ES2607481T3 - Preparación y purificación de iodixanol - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento de preparación de iodixanol caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) dimerización de 5-acetamido-N,N'-bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (compuesto A) para preparar iodixanol, obteniendo una solución de dimerización, en el que dicha etapa de dimerización comprende la disolución del compuesto A en una cantidad excesiva de álcali, neutralizando el álcali en exceso con una sustancia ácida que contiene boro y ajustando el pH a 10-13. b) purificación de la solución de dimerización mediante una columna cromatográfica de resina de adsorción macroporosa, obteniendo producto bruto iodixanol con una pureza de más del 97 %; o desalinización de la solución de dimerización mediante resinas de intercambio iónico aniónico y catiónico o columna cromatográfica de resina de adsorción macroporosa, obteniendo el producto bruto iodixanol desalado; preferentemente, en el que el producto bruto iodixanol obtenido contiene 85-90 % en peso de iodixanol, 3-7 % en peso de iohexol, 2-5 % en peso del compuesto A y otras impurezas; c) recristalización del producto bruto iodixanol, preferentemente en el que el tiempo de recristalización es de 1-4 días, con disolventes mixtos que contienen 2-metoxietanol, obteniendo iodixanol con una pureza de más de 99 %.

Description

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DESCRIPCION
Preparacion y purificacion de iodixanol Campo tecnico
La presente invencion se refiere al campo de los farmacos qmmicos y se refiere a los procedimientos de preparacion y purificacion de iodixanol (1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[2,3-dihidroxipropilaminocarbonil)-2,4,6-triyodofenil]-2- hidroxipropano).
Tecnica anterior
El iodixanol, nombre comercial Visipaque™, lo desarrollo Nycomed como un agente de contraste de rayos X no ionico. El iodixanol se introdujo en 1993 y se fabrica en grandes cantidades.
La fabricacion de tal agente de contraste de rayos X no ionico incluye la fabricacion qmmica (produccion primaria) y la fabricacion de las preparaciones farmaceuticas (produccion secundaria); la produccion primaria de iodixanol incluye una smtesis qmmica de varias etapas y se completa mediante un procedimiento de purificacion.
El iodixanol para inyeccion se inyecta directamente en vasos sangumeos humanos a dosis muy altas, lo que significa que se requiere una calidad muy alta para el iodixanol usado como materia prima en la produccion secundaria. Por lo tanto, la pureza del iodixanol debena convenientemente ser incluso mayor que la de los patrones de la Farmacopea de Estados Unidos. No obstante, la eficiencia y la econoirna de la produccion primaria de productos farmaceuticos comerciales es igualmente importante. Por lo tanto, las mejoras en la smtesis qmmica y el procedimiento de purificacion del iodixanol es muy importante.
La smtesis qmmica y el procedimiento de purificacion del iodixanol pueden ser independientes y asociados entre sf.
La literatura cita en los ultimos anos muchas maneras de preparar iodixanol. Estas incluyen la smtesis qmmica de varias etapas, asf como los procedimientos de purificacion cromatograficos y no cromatograficos. El costo del producto final disponible en la farmacia ha sido en gran medida dependiente de estos procedimientos, por lo tanto es importante optimizar estos procedimientos desde el punto de vista de la eficacia economica y la proteccion del medio ambiente.
A. Smtesis de iodixanol
Todos los principales procedimientos sinteticos qmmicos conocidos para la preparacion de iodixanol comienzan con acido 5-nitroisoftalico. El primer procedimiento comunicado se describio en el documento EP 0108638, en el que el intermedio final 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (denominado en lo sucesivo en el presente documento compuesto A) se hace reaccionar con un reactivo tal como epiclorhidrina o 1, 3-dicloro-2-hidroxi propano para formar iodixanol (en lo sucesivo en el presente documento se hace referencia a esta reaccion como dimerizacion). Vease el esquema 1.
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El rendimiento total de este procedimiento es relativamente bajo y el procedimiento de purificacion del producto final, iodixanol, es muy costoso y consume tiempo. Los procedimientos de purificacion descritos en el documento EP 0108638 incluyen el uso de cromatograffa de ffquidos preparativa para llevar a cabo la purificacion. Al mismo tiempo, la baja pureza del producto preparado por el procedimiento descrito tambien aumenta la dificultad de su purificacion. El uso de cromatograffa de ffquidos preparativa hace que sea diffcil para producir el producto de forma economica y eficiente en un procedimiento industrial. La produccion de grandes cantidades es diffcil.
Se han realizado intentos para encontrar procedimientos eficaces y economicos para preparar iodixanol. Priebe publico un artmulo (Acta Radioi. 36 (1995), Supl. 399, 21-31) intentando aumentar el rendimiento de la smtesis qmmica. En este arffculo se describe una ruta alternativa para evitar dificultades en la dimerizacion mostrada en el Esquema 1. Sin embargo, esta ruta implica ocho etapas de reaccion a partir de acido 5-nitroisoftalico, una etapa incluye una cloracion con cloruro de tionilo, que es fuertemente corrosivo. Asimismo, los atomos de yodo se introducen temprano en la ruta smtesis, lo que es desventajoso porque el yodo es el reactivo mas caro en el procedimiento, dando de este modo oportunidades limitadas para reducir los costes. El rendimiento y el procedimiento de purificacion final de esta ruta todavfa no se han notificado.
La tercera ruta de smtesis para preparar iodixanol prepara 5-amino-2,4,6-triyodo-isoftalico (documento WO 96/37458), que luego se convierte a su dicloruro de acido (documento WO 96/37459), despues en el compuesto A (documento US 5705692 ) y, finalmente, se llevo a cabo la dimerizacion de acuerdo con el procedimiento del Esquema 1. la diferencia entre estos dos procedimientos es que utilizan diferentes rutas de la smtesis del compuesto
A. Por lo tanto, este procedimiento tiene los mismos defectos que el primer procedimiento de smtesis, junto con la etapa de cloracion de acido no deseable.
Un cuarto procedimiento para preparar iodixanol se ha notificado en KR 0050006367A y KR 0500249443 El compuesto A se hace reaccionar en primer lugar con el reactivo de proteccion de hidroxilo, despues dimerizacion, y, finalmente, se lleva a cabo una etapa de desproteccion para preparar el iodixanol. Esto tiene dos mas etapas de reaccion, pero no se informo un aumento del rendimiento aunque se observo una reduccion de la O-alquilacion.
