ITMI20002285A1 - Processo di preparazione di gabapentina - Google Patents

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Description

“Processo di preparazione di gabapentina”
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di gabapent na più in particolare, riguarda un processo di purificazione di gabapentina cloridrato e di conversione in gabapentina per trattamento attraverso una resina a scambio ionico cationica forte.
La gabapentina, acido I-(amminometil)cicloesanacetico (The Merck Index, ΧΠ ed., pag. 733, n° 4343), è un noto farmaco ad attività antiepilettica descritto per la prima volta da Warner-Lambert Co. nel brevetto US 4.024.175.
In letteratura sono riportati diversi processi per la preparazione della gabapentina (si vedano ad esempio i brevetti US 4.024.175, US 5.068.413 e US 5.091.567). Sostanzialmente tutti questi metodi prevedono una fase di purificazione finale della gabapentina che consiste nel trattamento di una soluzione acquosa di un sale di gabapentina (generalmente cloridrato) attraverso una resina a scambio ionico basica debole, l’evaporazione totale dell’acqua dalla soluzione acquosa di gabapentina eluita dalla resina e la cristallizzazione da un solvente alcolico, generalmente metanolo o miscele metanolo/isopropanolo oppure etanolo/etere. Sono stati descritti diversi metodi alternativi all’uso della resina a scambio ionico basica debole per la conversione della gabapentina cloridrato in gabapentina.
Nella domanda di brevetto WO 98/28255 (Teva) viene descritto un processo per la preparazione di gabapentina dal corrispondente cloridrato che comprende la purificazione della gabapentina cloridrato dai sali inorganici derivanti dalla sintesi per (a) solubilizzazione della gabapentina cloridrato in solventi organici in cui i sali inorganici sono insolubili, (b) filtrazione e (c) eventuale evaporazione del solvente; il trattamento di una soluzione di gabapentina cloridrato con un’ammina in un solvente in modo che precipiti gabapentina forma III e la cristallizzazione per ottenere gabapentina forma II.
Nella domanda di brevetto WO 00/58268 (Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A.) la separazione dei sali inorganici dalla gabapentina viene effettuata per diafiltrazione.
Abbiamo ora trovato un processo alternativo per la purificare gabapentina cloridrato dai sali inorganici ed ottenere gabapentina che utilizza resine a scambio ionico cationiche forti.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la purificazione di gabapentina cloridrato dai sali inorganici e per la sua conversione in gabapentina per trattamento di una soluzione acquosa di gabapentina cloridrato su una resina a scambio ionico caratterizzato dal fatto che la resina a scambio ionico è una resina cationica forte.
Il processo oggetto della presente invenzione consente di ottenere gabapentina forma II direttamente da una soluzione acquosa di gabapentina cloridrato contenente sali inorganici effettuando la purificazione e conversione in un unico passaggio attraverso l’uso della resina cationica forte.
Generalmente la soluzione acquosa di gabapentina cloridrato utilizzata nel processo oggetto della presente invenzione deriva direttamente dalla miscela di reazione usata per la sintesi di gabapentina dopo usuale lavorazione (estrazione e/o cristallizzazione).
I sali inorganici presenti nella soluzione acquosa di gabapentina cloridrato sono generalmente sali di sodio, preferibilmente sodio cloruro.
La gabapentina cloridrato può essere ottenuta con uno dei metodi di sintesi descritti in letteratura, ma preferibilmente viene preparata utilizzando uno dei processi di sintesi descritti in US 4.024.175.
Esempi di resine cationiche forti sono IRA 120, DIAION SK 18, IMAC HP 1110. Il processo oggetto della presente invenzione comprende una prima fase di fissaggio della gabapentina sulla resina utilizzando acqua come eluente. In questa prima fase vengono fissati sulla resina sia la gabapentina sia il sodio, allontanando quindi i cloruri ed i residui di solventi organici eventualmente presenti.
Nella seconda fase, la resina viene eluita con una soluzione ammoniacale consentendo di sbloccare selettivamente la gabapentina dalla resina, in una forma sostanzialmente priva di sali inorganici che può essere isolata per evaporazione e successiva cristallizzazione.
La soluzione ammoniacale utilizzata nella fase di sblocco è preferibilmente una soluzione con una concentrazione uguale o inferiore al 4%.
Una forma preferita di realizzazione del processo oggetto della presente invenzione è la seguente.
Una soluzione acquosa contenente gabapentina, gabapentina cloridrato e sodio cloruro viene fissata su una colonna contenente una resina cationica forte di tipo solfonico eluendo poi con acqua per allontanare i cloruri. L’eluizione della resina viene poi continuata con una soluzione ammoniacale e poi con acqua raccogliendo le frazioni contenenti gabapentina. Le frazioni vengono poi concentrate per distillazione fino ad ottenere un residuo denso da cui la gabapentina viene isolata per cristallizzazione da solventi alcolici secondo metodi noti.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
