ES2607890T3 - Proceso para la preparación de pemetrexed y de sal de lisina del mismo - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de una sal de pemetrexed que tiene la fórmula general I**Fórmula** en la que B+ representa Na+ o lisina protonada que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar ácido 4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-10 oxo-3H-pirrol(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoico (2) con el clorhidrato de L glutamato de dietilo en presencia de un reactivo de acoplamiento para obtener el éster de dietilo de pemetrexed (3) b) hidrolizar el éster de dietilo de pemetrexed (3) a ácido de pemetrexed (5) c) salificar con una base seleccionada entre NaOH o lisina para obtener la correspondiente sal de pemetrexed caracterizado por que en la etapa a): i) el ácido (2) se convierte previamente in situ en el correspondiente carboxilato sódico o carboxilato de morfolina que se puede aislar o hacer reaccionar directamente; ii) el disolvente de reacción usado consiste en una mezcla hidroalcohólica de disolventes en la que el alcohol se selecciona entre el grupo: metanol, etanol, isopropanol, n-propanol; iii) el compuesto intermedio de éster de dietilo de pemetrexed (3) precipita directamente de la mezcla de reacción con una pureza > 98 %.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de pemetrexed y de sal de lisina del mismo
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de pemetrexed y de sales del mismo, en particular una sal de lisina del mismo, a dicha sal como tal y a composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
Antecedentes de la invencion
El pemetrexed normalmente se usa en preparaciones farmaceuticas en forma de sal disodica, de forma espedfica, la sal de heptahidrato disodico es el producto comercializado por Eli Lilly y Company con la marca comercial ALIMTA® y se describe en el documento EP1259513.
El pemetrexed se describio originalmente en el documento EP432677/US5344932. La smtesis que se muestra en la presente patente proporciona el 2-amino-7H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-4-ol como un a material de partida, el grupo amino de este derivado esta protegido con cloruro de pivaioflo y el producto obtenido se transforma en dos etapas en el correspondiente derivado de 3-yodo. La reaccion de acoplamiento posterior con N-(4-etinilbenzoil)-L-glutamato de dimetilo, proporciona un derivado biarilacetilenico que se convierte en pemetrexed por hidrogenacion catalftica y posterior saponificacion. Sin embargo, este procedimiento no es adecuado para su aplicacion industrial.
El diacido de pemetrexed tambien se puede obtener siguiendo otros procedimientos de smtesis mas recientes, entre estos los informados en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 5,416,211, en el documento EP 9916742 y en el documento 905128/WO CJ Barnett et al., Org. Proc Res & Develop., 1999, 3, 184-188, usando smtesis industriales que requieren la preparacion del compuesto intermedio de ester de dietilo de pemetrexed 3 (Esquema I):
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En las referencias citadas, el ester de dietilo de pemetrexed 4 se prepara haciendo reaccionar
el acido 4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoico, (2), con el L glutamato de clorhidrato de dietilo en presencia de un agente de condensacion en N,N-dimetilformamida como disolvente. Este procedimiento no proporciona el aislamiento del ester de dietilo de pemetrexed (3): despues del tratamiento de extraccion con diclorometano, e intercambio de disolvente con etanol, el producto mencionado anteriormente se afsla y se purifica como una sal del acido p-toluenosulfonico (4) que a continuacion se convierte en pemetrexed (5) por hidrolisis basica y acidificacion. El diacido de pemetrexed (5) se convierte en la correspondiente sal disodica por tratamiento con sosa acuosa.
Este proceso implica el uso de DMF (un disolvente con toxicidad elevada) como un disolvente de la reaccion de acoplamiento y tambien, incluso permite obtener el pemetrexed con pureza elevada, consiste en una larga secuencia de operaciones para aislar y purificar la sal de diester de pemetrexed (4) en particular, 3 operaciones de molienda y una cristalizacion con filtraciones relativas, reduciendo en consecuencia la eficacia del proceso.
Un aspecto negativo adicional del procedimiento del ester de pemetrexed (3) a traves de la formacion de sal del acido p-toluenosulfonico esta representado con la posible formacion de esteres por la reaccion de acido p- toluenosulfonico con alcoholes. Tales productos de esteres p-toluensulfonicos se clasifican como agentes de alquilacion genotoxicos y su contenido se debe reducir a valores muy bajos (Genotoxic and carcinogenic impurities in
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drug substances and Products: Recommended Approaches, FDA Guidance for Industry, 2008; Guideline on the Limits of genotoxic Impurities, EMEA/CHMP 2006).
Sin embargo, el ester de dietilo de pemetrexed (3) se describe en la bibliograffa como un compuesto solido: en CJ Barnett et al., Org. Proc Res & Develop., 1999, 3, 184-188, en la pagina 188, el compuesto 13 se muestra con un pf de 169-171 °C; en E.C. Taylor y B. Liu, J. Org. Chem., 2003, 68, 9938-9947, en la pagina 9945 el compuesto 25a se muestra con un pf 84-86 °C; en T. Miwa et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 1696-1701, en la pagina 1700, el compuesto 23a se muestra con un pf 131-133 °C.
En el documento EP 2409978 se reivindica un nuevo proceso para preparar el diester de pemetrexed (3) que permite eliminar el procedimiento de smtesis y purificacion de (4). En particular, la reaccion de acoplamiento entre el acido (2) y el glutamato de dietilo se realiza en un disolvente organico aprotico, en particular en una mezcla de DMF y diclorometano; al final de la reaccion, la mezcla se lava con una solucion acuosa basica, la solucion se concentra, se anade con un disolvente organico polar, preferentemente etanol y diester de pemetrexed (3) se afsla por cristalizacion. Incluso en este proceso se usan disolventes con toxicidad elevada (DMF y diclorometano), y ademas el tratamiento de la mezcla de reaccion despues del acoplamiento implica de forma necesaria un volumen elevado de disolventes y numerosos lavados de la fase organica con soluciones acuosas para retirar la DMF presente, limitando en consecuencia la eficacia y la productividad del proceso. A continuacion se obtiene la sal disodica de pemetrexed (6) por saponificacion del ester (4).
La sal disodica de pemetrexed usada en formulaciones farmaceuticas se caracteriza por una baja estabilidad y muestra la formacion de impurezas de degradacion, tanto en el estado solido como en solucion, en particular relacionadas con los efectos de tipo oxidativo, que requieren condiciones adecuadas de manipulacion y almacenamiento en una atmosfera controlada y excluye el uso de formulaciones lfquidas listas para usar. Recientemente, en el documento WO 2012/015810, se ha informado de formulaciones acuosas de sales de pemetrexed con antioxidantes y agentes quelantes que tienen mayor estabilidad a largo plazo, pero sin embargo muestran un aumento de los productos de degradacion hasta valores de un 1-5%, que es una cantidad de impurezas no aceptable basandose en las directrices de ICH de productos farmaceuticos, si no estan adecuadamente cualificados.