El documento US 5349085 describe varios agentes de contraste de rayos X yodados y los procedimientos para su preparacion.
B. Procedimiento de purificacion de iodixanol
a) . Procedimientos de purificacion cromatografica
En el documento EP 108638 se describe el uso de cromatograffa de ffquidos preparativa para llevar a cabo la purificacion. El uso de RP-HPLC aplicada a una solucion que contiene compuestos no ionicos para decolorar, separar y purificar los agentes de contraste que son solubles en agua y no ionicos se describe en Mallinckrodt Inc.'s EP 0470247B1. En el documento EP 0902686B1 de Bracco S.p.A se describe un procedimiento de purificacion perfeccionado para agentes de contraste, incluyendo la aplicacion conjunta de la tecnologfa de cromatograffa y nanofiltracion. La cromatograffa y la nanofiltracion se utilizan en la solucion bruta para llevar a cabo las separaciones y, a continuacion, la resina de intercambio ionico para llevar a cabo la decoloracion.
El iodixanol puede purificarse hasta obtener una pureza medicinal aceptable mediante cualquiera de los procedimientos mencionados anteriormente, que utilizan cromatograffa preparativa. La mayor deficiencia de estos procedimientos es que el costo del procedimiento se puede aumentar y que no se pueden cumplir los requisitos para la fabricacion a gran escala.
b) . Procedimientos de purificacion no cromatografica
En el documento EP 0.108.636 se describen diversos intentos de encontrar procedimientos alternativos de
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purificacion a fin de evitar los procedimientos cromatograficos Kquidos.
En el documento WO 99/18054 se describe un procedimiento para la cristalizacion de iodixanol, en el que la cristalizacion se lleva a cabo usando un procedimiento de alta energfa, espedficamente a presion elevada y a una temperature por encima del punto de ebullicion de la solucion a presion atmosferica.
En el documento WO 00/47549 se describe un procedimiento para preparar iodixanol. El compuesto A sin reaccionar puede precipitar de la mezcla de reaccion y se recupera para su reutilizacion en el siguiente lote aumentando asf el rendimiento total del procedimiento. Cuando la mayor parte del compuesto A sin reaccionar se precipita de la mezcla de reaccion, se puede aplicar la cristalizacion tradicional, en lugar de cromatograffa lfquida de alto rendimiento.
Cuando el iodixanol se cristaliza en una mezcla de metanol y 2-propanol (documento WO 9918054) con una pequena cantidad de agua residual a reflujo, la cristalizacion es lenta y el efecto de purificacion es limitado. Para lograr la pureza deseada, el producto bruto iodixanol que viene directamente de la smtesis se cristaliza dos veces. El procedimiento requiere tiempo y se necesitan aproximadamente 3 dfas para la primera cristalizacion y aproximadamente 2 dfas para la segunda.
En el documento WO 2006/016815 se describe un procedimiento de purificacion mediante cristalizacion a partir de 1-metoxi-2-propanol y agua. En el documento WO 2007/064220 se describe un procedimiento de purificacion por cristalizacion a partir de una solucion en etanol y agua. En el documento WO 2007/073202 se describe un procedimiento de cristalizacion mediante el uso de diversos disolventes. En este procedimiento se describe n- propanol o isopropanol y agua como disolventes de purificacion. Sin embargo, el procedimiento consume todavfa mas tiempo, y requiere aproximadamente tres dfas y da un rendimiento de aproximadamente 80-85 %.
En el documento CN 101293855A se usa una gran cantidad de disolventes polares, tales como 2-metoxietanol, etanol y metanol para disolver el producto bruto. A continuacion, se anade a la solucion una pequena cantidad de un disolvente menos polar, tal como acetato de metilo, acetato de etilo, acetonitrilo, hasta que se produce turbidez. Despues de un enfriamiento lento y la cristalizacion se obtiene iodixanol de mayor pureza.
Este procedimiento tiene que repetirse cinco veces y el rendimiento total es de solo el 30 % o menos. Estos procedimientos no tienen el alto rendimiento y la econoirna de la preparacion requeridos y son diffciles de reproducir a escala industrial.
En el documento WO2007/013815 se describe un procedimiento de cristalizacion para la purificacion de compuestos de arilo yodados, en el que la purificacion se realiza mediante cristalizacion continua de un producto bruto en un disolvente con la adicion de antidisolvente.
En resumen, se requiere una pureza de iodixanol mediante HPLC de 75 a 90 % antes de poder aplicar purificacion por cristalizacion. Sin embargo, la pureza del material bruto a partir de la secuencia de smtesis es generalmente de 50 a 60 %. Por lo tanto, es necesario mejorar el procedimiento para preparar iodixanol. El procedimiento de la smtesis qmmica limita, sin duda, cualquier mejora en la eficiencia de la purificacion y la calidad del producto.
Contenidos de la invencion
La presente invencion proporciona un procedimiento de preparacion de iodixanol, incluyendo procedimientos eficientes de smtesis y purificacion.
La invencion incluye las caractensticas citadas en las siguientes clausulas numeradas:
1. Un procedimiento de preparacion de iodixanol caracterizado por comprender las siguientes etapas:
a) dimerizacion de 5-acetamido-N,N'-bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (compuesto A) para preparar iodixanol, obteniendo una solucion de dimerizacion, en la que dicha etapa de dimerizacion comprende la disolucion del compuesto A en una cantidad excesiva de alcali, neutralizando el alcali en exceso con una sustancia acida que contiene boro y ajustando el pH a 10-13.
b) purificacion de la solucion de la dimerizacion mediante una columna cromatografica con resina de adsorcion macroporosa, obteniendo el producto bruto iodixanol con una pureza de mas de 97 %; o la desalinizacion de la solucion de dimerizacion mediante resinas de intercambio ionico anionico y cationico o columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa, obteniendo el producto bruto iodixanol desalado;
c) recristalizacion del producto bruto iodixanol con disolventes mixtos que contienen 2-metoxietanol, obteniendo iodixanol con una pureza de mas de 99 %.
