita durante la noche bajo presion de hidrogeno de 4 bar. La filtration sobre Celite y la concentration en vacio proporciona el producto bruto en un rendimiento casi cuantitativo.
ESI-MS: 141 (12), 200 (M+H+, 100).
ETAPA B: Preparacion del dibromhidrato de N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-2,6-diamina
Una solucion de 12,0 g (60 mmol) de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)propil-amina en 120 ml de acido bromhidrico concentrado acuoso se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y despues se anade 3,12 ml (60 mmol) de bromo. Despues de agitation adicional durante 15 minutos, se anade 4,56 g (60 mmol) de tiourea. La solucion resultante se agita durante a temperatura ambiente hasta que se observa una precipitation blanca. Despues la mezcla se calienta durante 2 horas a 90 °C. Despues, la mezcla de reaction transparente se concentra a vacio. El residuo solido se suspende en etanol, se calienta a reflujo y se filtra despues de enfriar a temperatura ambiente. El residuo resultante se seca a alto vacio.
Rendimiento: 64 %; ESI-MS: 153 (57), 212 (M+H+, 100).
ETAPA C: Preparacion de propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina
A una solucion de 14,5 g (38,9 mmol) de dibromhidrato de N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina en 220 ml de acido clorhidrico concentrado acuoso a -30 °C se anade gota a gota 66,3 ml de una solucion acuosa de nitrito 1N en el transcurso de 30 minutos. Despues de agitacion adicional durante 1 hora a la misma temperatura se anade 5,44 ml (52,5 mmol) de una solucion acuosa de acido hipofosforico al 50 %. La mezcla de reaccion se almacena a 4 °C durante la noche. Despues de haber enfriado la solucion de nuevo a -30 °C la mezcla se basifica lentamente con una solucion acuosa de hidroxido sodico al 40 % manteniendo la temperatura a -30 °C. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se extrae con cloroformo/etanol 5:1 (3 x 250 ml). La solucion se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacio. El aceite de color pardo obtenido se cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 en una atmosfera de amoniaco.
Rendimiento: 66 %; ESI-MS: 197 (M+H+).
ETAPA D: Preparacion de N-(indan-2-il)-5-hidroxipentanamida
Una solucion de 2,7 ml (18,75 mmol) de Et3N en 5 ml de 1,2-dicloroetano se anade gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una suspension de 1,85 g (13,75 mmol) de AlCb en 10 ml de dicloroetano. A temperatura ambiente, se anade a la mezcla una solucion de 2,33 g (13,75 mmol) de 2-aminoindano HCl (y Et3N para la solvatacion del clorhidrato) y 1,16 ml (12,5 mmol) de delta-valerolactona en 7,5 ml de 1,2-dicloroetano. Despues de una hora de agitacion a temperatura ambiente, la mezcla se inactiva con agua helada y se agita durante otros 30 minutos. La suspension se filtra con Celite. Despues de anadir diclorometano, tuvo lugar la separation de la capa organica, el lavado con agua, el secado con Na2SO4 y la evaporation del disolvente.
Rendimiento: 100 %; ESI-MS: 234 (M+H+, 100).
ETAPA E: Preparacion de la N-(indan-2-il)-5-oxopentanamida
Una solucion de 1,11 ml (12,8 mmol) de cloruro de oxalilo en 35 ml de diclorometano se enfria a -80 °C en atmosfera de argon. Se introduce gota a gota durante 10 minutos 2,33 ml (32,7 mmol) de dimetilsulfoxido en 9,33 ml de diclorometano. Despues de 5 minutos se anade en el transcurso de 10 minutos una solucion de 1,63 g (7 mmol) de N-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-5-hidroxipentanamida en 8 ml de diclorometano y 2 ml de dimetilsulfoxido. La mezcla de
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reaccion se agita durante otra hora a -80 °C antes de anadir 5 ml de trietilamina y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Se anade 50 ml de solucion saturada de salmuera para la hidrolisis. La fase organica se separa, se extrae tres veces con una solucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora.
Rendimiento: 99 %
ETAPA F: Preparation de la N-(indan-2-il)-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)pentanamida
Una solucion de 395 mg (2 mmol) de propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il) y 694 mg (3 mmol) de N-(2,3-dihidro- 1H-inden 2-il)-5-oxopentanamida en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agita durante aproximadamente 30 minutos. A continuation se anade 0,75 g (3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita durante la noche. Despues de la hidrolisis con 30 ml de solucion acuosa de NaOH 1N la fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacio. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografia en columna sobre gel de silice.
Rendimiento: 66 %; ESI-MS: 412 (M+H+, 100); pf: 60 °C; formula: C24H33N3OS*1,25C4H4O4x0,75H2O (calculado: C, 61,09; H, 6,98; N, 7,37; encontrado: C, 61,15; H, 7,11; N, 7,06).
EJEMPLO B7
N-adamantilo-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino) pentanamida (68)
ETAPA A: Preparacion de la (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil-amina
A una solucion de 9,36 g (60 mmol) de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal en 60 ml de metanol y 9,84 ml (120 mmol) de propilamina se anade 0,6 g de paladio sobre carbono (10 %). La mezcla se agita durante la noche bajo presion de hidrogeno de 4 bar. La filtration sobre Celite y la concentration en vacio proporciona el producto bruto con un rendimiento casi cuantitativo.
ESI-MS: 141 (12), 200 (M+H+, 100).
ETAPA B: Preparacion del dibromhidrato de N®-propil-4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-2,6-diamina
Una solucion de 12,0 g (60 mmol) de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil-amina en 120 ml de acido bromhidrico concentrado acuoso se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y despues se anade 3,12 ml (60 mmol) de bromo. Despues de agitation adicional durante 15 minutos se anade 4,56 g (60 mmol) de tiourea. La solucion resultante se agita durante a temperatura ambiente hasta que se observa una precipitation blanca. Despues la mezcla se calienta durante 2 horas a 90 °C. Despues, la mezcla de reaccion transparente se concentra a vacio. El residuo solido se suspende en etanol, se calienta a reflujo y se filtra despues de enfriar a temperatura ambiente. El residuo resultante se seca a alto vacio.
Rendimiento: 64 %; ESI-MS: 153 (57), 212 (M+H+, 100).
ETAPA C: Preparacion de la propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina
A una solucion de 14,5 g (38,9 mmol) de dibromhidrato de N®-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2,6-diamina en 220 ml de acido clorhidrico concentrado acuoso a -30 °C se anade gota a gota 66,3 ml de una solucion acuosa de nitrito 1N en el transcurso de 30 minutos. Despues de agitacion adicional durante 1 hora a la misma temperatura se anaden 5,44 ml (52,5 mmol) de una solucion acuosa de acido hipofosforico al 50 %. La mezcla de reaccion se almacena a 4 °C durante la noche. Despues de haber enfriado la solucion de nuevo a -30 °C la mezcla se basifica lentamente con una solucion de hidroxido sodico al 40 % manteniendo la temperatura a -30 °C. La mezcla resultante se calienta hasta temperatura ambiente y se extrae con cloroformo/etanol 5:1 (3 x 250 ml). La solucion se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacio. El aceite pardo obtenido se purifica por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 en una atmosfera de amoniaco.
