ES2607403T3 - Compuestos químicos como intermedios sintéticos - Google Patents

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Brian Alvin Johns
Jason Gordon Weatherhead
Yasunori Aoyama
Toshikazu Hakogi
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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto intermedio sintético, proceso que comprende a) tratar un compuesto de fórmula P-2**Fórmula** con bis(trimetilsilil)amida de litio y benzaldehído para formar un compuesto de fórmula P-3**Fórmula** tratar el compuesto de fórmula P-3 con trietilamina y cloruro de metanosulfonilo, seguido de N-metil-2-pirrolidona y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno para formar un compuesto de fórmula P-4**Fórmula** y tratar el compuesto de fórmula P-4 con RuCl3 y NalO4 para formar un compuesto de fórmula P-5**Fórmula** o b) tratar un compuesto de fórmula P-5**Fórmula** con 3-amino-propano-1,2-diol para formar un compuesto de fórmula P-6**Fórmula** tratar el compuesto de fórmula P-6 con NaHCO3 y (MeO)2SO2 o Mel para formar un compuesto de fórmula P-7**Fórmula** y tratar el compuesto de fórmula P-7 con NalO4 para formar un compuesto de fórmula P-8**Fórmula** o c) metilar un compuesto de fórmula P-6 con NaHCo3 y (MeO)2SO2 o Mel**Fórmula** para formar un compuesto de fórmula P-7**Fórmula** y tratar el compuesto de fórmula P-7 con NalO4 para formar un compuesto de fórmula P-8 como se ha definido anteriormente.

Description

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c) Carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11ahexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 4-nitrofenilo. El derivado del carbonato de nitrofenilo se preparó a partir de sal sódica de (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido 5 [1,2-d]pirazina-8-carboxamida (50 mg, 0,117 mmol), carbonato de yodometilo y 4-nitrofenilo (76 mg, 0,234 mmol), carbonato potásico (49 mg, 0,351 mmol), e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (40 mg, 0,117 mmol) de una forma similar a la que se ha descrito en el ejemplo 1, etapa c. El compuesto se aisló en una mezcla impura que se usó más adelante sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3) δ 10,17 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,28 (m, 2 H), 7,52 (m, 2 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 6,04 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,59 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,32 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1 H),
10 4,60 (m, 2 H), 4,45-4,36 (m, 3 H), 3,95 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 1,40 (d, J = 5,6 Hz, 3 H). ES+ EM: 601 (M+1).
Ejemplo de referencia 10: carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-piridinilmetilo
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15
A una solución de carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 4-nitrofenilo (88 mg, 0,146 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadieron 2-piridinilmetanol (0,01 ml, 0,146 mmol) trietilamina (0,06 ml, 0,439 mmol) y DMAP 20 (18 mg, 0,146 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. El procesamiento acuoso convencional seguido de purificación mediante HPLC en fase inversa proporcionó el compuesto del título en forma de la sal de TFA que se suspendió en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y se secó sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3) δ 10,16 (m, 1 H), 8,53 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1 H),
25 7,19 (m, 1 H), 6,76 (m, 2 H), 5,97 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,87 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,31-5,25 (m, 3 H), 4,56 (m, 2 H), 4,37-4,24 (m, 3 H), 3,89 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6 Hz, 3 H). ES+ EM: 571 (M+1).
Ejemplo de referencia 11: carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etilo 30
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El compuesto del título se preparó a partir de carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a] 35 pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 4-nitrofenilo (50 mg, 0,83 mmol), 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona (9 μl, 0,083 mmol), trietilamina (35 μl, 0,250 mmol), y DMAP (10 mg, 0,083 mmol), en un proceso similar al que se ha descrito en el ejemplo 10. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice y HPLC en fase inversa proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3) δ 10,28 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,93 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,28 (dd, J = 10, 3,6 Hz, 1 H), 4,64-4,23 (m, 8 H), 3,94 (m, 1 H),
40 3,68-3,50 (m, 4 H), 2,42 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,02 (m, 2 H), 1,37 (d, J = 6 Hz, 3 H). ES+ EM: 591 (M+1).
