JPH11209307A - 脂溶性薬物含有注射用製剤 - Google Patents

脂溶性薬物含有注射用製剤

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JPH11209307A
JPH11209307A JP717298A JP717298A JPH11209307A JP H11209307 A JPH11209307 A JP H11209307A JP 717298 A JP717298 A JP 717298A JP 717298 A JP717298 A JP 717298A JP H11209307 A JPH11209307 A JP H11209307A
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vitamin
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fat
fatty acid
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Kunio Hata
邦雄 端
Makoto Miyajima
誠 宮島
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】低毒性で、生体適合性の高い界面活性剤を使用
して製造した脂溶性薬剤含有注射用製剤を提供する。 【解決手段】脂溶性薬剤、脂肪酸の含まれていない非イ
オン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン、ポリ
オキシプロピレン及び／又はポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン共重合体）、リン脂質（例えば、卵黄
レシチン、大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジル酸）及び糖を含有す
る注射用製剤。脂溶性薬剤としては、ビタミン、脂溶性
抗癌剤、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミ
ンＫ１、ビタミンＫ２、ビタミンＫ３、ビタミンＣ脂肪
酸エステル、非ステロイド性消炎鎮痛剤、ステロイド、
免疫抑制剤及び抗生物質が例示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、低毒性で、生体適
合性の高い界面活性剤を使用して製造した脂溶性薬剤含
有注射用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】脂溶性薬剤を非イオン性界面活性剤で可
溶化した注射製剤は、一般的な剤形として汎用されてい
る。
【０００３】例えば、非イオン性界面活性剤としてポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油を使用しビタミンＫ類を可
溶化した注射用製剤が市販されている（例えば「ケイツ
ー注Ｋａｙｔｗｏ：エーザイ（株）製）。総合ビタミン
注射剤にも、同様な非イオン性界面活性剤により脂溶性
ビタミンが可溶化され配合されている例がある。
【０００４】しかしながら、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油を含有する注射用製剤は、稀にアナフィラキシー
ショック等の過敏症が起こることがある（例えば The I
nformed Prescriber Vol7 No1 、1 〜3 、1992に記
載）。したがって、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等
の非イオン性界面活性剤の使用には問題がある。
【０００５】一方、脂肪酸の含まれていない非イオン性
界面活性剤は毒性はないものの、このものを使用して脂
溶性薬剤を可溶化すると、乳剤又は懸濁性製剤等の不透
明で不均一な製剤ができあがり、異物の混入、経時によ
る沈澱等の外観変化の確認が困難となる。さらに、臨床
場面では、かかる不透明で不均一な製剤は、上記理由や
分離等の物理的変化が起こる事より使用が回避されてい
る。
【０００６】特開平3-279324号にはポリオキシソルビタ
ン脂肪酸エステルを用いた注射用製剤が開示されてい
る。特公平9-2627158 号には可溶化剤としてポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレンエーテルを用いた注射
剤、点眼剤等が開示されている。特開平2-167217号に
は、脂溶性薬剤、脂質、グリセリン、リン脂質及び非イ
オン性界面活性物質を使用した非経口投与用製剤が開示
されている。しかし、これらの製剤は、すべて上記の問
題を内包するものである。
【０００７】したがって、安全な界面活性剤により脂溶
性薬剤を透明かつ均一に可溶化した注射剤の開発が望ま
れている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、脂溶性
薬剤を脂肪酸の含まれていない非イオン性界面活性剤に
より可溶化するに際し、リン脂質及び糖を共存させるこ
とにより透明かつ均一な製剤ができあがることを見いだ
し、本発明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）脂溶性薬剤、脂肪酸の含まれていない非イオン性
界面活性剤、リン脂質及び糖を含有する注射用製剤、
（２）脂溶性薬剤が、ビタミン、脂溶性抗癌剤、ビタミ
ンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ１、ビタミ
ンＫ２、ビタミンＫ３、ビタミンＣ脂肪酸エステル、非
ステロイド性消炎鎮痛剤、ステロイド、免疫抑制剤及び
抗生物質からなる群から選択されることを特徴とする、
（１）記載の注射用製剤、（３）脂肪酸の含まれていな
い非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン、ポリ
オキシプロピレン及び／又はポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン共重合体であることを特徴とする、
（１）又は（２）記載の注射用製剤、（４）リン脂質
が、卵黄レシチン、大豆レシチン、これらの水素添加レ
シチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリ
ン、ホスファチジル酸、ホスファチジルイノシトール、
ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン
及び／又はリソホスファチジルコリンであることを特徴
とする、（１）乃至（３）のいずれかひとつに記載の注
射用製剤、（５）糖が、単糖類、二糖類、三糖類及び／
又は糖アルコールであることを特徴とする、（１）乃至
（４）のいずれかひとつに記載の注射用製剤、に関す
る。
【００１０】本発明に於いて用いられる脂溶性薬剤は例
えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ
１、ビタミンＫ２、ビタミンＫ３、ビタミンＣ脂肪酸エ
ステル、及びこれらの誘導体等の単独製剤、総合ビタミ
ン製剤で汎用されているこれらのビタミン類；リゾキシ
ン、リゾキシンパルミテート、フトラフール脂肪酸エス
テル、フルオロウラシル脂肪酸エステル、マイトマイシ
ン誘導体等の脂溶性抗癌剤；インドメタシン、イブプロ
フェン、ケトプロフェン、ピロキシカム等の非ステロイ
ド性消炎鎮痛剤；ハルシノニド、オルガドロン、トリア
ムシノロンアセトニド、酢酸デキサメタゾン等のステロ
イド類、シクロスポリンＡ等の免疫抑制剤；アムホテリ
シンＢ、エリスロマイシン、ミノサイクリン等の抗生物
質等が挙げられる。
【００１１】これらの薬剤は単独でも使用できるが、必
要に応じて薬剤を溶解する脂質、例えば大豆油、ゴマ油
等の植物油、シオクチル、デシルトリグリセライドの様
な半合成植物油、カプリン酸モノジグリセライド、ラウ
リン酸グリセライド等の低級脂肪酸モノ又はジグリセラ
イドに溶解した後に使用することもできる。
【００１２】ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレ
ン又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重
合体は商品名「プルロニック」と称されるもので、ポリ
オキシエチレン鎖とポリオキシプロピレン鎖の重合度を
変えたものが多種類作成されている。
【００１３】本発明に用いる種類はＨＬＢ１０以上であ
ればよく、例えばプルロニックＦ６８、Ｆ８８、Ｆ７７
（商品番号）などである。
【００１４】本発明において、脂肪酸の含まれていない
非イオン性界面活性剤の、脂溶性薬剤及びリン脂質に対
する総配合量は好適には１０乃至１０００重量％であ
る。
【００１５】リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチン、
これらの水素添加レシチン、天然物或いは半合成された
ものから精製されたホスファチジルコリン、ホスファチ
ジルセリン、ホスファチジル酸、ホスファチジルイノシ
トール、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンン
ゴミエリン、リソホスファチジルコリン等が挙げられ
る。
【００１６】リン脂質とプルロニックは混合して用いる
が、組成比は可溶化する薬剤により最適比があり、これ
らは１対１００から１００対１の範囲である。
【００１７】リン脂質とプルロニックの使用総濃度は可
溶化の対照となる脂溶性薬剤及びその濃度によるが、通
常該薬剤の１００重量％から１０００重量％の量を用い
る。本発明に用いる糖類は、グルコース、フルクトー
ス、ガラクトース、マンノースが含まれる１糖類、サッ
カロース、マルトース、ラクトース、トレハロースが含
まれる２糖類、メレジトース、ラフィノースが含まれる
３糖類が好ましい。
【００１８】糖アルコールを使用することも可能であ
り、このような糖アルコールとしてソルビトール、キシ
リット、イノシトール等が挙げられる。
【００１９】これら糖類は、２０重量％以上で効果を発
現し、好適な濃度は３０乃至６０重量％である。
【００２０】本発明の注射用製剤には必要に応じて緩衝
剤が使用され、このような緩衝剤としては、クエン酸、
酒石酸、酢酸、マレイン酸等の有機酸とこれらのナトリ
ウム塩、カリウム塩等が挙げられる。また、リン酸、ほ
う酸等の無機塩等の無機塩とこれらのナトリウム塩、カ
リウム塩も用いられる。グリシン等のアミノ酸も用いら
れる。緩衝剤の配合量は一般的に用いられている量で、
１〜２００mM、好ましくは２〜１０mMの少量を配合す
る。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明の注射用製剤は、本技術分
野で周知の方法で作成できる。
【００２２】例えば、脂溶性薬剤、卵黄レシチン等のリ