La resina de adsorcion macroporosa utilizada en el procedimiento de la invencion es resina no polar o debilmente polar. Las resinas adecuadas pueden ser una resina a base de poliestireno, una resina a base de ester poliolacnlico o una resina de pokmero alifatico reticulada, preferentemente una resina a base de copolfmero de estireno-divinilbenceno. El diametro de poro de la resina esta, por lo general ,en el intercalo de 80 a 300 A. Un ejemplo de la resina es una resina de adsorcion polimerica no ionica, incluyendo resinas poliaromaticas, tales
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como, por ejemplo, Amberlite XAD-16, XAD-4, y similares. Estas resinas funcionan eliminando las impurezas formadas durante el procedimiento de reaccion.
Las resinas de intercambio ionico anionico o cationico utilizadas en el procedimiento de la invencion son resinas de intercambio ionico cationico de tipo acido fuerte, resinas de intercambio ionico anionico de tipo acido fuerte o de tipo acido debil. La relacion en peso de las resinas de intercambio ionico anionico o cationico para la desalinizacion y el producto bruto iodixanol esta en el intervalo de 20:1-0,2:1.
2. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que el producto bruto iodixanol obtenido mediante desalinizacion de la solucion de dimerizacion contiene 85-90 % en peso de iodixanol, 3-7 % en peso de iohexol, 2-5 % en peso del compuesto A y otras impurezas.
3. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que el agente de dimerizacion es epiclorhidrina, 1,3- dicloro-2-hidroxipropano o 1, 3-dibromo-2-hidroxipropano, y la reaccion de dimerizacion se produce en un disolvente no acuoso, agua, o una mezcla de agua y uno o mas alcoholes.
4. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 3, en el que el agente de dimerizacion es epiclorhidrina y el disolvente es agua, 2-metoxietanol o metanol, preferentemente agua.
5. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 3 o 4, en el que la relacion del agente de dimerizacion/compuesto A es 0,45-0,60 moles del agente de dimerizacion por mol del compuesto A.
6. De acuerdo con el procedimiento de la invencion, se usa una cantidad excesiva de alcali para disolver el compuesto A, seguido de la neutralizacion del exceso de alcali por una sustancia acida o que contiene boro o sales de la misma, ajustando el pH a 10-13, preferentemente a 10-11.
7. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 6, en el que el alcali utilizado es hidroxido de un metal alcalino, preferentemente hidroxido de potasio o hidroxido de sodio, y la relacion del compuesto A/alcali es 1,05-1,60 moles de alcali por mol del compuesto A.
8. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 6, en el que la sustancia acida que contiene boro o sales de la misma para neutralizar el exceso de alcali para formar una solucion tampon comprende un oxiacido de boro, un acido mixto que comprende un oxiacido de boro y borato, en el que dicho oxiacido de boro es el acido borico, acido metaborico, acido piroborico o acido tetraborico, comprendiendo dicho acido mixto que comprende oxiacido de boro otro acido seleccionado de un grupo que consiste en acido acetico, acido clorhndrico, acido fosforico, acido sulfurico y una mezcla de los mismos, dicho borato se selecciona de borax y metaborato tales como metaborato de sodio o metaborato de potasio, preferentemente dicha sustancia acida que contiene boro o sales de la misma es acido borico, un acido mixto que comprende acido borico y acido clorhfdrico y un acido mixto que comprende acido borico y acido fosforico.
9. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 8, en el que la relacion del compuesto A/boro en la sustancia acida que contiene boro o sales de la misma es 0,2-1,2 moles de boro por mol del compuesto A, preferentemente 0,2-0,8 de boro por mol del compuesto A.
10. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que el producto bruto iodixanol preparado se desala mediante resinas de intercambio ionico anionico y cationico o una columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa.
11. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 10, en el que la purificacion del producto bruto iodixanol se consigue utilizando una columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa para separar las impurezas inorganicas y organicas.
12. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que el iodixanol purificado por recristalizacion tiene un contenido global del contenido de impurezas no superior a 0,2 %.
13. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 10 u 11, en el que la resina de adsorcion macroporosa de la columna cromatografica es una resina a base de poliestireno, resina a base de ester poliolacnlico o una resina de polfmero alifatico reticulado, preferentemente una resina a base de copolfmero de estireno-divinilbenceno.
14. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 10 u 11, en el que la relacion en peso de la resina de adsorcion macroporosa y el producto bruto iodixanol es de 20:1-2:1.
15. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 10 u 11, en el que la relacion en peso de la resina de adsorcion macroporosa y el producto bruto iodixanol es de 2:1 -0,5:1.
16. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 11, en el que el compuesto A e iohexol se afslan mediante el uso de agua o una solucion acuosa con menos de 5 % de alcohol para eluir.
17. Un procedimiento de acuerdo a la clausula 11, en el que se utiliza una mayor cantidad de agua o una solucion acuosa con menos de 20 % de alcohol para eluir, seguido de nanofiltracion y concentracion del filtrado,
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obteniendo el producto bruto iodixanol con un contenido de mas de 97 % de iodixanol.
18. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 11, en el que una solucion acuosa con mas del 30 % de alcohol se utiliza para eluir, seguido de concentracion para recuperar los residuos de iodixanol.
19. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 16, 17 o 18, en el que el alcohol utilizado para eluir es alcanol C1 a C3, preferentemente metanol.
20. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 16, 17 o 18, en el que la elucion se lleva a cabo a presion normal o a presion, preferentemente de 1,5 Mpa.
21. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 16, en el que el compuesto A aislado A y el iohexol se utilizan para preparar iohexol, que se purifica mediante columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa y la recristalizacion con disolventes mixtos que contienen 2-metoxietanol como se define en la clausula 1, obteniendo iohexol que cumple los requisitos de la USP para iohexol.
22. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que el producto bruto iodixanol utilizado para la recristalizacion es la solucion de dimerizacion o la solucion acuosa desalada del mismo o un solido del mismo obtenido mediante secado por pulverizacion.
23. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que el tiempo de recristalizacion es de 1-4 dfas, preferentemente de 1-3 dfas, mas preferentemente de aproximadamente 1-2 dfas.
24. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que la temperatura de recristalizacion es superior a 60 °C, preferentemente de aproximadamente 90-120 °C, y mas preferentemente de 102-115 °C.
25. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que el disolvente mixto para la recristalizacion contiene 2-metoxietanol, agua y codisolvente, y el codisolvente es un alcanol C1 a C4 o una mezcla de los mismos.
26. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 25, en el que el codisolvente es etanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, alcohol t-butilo o sus mezclas, preferentemente n-butanol o isopropanol.
27. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que el disolvente mixto para la recristalizacion incluye un disolvente mixto de 2-metoxietanol y alcohol iso-propflico o 2-metoxi-etanol y n-butanol.
28. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que la relacion del disolvente mixto para la recristalizacion/el producto bruto iodixanol es de aproximadamente 1 a 30 gramos de disolvente mixto por gramo de producto bruto iodixanol, preferentemente de 2 a 10 gramos.
29. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 25, en el que la composicion del disolvente mixto para la cristalizacion es 0,2-50 gramos de codisolvente por gramo de 2-metoxietanol, preferentemente 0,8-8 gramos de codisolvente.
30. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 25, en el que la relacion de los disolventes mixtos para la recristalizacion/agua es 1-100 gramos de disolvente mixto por gramo de agua, preferentemente de 15-50 gramos.
31. Un procedimiento de acuerdo con la clausula 1, en el que el producto recuperado que contiene mas de 20 % de iodixanol se purifica mediante la columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa, obteniendo el producto bruto iodixanol con un contenido de mas de 97 % de iodixanol, en el que el producto recuperado con una contenido de iodixanol de mas de 20 % es el residuo en la columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa , o es el licor madre refinado obtenido despues de la recristalizacion.
Modos para realizar la invencion
El objetivo de la presente invencion es mejorar el procedimiento de smtesis, a partir de 5-acetil-amino-N,N'-bis (2,3- dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (compuesto A) para preparar iodixanol. La base de la mejora implica frenar eficazmente la formacion de impurezas O-alquiladas y aumentar la tasa de conversion en iodixanol, dando de este modo un procedimiento mejorado de preparacion de iodixanol. A partir de esta base se proporciona un nuevo y eficiente procedimiento de purificacion de iodixanol, que no solo hace que el producto final, iodixanol, cumpla los requisitos de la USP, sino que los costes se reducen significativamente y el producto se puede fabricar en grandes cantidades.
El objetivo anterior se consigue de acuerdo con la via de smtesis del Esquema I, mediante la N-alquilacion del compuesto A para obtener el producto bruto iodixanol ("dimerizacion"), seguido de purificacion adicional para cumplir los requisitos de las monograffas de la farmacopea. Sorprendentemente en este procedimiento se ha encontrado que mediante el uso de una cantidad excesiva de solucion de alcali y el compuesto disuelto A y, despues, neutralizando el alcali en exceso con, por ejemplo, una sustancia acida que contiene boro o sales de la misma, para formar una solucion tampon para ajustar el pH a 10 hasta 13, preferentemente 10 -11, puede obtenerse una mezcla
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de reaccion que contiene 85-90 % de iodixanol. La purificacion mediante el uso de una columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa da un producto bruto que contiene mas de 97 % de iodixanol, o desalinizacion mediante el uso de resinas de intercambio ionico anionico y cationico o una columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa da el producto bruto iodixanol desalado. Finalmente, el uso de un sistema de disolvente mixto que contiene 2-metoxietanol para recristalizar el producto en bruto da iodixanol, que cumple los requisitos de la farmacopea. De este modo se aumenta la productividad y se reducen los costes, cumpliendo los requisitos de un procedimiento industrialmente viable, y obteniendo una serie de mejoras mencionadas anteriormente.
El producto bruto del procedimiento descrito en la ruta de smtesis del Esquema I de la dimerizacion se obtiene como sigue. La dimerizacion, que se consigue de la misma manera que se describe en los documentos EP 0108638 y WO 98/23296 utiliza epiclorhidrina, 1,3-dicloro-2-hidroxi-propano o 1,3-dibromo-2-hidroxi-propano como reactivo de dimerizacion. Esta reaccion se lleva a cabo normalmente en disolventes no acuosos, tales como alcoholes 1-6 carbonos, especialmente 2-metoxietanol y/o metanol, pero tambien puede llevarse a cabo en disolventes acuosos, preferentemente agua, o puede llevarse a cabo en un disolvente mixto de agua y uno o mas alcoholes tales como alcoholes 1-6 carbonos.
Inicialmente, un exceso de alcali (por ejemplo, 1,05-1,60 moles) se usa para disolver el compuesto A. A esto le sigue la adicion de, por ejemplo, un acido mixto que comprende un oxiacido de boro, preferentemente acido borico, en una cantidad adecuada para controlar el valor del pH y, despues, se anade un pequeno exceso del reactivo de la dimerizacion. La reaccion para dar subproductos O-alquilados se inhibe eficazmente mediante la solucion tampon, que se forma con la sal del oxiacido de boro, preferentemente acido borico. De esta manera, el 85 % -90 % del compuesto A se transforma en iodixanol y el 3-10 % del compuesto A en iohexol. El compuesto A sin reaccionar es, tfpicamente, de solo el 3-5 %, mientras que otras impurezas estan por debajo de 3 %. Esto aborda el problema presente en el documento WO 00/47594, es decir, solo el 40-60 % del Compuesto A se puede convertir en iodixanol y la gran cantidad de compuesto sin reaccionar A tiene que separarse usando procedimientos largos. La presente invencion no solo reduce el grado de dificultad en la purificacion del producto bruto sino que tambien mejora significativamente la eficiencia de la produccion.