19
Ejemplo 12: sal de ácido clorhídrico de carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a] pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-(4-morfolinil)etilo
imagen20
5
Sal de ácido clorhídrico de carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a] pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-(4-morfolinil)etilo. El compuesto del título se preparó a partir de
10 Carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a] pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 4-nitrofenilo (121 mg, 0,202 mmol), 2-(4-morfolinil)etanol (exceso), trietilamina (0,08 ml, 0606 mmol), y DMAP (50 mg, 0,400 mmol), en un proceso similar al que se ha descrito en el ejemplo de
15 referencia 10. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice y HPLC en fase inversa, seguido de un lavado con bicarbonato sódico acuoso proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. El compuesto intermedio preparado como se ha descrito anteriormente (33 mg, 0,056 mmol) se disolvió en etanol y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió gota a gota una solución 1 normal de ácido clorhídrico (0,06 ml) y la reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 ºC y trituró con dietil éter y el sólido se recogió por filtración al
20 vacío. La recristalización a partir de una mezcla de metanol/diclorometano/ acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco. RMN 1H (metanol-d4/ CDCl3) δ 10,17 (m, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,77 (m, 2 H), 5,98 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,72 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,24 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1 H), 4,70-4,35 (m, 8 H), 4,11-3,90 (m, 3 H), 3,65 (m, 1 H), 3,45-3,32 (m, 3 H), 3,06 (m, 1 H), 2,70-2,50 (m, 3 H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). ES+ EM: 593 (M+1).
25 Ejemplo de referencia 13: ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11ahexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de fenilmetilo
imagen21
30 El compuesto del título se preparó a partir de ({[(yodometil)oxi]carbonil}oxi)acetato de fenilmetilo (819 mg, 2,34 mmol), 1b (500 mg, 1,17 mmol), carbonato potásico (485 mg, 3,51 mmol), e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (397 mg, 1,17 mmol), usando un proceso similar al que se ha descrito en el ejemplo de referencia 1. RMN 1H (CDCl3) δ 10,18 (m, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,34-7,27 (m, 6 H), 6,76 (m, 2 H), 5,98 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J = 10,
35 4 Hz, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 4,60 (m, 2 H), 4,39-4,23 (m, 3 H), 3,88 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). ES+ EM: 628 (M+1).
20
imagen22
Ejemplo de referencia 16: diclorhidrato de carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a] pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-oxo-2-{4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperazinil}etilo
imagen23
5
Diclorhidrato de carbonato de {[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-oxo-2-{4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperazinil}etilo. Una mezcla de ácido
10 ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-di-oxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3, 2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acético (60 mg, 0,112 mmol) (preparado como se ha descrito en el ejemplo de referencia 14, etapa (a)), 1-[2-(1-pirrolidinil)etil]piperazina (31 mg, 0,167 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,167 mmol), y HATU (64 mg, 0,167 mmol) se agitó en DMF durante 1 hora. La mezcla se diluyó con solución salina saturada, se extrajo con diclorometano, se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato sódico.
15 El producto de la etapa (a) se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano, se diluyó con etanol, y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió ácido clorhídrico (0,24 ml, solución 1 normal) y la reacción se agitó 15 minutos. Se retiró parcialmente el diclorometano a presión reducida y la mezcla se enfrió y se trituró con dietil éter. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H
20 (DMSO-d6) δ 10,21 (m, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 5,78 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,61 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1 H), 4,78 (m, 2 H), 4,49 (m, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,70-3,10 (m, 19 H), 2,62-2,80 (m, 2 H), 1,89 (s a, 2 H), 1,22 (d, J = 6 Hz, 3 H). ES+ EM: 703 (M+1).