Rendimiento: 66 %; ESI-MS: 197 (M+H+).
ETAPA D: Preparacion de la N-adamantil-5-hidroxipentanamida
Una solucion de 3,6 ml (25 mmol) de Et3N en 6,7 ml de 1,2-dicloroetano se anade gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una suspension de 2,47 g (18,3 mmol) de AlCE en 13,3 ml de dicloroetano. A temperatura ambiente se anade a la mezcla una solucion de 2,77 g (18,3 mmol) de adamantano y 1,55 ml (16,7 mmol) de delta-valerolactona en 10 ml de 1,2-dicloroetano. Despues de una hora de agitacion a temperatura ambiente, la mezcla se inactiva con agua helada y se agita otros 30 minutos. La suspension se filtro con Celite. Despues de anadir diclorometano, tuvo lugar la separation de la capa organica, el lavado con agua, el secado con Na2SO4 y la evaporation del disolvente. El producto puede ser utilizado para otras reacciones.
Rendimiento: 72 %; ESI-MS: 252 (M+H+).
ETAPA E: Preparacion de la N-adamantil-5-oxopentanamida
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Una solucion de 1,11 ml (12,8 mmol) de cloruro de oxalilo en 35 ml de diclorometano se enfria a -80 °C en atmosfera de argon. Se introduce gota a gota durante 10 minutos 2,33 ml (32,7 mmol) de dimetilsulfoxido en 9,33 ml de diclorometano. Despues de 5 minutos se anade en el transcurso de 10 minutos una solucion de 1,76 g (7 mmol) de N-adamantil-5-hidroxipentanamida en 8 ml de diclorometano y 2 ml de dimetilsulfoxido. La mezcla de reaccion se agita durante otra hora a -80 °C antes de anadir 5 ml de trietilamina y la mezcla es deja calentar a temperatura ambiente. Se anade 50 ml de solucion saturada de salmuera para la hidrolisis. La fase organica se separa, se extrae tres veces con una solucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora. Rendimiento: 99 %
ETAPA F: Preparation de la N-adamantil-5-(propil(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)pentanamida
Una solucion de 395 mg (2 mmol) de propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina y 748 mg (3 mmol) de N- adamantil-5-oxopentanamida en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agita durante aproximadamente 30 minutos. A continuation se anade 0,75 g (3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita durante la noche. Despues de la hidrolisis con 30 ml de solucion acuosa de NaOH 1N la fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacio. El producto bruto obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice.
Rendimiento: 60 %; ESI-MS: 430 (M+H+, 100); pf: 145 °C; formula: C25H39N3OS*1,25C4H4O4x0,75H2O (calculado: C, 61,25; H, 7,80; N, 7,14; encontrado: C, 61,41; H, 7,91; N, 7,05).
EJEMPLO C
Los inventores sintetizaron 11 compuestos adicionales de acuerdo con la presente invention mediante el empleo de los metodos que figuran a continuacion en los Ejemplos C1 a C11 con referencia, en su caso, a los metodos descritos en la section de metodos de sintesis que sigue.
EJEMPLO C1
Etil-{2-[4-(2-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-etil}-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (28)
ETAPA A: Preparacion del 2-[4-(2-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-etanol (28A).
Una mezcla de 2,29 g (10 mmol) de clordhirato de 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina, 7,1 ml (100 mmol) de 2-bromo- etanol, 5,52 g (40 mmol) de carbonato potasico y 100 ml de acetonitrilo se agita a 60 °C durante la noche. La filtration y concentration en vacio proporciona el producto bruto que se purifica por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol saturado con amoniaco 98:2.
Rendimiento: 95 %; ESI-MS: 237 (M+H+).
ETAPA B: El [4-(2-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-acetaldehido (28B) se prepara a partir de 28A como se describe para 1E.
ETAPA C: El compuesto 28 se prepara a partir de 28B y 4C como se describe para 1.
La sal de acido maleico cristaliza en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 50 %; ESI-MS: 401 (M+H+); pf: 108 °C; formula: C22H32N4OSX2C4H4O4 (calculado: C, 56,95; H, 6,37; N, 8,85; encontrado: C, 56,66; H, 6,45; N, 8,60).
EJEMPLO C2
Etil-{3-[4-(2-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-propil}-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (29)
ETAPA A: El 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ol (29A) se prepara como se describe para 28A a partir del 3-cloro-propan-1-ol con acetona como disolvente y con la adicion de 1,66 g (10 mmol) de yoduro de potasio. La mezcla se calienta a reflujo.
Rendimiento: 46 %, ESI-MS: 251 (M+H+).
ETAPA B: El 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propionaldehido (29B) se prepara a partir de 29A como se describe para 1E.
ETAPA C: El compuesto 29 se prepara a partir de 29B y 1C como se describe para 1. La sal de acido maleico cristaliza en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 10 %; ESI-MS: 415 (M+H+); pf: 64 °C; formula: C23H34N4OSX2C4H4O4 (calculado: C, 57,57; H, 6,55; N, 8,66; encontrado: C, 57,33; H, 6,80; N, 8,42).
EJEMPLO C3
Etil-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (30)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ETAPA A: El 4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ol (30A) se prepara a partir del 4-cloro-butan-l-ol como se describe para 29A.
Rendimiento: 33 %; ESI-MS: 265 (M+H+).
ETAPA B: El 4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butiraldetndo (30B) se prepara a partir de 30A como se describe para 1E.
ETAPA C: El compuesto 30 se prepara a partir de 30A y 1C como se describe para 1. La sal de acido oxalico cristaliza en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 25 %; ESI-MS: 429,2 (M+H+, 100), 247,0 (Ci5H23N2O+, 92); pf: 164 °C; formula: C24H36N4OSX2C2H2O4 (calculado: C, 55,25; H, 6,62; N, 9,20; encontrado: C, 55,25; H, 6,53; N, 8,97).
EJEMPLO C4
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (31)
ETAPA A: El 2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanol (31A) se prepara a partir de 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina como se describe para 28A.
Rendimiento: 60 %; ESI-MS: 178 (M+H+).
ETAPA B: El (3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-acetaldetMdo (31B) se prepara a partir de 31A como se describe para 1E.
ETAPA C: El compuesto 31 se prepara a partir de 31B como se describe para 1. La sal de acido oxalico cristaliza en acetonitrilo.