El alcance de la presente invencion es superar los problemas presentes en el estado de la tecnica y hacer referencia a la smtesis de pemetrexed y a la inestabilidad de la sal disodica del mismo.
Sumario de la invencion
La presente invencion se basa en el descubrimiento de que el uso de mezclas de agua-alcohol como un disolvente en la reaccion de acoplamiento (acoplamiento) de la smtesis de pemetrexed permite la precipitacion del compuesto intermedio de ester de dietilo directamente en la mezcla de reaccion, sin la necesidad de DMF. El ester de dietilo de pemetrexed obtenido de este modo ya tiene una pureza elevada que permite su uso directamente en etapas posteriores de la smtesis de pemetrexed sin la necesidad de realizar etapas de salificacion, purificacion y/o lavados como se describe en el estado de la tecnica de acuerdo con los metodos en los que se usa DMF.
Ademas, los inventores de la presente invencion han observado que la sal de (di)lisina de pemetrexed es de forma sorprendente e inesperada mas estable que la sal disodica ya conocida. Esta estabilidad mas elevada de la sal de dilisina implica una ventaja tecnica considerable ya que supera los problemas de inestabilidad del principio activo pemetrexed en las etapas de manipulacion y almacenamiento.
Para los fines de la presente invencion, la sal de dilisina de pemetrexed se puede denominar de forma generica sal de lisina asf como la sal disodica se puede denominar de forma generica sal sodica.
Por lo tanto, los objetos de la presente solicitud son:
- un proceso para la preparacion de una sal de pemetrexed de formula general I
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en la que B+ es un cation adecuado, preferentemente Na+ o lisina protonada, que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar el acido 4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoico (2) con el clorhidrato de L-glutamato de dietilo en presencia de un reactivo de acoplamiento para obtener el ester de dietilo de pemetrexed (3)
c) salificar con una base seleccionada entre NaOH o lisina para obtener la correspondiente sal de pemetrexed
caracterizado por que en la etapa a):
1) el acido (2) se convierte previamente in situ en el correspondiente carboxilato sodico o carboxilato de morfolina que se puede aislar o hacer reaccionar directamente;
2) el disolvente de reaccion usado consiste en una mezcla hidroalcoholica de disolventes en la que el alcohol se selecciona entre el grupo: metanol, etanol, isopropanol, n-propanol;
3) el compuesto intermedio de ester de dietilo de pemetrexed (3) precipita directamente de la mezcla de reaccion con una pureza > 98 %.
Un objeto adicional de la presente invencion es una sal de (di)lisina del acido-N-[4-[2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutamico (pemetrexed) de formula (1)
en una forma anhidra o hidratada, preferentemente en su forma cristalina definida por el espectro de rayos x de difraccion que se muestra en la Figura VII.
Los objetos adicionales de la solicitud son el compuesto de acuerdo con la formula (1) mencionada anteriormente para su uso como un medicamento, preferentemente como agente antitumoral;
un proceso para la smtesis del compuesto de formula (1) que comprende una etapa de salificacion de diacido de pemetrexed (5) con la base de lisina base;
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- una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con la formula (1) y/o una forma cristalina del mismo como se ha indicado anteriormente y al menos un excipiente farmacologicamente aceptable.
Figuras
La Figura 1 muestra el espectro de difraccion de rayos x del ester de dietilo de pemetrexed precipitado a partir de isopropanol/agua.
La Figura II muestra el espectro de difraccion de rayos x del ester de dietilo de pemetrexed precipitado a partir de etanol/agua/acetona.
La Figura III el perfil de DSC (calorimetna de barrido diferencial) del ester de dietilo de pemetrexed precipitado a partir de etanol/agua/acetona.
La Figura IV muestra el espectro de difraccion de rayos x del ester de dietilo de pemetrexed cristalizado a partir de 2-metil tetrahidrofurano / etanol.
La Figura V muestra el espectro de difraccion de rayos x del ester de dietilo de pemetrexed cristalizado a partir de etanol/metil etil cetona.
La Figura VI el perfil de DSC (calorimetna de barrido diferencial) del ester de dietilo de pemetrexed cristalizado a partir de etanol/metil etil cetona.
La Figura VII muestra el espectro de difraccion de rayos x de la sal de lisina de pemetrexed.
La Figura VIII muestra los datos de la difraccion de rayos x de la sal de lisina de pemetrexed.
La Figura IX muestra el perfil de DSC (calorimetna de barrido diferencial) de la sal de lisina.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion consiste en los siguientes aspectos, que se describen en detalle a continuacion.
Proceso de sintesis
El proceso de sintesis objeto de la presente descripcion es un proceso para la preparacion de una sal de pemetrexed, de formula general I
en la que B+ es un cation adecuado, seleccionado preferentemente entre Na+ o lisina protonada.
Esta sal se obtiene con un nuevo proceso de sintesis de aplicabilidad industrial (esquema II) que permite obtener facilmente el compuesto intermedio de sintesis (3), el diester de etilo de pemetrexed, en estado solido evitando el uso de DMF.
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En particular, el uso de mezclas hidroalcoholicas (preferentemente de isopropanol/agua) como disolvente de la reaccion de acoplamiento (acoplamiento) da como resultado la precipitacion del compuesto intermedio (3) de la mezcla de reaccion. El diester de pemetrexed (3) obtenido despues de filtracion ya tiene una pureza elevada (> 98 %) que permite su uso directo en etapas posteriores sin purificacion adicional.
El diester de pemetrexed (3) preparado de este modo se puede convertir directamente en la sal de pemetrexed deseada, por ejemplo la sal disodica de dilisina o, sin la necesidad de aislar el pemetrexed en forma de acido libre es esencial cuando se prepara la sal del ester de pemetrexed con acido p-tolueno sulfonico, como se describe en el estado de la tecnica. La formacion directa de la sal de pemetrexed sin la necesidad de aislar el pemetrexed en forma de acido representa una ventaja adicional del proceso de preparacion objeto de la presente invencion.
Las sales de pemetrexed farmaceuticamente aceptables que se pueden obtener con el proceso objeto de la presente invencion son, en particular, pero no se limitan a, la sal disodica y la sal de (di)lisina.
Estas sales pueden estar ya sea en forma anhidra o en forma de hidrato. Preferentemente, dicha sal comprende un porcentaje de agua comprendido en el intervalo de un 0-22 % en peso. Por ejemplo, se debena considerar que el compuesto en el mercado, Alimta®, corresponde al pemetrexed disodico heptahidratado y contiene un porcentaje de agua igual a un 21 % en peso, y otras sal de pemetrexed bien conocida en la literatura, el pemetrexed disodico hemipentahidratado tiene en su lugar un porcentaje de agua igual a un 8,7 % en peso.