In un reattore vengono caricati acqua demineralizzata (146 Kg) e soda in soluzione circa al 30% (circa 140 Kg). Quindi viene caricata sotto agitazione a porzioni monoammide dellacido 1,1-cicloesandiacetico (190 Kg), mantenendo la temperatura tra 0°C e 25°C. Dopo aver mantenuto sotto agitazione per circa 2 ore a 20-25°C, si ottiene una soluzione.
In un secondo reattore vengono caricati, sotto vuoto e sotto agitazione, soda in soluzione circa al 30% (circa 140 Kg) e, mantenendo la temperatura inferiore a 20-25°C, sodio ipoclorito al 13% (557 Kg). Mantenendo sotto leggero flusso di azoto e raffreddando a temperatura interna di circa -5°C viene aggiunta in circa 2,5÷4 ore la soluzione di monoammide dell’acido 1,1-cicloesandiacetico precedentemente preparata. La miscela viene mantenuta per circa 2 ore a -3÷+5°C e portata poi lentamente a 20°C in circa 2-3 ore; mantenendo poi a 20-25X per circa I ora.
Al termine della reazione e dopo aver distrutto l’eventuale eccesso di ossidante con sodio metabisolfito, viene aggiunta una soluzione di acido cloridrico (circa 250 Kg) fino a pH 5+0,2, controllando la schiuma e lo sviluppo di anidride carbonica, mantenendo la temperatura al valore ambiente. Durante l’aggiunta di acido cloridrico, a pH circa 8-9, viene caricato n-butanolo (150 Kg) e poi l’aggiunta viene proseguita.
Al termine dell’aggiunta dell’acido (pH 5+0,2), la miscela viene mantenuta sotto agitazione per circa 30 minuti aggiustando la temperatura a circa 20°C e lasciata poi in stasi per circa 1 ora. La fase acquosa viene separata alla temperatura di circa 20°C e tratata con n-butanolo (150 Kg) e con una soluzione di acido cloridrico (circa 35 Kg) fino a pH 3,5±0,2. Dopo aver mantenuto soto agitazione per circa 30 minuti e ricontrollato il pH (3,5±0,2), la miscela viene lasciata in stasi circa I ora e quindi la fase acquosa viene separata alla temperatura di 20°C circa e tratata con n-butanolo (150 Kg) e con una soluzione di acido cloridrico (circa 15 Kg) fino a pH 2±0,2. Dopo aver mantenuto soto agitazione per circa 30 minuti e ricontrollato il pH (2+0,2), la miscela viene lasciata in stasi circa 1 ora e quindi la fase acquosa viene separata alla temperatura di 20°C circa.
Alle fasi butanoliche riunite (contenenti gabapentina, gabapentina cloridrato e NaCl) viene aggiunta acqua (1000 Kg) e la soluzione bifase otenuta viene fatta eluire atraverso una colonna contenente una resina cationica forte (IMAC HP 1110). Al termine dell’eluizione della soluzione bifase, la colonna viene ulteriormente eluita con acqua (circa 1500-H800 Kg) fino ad otenere in uscita Bx<0,3.
La colonna viene quindi alimentata con una soluzione di ammoniaca preparata da ammoniaca al 28% (156 Kg) ed acqua (1290 Kg). Al termine dell’alimentazione con la soluzione ammoniacale, l’alimentazione viene continuata con acqua (circa 1200÷1300 Kg) fino ad otenere Bx=0,3.
Cosi facendo vengono raccolti in uscita, dopo aver scartato il volume morto, circa 1600 litri di soluzione ammoniacale di gabapentina.
La soluzione ammoniacale viene filtrata e concentrata per distillazione sotto vuoto con temperatura interna inferiore a 40°C fino a residuo solido denso.
Al residuo viene aggiunto in quattro porzioni metanolo (95 Kg) e la miscela viene scaldata con acqua termoregolata a 55-60°C in camicia per circa 1 ora. Alla sospensione omogenea ottenuta viene aggiunto in circa 20÷30 minuti, con circolazione di acqua termoregolata a 60÷65°C, alcol isopropilico (395 Kg). Al termine dell’aggiunta, la miscela viene lasciata sotto agitazione per circa 30÷60 minuti, sempre con acqua termoregolata circolante a circa 55°C interni, e poi raffreddata dapprima con acqua e successivamente con salamoia a circa -5°C interni.
Dopo aver mantenuto a questa temperatura per almeno 1 ora, aver centrifugato e lavato con alcol isopropilico, si ottengono circa 130÷140 Kg di prodotto umido che viene essiccato sotto vuoto a 50÷55°C per circa 24 ore ottenendo circa 120-130 Kg di gabapentina.
Esempio 2
Risultati analoghi a quelli riportati nell’ esempio 1 sono stati ottenuti isolando gabapentina cloridrato per cristallizzazione, trattando la miscela di reazione, dopo distruzione dell’eventuale eccesso di ossidante, con acido cloridrico concentrato (circa 300 Kg) fino a pH 1±0,5 ed aggiungendo un innesco di gabapentina cloridrato.
Il solido così ottenuto viene sciolto in acqua (circa 100 Kg) e la soluzione viene trattata attraverso una resina cationica forte come descritto nell’esempio 1.

Claims (5)

  1. Rivendicazioni 1) Un processo per la purificazione di gabapentina cloridrato dai sali inorganici e per la sua conversione in gabapentina per trattamento di una soluzione acquosa di gabapentina cloridrato su una resina a scambio ionico caratterizzato dal fatto che la resina a scambio ionico è una resina cationica forte.
  2. 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui i sali inorganici sono sali di sodio.
  3. 3) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui il sale inorganico è sodio cloruro.
  4. 4) Un processo secondo la rivendicazione 1 che comprende una prima fase di fissaggio della gabapentina sulla resina utilizzando acqua come eluente ed una seconda fase di sbloccaggio della gabapentina dalla resina utilizzando una soluzione ammoniacale come eluente.
  5. 5) Un processo secondo la rivendicazione 4 in cui la soluzione ammoniacale ha una concentrazione uguale od inferiore al 4%.
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