Rendimiento: 53 %; ESI-MS: 160 (18); 209 (10); 342 (M+H+, 100); pf: 193 °C; formula: C20H27N3SX2C2H2O4 (calculado: C, 55,27; H, 5,99; N, 8,06; encontrado: C, 55,24; H, 5,94; N, 7,91).
EJEMPLO C5
N,N'-dietil-N,N'-bis-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-etano-1,2-diamina (33)
ETAPA A: La N,N'-dietil-N,N'-bis-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-oxalamida (33A) se prepara a partir de 1C (2 equivalentes) y cloruro de oxalilo (1 equivalente) como se describe para 1D.
Rendimiento: 81 %
ETAPA B: Preparation de 33.
A una solution de 1,67 g (4 mmol) de 33A en 60 ml de tetrahidrofurano se anade 18 ml de una solution 1M de complejo de tetrahidrofurano de borano en THF bajo una atmosfera de argon. Tras someter a reflujo durante 2 horas la mezcla se hidroliza con agua y se concentra en vacio. El residuo resultante se disuelve de nuevo en tetrahidrofurano/metanol. Despues de la adicion de 1,6 ml (16 mmol) de 2-(dimetilamino)etanol se agita la mezcla durante 2 horas a 80 °C. Los disolventes se evaporan de nuevo y el producto bruto obtenido se purifica por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol saturado con amoniaco 98:2. La sal de acido oxalico cristaliza en 2-propanol.
Rendimiento: 23 %; ESI-MS: 391 (M+H+); pf: 83 °C; formula: C20H30N4S2X2C2H2O4 (calculado: C, 50,51; H, 6,01; N, 9,82; encontrado: C, 50,31; H, 6,03; N, 9,56).
EJEMPLO C6
{2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (34)
El compuesto 34 se prepara a partir de 1D y 28B como se describe para 1. La sal de acido oxalico cristaliza en acetonitrilo/eter dietilico.
Rendimiento: 84 %; ESI-MS: 415 (M+H+, 100), 218,7 (11); pf: 135,6 °C; formula: C23H34N4OSX2C2H2O4 (calculado: C, 54,53; H, 6,44; N, 9,42; encontrado: C, 54,30; H, 6,47; N, 9,64).
EJEMPLO C7
{2-4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (35)
ETAPA A: El 2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etanol (35A) se prepara a partir de 1 -(2,3-dicloro-fenil)- piperazina como se describe para 28A.
Rendimiento: 97 %; 275 (M+H+, 100), 277 (M+H+, 62).
ETAPA B: El [4-(2,3-dicloro-fenil)piperazin-1-il]-acetaldehido (35B) se prepara a partir de 35A como se describe para 1E.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ETAPA C: El compuesto 35 se prepara a partir de 35B como se describe para 1. La base de 35 cristaliza en acetonitrilo.
Rendimiento: 57 %; ESI-MS: 223 (30), 257 (42), 259 (27), 453 (M+H+, 100), 455 (M+H+, 74); pf: 103,5 °C; formula: C22H30CI2N4S (calculado: C, 58,27; H, 6,67; N, 12,36; encontrado: C, 58,12; H, 6,67; N, 12,62).
EJEMPLO C8
{3-[4-(2,3-dicloro-fenil)piperazin-1-il]propil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il) -amina (36)
ETAPA A: El 3-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ol (36A) se prepara a partir de clorhidrato de 1-(2,3- dicloro-fenil)-piperazina como se describe para 29A.
Rendimiento: 82 %; ESI-MS: 289 (M+H+, 100), 291 (M+H+, 67).
ETAPA B: El 3-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-propionaldehido (36B) se prepara a partir de 36A como se describe para IE.
ETAPA C: El compuesto 36 se prepara a partir de 36B como se describe para 1. La sal de acido maleico cristaliza en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 19 %; ESI-MS: 467 (M+H+, 100), 469 (M+H+, 69); pf: 110 °C; formula:
C23H32Cl2N4S*2C4H4O4*0,75H2O (calculado: C, 52,21; H, 5,87; N, 7,86; encontrado: C, 51,92; H, 5,97; N, 7,47).
EJEMPLO C9
{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (37)
ETAPA A: El 4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ol (37A) se prepara a partir del clorhidrato de 1-(2,3- dicloro-fenil)-piperazina como se describe para 30A.
Rendimiento: 81 %; ESI-MS: 303 (M+H+, 100), 305 (M+H+, 66).
ETAPA B: El 4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butiraldehido (37B) se prepara a partir de 37A como se describe para 1E.
ETAPA C: El compuesto 37 se prepara a partir de 37B como se describe para 1. La sal de acido oxalico cristaliza en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 37 %; ESI-MS: 481 (M+H+, 100), 483 (M+H+, 71); pf: 150 °C; formula: C24H34Cl2N4S*2C2H2O4 (calculado: C, 50,83; H, 5,79; N, 8,47; encontrado: C, 50,55; H, 6,02; N, 8,20).
EJEMPLO C10
[2-(4-benzoil-piperazin-1-il)-etil]-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (38)
ETAPA A: El 2-(4-benzoil-piperazin-1-il)-etanol (38A) se prepara a partir de 1-benzoil-piperazina como se describe para 28A.
Rendimiento: 90 %; 235 (M+H+).
ETAPA B: El (4-benzoil-piperazin-1-il)-acetaldehido (38B) se prepara a partir de 38A como se describe para 1E.
ETAPA C: El compuesto 38 se prepara a partir de 38B como se describe para 1. La sal de acido oxalico cristaliza en acetonitrilo.
Rendimiento: 62 %; ESI-MS: 217 (84), 223 (31), 413 (M+H+, 100); pf: 186 °C; formula:
C23H32N4OSX2C2H2O4X075H2O (calculado: C, 53,50; H, 6,24; N, 9,24; encontrado: C, 53,44; H, 6,19; N, 9,28).
EJEMPLO C11
[2-(4-naftoil-piperazin-1-il)-etil]-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (39)
ETAPA A: Preparation del clorhidrato de 1-naftoil-piperazina (39A).
A una solution de 30 g (0,35 mol) de piperazina en 300 ml de diclorometano se anade una solution de 10 g (52 mmol) de cloruro de naftalen-2-carbonilo en 100 ml de diclorometano. Despues de agitar durante 2 horas la mezcla se extrae 5 veces con solucion de salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La sal de acido clorhidrico cristaliza en diclorometano.
Rendimiento: 40 %.
ETAPA B: El 2-(4-naftoil-piperazin-1-il)-etanol (39B) se prepara a partir de 39A como se describe para 28A. Rendimiento: 30 %; ESI-MS: 285 (M+H+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ETAPA C: El (4-naftoil-piperazin-1-il)-acetaldehHdo (39C) se prepara a partir de 39B como se describe para 1E.