El proceso para la preparacion de la sal de formula 1, de acuerdo con la presente invencion comprende, en particular, las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar el acido 4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrol(2,3-d) pirimidin-5-il)etil)benzoico (2) con el clorhidrato de L-glutamato de dietilo en presencia de un reactivo de acoplamiento para obtener el ester de dietilo de pemetrexed (3);
b) hidrolizar el ester de dietilo de pemetrexed (3) a acido de pemetrexed (5)
c) salificar con una base seleccionada entre NaOH o lisina para obtener la correspondiente sal de pemetrexed.
Para la smtesis del acido 4-(2-(2-amino-4 ,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoico, (2) en la bibliograffa se informan numerosos procedimientos de smtesis entre los que los inventores pueden mencionar los documentos EP432677, EP 905 128, US 5.416.211, EP 2301909, CJ Barnett et al., Org. Proc Res & Dev., 1999, 3, 184-188. En general el acido 2 se puede preparar de forma conveniente siguiendo el procedimiento de smtesis general que se describe en el siguiente Esquema III:
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En el documento EP 905 128 (Ejemplo 1, p 10), el aldetndo en bruto 7 (rendimiento de un 87 %) no se a^slan y purifica, pero la solucion organica que contiene al aldetndo 7 obtenido se filtra sobre una resina para el Pd elemental todavfa presente, y el disolvente organico por evaporacion hasta sequedad. El aldetndo en bruto 7 obtenido de este modo se purifica a continuacion con bisulfito sodico y con la formacion del correspondiente derivado de sal sodica del acido sulfonico (derivado tambien conocido como 'compuesto de Bertagnini') en forma de un solido cristalino (documento EP905128, Ejemplo 2, pagina 11).
En el documento EP 2301909 se informa en su lugar que no es necesario purificar el aldetndo en bruto 7 por medio del derivado de sal sodica del acido sulfonico, pero podnas es suficiente una extraccion con disolvente organico (preferentemente una mezcla de disolventes) de la mezcla de reaccion, una decoloracion sobre gel de silice y la posterior evaporacion hasta sequedad del disolvente organico para obtener un aldetndo (7) ya con una pureza de un 96 % adecuado para las etapas de smtesis posteriores.
Los inventores han encontrado ahora que en su lugar es suficiente operar como se describe en el documento EP905128, ejemplo 1, para obtener una solucion en acetato de etilo del aldetndo en bruto 7, que se puede usar e directamente en la etapa de bromacion posterior, sin necesidad alguna de purificacion del derivado de sal sodica del acido sulfonico, como se espera a partir del documento EP905128, o extraccion, aislamiento y decoloracion, como se espera a partir del documento EP2301909.
El aldetndo en bruto (7) se transforma en el correspondiente bromaldetndo que a su vez se hace reaccionar directamente con 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina, obteniendo de ese modo el 4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H- pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metilo (9) (documento EP905128, ejemplo 4, pagina 11).
La saponificacion del ester (9) y la posterior acidificacion de la mezcla de reaccion conduce al acido carboxflico (2) (documento EP905128, ejemplo 5, pagina 11) que tiene una pureza adecuada para la preparacion de pemetrexed disodico para usos farmaceuticos.
El proceso de smtesis de pemetrexed objeto de la presente solicitud se caracteriza principalmente por el hecho de que el disolvente usado en la etapa de smtesis a) del Esquema I esta formado por una mezcla disolventes de de agua y etanol en la que el alcohol se selecciona entre el grupo metanol, etanol, isopropanol, n-propanol. Preferentemente, la mezcla de disolvente esta representada por isopropanol/agua o agua/etanol. En particular, el agua y alcohol isopropflico o alcohol etilico estan en una proporcion en v/v comprendida entre 3/1 y 1/3, preferentemente entre 6/4 y 4/6. La cantidad de la mezcla de disolvente usada esta entre 5 y 25 volumenes con respecto al precursor de acido (2) y preferentemente entre 10 y 20 volumenes, con el termino "volumen" haciendo referencia a la proporcion de disolvente/soluto expresada en ml de disolvente /g de precursor.
En las condiciones de reaccion en la etapa de smtesis a), el compuesto intermedio de ester de dietilo de pemetrexed (3) precipita directamente de la mezcla de reaccion con una pureza > 98 % y posiblemente se puede usar directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ademas, en la etapa de smtesis a), el acido (2) se convierte previamente in situ en el carboxilato sodico correspondiente que se puede aislar (documento US2008/0146799, ejemplo 5, p 13) o se puede hacer reaccionar directamente. Como alternativa, siempre en la etapa de smtesis a), el acido 2 se puede convertir in situ en el
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carboxilato de morfolinio correspondiente que a continuacion se hace reaccionar directamente. La salificacion in situ se puede realizar de acuerdo con los metodos habituales que son conocidos por la persona experta.
El reactivo de acoplamiento se selecciona entre CDMT (2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina), EDC (1-etil-3(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, DMTMM (cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metiimorfolina) y mas preferentemente CDMT (2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina).
La reaccion se produce a una temperature entre 0 °C y 60 °C, preferentemente entre 15 y 50 °C.
La precipitacion completa del ester de dietilo de pemetrexed (3) se obtiene por adicion adicional, a la mezcla de reaccion, de 5-35 volumenes, preferentemente 10-25 volumenes, de agua o una mezcla de agua/acetona en una proporcion que comprende de 2/1 a 1/1.
La suspension obtenida se preve mantener con agitacion a temperaturas entre 0 °C y 5 °C, preferentemente entre 5 °C y 30 °C, durante un periodo de tiempo entre 1 y 24 horas, preferentemente entre 5 y 12 horas.
El diester de pemetrexed (3) obtenido de este modo, despues de filtracion y lavado con una mezcla hidroalcoholica de disolventes, se puede secar posteriormente al vado a aproximadamente 50 °C hasta un peso constante. Este producto en bruto presenta una pureza elevada por HPLC > 98 % y, para los fines de la presente invencion, se puede usar directamente sin purificaciones adicionales en la siguiente reaccion de hidrolisis para el acido libre.
A continuacion, la conversion diester de pemetrexed (3) en acido (5) se puede realizar de acuerdo con el proceso ya descrito en el documento de patente de Estados Unidos n.° 5.416.211 o en el documento EP 905128 por hidrolisis en solucion acuosa en presencia de una base. A continuacion, el pemetrexed se afsla despues de acidificacion, por precipitacion a partir de mezclas de agua-alcohol.
La temperatura de reaccion esta entre 0 y 40 °C, preferentemente entre 10 y 30 °C.
En la formacion de la sal de pemetrexed, el acido (5) se salifica con una base adecuada, seleccionada preferentemente entre NaOH o lisina para obtener la correspondiente sal de pemetrexed.
El proceso que se describe en el presente documento tambien se usa para preparar la sal disodica de pemetrexed se puede obtener a partir del precursor diacido (5), por ejemplo, por tratamiento con hidroxido sodico en solucion acuosa hasta pH 8 y precipitacion con un disolvente miscible en agua por analogfa con lo que se informa en el documento EP 905 128.