A continuacion, la mezcla de reaccion de dimerizacion se trata con cromatograffa en columna de resina de adsorcion macroporosa para completar con exito la separacion de las impurezas, tales como sales inorganicas, el compuesto A, iohexol y compuestos O-alquilados. Asf, el contenido de iodixanol aumenta a 96-98 %, tfpicamente a mas de 97 % en el producto bruto. En el procedimiento de separacion y purificacion, la columna en resina eluye en primer lugar con agua para separar las sales inorganicas. El agua o una solucion acuosa al 5 % de metanol se utiliza para eluir y recuperar el compuesto A y el iohexol. Una cantidad mayor de agua o menor cantidad de una solucion acuosa al 20 % de metanol se utiliza para eluir iodixanol. La nanofiltracion seguida de destilacion al vacfo para concentrar la solucion da el producto crudo que contiene 96 -98 %, tfpicamente mas del 97 % de iodixanol. Una fraccion adicional de iodixanol puede recuperarse de la columna continuando la elucion con 20 % o mas de metanol acuoso, seguido de la concentracion y repeticion del tratamiento de la columna de resina de 1-2 veces. Esto da iodixanol, que tiene una pureza del 96-98 %, normalmente mayor del 97 %. La tasa de recuperacion total de iodixanol purificado a partir de la columna de resina es del 90-95 %.
Preferentemente, el producto bruto seleccionado para refinar el disolvente, preferentemente cristalizacion, se ha tratado para la eliminacion de las sales de la reaccion mediante resinas de intercambio ionico anionico y cationico o se ha purificado mediante columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa.
El producto bruto despues de la eliminacion de las sales contiene 85-90 % de iodixanol, 3-10 % de iohexol, 3-5 % de compuesto A y 3 % de otras impurezas. Una vez que el producto bruto se purifica mediante columna de resina, contiene 96 a 98 %, tfpicamente mas de 97 % de iodixanol, 0,5-2 % de iohexol, 0,5-2 % de compuesto A y una pequena cantidad de otras impurezas La purificacion adicional del producto bruto se realiza mediante cristalizacion de un sistema de disolvente mixto que comprende 2-metoxietanol, seguido de procedimientos convencionales bien conocidos en este campo.
Ademas de 2-metoxietanol, el sistema de disolvente usado en la purificacion del disolvente tambien contiene agua y otro codisolvente. El codisolvente puede ser alcanoles de C1 a C4 o una mezcla de los mismos, por ejemplo, metanol, etanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol, alcohol t-butflico y/o sus mezclas, de manera optima n-butanol y alcohol iso-propflico.
Si el contenido de agua de la solucion acuosa que contiene el producto bruto iodixanol tiene que ajustarse a los niveles requeridos, el exceso de agua puede eliminarse mediante la adicion de codisolvente, tal como n-butanol, y llevar a cabo una destilacion azeotropica o destilacion a sequedad completa. De manera optima, cuando el contenido de agua es mayor que el nivel deseado, se lleva a cabo la destilacion azeotropica para reducir el contenido de agua usando columnas de destilacion. A continuacion, el 2-metoxietanol y el codisolvente, que se calculan despues de ajustar el contenido de agua, se pueden anadir para obtener el nivel deseado. El contenido de agua y el disolvente mixto depende de la cantidad inicial de iodixanol presente. La gama de disolventes mixtos/agua debe ser de 1-100 gramos de disolvente mixto por gramo de agua, preferentemente 15-50 gramos. La composicion de la mezcla para la cristalizacion es de 0,2-50 gramos de codisolvente por gramo de 2-metoxietanol, preferentemente 0,8-8 gramos de codisolvente. La gama de disolventes mixtos/producto bruto debe ser de
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aproximadamente 1-30 gramos de disolventes mezclados por gramos de producto bruto, preferentemente 2-10 gramos de disolventes mixtos.
Preferentemente se usan 2-metoxietanol y alcohol isopropflico como un disolvente mixto para cristalizar. Otra mezcla preferible es 2-metoxietanol y n-butanol para llevar a cabo la cristalizacion.
El lfmite inferior del contenido de 2-metoxietanol es importante para asegurar que el producto bruto iodixanol se disuelve facilmente antes de la cristalizacion. El lfmite superior para el contenido de 2-metoxietanol es importante para garantizar la formacion de iodixanol cristalino en lugar de solido amorfo. La temperatura de cristalizacion es superior a 60 °C, preferentemente de 90-120 °C, mas preferentemente de 102-115 °C.
En el procedimiento de cristalizacion inicial, el disolvente se anade en una porcion y la cristalizacion se deja proceder lentamente para evitar la encapsulacion del aceite de alta viscosidad, mejorando asf la pureza del producto. Despues, los cristales se filtran y se lavan con un alcohol, preferentemente metanol. Se tarda 1-4 dfas para todo el procedimiento de purificacion, siendo tfpicos 1-3 dfas, mas preferentemente 1-2 dfas, pero por lo general basta con aproximadamente 2 dfas.
El producto bruto se purifica mediante cristalizacion en un sistema de disolvente mixto, que contiene 2-metoxietanol, dando iodixanol de alta pureza cuya pureza es superior a la de los patrones de la Farmacopea (> 99 %), y con una tasa de recuperacion de iodixanol de aproximadamente 90-95 %.
Los licores madre refinados obtenidos a partir de la cristalizacion, que contienen 40-60 % de iodixanol, 20-40 % de iohexol, 10-20 % del compuesto A y una pequena cantidad de otras impurezas, se pueden utilizar para obtener el producto crudo iodixanol con una pureza de 96-98 %, tfpicamente de mas del 97 % despues de purificar 1-2 veces usando la columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa.
La pureza de iodixanol obtenido a partir del disolvente que comprende 2-metoxietanol es mas alta de lo esperado. Como se ha explicado anteriormente, este procedimiento de purificacion implica la filtracion del iodixanol precipitado de la solucion, despues de lo cual los cristales obtenidos de este modo se lavan con un disolvente alcoholico tal como metanol. La eficiencia del procedimiento de filtracion y lavado depende del tamano y la forma de los cristales de iodxanol. Es sorprendente que los cristales obtenidos a partir del procedimiento descrito en la presente invencion son mas faciles y mas rapidos de filtrar y lavar.
Una realizacion mas adicional de la invencion proporciona iodixanol tal como se obtiene por el procedimiento de la invencion, en el que el iodixanol es de una pureza que cumple la especificacion de la Farmacopea de Estados Unidos.
A continuacion, la invencion se describira adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplos
Los rendimientos en % es un porcentaje en peso distinto que cuando se utiliza otra nomenclatura.
En los siguientes ejemplos, el Compuesto A se obtuvo de acuerdo con la ruta de smtesis conocida en la materia y todos los demas reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales.