ETAPA D: El compuesto 39 se prepara a partir de 39C como se describe para 1. La sal de acido maleico cristaliza en etanol/eter dietilico.
Rendimiento: 64 %; ESI-MS: 463 (M+H+); pf: 85 °C; formula: C27H34N4OSX2C4H4O4X0J5H2O (calculado: C, 59,35; H, 6,19; N, 7,91; encontrado: C, 59,16; H, 6,23; N, 7,60).
EJEMPLO D
Los inventores sintetizaron 1 compuesto adicional segun la presente invencion empleando los metodos que figuran a continuacion en el Ejemplo D1 con referencia, en su caso, a los metodos descritos en la seccion de metodos de sintesis que sigue.
EJEMPLO D1
N-(2-fenoxietil)-N-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-amina (69)
ETAPA A: Preparation del 2-fenoxiacetaldehrido dietil acetal (69A)
Se calento 0,94 g (10 mmol) de fenol, 1,52 g (10 mmol) de cloroacetaldehido dietil acetal, 2,77 g (20 mmol) de carbonato de potasio, 500 mg de yoduro de potasio y 5 ml de dimetilformamida durante 1 hora a 175 °C en condiciones de microondas. Despues se diluyo la mezcla con solution de hidroxido sodico acuoso 2M y se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de sodio y el disolvente se evaporo en vacio. El producto bruto se obtuvo con un rendimiento casi cuantitativo.
ESI-MS: 211 (M+H+).
ETAPA B: Preparacion del 2-fenoxiacetaldehido (69B)
Se mezclo 0,84 g (4 mmol) de 69A, 5 ml de acido acetico, 2,5 ml de acido clorhidrico acuoso 1N y 20 ml de etanol y se calento a reflujo en atmosfera de argon durante 3 horas. El etanol se evaporo. Despues, el residuo resultante se disperso en diclorometano y se extrajo con solucion de bicarbonato de sodio saturado. La fase organica se seco con sulfato de sodio y el disolvente se evaporo en vacio. El producto bruto se obtuvo con un rendimiento casi cuantitativo.
ESI-MS: 137 (M+H+).
ETAPA C: Preparacion de la N-(2-fenoxietil)-N-propil-4,5,6,7-tetrahidro-6-amina (69)
Una solucion de 395 mg (2 mmol) de propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (1C) y 340 mg (2,5 mmol) de 2-fenoxiacetaldehido (69B) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agito durante aproximadamente 30 minutos. A continuacion se anadio 0,75 g (3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agito durante la noche. Despues de la hidrolisis con 30 ml de solucion acuosa de NaOH 1N la fase organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en vacio. El producto bruto obtenido se purifico dos veces por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol (98:2). El metanol utilizado se saturo con gas NH3. La evaporation del disolvente produce 1,23 mmol (387 mg) de un aceite incoloro. La sal de acido oxalico cristaliza en acetonitrilo.
Rendimiento: 26 % (aceite); ESI-MS: 317 (M+H+); pf: 136 °C; formula: C22H24N2OSX2C2H2O4XH2O (calculado: C, 51,35; H, 5,88; N, 5,44; encontrado: C, 51,55; H, 5,88; N, 5,12).
Ejemplo E: Ensayos de union al receptor
Los compuestos sintetizados en los Ejemplos A, B, C y D se ensayaron para determinar su afinidad por los receptores de dopamina D3 y D2.
METODOS: Ensayos de union el receptor de dopamina D2s y D3
Cultivo celular
Celulas CHO-D2S, que expresan el gen del receptor de dopamina D2 (corto) recombinante humano (Hayes, G. et al., J. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 920-926) se cultivaron en una mezcla de medio Eagle modificado por Dulbecco/mezcla F12 de nutrientes 1:1 suplementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal 10 % y penicilina/estreptomicina 10 jlml-1 en una atmosfera de CO2 5 % a 37 °C (Gibco™, Karlsruhe, Alemania).
Se utilizaron receptores D3 humanos establemente expresados en celulas CHO como se describe por Sokoloff et al. (Sokoloff, P. et al., Eur. J. Pharmacol. 1992, 225, 331-337). La linea celular se cultivo en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM y suero bovino fetal dializado 10 % y se cultivo en una atmosfera de CO2 5 % a 37 °C (Gibco™).
5
10
15
20
25
30
35
40
Preparacion de la membrana
Se cultivaron hasta la confluencia receptores D2S y D3 humanos que expresan las lmeas celulares. El medio se retiro y las celulas se lavaron con 10 ml de tampon PbS (NaCl 140 mM, KCl 3 mM, KH2PO4 1,5 mM, Na2HPO4 8 mM, pH 7,4) a 4 °C. Despues de retirar el tampon de lavado, las celulas se rasparon de los matraces en 15 ml de medio enfriado con hielo y se centrifugaron a 3.000 rpm durante 10 minutos a 4 °C. Despues de la centrifugacion se retiro el medio y el sobrenadante se resuspendio en tampon Tris-HCl enfriado con hielo que contenia MgCh 5 mM, pH 7,4 y se rompieron con un Polytron y se centrifugaron a 20.000 rpm, durante 30 minutos a 4 °C. El sedimento se resuspendio por sonicacion en tampon Tris-HCl enfriado en hielo (que contiene MgCl2 5 mM, pH 7,4), las alicuotas de membrana se almacenaron a -70 °C. La determinacion de la proteina de membrana se llevo a cabo por el metodo de Bradford (Bradford, M. M. Anal Biochem 1976, 72, 248-54).
Ensayos de union a membrana
Las membranas celulares que contienen receptores D2S y D3 humanos de celulas CHO se descongelaron, se volvieron a homogeneizar con sonicacion a 4 °C en Tris-HCl, pH 7,4 que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCh 2 mM y MgCl2 1 mM (tampon de incubacion) y se incubaron con [3H]espiperona 0,2 nM (106 Cimmol-1, Amersham Biosciences, Freiburg, Alemania) y el farmaco diluido en tampon de incubacion. La union no especifica se determino en presencia de BP 897 10 |jM ((Wermuth, C. G. et al. en Chem. Abstr. (Pat. Eur. 0779284, 1997)). Las incubaciones se realizaron a 25 °C durante 120 min y se terminaron por filtracion rapida a traves de filtros de fibra de vidrio PerkinElmer GF/B (PerkinElmer Life Sciences, Rodgau, Alemania) revestidos en polietilenimina 0,3 % (Sigma- Aldrich, Taufkirchen, Alemania) usando un recolector de celulas Inotech (Inotech AG, Dottikon, Suiza). El radioligando no unido se elimino con cuatro lavados de 1 ml de tampon Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7,4, que contiene NaCl 120 mM. Los filtros se empaparon en 9 ml de liquidode centelleo Betaplate Scint y se contaron usando un contador de centelleo PerkinElmer MicroBeta®Trilux (PerkinElmer Life Sciences). Los datos de union competitiva se analizaron mediante el software GraphPad Prism™ (2000, version 3.02, San Diego, CA, EE.UU.), usando el ajuste no lineal de minimos cuadrados. Para un cribado detallado, los compuestos se han ensayado en siete concentraciones por triplicado llevando a cabo de tres a cinco experimentos de union diferentes para los receptores de la dopamina D2S y D3 humanos y se expreso como media ± error estandar de la media (eEm). Los valores Ki se calcularon a partir de los valores de la CI50 de acuerdo con la ecuacion de Cheng-Prusoff (Cheng, Y.C., Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973,22, 3099-3108.).