Como alternativa, la pureza elevada del diester de pemetrexed (3) permite obtener la sal disodica en una sola etapa directamente por hidrolisis basica en una solucion hidroalcoholica de (3) y precipitacion de la sal disodica mediante la adicion de un disolvente miscible en agua.
El diester de pemetrexed de formula 3
obtenido de acuerdo con el proceso que se ha descrito anteriormente tiene una forma predominantemente amorfa cuyo grado de cristalinidad puede variar dependiendo de los lotes de reaccion (Figura 1).
El diester de pemetrexed en bruto se puede usar sin purificacion adicional en reacciones posteriores o se puede purificar adicionalmente, por ejemplo, para una mejor caracterizacion, por cristalizacion usando una serie de disolventes seleccionados entre acetonitrilo, acetato de etilo / etanol, 2-metil tetrahidrofurano/etanol, metil etil cetona/etanol, isopropanol/agua, proporcionando un ester de dietilo de pemetrexed (3) con una pureza > 99,5 %, como se muestra por HPLC.
En particular, los autores de la presente invencion han observado que usando 2-metil tetrahidrofurano/etanol como la mezcla de cristalizacion, se obtiene un solido cristalino del diester de pemetrexed (3) que presenta un espectro de difraccion de rayos X que se muestra en la Figura IV, mientras que usando etanol/metil etil cetona como la mezcla de cristalizacion, se obtiene un solido cristalino del diester de pemetrexed (3) que presenta un espectro de difraccion
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de rayos X que se muestra en la Figura V.
Sal de Lisina de Pemetrexed.
Un objeto de la presente invencion tambien es el compuesto de sal de lisina del acido N-[4-[2-(2-amino-4-oxo-4,7- dihidro-3H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)etil] benzoil]-L-glutamico (pemetrexed) de formula (1)
en forma anhidra o hidratada.
Preferentemente, esta sal tiene un porcentaje de agua comprendido en el intervalo de un 0-22 % en peso.
Ademas, la sal de lisina se puede obtener como un solido cristalino y se caracteriza por un espectro de difraccion de rayos X que se muestra en la Figura VII, y se resume en la Figura VIII.
La sal de lisina tambien se caracteriza por un perfil de DSC (calorimetna de barrido diferencial) que se muestra en la Figura IX, en el que tiene un punto de fusion a 230 °C seguido de descomposicion. El analisis termogravimetrico (TGA) muestra una perdida de peso de un 3,8 %.
La sal de lisina de pemetrexed objeto de la presente solicitud se caracteriza por una estabilidad significativamente mas elevada en comparacion con la sal disodica como se muestra en las tablas que siguen a continuacion.
Tabla 1: Resultados de pureza por HPLC (% de area) para la sal disodica de hemipentahidrato de pemetrexed _________________almacenada a 25 °C ± 5 °C y 40 °C ± 5 °C (humedad no controlada)_________________
- 25 °C ± 5 °C 40 °C ± 5 °C
- Meses Meses
- Sustancias relacionadas (Rr)
- 0 1 3 6 1 3 6
- 0,19
- n.r. n.r. n.r. 0,04 n.r. 0,50 0,40
- 0,26
- n.r. n.r. n.r. 0,31 n.r. 0,17 0,98
- Pemetrexed
- 99,78 99,71 99,78 99,47 99,66 99,00 98,00
- 1,15
- n.r. n.r. 0,02 n.r. 0,03 0,11 0,10
- Otras (max)
- 0,06 0,07 0,07 0,06 0,05 0,06 0,20
Tabla 2: Resultados de pureza por HPLC (% de area) para la sal de lisina de pemetrexed almacenada a 25 °C ± 5 °C _____________________________y 40 °C ± 5 °C (humedad no controlada)______________________________
- 25 °C ± 5 °C 40 °C ± 5 °C
- Meses Meses
- Sustancias relacionadas (Rr)
- 0 1 3 6 1 3 6
- 0,19
- n.r. n.r. 0,07 0,05 n.r. 0,14 0,08
- 0,26
- n.r. n.r. n.r. n.r. n.r. n.r. n.r.
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- 25 °C ± 5 °C 40 °C ± 5 °C
- Meses Meses
- Sustancias relacionadas (Rr)
- 0 1 3 6 1 3 6
- 0,44
- 0,03 0,03 0,04 0,04 0,04 0,05 0,06
- Pemetrexed
- 99,83 99,82 99,74 99,72 99,79 99,61 99,58
- 1,15
- 0,04 0,04 0,07 0,04 0,04 0,09 0,08
- Otras (max)
- 0,04 0,05 0,04 0,08 0,04 0,05 0,08
Tabla 3: Resultados de pureza por HPLC (% de area) para la sal disodica de hemipentahidrato de pemetrexed, y sal ______________________de lisina almacenadas a 100 °C (humedad no controlada)_______________________
- Sal disodica de hemipentahidrato de pemetrexed Sal disodica de heptahidrato de pemetrexed Sal de lisina de pemetrexed
- dfas dfas dfas
- Sustancias relacionadas (Rr)
- 0 6 0 6 0 6
- 0,19
- n.r. 0,38 n.r. 1,01 0,07 0,13
- 0,26
- n.r. 2,08 n.r. 0,46 n.r. n.r.
- 0,44
- n.r. 0,06 n.r. 0,12 0,09 0,22
- Pemetrexed
- 99,88 96,72 99,95 97,36 99,67 99,41
- 1,15
- n.r. 0,54 n.r. 0,55 0,11 0,10
- Otras (max)
- 0,06 0,06 n.r. 0,30 n.r. n.r.
La sal disodica de pemetrexed muestra una degradacion significativa en condiciones aceleradas a 40 °C, y la formacion de 3 poetas principales en tiempos de retencion relativos de 0,19, 0,26 y 1,15 ya se observo despues de 3 meses. En las mismas condiciones, la sal de lisina esta practicamente sin alterar.
Un estudio de las condiciones de tension de 100 °C durante 6 dfas muestra un aumento notable de las impurezas en los tiempos de retencion de 0,19, 0,26 y 1,15 y ambos en el caso de la sal disodica de hemipentahidrato (0,4 % - 2 %) y en la sal disodica de heptahidrato disponible en el mercado (0,4-1 %).
Los productos de degradacion principales se identificaron por HPLC/MS y parece que estas estructuras se pueden atribuir a la oxidacion del producto. Un patron similar de impurezas se obtiene por tratamiento de la sal disodica de pemetrexed en solucion acuosa en presencia de agentes oxidantes tales como peroxido de hidrogeno al 10 %.
Para la confirmacion adicional d es la degradacion de tipo oxidativo, una muestra de sal disodica envasada en una atmosfera controlada en atmosfera de nitrogeno, en condiciones de tension de 100 °C durante 6 dfas muestra una reduccion notable en el contenido de impurezas.