Ejemplo de referencia 17: ({([{(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a25 hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de metilo
imagen24
El compuesto del título se preparó a partir de ({[(yodometil)oxi]carbonil}oxi)acetato de metilo (103 mg, 0,374 mmol), 1b
30 (80 mg, 0,187 mmol), carbonato potásico (78 mg, 0,5621 mmol), e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (64 mg, 0,187 mmol), usando un proceso similar al que se ha descrito en el ejemplo de referencia 1. RMN 1H (CDCl3) δ 10,20 (m, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 6,00 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,88 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,30 (dd, J = 10, 4 Hz, 1 H), 4,63-4,58 (m, 4 H), 4,43-4,28 (m, 4 H), 3,93 (m, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,66 (m, 1 H), 1,38 (d, J = 6 Hz, 3 H). ES+ EM: 552 (M+1).
35
22
Ejemplo de referencia 18: sal de ácido clorhídrico de carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a] pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-oxo-2-[(2-piridinilmetil)amino]etilo
imagen25
5 a) Carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3, 2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-oxo-2-[(2-piridinilmetil)amino]etilo. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 10 ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-di-oxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo [3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acético (64 mg, 0,119 mmol), (2-piridinilmetil)amina (0,02 ml, 0,179 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,179 ml), y HATU (69 mg, 0,179 mmol), usando un proceso similar al que se ha descrito en el ejemplo de referencia 16, etapa (a). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3) δ 10,09 (m, 1 H), 15 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,34-7,26 (m, 2 H), 7,14 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 6,04 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,87 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,27-5,22 (m, 2 H), 4,80-4,52 (m, 5 H), 4,32-4,22 (m, 3 H), 3,82 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3 H). ES+ EM: 628 (M+1).
b) Sal de ácido clorhídrico de carbonato de
20 {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3, 2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-oxo-2-[(2-piridinilmetil)amino]etilo. El producto preparado como se ha descrito en la etapa (a) anterior (314 mg, 0,500 mmol) se disolvió en dioxano y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió ácido clorhídrico (0,5 ml, 1 N) y la mezcla se agitó 15 minutos a temperatura ambiente, y a continuación se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN
25 1H (CDCl3) δ 10,06 (m, 1 H), 8,57-8,46 (m, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 6,04 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,70 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 5,09-5,03 (m, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 4,64-4,57 (m, 2 H), 4,47 (m, 2 H), 4,27 (m, 2 H), 3,71-3,67 (m, 3 H), 1,32 (d, J = 6 Hz, 3 H). ES+ EM: 628 (M+1).
30 Ejemplo de referencia 19: carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-(4-metil-1-piperazinil)etilo
imagen26
35 El compuesto del título se preparó a partir de carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a] pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 4-nitrofenilo (200 mg, 0,333 mmol), 2-(4-metil-1-piperazinil)etanol (exceso), trietilamina (0,05 ml, 0,333 mmol), y DMAP (41 mg, 0,333 mmol), en un proceso similar al que se ha descrito en el
23
ejemplo de referencia 10. La purificación por HPLC en fase inversa proporcionó la sal de ácido trifluoroacético. El sólido aislado se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este producto (70 mg, 0,116 mmol) se suspendió en EtOH y se colocó en un baño de hielo-agua. Se añadió ácido clorhídrico (0,23 ml, 1 N) y la reacción se
5 agitó 30 minutos dejando que se agotara el baño de hielo. La mezcla se trituró con dietil éter y el sólido formado se recogió por filtración al vacío. RMN 1H (CDCl3) δ 10,15 (s a, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,77 (m, 2 H), 6,00 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,25 (s a, 1 H), 4,67-4,05 (m, 8 H), 3,80-3,30 (m, 11 H), 2,83 (s a, 3 H), 1,35 (s a, 3 H). ES+ EM: 606 (M+1).