RESULTADOS:
La Tabla A siguiente proporciona los resultados de los ensayos de union descritos anteriormente llevados a cabo en relacion con los compuestos sintetizados en el Ejemplo A.
Tabla A: resultados del ensayo de union descrito anteriormente llevado a cabo en relacion con los compuestos sintetizados en el Ejemplo A.
Compuesto n.°
Sintetizado de acuerdo con el Ejemplo n.° Afinidad Ki (D3) [nM] Afinidad Ki (D2) [nM] Selectividad Ki(D2) / Ki(D3)
1
A1 2,26 ±0,79 1683 ±382 746
15
A14 0,65 ±0,09 347 ±133 531
12
All 2,92 ±0,48 2496 ±463 856
4
A4 2,70 ±0,94 1567 ±303 581
24
A23 3,95 ±1,17 1558 ±464 394
26
A25 1,52 ±0,55 1812 ±376 1189
3
A3 25,41 ±9,6 3824 ±1104 151
11
A10 52,63 ±5,1 3388 ±388 65
16
A15 8,11 ±1,23 4015 ±383 495
17
A16 2,41 ±1 445 ±55 184
18
A17 0,57 ±0,04 842 ±35 1479
19
A18 83 ±2 2522 ±144 30
23
A22 1,72 ±0,22 2165 ±566 1262
63
A31 1898 ±510 24480 ±7580 13
2
A2 147 ±30 20997 ±2552 143
5
A5 1,16 ±0,17 873 ±388 751
6
A6 0,95 ±0,20 459 ±83 486
7
A7 7,76 ±1,37 9078 ±684 1170
8
A8 108 ±40 8366 ±3815 77
10
A9 292 ±41 23420 ±1217 80
13
A12 16 ±6 2278 ±105 141
14
A13 5,61 ±0,30 2101 ±327 375
20
A19 2,62 ±0,16 1526 ±297 582
65
A33 0,95 0,19 2739 ±1083 2879
32
A27 67,8 ±21,4 2549 ±302 38
21
A20 6,46 ±3,25 7440 ±2287 1152
25
A24 2,67 ±1,32 7610 ±1814 2850
27
A26 2,25 ±1,24 3194 ±1473 1422
22
A21 2,97 ±1,23 4872 ±1050 1642
61
A29 2,09 ±0,57 3428 ±1286 1640
62
A30 7,31 ±2,86 4878 ±1894 667
64
A32 6,29 ±1,80 2733 ±611 435
60
A28 3,36 ±1,21 2182 ±1638 649
Tabla B: resultados del ensayo de union descrito anteriormente llevado a cabo en relacion con los compuestos sintetizados en el Ejemplo B.
Compuesto n.°
Sintetizado de acuerdo con el Ejemplo n.° Afinidad Ki (D3) [nM] Afinidad Ki (D2) [nM] Selectividad Ki(D2) / Ki(D3)
68
B7 1,54 ±0,46 457 ±228 297
66
B5 7,23 ±1,00 4135 ±1556 572
67
B6 0,90 ±0,05 1388 ±304 1550
9
B1 0,55 ±0,19 299 ±38 542
42
B2 631 ±388 16653 ±3382 26
43
B3 29,4 ±7,5 1444 ±273 49
44
B4 836 ±211 16132 ±8853 19
5
Tabla C: resultados del ensayo de union descrito anteriormente llevado a cabo en relacion con los compuestos sintetizados en el Ejemplo C.
Compuesto n.°
Sintetizado de acuerdo con el Ejemplo n.° Afinidad Ki (D3) [nM] Afinidad Ki (D2) [nM] Selectividad Ki(D2) / Ki(D3)
28
C1 13,5 ±1,1 148 ±23 11
33
C5 22,7 ±13,5 468 ±13,5 19
38
C10 27,4 ±14,8 5270 ±1849 192
39
C11 12,9 ±3,8 3181 ±1730 247
30
C3 55,3 ±16,1 480 ±51 8,7
35
C7 21,7 ±10,6 61,3 ±19,1 2
36
C8 35 ±22 129 ±36 4
37
C9 7,6 ±1,6 79,4 ±49,7 7
29
C2 89 ±1,7 140 ±122 2
31
C4 26,5 ±4,4 929 ±103 35
34
C6 4,5 ±0,7 132 ±40 29
10 Tabla D: resultados del ensayo de union descrito anteriormente llevado a cabo en relacion con los compuestos sintetizados en el Ejemplo D.
Compuesto n.°
Sintetizado de acuerdo con el Ejemplo n.° Afinidad Ki (D3) [nM] Afinidad Ki (D2) [nM] Selectividad Ki(D2) / Ki(D3)
69
D1 51 ± 10 4672 ±1320 91
Estos datos demuestran que los compuestos segun la invencion tienen afinidad por los receptores de dopamina.
15
Se apreciara que cada uno de los compuestos tenia una afinidad por ambos receptores D2 y D3, pero la mejor afinidad era por el receptor D3.
Ejemplo F: Ensayos in vivo
Se realizaron ensayos in vivo para examinar la eficacia de los compuestos segun la invencion en un ensayo funcional de la activacion del receptor dopaminergico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
METODOS
Preparacion del modelo de rata lesionada con 6-OHDA de la enfermedad de Parkinson
Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho que pesaban 290 - 350 g. Las ratas se alojaron en una habitacion con temperatura controlada bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, con acceso libre a comida y agua. Treinta minutos antes de la cirugia, a los animales se les dio el inhibidor de la monoamino oxidasa-B pargilina (5 mg/kg i.p.) y el inhibidor de la recaptacion de noradrenalina desipramina (25 mg/kg i.p.). Las ratas se sometieron a anestesia general (Flourothane) y se inmovilizaron en un marco estereotaxico. Despues de la reflexion de la piel del craneo y el periostio, se hizo una pequena perforacion en el craneo en el lado derecho y se realizo una pequena puncion en la duramadre. Cada animal recibio entonces una inyeccion unilateral de 2,5 pl de la neurotoxina bromhidrato de 6- hidroxidopamina (6-OHDA HBr; 5 mg/ml en agua esteril con acido ascorbico 0,1 %; es decir, 12,5 |jg de 6-OHDA por rata) en el haz medial del cerebro anterior en las coordenadas estereotaxicas -2,8 mm del bregma, 2 mm lateral a la linea media y 9 mm por debajo del craneo. La inyeccion de 6-OHDA se hizo en un periodo de 5 minutos utilizando una jeringa Hamilton de 5 pl. Las ratas se dejaron recuperar durante 3 semanas despues de la lesion. Los animales recibieron despues 0,05 mg/kg s.c. de apomorfina para evaluar el alcance de la lesion. Se seleccionaron para estudios adicionales a aquellos animales que presentaban un comportamiento rotacional claro dirigido en sentido contralateral al lado lesionado.