La sal de lisina tambien es mucho mas estable en condiciones de tension de 100 °C durante 6 dfas y las mismas impurezas no superan el valor de un 0,2 %.
Por lo tanto, estos datos demuestran como la sal de de lisina de pametrexed es significativamente mas estable que la correspondiente sal disodica y por lo tanto se puede usar de forma ventajosa como una sal del principio activo, pemetrexed, ya que es menos propensa a la degradacion/descomposicion causada por el estres oxidativo.
La sal de lisina de pemetrexed, tambien como su forma cristalina definida por el espectro de difraccion de rayos X de la Figura VII, se puede usar de forma ventajosa como un medicamento y preferentemente, al igual que la sal
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disodica de pemetrexed, como farmaco antitumoral.
La sal de lisina de pemetrexed se puede obtener en general a traves de un pasaje de salificacion del diacido de pemetrexed (5) con la lisina de base. En particular, en una realizacion del metodo, la sal de formula I se puede obtener por adicion, a una solucion acuosa de acido de pemetrexed (5), de 2 a 4 equivalentes de hidrato de lisina, preferentemente 3 equivalentes. Posteriormente, la sal de lisina formada se hace precipitar de la mezcla de reaccion mediante la adicion de un disolvente miscible en agua tal como acetona, etanol, metanol o isopropanol, preferentemente etanol.
Los volumenes de agua estan entre 3 y 8 con respecto al acido precursor y preferentemente 5 volumenes, los volumenes del disolvente organico estan entre l8 y 48 volumenes en comparacion con el acido precursor, preferentemente 30 volumenes, con el termino "volumen" haciendo referencia a la proporcion del disolvente/soluto en ml de disolvente/g de precursor.
Composiciones farmaceuticas
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son composiciones/formulaciones que comprenden la sal de lisina de pemetrexed de formula I o su forma cristalina definida por el espectro de la Figura 3 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Dichas composiciones estan destinadas principalmente para su uso como agente antitumoral.
Las composiciones que se describen en el presente documento se administran preferentemente por via oral, parenteral o intravenosa y, en cualquier caso, de acuerdo con todas las vfas de administracion conocidas por los expertos en la materia y adecuadas para alcanzar el sitio diana de interes farmacologico.
Las composiciones para administracion oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones lfquidas o polvos. Las composiciones se pueden presentar en forma de dosificacion unitaria para facilitar la administracion.
Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceuticamente adecuado. Las formas de dosificacion unitaria habituales incluyen pfldoras, comprimidos, capsulas o similares en el caso de las composiciones solidas y viales o jeringas en el caso de las composiciones lfquidas.
En tales formas solidas, el principio o principios activos se mezclan con al menos un excipiente o vetuculo farmaceuticamente aceptable inerte y los aditivos habituales.
Las composiciones para uso parenteral pueden ser, por ejemplo, soluciones, suspensiones acuosas u oleosas o emulsiones y se pueden formular de acuerdo con la tecnica conocida usando agentes de dispersion, agentes humectantes y agentes de suspension adecuados.
Tambien pueden estar presentes conservantes y otros aditivos tales como agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes y gases inertes (Mack (1982) Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a Edicion).
Los componentes comprendidos en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien se pueden liofilizar para su almacenamiento y se pueden reconstituir en un vetuculo adecuado antes de su uso.
Un ejemplo habitual de una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion se puede representar de este modo:
Sal disodica o de lisina de pemetrexed: Manitol:
HCl
NaOH
Agua
25 mg/ml (como acido de pemetrexed) 25 mg/ml
hasta pH = 7,0 -7,4 hasta pH = 7,0 -7,4 c.s.
Una cantidad de solucion que contrarresta la cantidad deseada de medicamento se distribuye en viales y se liofiliza
Ejemplos
Las siguientes son realizaciones no limitantes de la presente invencion. EJEMPLO 1
Preparacion de 4-(4-oxobutil)benzoato de metilo, (4-(4-carbometoxifenil)butanal), compuesto (7) del Esquema III.
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Se anaden 13,0 g de acetato de litio deshidratado, 14,7 g de cloruro de litio y 17,1 g de cloruro de tetra butil amonio a una solucion de 25,0 g de p-bromo benzoato de metilo en 285 ml de DMF. Se burbujea de nitrogeno en la mezcla y a continuacion se anaden 12 ml de 3-buten-1-ol y 0,52 g de Acetato de Paladio. Se permite que la mezcla, calentada a 75 °C, reaccione hasta la conversion completa del p-bromo benzoato de metilo (control de HPLC).
Despues de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reaccion se anaden 285 ml de agua y 285 ml de acetato de etilo. Despues de la separacion de las fases, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 143 ml), las fases organicas combinadas se lavan con NaCl al 3 % (3 x 285 ml) y con agua (2 x 285 ml). El producto (7) se obtiene en solucion de acetato de etilo con un rendimiento igual a aproximadamente 85 % y se usa como tal, sin aislamiento o purificacion adicional, en la siguiente reaccion.
EJEMPLO 2
Preparacion de (RS)-4-(3-bromo-4-oxobutil) benzoato de metilo, compuesto (8) del Esquema III.
125 ml de la solucion en acetato de etilo del Ejemplo 1, que contiene 3g de (7), se concentran al vado a aproximadamente 22 ml. La solucion resultante se enfna a 0 °C y se anade con 0,126 ml de HBr al 33 % en AcOH y 0,97 ml de bromo. Despues de 1 hora de agitacion a 0 °C, se anade metabisulfito sodico al 2 % (21 ml) a la mezcla de reaccion, la fase organica separada se lava con bicarbonato sodico saturado (21 ml) y con NaCl al 3 % (21 ml). La solucion se evapora a sequedad a presion reducida, el residuo se solubiliza en 46 ml de acetonitrilo y la solucion resultante se usa directamente en la siguiente etapa.
EJEMPLO 3
Preparacion de 4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metilo, compuesto (9) del Esquema III.
Se anaden 46 ml de agua, 6,2 g de 2,4-diamin-6-hidroxipirimidina y 2,72 g de acetato sodico a la solucion de derivado de bromo (8) en acetonitrilo del Ejemplo 2. La mezcla se agita a 40 °C durante aproximadamente 3,5 horas, se enfna a temperatura ambiente y se filtra. El solido se lava con 35 ml de acetonitrilo/agua a 1/1 y se seca al vado a 50 °C. Se obtuvieron 3,4 g de (9) en forma de un solido de color rosa claro (rendimiento combinado con respecto a (7) igual a un 69 %).
EJEMPLO 4
Preparacion de acido 4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d) pirimidin-5-il)etil)benzoico, compuesto (2) del Esquema I.
Una suspension de 14,0 g de (9) del ejemplo 3 en 162 ml de NaOH 2 M se calento a 40 °C durante 1 hora. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluye con 170 ml de acetona y el pH se ajusta a aproximadamente 4,4 con HCl 6 N. La suspension obtenida se filtra y se lava en el filtro con 60 ml de acetona / agua 1/1 y con 60 ml de Acetona. El solido se seca al vado a 50 °C para obtener 13,58 g del producto (2) en forma de un solido de color blanquecino (rendimiento cuantitativo).