10 Ejemplo de referencia 20: sal de ácido trifluoroacético de carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a] pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo y 2-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-2-oxoetilo
imagen27
15 El compuesto del título se preparó a partir de ácido ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2 -a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acético (59 mg, 0,110 mmol), [2-(4-morfolinil)etil]amina (0,02 ml, 0,165 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,65 mmol), y HATU (63 mg, 0,165 mmol), usando un proceso similar
20 al que se ha descrito en el ejemplo de referencia 16, etapa (a). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice y HPLC en fase inversa produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3) δ 10,11 (m, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,32 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 6,02 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,49 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,31 (dd, J = 10, 4 Hz, 1 H), 4,68-4,53 (m, 4 H), 4,44-4,32 (m, 4 H), 4,06 (m, 1 H), 3,93-3,46 (m, 8 H), 3,23 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 1,34 (d, J = 6 Hz, 3 H). ES+ EM: 650 (M+1).
25 Ejemplo de referencia 21: sal de ácido trifluoroacético de carbonato de {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-iloxi}metilo y 2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-oxoetilo
imagen28
30
El compuesto del título se preparó a partir de ácido ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2 -a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acético (60 mg, 0,112 mmol), N-metil-1,4-butanodiamina (16 mg, 35 0,134 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,167 mmol), y HATU (64 mg, 0,167 mmol), usando un proceso similar al que se ha descrito en el ejemplo de referencia 16, etapa (a). La purificación por HPLC en fase inversa produjo el
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imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
b) Sal de ácido clorhídrico de ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de 2-(dimetilamino)etilo. El producto preparado como se ha descrito en la etapa (a) anterior (173 mg, 0,239 mmol) se disolvió en diclorometano, se lavó con solución de bicarbonato sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Este aislado 5 se disolvió en dioxano, se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió HCl (0,24 ml, solución 1 normal) y la reacción se agitó 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y trituró con una mezcla de acetato de etilo/diclorometano y el sólido se recogió por filtración al vacío. RMN 1H (CDCl3) δ 10,17 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 5,94 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,77 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 4,74-4,34 (m, 9 H), 4,02 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 2,82 (s, 6 H), 1,34 (d, J = 6 Hz, 3 H). ES+ EM: 609
10 (M+1).
Ejemplo 26: Farmacocinética en rata
Ratas macho CD en ayuno recibieron el compuesto del Ejemplo 12 en forma de una dosis en suspensión oral (5 mg de
15 equivalente precursor/kg en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,1 %/Tween-80 al 0,1 %) administrada por vía oral mediante una sonda nasogástrica. Se extrajeron muestras de sangre (0,2 ml cada una) desde una cánula implantada quirúrgicamente en la vena femoral a intervalos de tiempo durante 24 h después de la administración de la dosis; todas las muestras se extrajeron usando jeringas tratadas con AEDT . Cada muestra de sangre se combinó con 0,02 ml de una solución inhibidora de proteasa [ácido e-amino-n-caproico, benzamida HCl, y fluoruro de
20 4-(2-aminoetil)bencenosulfonilo HCl en agua] para inhibir ex vivo la conversión del profármaco en el compuesto precursor, se agitó vorticialmente para mezclar, y se centrifugó (4000 x g, 4 ºC, 20 min) para obtener el plasma. Las concentraciones de profármaco y de compuesto precursor en las muestras de plasma se cuantificaron mediante análisis por LC/EM/EM. El área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo se estimó usando métodos de análisis no compartimentales (WinNonlin Professional 4.1).
25 Las siguientes son las reivindicaciones de la patente principal, que se incluyen como parte de la descripción en la presente solicitud divisional.
30 1. Un compuesto de fórmula (I):
imagen33
donde:
35 R1 es alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o LR2; L es alquileno; R2 es
a) hidroxi;
40 b) alcoxi; c) OR3 donde R3 es P(O)(OH)2, alcoxi o alquilen-alcoxi; d) heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C8; e) C(O)OR4 donde R4 es H, alquilo C1-C8, o XR5 donde X es alquileno y R5 es arilo C6-C10, heterociclilo,
o NR6R7 donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo
45 C1-C8; f) NR6R7; g) C(O)NR8R9 donde R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y XR5; o h) C(O)R10 donde R10 es heterociclilo opcionalmente sustituido con XR11 donde R11 es heterociclilo;
50
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29
imagen34
imagen35

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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