Diseno del estudio
En el estudio solo se usaron los animales lesionados (determinado por la rotacion inducida por apomorfina).
A los animales se les administro una dosis del compuesto de ensayo a 1 mg/kg o 3 mg/kg (i.p.) y el comportamiento rotacional se evaluo durante un maximo de 4 horas despues de la administration del farmaco utilizando rotometros automatizados. Como alternativa, a los animales se les administro una dosis del compuesto de ensayo a 10 mg/kg (p.o.) y el comportamiento rotacional se evaluo durante un maximo de 8 horas despues de la administracion del farmaco utilizando rotometros automatizados.
Cada compuesto se administro a al menos 5 ratas.
Analisis de datos parametricos
Actividad de rotacion neta total. Este parametro se calcula como el numero total de rotaciones de 180 ° (contralaterales netas) durante la duration del experimento.
Los datos fueron analizados independientemente para cada nuevo compuesto con estadisticas parametricas adecuadas. Todas las pruebas se realizaron en Graphpad Prism version 3.
RESULTADOS
Los compuestos segun la invention, que estaban actuando como agonistas del receptor de dopamina, fueron capaces de inducir la actividad de rotacion en los animales y, por lo tanto, invertir el parkinsonismo inducido por las lesiones. El efecto de los compuestos fue significativo en comparacion con los animales control (datos no mostrados).
Un experto apreciara que este modelo in vivo se considera que es uno de los modelos animales de referencia para probar la eficacia de farmacos candidatos para el tratamiento de trastornos del movimiento y en particular de la enfermedad de Parkinson. En consecuencia, los inventores han demostrado que los compuestos segun la invencion pueden utilizarse para tratar afecciones medicas caracterizadas por un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina y en particular del parkinsonismo.
Los resultados del estudio (administracion i.p.) para los compuestos 1, 15, 12, 20, 24, 26, 21, 25, 27 y 65 preparados en el Ejemplo A continuation se presentan en las Figuras 1 a 10, respectivamente.
Los resultados del estudio (administracion i.p.) para los compuestos 9, 68, 66 y 67 preparados en el Ejemplo B se presentan a continuacion en las figuras 11 a 14, respectivamente.
Los resultados del estudio (administracion i.p.) para los compuestos 28, 34, 33, 38 y 39 preparados en el Ejemplo C se presentan a continuacion en las figuras 15 a 19, respectivamente.
Los resultados del estudio (administracion p.o.) para los compuestos 28, 33 y 34 preparados en el Ejemplo C se presentan a continuacion en las figuras 20 a 22, respectivamente.
El eje vertical en las Figuras 1 a 22 (rotaciones) indica el nivel de actividad de rotacion que es una funcion de la actividad del receptor de dopamina y es particularmente ilustrativo de un efecto antiparkinsoniano de los compuestos
ensayados. La magnitud de los efectos antiparkinsonianos demostrados con los compuestos (administracion por via intraperitoneal y por via oral) es al menos equivalente a la que se observa con las terapias actuales, como la L- DOPA.
5 Es bien sabido que el aumento del nivel de la terapia de L-DOPA se asocia con la hiperactividad y la aparicion de efectos secundarios, tales como discinesias y alucinaciones. Sorprendentemente, para los nuevos compuestos descritos en la presente memoria, el aumento de la dosis administrada no conduce a un aumento correspondiente en la actividad (por ejemplo, Figura 10, 11, 12, 16). Esto indica que los compuestos no tendran los efectos secundarios no deseados asociados con los agentes conocidos, tales como L-DOPA que causan una actividad de 10 rotacion mucho mayor a medida que aumenta la dosis. Ademas, esto significa que los compuestos segun la invention son menos criticos respecto a la dosis que los agentes conocidos, tales como L-DOPA.
Tambien es bien sabido que la duration de la action de los agentes antiparkinsonianos esta relacionada con la aparicion de efectos secundarios no deseados. Cuanto menor sea la duracion de la accion, mayor es la ocurrencia 15 de efectos secundarios y viceversa. Los compuestos preferidos segun la invencion muestran una duracion de accion larga, que es altamente deseable en tales agentes (ver las Figuras 1 y 2). Esto sugiere que seria menos probable que induzcan efectos secundarios, tales como discinesias.
Algunos de los compuestos demuestran tanto un inicio de accion rapido como una duracion de accion breve (por 20 ejemplo, ver las Figuras 5, 8, 14 y 19). Tales compuestos son particularmente utiles como terapia de rescate aguda en la enfermedad de Parkinson y tambien tienen utilidad para el tratamiento de la disfuncion sexual (donde es deseable una corta duracion de accion).
Algunos de los compuestos, especialmente cuando se administran por via oral, muestran una larga duracion de 25 accion (por ejemplo de hasta 8 horas). Esto puede ser ventajoso para proporcionar una accion, por ejemplo, durante un periodo de tiempo tal como el periodo de un dia de trabajo. Algunos de los compuestos cuando se administran por via oral tambien muestran una aparicion sorprendentemente rapida de accion. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion, deseablemente se pueden administrar por via oral.

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (la):
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-8, alquenilo Ci-8 y alquinilo Ci-8 y cada Z se selecciona independientemente de alquileno o anillo carbodclico; n es 1 o 2;
    P es un grupo amido, un grupo amido inverso, un grupo eter, un grupo urea, un grupo amino o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido, saturado, insaturado o aromatico;
    R18 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido y anillo heterociclico sustituido o no sustituido.