EJEMPLO 5
Preparacion de sal sodica del acido 4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoico, sal sodica del compuesto (2) del Esquema I
Se anade NaOH 2 M (pH a aproximadamente 13) hasta disolucion completa a una suspension de 10,0 g de compuesto (2) del ejemplo 4 en 60 ml de agua. A continuacion, el pH se ajusta a 9 con HCl 1 M obteniendo de este modo una precipitacion abundante del producto. Despues de 1 hora de agitacion a temperatura ambiente, filtracion y secado al vado a 50 °C, se obtuvo la sal sodica de (2) en forma de un solido de color blanco.
EJEMPLO 6
Preparacion de N-(4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil) benzoil-L-glutamato de dietilo, compuesto (3) del Esquema I.
Se anaden 36 ml de NaOH 1 M, 60 ml de agua y 64 ml de isopropanol a 10,72 g de acido (2) del Ejemplo 4 a temperatura ambiente. Despues de 60 minutos de agitacion a temperatura ambiente, se anaden 5,93 ml de N-metil morfolina (NMM), 64 ml de isopropanol y 9,47 g de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT) a la mezcla. La mezcla se mantiene en agitacion a temperatura ambiente durante 20 minutos y a continuacion se anade con 2,18 ml de NMM y 4,74 g de clorhidrato de L-glutamato de dietilo. Despues de 40 minutos, se realiza una adicion adicional de 2,18 ml de NMM y 4,74 g de clorhidrato de L-glutamato de dietilo. Despues de 6 horas de reaccion, se anaden 192 ml de agua a la mezcla, la suspension obtenida de este modo se mantiene en agitacion durante una noche, se
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filtra y el solido se lava con agua (3 x 30 ml) y se seca al vado a 50 °C. Se obtienen 15,76 g de ester de dietilo de pemetrexed (3) en forma de un solido de color crema (rendimiento de un 90,7 %).
Datos analtticos: pureza de un 98,9 % por HPLC.
El producto tiene el espectro de difraccion de rayos X que se muestra en la Figura 1 y corresponde a un producto parcialmente amorfo.
Dependiendo de los diferentes lotes de reaccion, se obtienen compuestos en menor grado de cristalinidad.
EJEMPLO 7
Preparacion de N-(4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoil-L-glutamato de dietilo, compuesto (3) del Esquema I.
Se anaden 10,00 g de acido (2) del ejemplo 4 a temperatura ambiente a 90 ml de etanol, 40 ml de agua y 8,83 g de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (cDmT).
Una mezcla que consiste en 21,1 g de NaOH, 20 ml de agua y 10,3 ml de N-metil morfolina se anadio en primer lugar a la suspension obtenida y a continuacion 10,45 g de clorhidrato de L-glutamato de dietilo.
La mezcla de reaccion se mantiene en agitacion a 40 °C durante 3 horas y se filtra en un lecho que consiste en 0,48 g de carbon activo y 0,48 g de Celite. Despues de lavar el filtro con 20 ml de una mezcla de etanol/agua a 3/2, el filtrado se calienta a 40 °C y se anade a 49 ml de agua y 55 ml de Acetona.
A continuacion, la mezcla se enfna a temperatura ambiente y despues de enfriar a 0 °C durante 1 hora, la suspension obtenida se filtra, el solido se lava con 80 ml de una mezcla de agua/acetona a 3/1 y con 80 ml de Acetona. A continuacion, el solido se seca al vado a 50 °C. Se obtienen 14,25 g de ester de dietilo de pemetrexed (3) en forma de un solido de color crema (rendimiento de un 93,5 %).
pf (Placa caliente): 171 °C (con un lote diferente se obtuvo un p.f. de 138 °C)
Espectro de difraccion de rayos X: se muestra en la Figura II DSC se muestra en la Figura III
EJEMPLO 8
Preparacion de N-(4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoil-L-glutamato de dietilo, compuesto (3) del Esquema I.
Se anaden 10,0 g de acido (2) del ejemplo 4 a temperatura ambiente a 40 ml de isopropanol y 60 ml de NaOH 0,50 M. Despues de 10 minutos de agitacion a temperatura ambiente, se anaden 25 ml de isopropanol, 5,15 ml de N-metilmorfolina (NMM), 8,83 g de CDMT y de nuevo 25 ml de isopropanol a la mezcla. Despues de 5 minutos, se anaden 4,80 ml de N-Metilmorfolina seguido de 10,45 g de H-Glu (OEt)2.HCl.
A continuacion, la mezcla de reaccion se calienta a 40 °C durante 1 hora, a continuacion se anaden 30 ml de agua. La solucion se enfna a temperatura ambiente y a continuacion se anade con 180 ml de agua y se mantiene en agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspension se filtra, se lava con agua/iPrOH = 3/1 (3 x 30 ml), agua (3 x 40 ml) y el solido se seca al vado a 50 °C. Se obtienen 14,52 g de ester de dietilo de pemetrexed (3) en forma de un solido de color crema (rendimiento de un 89,1 %).
Datos analfticos: pureza de un 98,4 % por HPLC.
EJEMPLO 9
Preparacion de N-(4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoil-L-glutamato de dietilo, compuesto (3) del Esquema I.
Se anaden 10,0 g de acido (2) del ejemplo 4 a temperatura ambiente a 40 ml de isopropanol y 60 ml de NaOH 0,50 M. Despues de 10 minutos de agitacion a temperatura ambiente, se anaden 25 ml de isopropanol, 5,15 ml de N-metilmorfolina (NMM), 8,83 g de CDMT y de nuevo 25 ml de isopropanol a la mezcla. Despues de 5 minutos se anaden 4,80 ml de N-Metilmorfolina seguido de 10,45 g de H-Glu (OEt)2.HCl.
A continuacion, la mezcla de reaccion se calienta a 40 °C durante 1 hora, a continuacion se anaden 80 ml de agua y 80 ml de acetona. La solucion se enfna a temperatura ambiente y a continuacion se mantiene a 0 °C durante 2 horas. La suspension se filtra, se lava con agua/acetona = 3/1 (40 ml), agua (3 x 40 ml) y acetona (2 x 20 ml) y el solido se seca al vado a 50 °C. Se obtienen 13,90 g de ester de dietilo de pemetrexed (3) en forma de un solido de
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color crema (rendimiento de un 85,7 %).
Datos analfticos: pureza de un 98,5 % por HPLC. EJEMPLO 10
Preparacion de N-(4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoil-L-glutamato de dietilo, compuesto (3) del Esquema I.
