ES2605814T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden un anestésico local tal como bupivacaína para administración local en la boca o la garganta - Google Patents
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Abstract
Una composicion de liberacion sostenida que comprende un compuesto de amida anestesico local que tiene un valor del coeficiente de reparto de octanol/agua de al menos 100, o una sal del mismo, formulada para administracion local en la boca o la garganta de un sujeto en forma de una gragea para su uso en el tratamiento de la mucositis bucal en un sujeto en tratamiento para el cancer.
Description
Después de una etapa de granulación en húmedo, la composición formadora de grageas granuladas se calienta, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de 110 a 170 ºC al vacío para eliminar el agua antes de añadir los componentes granulados de la formulación farmacéutica en grageas. El contenido de humedad es, preferentemente, menor que 2 %, más preferentemente menor que 1 %. La mezcla fundida se puede pasar a 5 moldes individuales en los que se forma cada gragea o puede mezclarse en una masa cilíndrica continua a partir de la cual se forman las grageas individuales. A continuación, las grageas se enfrían, se someten a una comprobación visual y se envasan en un envase adecuado. Una forma de un envasado adecuado es un envase de tipo blíster de un material de plástico impermeable al agua (por ejemplo, cloruro de polivinilo) cerrado por una hoja metálico, por ejemplo, de aluminio. El paciente extrae la gragea mediante aplicación de presión al blíster para forzar la rotura de la
10 gragea y hacerla pasar a través del sello del papel metálico.
Una realización particular de la invención se refiere a un método para la producción de grageas fundidas/a base de jarabe de la presente invención.
15 De acuerdo con un método para producir una gragea fundida a base de jarabe puede comprender las etapas de:
- (a)
- se escalda una base hasta una temperatura of 140–160 °C para licuar la fibra,
- (b)
- la base licuada se vierte,
- (c)
- se añade polvo de aroma y se amasa en la masa de base hasta que se disuelva,
20 (d) un anestésico local tal como se ha definido y, opcionalmente, se añade un principio activo adicional y se amasa en la masa de base hasta que se disuelva,
(e) la masa a un cilindro, fundiendo las grageas a base de jarabe cada una de las cuales contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de la anestesia local.
25 Un método para producir una gragea fundida o a base de jarabe puede comprender las etapas de:
(a) una fibra dietética soluble dulce que contiene fructooligosacáridos de cadena corta, tal como Actilight, se escalda a una temperatura de 140-160 ºC para licuar la fibra,
(b) la fibra licuada se vierte, 30 (c) se añade polvo de aroma y se amasa en la masa de fibra hasta que se disuelva,
- (d)
- se añade un anestésico local tal como se ha definido y se amasa en la masa de fibra hasta que se disuelva,
- (e)
- añadir la masa a un cilindro, fundiendo las grageas a base de jarabe cada una de las cuales contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de la anestesia local.
35 La composición formadora de grageas se calienta, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de 110 a 170 ºC, preferentemente 140 a 160 ºC. Todos los excipientes se añaden, preferentemente, antes de la adición de bupivacaína o una sal farmacéuticamente activa de la misma. A continuación, se pesa la composición y la cantidad del anestésico local necesaria para producir grageas la cantidad deseada del anestésico local l se calcula basándose en la masa de la base y se añade a la misma. Preferentemente, la composición se enfría a
40 aproximadamente 110 a 130 ºC, tal como a 120 ºC antes de la adición del anestésico local y, opcionalmente, un principio activo adicional.
Envasado
45 Las composiciones preparadas de este modo se envasan individualmente en una manera que estimulen la vida útil y maximicen la estabilidad del anestésico local. Estos requisitos se traducen en un diseño de envase en el cual tanto el espacio aéreo como la superficie expuesta de la composición, preferentemente una gragea, se minimizan una pastilla, y en el que el material de envasado utilizado tiene una permeabilidad muy baja al vapor. Una lámina revestida de plástico, en la que el plástico es un material de baja permeabilidad, es óptima. Idealmente, el material
50 de envasado debería estar en contacto con al menos el 85 % de la superficie de la composición, preferentemente una gragea para minimizar la pérdida de sabor, y los materiales de envasado que no transmiten vapores orgánicos son óptimos. Por ejemplo, los materiales poliolefínicos, tales como poli(cloruro de vinilideno), polietileno (incluyendo polietilenos de baja densidad y de mayor densidad), polipropileno, y copolímeros de los mismos representan materiales de envasado adecuados.
55 La composición, preferentemente una gragea, de la invención se puede preparar en cualquier número de formas y tamaños, y la invención no está limitada en este sentido. Diferentes formas y tamaños pueden ser deseables para diferentes aplicaciones. No obstante, las dimensiones típicas son del orden de 0,4" x 0,5" x 0,2" (10 x 13 x 5 mm) para grageas, mientras que el peso de la gragea está generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,4 a 1,8 g,
60 preferentemente aproximadamente 0,7 g por gragea de polvo o granulada comprimida y en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 10 g, tal como 1 a 8 g, por ejemplo 2 a 7 g, preferentemente de 2,5 a 5,5 g para las grageas fundidas o a base de jarabe. El diámetro de la gragea está, normalmente, en el intervalo de 5 a 30 mm, tal como de 8 a 25 mm, por ejemplo de 10 a 20 mm, preferentemente aproximadamente 12 mm.