  2. 2. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula
    imagen2
    en la que
    cada uno de R14 y R15 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, o
    R14 y R15 estan unidos de tal manera que -R14-N-R15- forma parte de un anillo heterociclico sustituido o no sustituido;
    en donde el compuesto tiene opcionalmente las formulas:
    imagen3
    en la que Z es opcionalmente un grupo alquileno C1-C6, opcionalmente en donde dicho grupo alquileno se selecciona del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno y terc-butileno; en donde dicho compuesto tiene opcionalmente las formulas:
    imagen4
  3. 3. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que:
    (I) uno de R14 y R15 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido C1-C4, o;
    (II) uno de R14 y R15 es un grupo etilo, o;
    (III) uno de R14 y R15 se selecciona del grupo que consiste en un anillo heterodclico monodclico sustituido o no sustituido, un anillo heterodclico bidclico sustituido o no sustituido y un anillo heterodclico tridclico sustituido o no sustituido y, opcionalmente, en donde dicho uno de R14 y R15 es un grupo tetrahidro-benzotiazol, o;
    5 (IV) R14 y R15 estan unidos para formar parte de un anillo de piperidina sustituido o no sustituido y, opcionalmente, en donde dicho anillo de piperidina esta conectado a un grupo aromatico, o (V) R14 y R15 estan unidos para formar parte de un anillo de piperazina sustituido o no sustituido y, opcionalmente, en donde dicho anillo de piperazina sustituido o no sustituido es un anillo de piperazina 4N- sustituido y, opcionalmente, en el que el sustituyente en 4N comprende:
    10 (A): un grupo aromatico sustituido o no sustituido en donde dicho grupo aromatico esta opcionalmente sustituido
    con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alcoxilo y un grupo halo, o, en donde dicho grupo aromatico esta opcionalmente sustituido con un grupo orto-metoxilo, o grupos orto-halo y meta-halo, o;
    (B): un grupo carbonilo, en donde dicho grupo carbonilo esta unido a un grupo aromatico sustituido o no sustituido, en donde dicho grupo aromatico se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en fenilo y 15 naftilo.
  4. 4. Un compuesto o una sal del mismo: de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que tiene las formulas:
    20
    imagen5
    o
    imagen6
    25 o
    imagen7
    o
    imagen8
  5. 5. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    imagen9
    en la que Z es opcionalmente un grupo alquileno C1-C6, opcionalmente en donde dicho grupo alquileno se selecciona del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, iso-butileno y terc- butileno; y en la que n es 1.
  6. 6. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula (Ib):
    imagen10
    en la que
    R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbociclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclico sustituido o no sustituido,
    R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbociclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclico sustituido o no sustituido y -NR5R6 o
    R3 y R4 estan unidos de tal manera que -R3-N-C(O)-R4- forma parte de un anillo heterociclico sustituido o no sustituido;
    cada uno de R5 y R6 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, anillo carbociclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclico sustituido o no sustituido, o R5 y R6 estan unidos de tal manera que -R5-N-R6- forma parte de un anillo heterociclico sustituido o no sustituido; n es 1;
    y en la que Z es un grupo alquileno; opcionalmente en donde Z es un grupo alquileno sustituido o no sustituido C1-C6, opcionalmente en donde dicho grupo alquileno se selecciona del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno y terc-butileno.
  7. 7. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que R4 es:
    un anillo carbociclico aromatico sustituido o no sustituido C6-C10 o un grupo alquenilo sustituido o no sustituido C2-C4 o un anillo no aromatico carbociclico sustituido o no sustituido C4-C10 o un anillo aromatico o no aromatico heterociclico sustituido o no sustituido;
    opcionalmente en el que
    R4 es un grupo adamantilo sustituido o no sustituido o un grupo benzotiazolilo sustituido o no sustituido o
    R4 se selecciona del grupo que consiste en pirrol sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido y
    furano sustituido o no sustituido o
    R4 es benzotiofeno sustituido o no sustituido o
    R4 es un tiazol o sustituido o no sustituido o
    R4 tiene las formulas:
    imagen11
    o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen12
    o
    imagen13
    o
    R4 es -NR8R9 y uno de R8 y R9 es H y el otro es un anillo no aromatico carbodclico sustituido o no sustituido o R4 es -NR8R9 y R8 y R9 estan unidos de tal manera que -R8-N-R9- forma parte de un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido;
    opcionalmente en el que:
    R4 es -NR8R9 y R8 y R9 estan unidos de tal manera que -R8-N-R9- forma parte de un anillo de piperidina sustituido o no sustituido, en el que dicho anillo de piperidina esta opcionalmente sustituido con un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o
    R4 es -NR8R9 y R8 y R9 estan unidos de tal manera que -R8-N-R9- forma parte de un anillo de piperazina sustituido o no sustituido, en donde dicho anillo de piperidina esta opcionalmente sustituido con un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o
    R4 es -NR8R9 y R8 y R9 estan unidos de tal manera que -R8-N-R9- forma parte de un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido;
    opcionalmente en el que R4 tiene las formulas:
    imagen14
    o
    imagen15
    imagen16
    o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen17
    o
    imagen18
  8. 9. Un compuesto o una sal, por tanto, de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula:
    R1
    I H
    II O
    en la que R7 es un anillo carbodclico sustituido o no sustituido o un anillo heterodclico sustituido o no sustituido; opcionalmente en la que R7 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido u opcionalmente en la que R7 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
  9. 10. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde dicho
    compuesto tiene la formula (Ic):
    imagen19
    imagen20
    en la que
    cada uno de R10 y R11 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, anillo carbodclico sustituido o no sustituido, anillo heterodclico sustituido o no sustituido, o
    R10 y R11 estan unidos de tal manera que -R10-N-R11- forma parte de un anillo heterodclico sustituido o no sustituido;
    en donde el compuesto tiene opcionalmente las formulas:
    imagen21
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    o
    imagen22
  10. 11. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 10 en el que:
    (I) Z es un grupo alquileno C1-C6; opcionalmente en el que Z se selecciona del grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno y terc-butileno; o
    (II) Z es un grupo arileno C6-C10; opcionalmente en donde dicho grupo arileno se selecciona del grupo que consiste en fenileno, bencileno, tolileno y xilileno.
  11. 12. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula:
    imagen23
    y cada uno de R10 y R11 se selecciona por separado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no
    sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido,
    anillo carbociclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclico sustituido o no sustituido, o
    R10 y R11 estan unidos de tal manera que -R10-N-R11- forma parte de un anillo heterociclico sustituido o no
    sustituido.