Se anaden 10,0 g de acido (2) del ejemplo 4 a temperatura ambiente a 60 ml de isopropanol, 60 ml de agua y 13,65 ml de NMM. La mezcla se calienta a 40 °C y despues de 40 minutos se anaden 8,83 g de CDMT, 30 ml de isopropanol, 10:45 g de H-Glu (OEt)2.HCl. La mezcla de reaccion se calienta a 40 °C durante 2 horas, a continuacion se anaden 80 ml de agua y 50 ml de Acetona. La mezcla se enfna a temperatura ambiente y a continuacion se mantiene durante 2 horas a 0 °C. La suspension se filtra, se lava con agua/acetona = 3/1 (40 ml), agua (3 x 40 ml) y acetona (2 x 20 ml) y el solido se seca al vado a 50 °C. Se obtienen 13,58 g de ester de dietilo de pemetrexed (3) en forma de un solido de color crema (rendimiento de un 83,8 %).
Datos analfticos: pureza de un 98,7 % por HPLC.
EJEMPLO 11
Trituracion/cristalizacion con 2-metil tetrahidrofurano/etanol absoluto a 10/1 de N-(4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo- 3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoil-L-glutamato de dietilo, compuesto (3) del Esquema I.
10,36 g del ester de dietilo de pemetrexed en bruto (3) se trituran / cristalizan a reflujo debil en 62 ml de una mezcla de 2-Me THF / etanol absoluto a 10/1. La solucion se enfna lentamente a temperatura ambiente y se mantiene a 0 °C durante 5 horas. A continuacion, la suspension se filtra y el solido se lava suspension con 10 ml de 2-Me THF enfriado a 0 °C. Despues de secar al vado a 40 °C, se obtuvieron 11,8 g del producto 3 en forma de un solido de color crema (rendimiento de un 78,3 %).
Datos analfticos: pureza de un 99,9 % por HPLC.
Espectro de difraccion de rayos X: se muestra en la Figura IV.
EJEMPLO 12
La cristalizacion con Metil etil cetona/Etanol al 96 % a 9/2 de N-(4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3- d)pirimidin-5-il)etil)benzoil-L-glutamato de dietilo, compuesto (3) del Esquema I.
Se disuelven 14,00 g del ester de dietilo de pemetrexed en bruto (3) con agitacion a reflujo debil con 182 ml de la mezcla de Metil etil cetona/EtOH al 96 % a 9/2. La solucion obtenida se deja enfriar a temperatura ambiente, la suspension se enfna a 0 °C durante 2 horas, se filtra y el solido se lava con 84 ml de metil etil cetona. Despues de secar al vado a 50 °C, se obtuvieron 13,24 g del producto 3 en forma de un solido de color crema (rendimiento de un 94,5 %).
Analisis: pureza de un 99,83 % por HPLC
p.f. (Placa caliente): 175 °C (el pf vana ligeramente dependiendo del lote)
Espectro de difraccion de rayos X: se muestra en la Figura V SDC se muestra en la Figura VI.
Un compuesto analogo se puede obtener por cristalizacion en los siguientes disolventes: etanol, acetato de etilo/etanol, acetonitrilo.
EJEMPLO 13 (ejemplo de referencia)
Preparacion de p-toluenosulfonato de N-(4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoil-L- glutamato de dietilo, compuesto (4) del Esquema I.
Se suspenden 11,4 g del producto (3) del Ejemplo 5 en 142 ml de etanol absoluto. La mezcla se calienta a 50 °C y la solucion obtenida de este modo se anade a una solucion de 11,2 g de acido p-toluenosulfonico monohidratado (pTsOH.H2O) en 142 ml de etanol absoluto. La suspension obtenida se calienta a 80 °C durante 2 horas, a continuacion se enfna a temperatura ambiente y se filtra. El solido humedo se tritura a reflujo durante 1 hora con 242 ml de etanol absoluto.
La suspension se filtra y el solido se seca al vado a 50 °C. El producto de color rosa claro se calienta a reflujo en 65 ml de DMSO y 260 ml de etanol absoluto durante 1,5 horas. Despues de enfriar a 10 °C, la suspension se filtra y el solido humedo se tritura a 5 °C con 250 ml de etanol absoluto durante 30'. El solido se seca al vado a 50 °C para
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dar 12,2 g de un solido de color rosa claro (rendimiento de un 79 %).
Datos analfticos: pureza de un 99,2 % por HPLC.
EJEMPLO 14
Preparacion de pemetrexed, compuesto (5)
Una suspension de 9,60 g del producto (3) obtenida en el Ejemplo 6 (o como alternativa uno de los Ejemplos 7-12) en 62 ml de NaOH 1 M se mantiene en agitacion a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Despues de la adicion de 75 ml de etanol, la solucion se acidifica a pH 3 con HCl 4 M y la mezcla se calienta a 7075 °C durante aproximadamente 20'. La suspension obtenida se enfna a temperatura ambiente y se filtra. El solido humedo se tritura con 93 ml de etanol/agua a 1/1 a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la filtracion, el solido se seca al vacfo a 50 °C para dar 6,15 g de un solido de color blanquecino (rendimiento de un 98 %).
Datos analfticos: pureza de un 99,8 % por HPLC.
EJEMPLO 15
Preparacion de sal disodica de hemipentahidrato de pemetrexed, compuesto (6).
A una suspension de 7,0 g de Pemetrexed 5 en 38 ml de agua, se anade NaOH 1 M hasta un pH de aproximadamente 8 (intervalo de pH de 7,5 a 8,5). La solucion se calienta a 70 °C y se anade a 398 ml de etanol. La suspension se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra y el solido se seca a 50 °C.
Se obtienen 7,4 g de hemipentahidrato disodico de pemetrexed en forma de un solido de color blanco (rendimiento de un 88 %).
Datos analfticos: pureza de un 99,8 % por HPLC.
EJEMPLO 16
Preparacion de sal disodica de hemipentahidrato de pemetrexed, compuesto (6)
A una suspension de 10,0 g de ester de pemetrexed (3), tal como se obtiene en el Ejemplo 6 (o como alternativa uno de los Ejemplos 7-12), se anaden 100 ml de NaOH 1 My la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta la disolucion completa del solido. Despues de la adicion de 60 ml de etanol, una solucion de HCl 1 M se anade lentamente hasta un pH de aproximadamente 8 (intervalo de pH de 7,5 a 8,5). La mezcla se calienta a 55 °C y se anade a 160 ml de etanol. La suspension se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra y el solido se seca a 50 °C.
Se obtienen 9,6 g de hemipentahidrato disodico de Pemetrexed en forma de un solido de color blanco (rendimiento de un 90 %). Datos analfticos: pureza de un 99,8 % por HPLC.
EJEMPLO 17
Preparacion de sal de lisina de pemetrexed, compuesto (1)
Se anaden 8,8 g de Pemetrexed (5) a una solucion de 9 g de hidrato de lisina en 41 ml de agua. La solucion se calienta a 70 °C y se anade a 249 ml de etanol. La suspension se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra y el solido se seca a 50 °C.