Ejemplo 1
El compuesto A (1120,5 kg, 1,50 kmol) se disolvio en una solucion de KOH (140,0 kg, 2,25 kmol) en agua (1232,6 kg), la temperatura se controlo por debajo de 20 °C, se anadio acido borico (64,9 kg, 1,05 kmol) igualmente de una manera discontinua y se anadio acido clorhndrico (30,4 kg, 0,30 kmol) gota a gota, seguido de epiclorhidrina (83,3 kg, 0, 90 kmol), que se anadio gota a gota. El pH durante la reaccion es 10 a 11. La reaccion se controlo y una muestra se analizo por HPLC. La reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (1232,6 kg) y ajustando el pH hasta dentro del intervalo de 5-6 con 18 % de acido clorhndrico cuando el contenido del compuesto A estaba por debajo del 5 %.
A continuacion, se diluyo la mezcla de reaccion con carbon activo y se filtro. El filtrado contema 86,3 % de iodixanol, 7,5 % de iohexol, 2,9 % de compuesto A y 2,7 % de subproductos O-alquilados y otras impurezas por analisis de HPLC.
Ejemplo 2
El compuesto A (1120,5 kg, 1,50 kmol) se disolvio en una solucion de NaOH (78,0 kg, 1,95 kmol) en agua (1232,6 kg), la temperatura se controlo por debajo de 20 °C, se anadio acido borico (51,0 kg, 0,83 kmol) igualmente de una manera discontinua y se anadio acido clorhndrico (23,3 kg, 0,23 kmol) gota a gota, seguido de epiclorhidrina (83,3 kg, 0, 90 kmol), que se anadio gota a gota. El pH durante la reaccion es 10 a 11. La reaccion se controlo y una muestra se analizo por HPLC. La reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (1232,6 kg) y ajustando el pH hasta dentro del intervalo de 5-6 con 18 % de acido clorhndrico cuando el contenido del compuesto A estaba por debajo del 5 %.
Los iones inorganicos se eliminaron pasando a traves de una columna que contema resinas de intercambio ionico
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anionico y cationico, y, despues, se decoloro con carbon activo; el filtrado se concentro mediante evaporacion hasta sequedad, dando el producto bruto iodixanol (1163,0 kg).
El contenido mediante HPLC fue 85,0% de iodixanol, 7,1% de iohexol, 3,0% de compuesto A, 2,9% de subproductos O-alquilados y una pequena cantidad de otras impurezas.
Ejemplo 3
El compuesto A (11,2 kg, 15,0 mol) se disolvio en una solucion de NaOH (0,96 kg, 24,0 kmol) en 2-metoxietanol, la temperatura se controlo por debajo de 20 °C, se anadio acido borico (0,65 kg, 10,5 mol) igualmente de una manera discontinua y se anadio acido clorhndrico (0,55 kg, 5,4 mol) gota a gota, seguido de epiclorhidrina (0,75 kg, 8,1 mol), que se anadio gota a gota. El pH durante la reaccion es 10 a 11. La reaccion se controlo y una muestra se analizo por HPLC. La reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (12,3 kg) y ajustando el pH hasta dentro del intervalo de 5-6 con 18 % de acido clorhndrico cuando el contenido del compuesto A estaba por debajo del 5 %.
Despues, la mezcla de reaccion se decoloro con carbon activo. El filtrado contema 84,2% de iodixanol, 5,1 % de iohexol, 4,8 % de compuesto A y 2,5 % de subproductos O-alquilados y otras impurezas por analisis de HPLC.
Ejemplo 4
El compuesto A (11,2 kg, 15,0 mol) se disolvio en una solucion de KOH (1,34 kg, 22,0 mol) en agua (12,3 kg), la temperatura se controlo por debajo de 20 °C, se anadio acido borico (0,65 kg, 10,5 mol) igualmente de una manera discontinua, seguido de epiclorhidrina (0,83 kg, 9,0 mol), que se anadio gota a gota. El pH durante la reaccion es 10 a 11. La reaccion se controlo y una muestra se analizo por HPLC. La reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (12,3 kg) y ajustando el pH hasta dentro del intervalo de 5-6 con 18 % de acido clorhndrico cuando el contenido del compuesto A estaba por debajo del 5 %.
A continuacion, se diluyo la mezcla de reaccion con carbon activo y se filtro. El filtrado contema 86,2 % de iodixanol,
5.1 % de iohexol, 3,2 % de compuesto A y 2,2 % de subproductos O-alquilados y otras impurezas por analisis de HPLC.
Ejemplo 5
El compuesto A (11,2 kg, 15,0 mol) se disolvio en una solucion de NaOH (0,96 kg, 24,0 mol) en agua (12,3 kg), la temperatura se controlo por debajo de 20 °C, se anadio acido borico (0,65 kg, 10,5 mol) igualmente de una manera discontinua y, gota a gota, se anadio acido fosforico al 85 % (0,21 kg, 1,8 mol). Tras 5 horas de agitacion adicional, se anadio epiclorhidrina (0,75 kg, 8,1 mol), gota a gota. El pH durante la reaccion es 10 a 11. La reaccion se controlo y una muestra se analizo por HPLC. La reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (12,3 kg) y ajustando el pH hasta dentro del intervalo de 5-6 con 18 % de acido clorlmdrico cuando el contenido del compuesto A estaba por debajo del 5 %.
A continuacion, se diluyo la mezcla de reaccion con carbon activo y se filtro. El filtrado contema 83,2 % de iodixanol,
6.1 % de iohexol, 4,8 % de compuesto A y 2,7 % de subproductos O-alquilados y otras impurezas por analisis de HPLC.
Ejemplo comparativo 1 (conforme al procedimiento del documento WO 00/47549)
El compuesto A (11,2 g, 15,0 mol) se disolvio en una solucion de NaOH (0,82 g, 20,55 mol) en 2-metoxietanol (12,3 kg), la temperatura se controlo por debajo de 20 °C, se anadio acido clorhndrico (1,02 g, 10,1 mol) gota a gota, y seguido de epiclorhidrina (0,75 g, 8,1 mol), que se anadio gota a gota. Despues de la reaccion de 1 dfa, la muestra se analizo por HPLC, que contema 55,77 % de iodixanol, 1,28 % de iohexol, 33,5 % del compuesto A y 2,06 % de subproductos O-alquilados y otras impurezas mediante analisis de HPLC. Tras 7 dfas mas de de reaccion, la reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (12,3 kg) y se ajusto el pH hasta dentro del intervalo de 5-6 con 18 % de acido clorhndrico.