  12. 13. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que:
    (A); uno de R10 y R11 es H, y opcionalmente:
    (I) uno de R10 y R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, anillo aromatico
    o no aromatico carbociclico sustituido o no sustituido y anillo aromatico o no aromatico heterociclico sustituido o no sustituido, en donde dicho uno de R10 y R11 es opcionalmente un grupo alquilo C1-C4 sustituido o no
    sustituido, en donde dicho grupo alquilo se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en metilo, etilo,
    propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo y terc-butilo, o;
    (II) uno de R10 y R11 se selecciona del grupo que consiste en un anillo carbociclico monociclico sustituido o no sustituido, un anillo carbociclico biciclico sustituido o no sustituido y un anillo carbociclico triciclico sustituido o no sustituido, o;
    (III) uno de R10 y R11 es un grupo adamantilo; o
    (IV) uno de R10 y R11 es un anillo carbociclico biciclico sustituido o no sustituido C8-C14; o
    (V) uno de R10 y R11 es un grupo naftilo; o
    (VI) uno de R10 y R11 tiene la formula:
    imagen24
    o
    (VII) uno de R10 y R11 se selecciona del grupo que consiste en un anillo heterociclico monociclico sustituido o no sustituido, un anillo heterociclico biciclico sustituido o no sustituido y un anillo heterociclico triciclico sustituido o no sustituido, en donde dicho uno de R10 y R11 es opcionalmente un grupo tetrahidro-benzotiazol; o
    (B) R10 y R11 estan unidos para formar parte de un anillo de piperazina sustituido o no sustituido, en donde dicho anillo de piperazina sustituido o no sustituido es opcionalmente un anillo de piperazina 4N-sustituido.
  13. 14. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 10 que tiene las formulas (I):
    o
    o
    10
    imagen25
    imagen26
    imagen27
  14. 15. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde dicho compuesto tiene la formula (Ie):
    15
    imagen28
    en la que
    R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, anillo carbociclico sustituido o no sustituido y anillo heterociclico 20 sustituido o no sustituido.
    imagen29
    imagen30
    25 17. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:
    N-{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-benzamida (1); [4-(4,5,6,7-Tetrahidro-benzotiazol-6-ilamino)-butil]-amida del acido naftalen-2-carboxilico (2);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    {4-[Metil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carbox^lico (3); {4-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxNico (4); {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxNico (5); {4-[Alil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carbox^lico (6); {4-Prop-2-inil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carboxNico (7); {4-[But-2-inil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido naftalen-2-carbox^lico (8); Naftalen-2-ilamida del acido 5-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-pentanoico (9); [4-(4,5,6,7-Tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)-butil]-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carboxNico (10); {4-[Metil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carbox^lico (11); {4-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carboxNico (12); {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzo[b]tiofen-2-carbox^lico (13); {4-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzotiazol-6-carboxNico (14); {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido benzotiazol-6-carbox^lico (15); N-{4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-cinamoilamida (16); 2,4-Dicloro-N-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-cinamoilamida (17); 4-Fluoro-N-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-cinamoilamida (18);
    {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 2-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxNico (19);
    {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido ciclohexanocarboxNico (20); {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido piperidin-1-carbox^lico (21); 1-Ciclohexil-3-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-urea (22);
    {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-
    carboxNico (23);
    {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-
    carboxiclico (24);
    {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1 H-
    isoquinolin-2-carboxNico (25);
    {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}-amida del acido indan-2-carboxilico (26); {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-butil}-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico (27); Etil-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (28); Etil-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propil}-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (29); Etil-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (30); [2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (31); {2-[Etil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amino]-etil}-amida del acido naftalen-2-carboxilico (32); N,N'-Dietil-N,N'-bis-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-etan-1,2-diamina (33); {2-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (34); {2-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (35); {3-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-propil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (36); {4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (37); [2-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-etil]-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (38); [2-(4-Naftoil-piperazin-1-il)-etil]-propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-amina (39); N-Propil-4-{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]metil}-N-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6- il)benzamida (42);
    (4-Fenilpiperazin-1-il)-(4-{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]metil}fenil)metanona (43); N-Indan-2-il-4-{[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]metil}benzamida (44); 1-Indan-2-il-3-{4-[propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}urea (60);
    {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}amida del acido 4-fenilpiperazin-1-carboxNico (61); {4-[Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino]butil}amida del acido 4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1- carboxilico (62);
    N-(4-(4,5,6,7-Tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-ilamino)butil)benzo[d]tiazol-2-carboxamida (63); 4-Fenil-N-(4-(propil-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)butil) piperidin-1-carboxamida (64); N-(4-Propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)butil-adamantil-1-carboxamida (65); 1-(4-Fenilpiperazin-1-il)-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)pentan-1-ona (66);
    N-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino)pentanamida (67); N-Adamantanil-5-(propil-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)amino) pentanamida (68); N-(2-Fenoxietil)-N-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-amina (69).
  15. 18. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
  16. 19. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 18 adaptada para administracion oral.
  17. 20. Uso de un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composicion como se define en la reivindicacion 18 o la reivindicacion 19, en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de afecciones medicas caracterizadas por un desequilibrio en la
    actividad del receptor de dopamina.
  18. 21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica como se define en la reivindicacion 18 o la reivindicacion 19,
    5 para su uso en el tratamiento de afecciones medicas caracterizadas por un desequilibrio en la actividad del receptor de dopamina.
  19. 22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 18 o la reivindicacion 19,
    10 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2013005454A (es) * 2010-11-15 2013-06-24 Abbvie Inc Inhibidores de nampt y rock.
US10874669B2 (en) 2012-11-29 2020-12-29 Wayne State University Neuroprotective agents for treatment of neurodegenerative diseases
CA2885653A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Wayne State University Neuroprotective agents for treatment of neurodegenerative diseases
CN104049475B (zh) * 2014-05-30 2017-12-12 江苏弘汉生物科技有限公司 具有防腐蚀功效的去除剂
WO2018021447A1 (ja) 2016-07-28 2018-02-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
BR112020014875A2 (pt) 2018-01-26 2020-12-08 Shionogi & Co., Ltd. Composto cíclico condensado tendo antagonismo de receptor de dopamina d3
WO2019146740A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
US11285147B2 (en) 2018-09-07 2022-03-29 Wayne State University Neuroprotective agents for treatment of neurodegenerative diseases
PL442046A1 (pl) * 2022-08-19 2024-02-26 Uniwersytet Jagielloński (E)-N-cynamoiloaminoalkanole o aktywności hamującej melanogenezę
CN115340508B (zh) * 2022-08-22 2024-06-25 南京医科大学 兼具d2受体激动和nmda受体拮抗作用的化合物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2731619A1 (fr) * 1995-03-14 1996-09-20 Logeais Labor Jacques Compositions pharmaceutiques contenant de la l-etrabamine, leurs utilisations et leurs procedes de preparation
RU2185372C2 (ru) * 1996-05-31 2002-07-20 Фармация Энд Апджон Компани Алкилзамещенные циклические амины в качестве селективных лигандов d3-допамина
AU2002322051A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-16 Wayne State University Hybrid 2-aminotetralin and aryl-substituted piperazine compounds and their use in altering cns activity
US7741490B2 (en) 2004-03-19 2010-06-22 Dipharma S.P.A. Intermediates for the preparation of pramipexole

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