Se obtienen 13,8 g de sal de lisina de pemetrexed en forma de un solido de color blanco. (Rendimiento de un 93 %).
Datos analfticos: pureza de un 99,93 % por HPLC, contenido de lisina (HPLC): 39,5 %
Perdida de peso (TGA): 3,8 %
Espectro de difraccion de rayos X: se muestra en la Figura VII y VIII DSC, se muestra en la Fig iX: p.f. 230 °C (desc.)
RMN 1H (D2O): 6 1,46 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,9 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,37 (m, 2H), 2,81 (s, 4H), 3,03 (t, 4H), 3,78 (t, 2H), 4:37 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).
RMN 13C (D2O): 6 24,2, 29,2, 29,6, 31,2, 32,7, 37,1, 38,2, 41,8, 57,3, 58,8, 101,5, 118,3, 120,9, 129,8, 131,3, 133,4, 149,5, 153,5, 154,8, 163,9, 172,8, 177,4, 181,8, 185,0.
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EJEMPLO 18
Estudios de estabilidad de la sal de sal disodica de (di)lisina de pemetrexed.
Los estudios de estabilidad a 25 °C ± 5 °C, 45 °C ± 5 °C y 100 °C se realizaron en las sales de los mismos obtenidas de acuerdo con el procedimiento que se informa en los Ejemplos 15, 16, 17 y, para comparacion, en la sal sodica de heptahidrato preparada de acuerdo con el procedimiento del documento EP 1259513.
Las muestras se envasan en recipientes de vidrio en aire o como alternativa en una atmosfera controlada.
La pureza de las muestras de termino a intervalos de tiempo variables (1, 3, 6 meses para las muestras almacenadas a 25 °C ± 5 °C y 45 °C ± 5 °C, 6 dfas para las muestras almacenadas a 100 °C) por analisis de HPLC usando el procedimiento que sigue a continuacion:
Aparato de cromatograffa lfquida a alta presion con un detector de UV con longitud de onda variable, Agilent 1100 o equivalente.
Columna: Sunfire C18, 3,5 pm, 100 x 4,6 mm Condiciones de funcionamiento:
Fase movil A: H3PO4 al 0,1 %
Fase movil B = CH3CN
Elucion en gradiente; t = 0, A/B a 88/12, t = 10 min, A/B a 88/12, t = 30 min, A/B a 30/7 Caudal: 1,5 ml/min Detector: A = 230 nm, volumen de inyeccion: 20 I, T: 35 °C Blanco: Agua.
EJEMPLO 19
Preparacion de una composicion farmaceutica con la sal de lisina de pemetrexed.
En un reactor adecuado en una atmosfera inerte, se cargan pemetrexed disodico (6), manitol y agua (agua para inyeccion-WFI) para tener una solucion que consiste en 25 mg/ml de acido de pemetrexed, 25 mg/ml de manitol. El pH de la solucion obtenida se ajusta a 7,2 ± 0,6 con NaOH 0,1 N o HCl 0,1 N. A continuacion, la solucion se filtra dos veces en un filtro de 0,22 pm, se anade a los viales, en la cantidad requerida y se liofiliza.
EJEMPLO 20
Preparacion de una composicion farmaceutica con la sal de lisina de pemetrexed.
En un reactor adecuado en una atmosfera inerte, se cargan la sal de lisina de pemetrexed (1), manitol y agua (agua para inyeccion-WFI) para tener una solucion que consiste en 25 mg/ml de acido de pemetrexed, 25 mg/ml de manitol. El pH de la solucion obtenida se ajusta a 7,2 ± 0,6 con NaOH 0,1 N o HCl 0,1 N. A continuacion, la solucion se filtra dos veces en un filtro de 0,22 pm, se anade a los viales, en la cantidad requerida y se liofiliza.
Claims (16)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparacion de una sal de pemetrexed que tiene la formula general I
imagen1 en la que B+ representa Na+ o lisina protonada que comprende las siguientes etapas:a) hacer reaccionar acido 4-(2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrol(2,3-d)pirimidin-5-il)etil)benzoico (2) con el clorhidrato de L glutamato de dietilo en presencia de un reactivo de acoplamiento para obtener el ester de dietilo de pemetrexed (3)imagen2 imagen3 caracterizado por que en la etapa a):i) el acido (2) se convierte previamente in situ en el correspondiente carboxilato sodico o carboxilato de morfolina que se puede aislar o hacer reaccionar directamente;ii) el disolvente de reaccion usado consiste en una mezcla hidroalcoholica de disolventes en la que el alcohol se selecciona entre el grupo: metanol, etanol, isopropanol, n-propanol;iii) el compuesto intermedio de ester de dietilo de pemetrexed (3) precipita directamente de la mezcla de reaccion con una pureza > 98 %. - 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha mezcla hidroalcoholica de disolventes esta representada por agua mezclada con alcohol isopropflico o alcohol etflico.
- 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que los componentes de dicha mezcla de agua/alcohol isopropflico o alcohol etflico en la etapa a) estan en una proporcion de 3/1 a 1/3 entre sl51015202530354045
- 4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo de acoplamiento en la etapa a) se selecciona entre el grupo: CDMT (2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina), EDC (1-etil-3(3- dimetilaminopropilo)carbodiimida y DMTMM (cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina), preferentemente CDMT.
- 5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la reaccion en la etapa a) se realiza a una temperatura entre 0 °C y 50 °C o entre 15 °C y 50 °C.
- 6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la sal de lisina se obtiene por adicion al acido de pemetrexed (5) de una solucion acuosa que contiene de 2 a 4 equivalentes de hidrato de lisina, preferentemente 3 equivalentes.
- 7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 6, en el que en la etapa c) la sal de lisina formada en solucion se precipita por la adicion de un disolvente organico miscible con agua seleccionado entre el grupo: acetona, etanol, metanol o isopropanol, preferentemente etanol.
- 8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que, como una alternativa a las etapas de smtesis b) y c), es posible obtener la sal disodica de pemetrexed por hidrolisis directa del diester (3) sin aislamiento del compuesto intermedio de acido de pemetrexed (5).
- 9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 8, en el que el ester de dietilo de pemetrexed (3) se usa directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
- 10. Un compuesto de formula (1), sal de (di)lisina acido N-[4-[2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-il)etil]benzoil]-L-glutamico (pemetrexed)
imagen4 en una forma anhidra o hidratada. - 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10, que tiene un porcentaje de agua comprendido en el intervalo de aproximadamente 0-22 % en peso.
- 12. Un proceso para la smtesis del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10, que comprende una etapa de salificacion de pemetrexed (5) con lisina protonada de acuerdo con la reivindicacion 1,
- 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, para su uso como un medicamento.
- 14. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10-11 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13, caracterizado por que se usa como medicamento contra el cancer.
- 15. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11 y al menos un excipiente farmacologicamente aceptable.
- 16. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 15 para su uso como composicion contra el cancer.
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