A continuacion, se diluyo la mezcla de reaccion con carbon activo y se filtro. El filtrado contema 69,1 % de iodixanol, 2,60 % de iohexol, 18,31 % de compuesto A y 9,41 % de subproductos O-alquilados y otras impurezas por analisis de HPLC.
Esta claro a partir de los ejemplos anteriores y el ejemplo comparativo que la conversion del Compuesto A en iodixanol se ha aumentado considerablemente en el procedimiento de la invencion.
Ejemplo 6
Se anadieron 300 kg del producto bruto iodixanol como se describe en el Ejemplo 2 a una solucion que contiene 900 kg de 2-metoxietanol, 1.500 kg de n-butanol y 72 kg de agua a 70 °C, a continuacion. la mezcla se llevo a reflujo, despues de que el producto bruto se disolviera completamente y la solucion fuera transparente, se anadieron 0,24 g de semillas de iodixanol cristalinas a la solucion transparente y la mezcla se agito a reflujo durante todo el procedimiento de cristalizacion. 10 horas despues del equilibrado inicial, continuamente se anadieron 300 kg
adicionales de disolvente que contema 2-metoxietanol y n-butanol, mezclados en la misma proporcion anterior, a la mezcla de cristalizacion durante 28 horas. Despues de 6 horas adicionales, la cristalizacion fue completa. El cristal se filtro, se lavo con metanol y se seco. Se obtuvieron 226,4 kg de iodixanol cristalino con una pureza del 98,0 % que representa un rendimiento del 8 7 % a partir del producto bruto. Los resultados del analisis HPLC 5 (agua/acetonitrilo, columna RP-18) se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1. Resultados de analisis por HPLC (porcentaje del area de pico, %)
Pico
Iodixanol Compuesto A lohexol Otras impurezas
Antes de la recristalizacion
86,3 2,90 7,5 2,7
Despues de la recristalizacion
98,0 0,45 1,12 0,43
Ejemplo 7
300 kg del producto bruto iodixanol como se describe en el ejemplo 2 se anadieron a una solucion que contema 900 10 kg de 2-metoxietanol, 1.500 kg de n-butanol y 72 kg de agua a 90 °C, a continuacion, la mezcla se llevo a reflujo. Despues de que el producto bruto se disolvio completamente y la solucion era transparente, se anadieron 0,24g de semillas de iodixanol cristalinas a la solucion transparente y la mezcla se agito a reflujo durante toda la cristalizacion. 10 horas despues del equilibrado inicial, continuamente se anadieron 300 kg adicionales de disolvente que contema 2-metoxietanol y n-butanol, mezclados en la misma proporcion, a la mezcla de cristalizacion durante 28 horas. 15 Despues de 6 horas adicionales, la cristalizacion fue completa. Los cristales se filtraron, se lavaron con metanol y se secaron. Se obtuvieron 233,0 kg de iodixanol cristalino con una pureza del 98,5 % que representa un rendimiento del 90 % a partir del producto bruto. Los resultados del analisis HPLC (agua/acetonitrilo, columna RP-18) se representan en la Tabla 2.
Una segunda cristalizacion de 200 kg de este iodixanol mediante el mismo procedimiento de cristalizacion utilizando 20 el mismo sistema disolvente mixto y la misma operacion de unidad dieron 187,2 kg de iodixanol cristalino con una pureza de 99,38 % que representa un rendimiento del 95 %. Los resultados del analisis HPLC (agua/acetonitrilo, columna RP-18) se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2. Resultados de analisis por HPLC (porcentaje del area de pico, %)
Pico
Iodixanol Compuesto A lohexol Otras impurezas
Antes de la primera recristalizacion
85,0 2,9 7,1 3,0
Despues de la primera recristalizacion
98,5 0,43 0,76 0,31
Despues de la segunda recristalizacion
99,67 0,06 0,001 0,27
25 Ejemplo 8
2,400 kg de la solucion de iodixanol bruto obtenida por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y que contiene 500 kg de iodixanol (aproximadamente 86,3% de iodixanol, 7,5% de iohexol, 2,9% del compuesto A y 2,7% de O- alquilacion y otras impurezas) se alimentaron a tres columnas (0600 * 5000 * 3) que contienen resina de adsorcion macroporosa (resina Amberlite XAD-16) y se eluyo con agua desionizada; el efluente se paso a traves de una celda 30 de flujo para la medicion continua de la conductividad y se controlo por TLC. La sal inorganica y pequenas moleculas organicas se eluyeron primero de la columna y se descargaron a un tratamiento de efluentes. Cuando la fluorescencia se obtuvo transfiriendo la solucion a placas de TLC se realizo el analisis HPLC. El eluyente que contema iodixanol se recogio hasta que el contenido de iodixanol se elevo a mas del 50 %. El eluyente se concentro mediante nanofiltracion y se obtuvo 54 kg de material desalado recuperado que contema principalmente el 35 compuesto A e iohexol. A continuacion, la columna se lavo de forma continua con una gran cantidad de agua desionizada y el eluato se concentro mediante nanofiltracion a continuacion por destilacion a vacfo dando 375 kg de iodixanol (Parte 1) con una pureza de 97,68 % que representa un rendimiento del 75% a partir del producto en bruto.. La elucion por gradiente se continuo con una solucion acuosa al 30 % de metanol y la solucion eluida se concentro y luego se destilo al vacfo para dar 70,8 kg de una segunda fraccion de iodixanol. La repeticion de las 40 etapas de purificacion de cromatograffa en columna, se obtuvieron 42,8 kg de iodixanol (Parte 2) con una pureza de 97,82 %, que representa un rendimiento 8,56 % a partir de los 70,8 kg de producto bruto iodixanol recuperado.