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gragea y aún más baja cuando se hacen gárgaras con una gragea disuelta y no traga.
Ejemplo 3: Casos de pacientes
5 Cuatro pacientes con cáncer de cabeza y cuello recibieron una gragea que contenía 25 mg de bupivacaína. Antes y después de la administración de la gragea, el paciente evaluó la puntuación EVA del dolor en la boca y la faringe y completó un cuestionario no validado.
Caso de paciente 1: Varón de 64 años de edad. Quimioterapia recién iniciada. Medicación analgésica actual:
10 comprimidos de 500 mg de paracetamol, a demanda. La última semana, el paciente experimentó un dolor leve en la boca y la faringe, y sufrió sequedad de boca. No tenía problemas para comer, tragar ni para disfrutar la comida.
El paciente recibió una gragea con sabor a regaliz-mentol. El tratamiento se suspendió tras un par de minutos debido a molestias al tragar. El paciente había perdido la mayor parte de su sentido del gusto debido a la
15 enfermedad, pero sí encontró que el sabor y la textura de la gragea eran buenos.
La puntuación EVA del paciente antes de la administración de la gragea era de 0 para el dolor en la boca y de 0,6 para el dolor en la faringe. No se produjo ningún cambio en la puntuación EVA tras la administración de la gragea, pero el paciente indicó que la gragea disminuía la sequedad en la boca debido al incremento de la saliva.
20 Caso de paciente 2: Varón de 65 años de edad. Había recibido seis semanas de quimioterapia. Medicación analgésica actual: comprimidos de 500 mg de paracetamol, a demanda. En la última semana, el paciente había experimentado un dolor leve en la boca y la faringe. También experimentaba una ligera sequedad de boca y tenía problemas con saliva pegajosa. El paciente tenía problemas para comer y le era difícil disfrutar de la comida. Por
25 tanto, la nutrición se suministró a través de una sonda en el estómago. El paciente recibió una gragea con sabor a plátano. Encontró que el sabor y la textura de la gragea eran buenos.
La puntuación EVA antes de la administración de la gragea era de 0 para el dolor en la boca y de 2,5 para el dolor en la faringe. Tras la administración no se produjeron cambios en la puntuación EVA para la boca. No obstante, se
30 observó una reducción a 1,5 (es decir, una disminución del 40 %) en la puntuación EVA de la faringe.
La gragea no indujo molestias en la boca, pero el paciente sintió algunas molestias durante la deglución.
Caso de paciente 3: Varón de 59 años de edad. Había recibido seis semanas de quimioterapia. Medicación
35 analgésica actual: morfina 4 veces al día y comprimidos de 500 mg de paracetamol 8 veces al día. En la última semana, el paciente había experimentado un dolor leve en la boca y la faringe. Adicionalmente, había tenido mucho dolor y sequedad de boca y sufría saliva pegajosa. También experimentaba dolor en la mandíbula, que dio lugar a dificultades para abrir la boca y deglutir comida sólida, y dificultaba que el paciente disfrutara de la comida.
40 El paciente recibió una gragea con sabor a cacao. El tratamiento se suspendió tras un par de minutos debido a molestias al tragar. Encontró que el sabor de la gragea era amargo pero que la textura de la gragea era buena.
La puntuación EVA del paciente antes de la administración de la gragea era de 0 para el dolor en la boca y de 5,8 para el dolor en la faringe. La puntuación EVA después de la administración de la gragea no cambió para el dolor de
45 la boca. No obstante, el paciente experimentó una reducción del dolor en la faringe, donde la puntuación se redujo casi la mitad (47 %) a 3,1. El paciente encontró que el rápido efecto de la gragea era beneficioso en comparación con la morfina, pero experimentó un alivio insuficiente del dolor y quería más anestésicos para reducir el dolor.
Caso de paciente 4: Varón de 69 años de edad. Medicación analgésica actual: 2 x paracetamol, 500 mg por
50 comprimido, 4 veces al día. En la última semana, el paciente había experimentado un dolor leve en la boca y la faringe. Tenía molestias en la boca y dolor en la mandíbula. El paciente experimentaba dificultades para abrir la boca y tenía problemas para tragar alimentos tanto sólidos como en puré, lo que dificultaba que disfrutara de la comida. Adicionalmente, tenía constantemente la sensación de una masa en la garganta. Experimentaba sequedad de boca y sufría saliva pegajosa.
55 El paciente recibió una gragea con sabor a regaliz-mentol. El tratamiento se suspendió después de un corto periodo de tiempo debido a molestias en la boca y durante la deglución. El paciente encontró que el sabor de la gragea era amargo pero que la textura de la gragea era buena.
60 La puntuación EVA del paciente antes de la administración de la gragea era 3 para el dolor en la boca y 5 para el dolor en la faringe. La puntuación EVA después de la administración de la gragea no se modificó para el dolor de la boca. El paciente experimentó una reducción del dolor en la faringe y la puntuación se redujo a la mitad hasta 2,5. Además, el paciente sintió que la masa en la garganta había desaparecido después de la administración de la gragea.
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