La combinacion de las partes 1 y 2 dio 417,8 kg de iodixanol puro que representa un rendimiento de 83,6 % a partir del producto bruto y la recuperacion 94,6 % de iodixanol. Este producto se purifico una vez mas como se describe en el Ejemplo 5 y dio 384 kg de producto final iodixanol y proporciono una sustancia farmacologica que cumplfa la 45 especificacion como se expresa en la Farmacopea de Estados Unidos.
El rendimiento de las etapas anteriores y los resultados de HPLC se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3. Resultados de analisis por HPLC (porcentaje del area de pico, %)
Analisis por HPLC ( % del area)
Productos
Peso kg Rendimiento Compuesto A ( %) lohexol (%) Iodixanol (%) Compuestos O-alquilados (%) Otras impurezas (%)
Producto bruto iodixanol
500 2,90 7,5 86,3 2,5 0,80
Producto (1) purificado por columna
375 94,6 % 0,56 1,51 97,68 0,04 0,21
Producto (2) purificado por columna
42,8 0,33 1,13 97,82 0,06 0,66
Producto final del refinado del disolvente
384 94,3 % 0,05 0,002 99,80 0,03 0,12
Producto recuperado lavado con un alcohol
70,8 0,23 0,76 79,60 16,7 2,1
Residuo de la purificacion en columna
23 0,10 0,27 55,3 46,5 4,7
Producto recuperado de la desalinizacion
54 22,6 56,8 10,79 0,28 3,22

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
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    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de preparacion de iodixanol caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
    a) dimerizacion de 5-acetamido-N,N'-bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (compuesto A) para preparar iodixanol, obteniendo una solucion de dimerizacion, en el que dicha etapa de dimerizacion comprende la disolucion del compuesto A en una cantidad excesiva de alcali, neutralizando el alcali en exceso con una sustancia acida que contiene boro y ajustando el pH a 10-13.
    b) purificacion de la solucion de dimerizacion mediante una columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa, obteniendo producto bruto iodixanol con una pureza de mas del 97 %; o
    desalinizacion de la solucion de dimerizacion mediante resinas de intercambio ionico anionico y cationico o columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa, obteniendo el producto bruto iodixanol desalado; preferentemente, en el que el producto bruto iodixanol obtenido contiene 85-90 % en peso de iodixanol, 3-7 % en peso de iohexol, 2-5 % en peso del compuesto A y otras impurezas;
    c) recristalizacion del producto bruto iodixanol, preferentemente en el que el tiempo de recristalizacion es de 1-4 dfas, con disolventes mixtos que contienen 2-metoxietanol, obteniendo iodixanol con una pureza de mas de 99 %.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el pH en la etapa a) se ajusta a pH 10-11.
  3. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el agente de dimerizacion es epiclorhidrina, 1,3-dicloro-2-hidroxipropano o 1, 3-dibromo-2-hidroxipropano, preferentemente epiclorhidrina, y la reaccion de dimerizacion se produce en un disolvente no acuoso, agua, o una mezcla de agua y uno o mas alcoholes, preferentemente agua.
  4. 4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el que la relacion del agente de dimerizacion/compuesto A es 0,45-0,60 moles del agente de dimerizacion por mol del compuesto A.
  5. 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el alcali es un hidroxido de metal alcalino.
  6. 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que el hidroxido de metal alcalino es hidroxido de potasio o hidroxido de sodio, y la relacion del compuesto A/alcali es 1,05-1,60 moles de alcali por mol del compuesto A.
  7. 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la sustancia acida que contiene boro es acido borico, un acido mixto que comprende acido borico y acido clorhndrico y un acido mixto que comprende acido borico y acido fosforico, o sales de los mismos.
  8. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la sustancia acida que contiene boro o sales de la misma para neutralizar el exceso de alcali para formar una solucion tampon comprende un oxiacido de boro, un acido mixto que comprende un oxiacido de boro y borato, en el que dicho oxiacido de boro es el acido borico, acido metaborico, acido piroborico o acido tetraborico, comprendiendo dicho acido mixto que comprende oxiacido de boro otro acido seleccionado de un grupo que consiste en acido acetico, acido clorhndrico, acido fosforico, acido sulfurico y una mezcla de los mismos, dicho borato se selecciona de borax y metaborato tales como metaborato de sodio o metaborato de potasio, preferentemente dicha sustancia acida que contiene boro o sales de la misma es acido borico, un acido mixto que comprende acido borico y acido clorhndrico y un acido mixto que comprende acido borico y acido fosforico.
  9. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que la relacion del compuesto A/boro en la sustancia acida que contiene boro o sales de la misma es 0,2-1,2 moles de boro por mol del compuesto A, preferentemente 0,2-0,8 de boro por mol del compuesto A.
  10. 10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el producto bruto iodixanol preparado se desala mediante resinas de intercambio ionico anionico y cationico o una columna cromatografica de resina de adsorcion macroporosa.
  11. 11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el iodixanol purificado por recristalizacion tiene un contenido global del contenido de impurezas no superior a 0,2 %.
  12. 12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el producto bruto iodixanol utilizado para la recristalizacion es la solucion de dimerizacion o la solucion acuosa desalada del mismo o un solido del mismo obtenido mediante secado por pulverizacion.
  13. 13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la temperatura de recristalizacion es superior a 60 °C, preferentemente de aproximadamente 90-120 °C, y mas preferentemente de 102-115 °C.
  14. 14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el disolvente mixto para la recristalizacion contiene 2-metoxietanol, agua y codisolvente, y el codisolvente es un alcanol C1 a C4 o una mezcla de los mismos, preferentemente etanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, alcohol t-butflico o sus mezclas.
  15. 15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la relacion del disolvente mixto para la recristalizacion/el producto bruto iodixanol es de aproximadamente 1 a 30 gramos de disolvente mixto por gramo de producto bruto iodixanol, preferentemente de 2 a 10 gramos.
  16. 16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que la composicion del disolvente mixto para la 5 cristalizacion es 0,2-50 gramos de codisolvente por gramo de 2-metoxietanol, preferentemente 0,8-8 gramos de
    codisolvente.
  17. 17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que la relacion de los disolventes mixtos para la recristalizacion/agua es 1-100 gramos de disolvente mixto por gramo de agua, preferentemente de 15-50 gramos.
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