ン脂質、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエー
テル等の脂肪酸の含まれていない非イオン性界面活性剤
を加温混合する。このものに高濃度に溶解した糖類溶液
を添加し、適当なホモジナイザーで混合撹拌する。さら
に高圧ホモジナイザー処理を行い透明溶液を得ることが
できる。ホモジナイザーは一般に使用されているマイク
ロフルイダイザー、ゴーリンホモジナイザー、ＴＳＫホ
モジナイザー等を用い、１Ｍパスカル以上で加圧処理を
する。この透明溶液に分散されている平均粒子径は１０
〜１００nmである。
【００２３】
【実施例】以下実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されない。
【００２４】実施例１． ビタミンＡパルミテート ５. ０ｇ ビタミンＥアセテート １８. ０ｇ ビタミンＫ２ ３. ０ｇ 卵黄レシチン ７０. ０ｇ プルロニックＦ６８ ３０. ０ｇ 上記成分を７０℃に加熱し撹拌しつつ混合溶解した。
【００２５】 サッカロース ２００. ０ｇ 注射用蒸留水 ５００. ０ｇ 上記成分を溶解した後、二つの溶液を混合し、ポリトロ
ンにて７０００rpm にて５分撹拌し均一分散液を得た。
【００２６】さらに、ここで得られた溶液をマイクロフ
ルイダイザーにて５００Kg/ cm2 の加圧処理を２回行い
透明な溶液を得た。ここで得られた溶液に注射用蒸留水
を添加し、全量で１０００mLとしアンプルに小分し注射
用製剤とした。
【００２７】ここで得られた注射用製剤をバイアルに小
分し凍結乾燥した。凍結乾燥条件は−４０℃に冷却後４
０Torrとした。３時間で−１０℃まで昇温し２４時間乾
燥、さらに２次乾燥を３０℃で行った。
【００２８】凍結乾燥品を蒸留水で再溶解したところ透
明性は維持されていた。
【００２９】実施例２． ビタミンＫ２ １０. ０ｇ 卵黄レシチン １８. ８ｇ プルロニックＦ６８ １８. ７ｇ 精製大豆油 １０. ０ｇ 上記成分を７０℃に加温し混合溶解した。
【００３０】 グルコース ２００. ０ｇ 注射用蒸留水 ５００. ０ｇ 上記成分を溶解した後、二つの溶液を混合し、ＴＫホモ
ミキサーにて５０００rpm 、１０分撹拌混合した。同混
合液をゴーリンホモジナイザーで５００kg/cm2、２回処
理し透明溶液を得た。同透明溶液に注射用蒸留水を添加
し、全量で１０００mLとし注射用製剤とした。
【００３１】１mL褐色アンプルに小分した注射液は１年
室温保存しても透明性は維持され、かつビタミンＫ２の
安定性も良好であった。
【００３２】実施例３． リゾキシンパルミテート １０. ０ｇ 精製大豆油 ５０. ０ｇ 精製大豆レシチン ５０. ０ｇ プルロニックＦ６８ ３０. ０ｇ リゾキシンパルミテートを大豆油に加熱溶解後、大豆レ
シチン、プルロニツクＦ６８を加え混合溶解した。
【００３３】 サッカロース ２００. ０ｇ 注射用蒸留水 ４００. ０ｇ サッカロースを所定の注射用蒸留水に溶解後、二つの溶
液を混合した。
【００３４】同混合液をポリトロンで７０００rpm 、５
分撹拌し均一混合液を得た。
【００３５】さらにマイクロフルイダイザーにて５００
kg/cm2で３回加圧処理し透明液を得た。同液に注射用蒸
留水を添加し、全量で１０００mLとし注射用製剤とし
た。
【００３６】この注射用製剤を２mL、１５mL用バイアル
に取り凍結乾燥に供した。
【００３７】凍結乾燥は、−４５℃に冷却後１次乾燥を
０℃で３０時間、２次乾燥を３５℃で１０時間行った。
得られた凍結乾燥品は２mL注射用蒸留水で再溶解しても
透明性は変わらなかった。
【００３８】実施例４． シクロスポリンＡ ２. ０ｇ ミグリオール８１２ ５．０ｇ 卵黄レシチン ２０. ０ｇ プルロニックＦ６８ ２０. ０ｇ シクロスポリンＡをミグリオール８１２に加温溶解し
た。プルロニックＦ６８、卵黄レシチンを添加し、さら
に下記処方の糖溶液を混合した。
【００３９】 トレハロース ２００. ０ｇ 注射用蒸留水 ５００. ０ｇ ＴＫホモミキサーで５０００rpm 、１０分撹拌し均一混
合液を得た。この混合液をゴーリンホモジナイザーで、
５００kg/cm2で３回加圧処理し透明溶液を得た。注射用
蒸留水を添加し、全量１０００mLとし注射用製剤とし
た。
【００４０】透明溶液５mLを１５mLバイアルに小分、−
５０℃に凍結後、１次乾燥を−２０℃で５０時間、２次
乾燥を３０℃で１５時間行い凍結乾燥製剤を得た。得ら
れた凍結乾燥製剤は注射用蒸留水で再溶解したところ再
現よく透明な注射用製剤となった。
【００４１】実施例５． トリアムシノロンアセトニド １０. ０ｇ 卵黄レシチン ２０. ０ｇ プルロニックＦ６８ ６０. ０ｇ トリアムシノロンアセトニドをプルロニックＦ６８、卵
黄レシチンとともに７０℃に加熱溶解した。
【００４２】 グルコース ２００. ０ｇ 注射用蒸留水 ４００. ０ｇ グルコースを注射用蒸留水に溶解し、上記のトリアムシ
ノロンアセトニド溶液と混合した。
【００４３】この混合液をＴＫホモミキサーで５０００
rpm 、１０分撹拌し、均一混合液を得た。マイクロフル
イダイザーで１０００kg/cm2の加圧で２回処理し透明溶
液を得た。注射用蒸留水で全量１０００mLとし注射用製
剤とした。
【００４４】実施例６． エリスロマイシン １０. ０ｇ ジオクチルデシルトリグリセライド ７５. ０ｇ 卵黄レシチン ５０. ０ｇ プルロニックＦ６８ ５０. ０ｇ 上記成分を混合溶解した。
【００４５】 ガラクトース １５０. ０ｇ 注射用蒸留水 １６５. ０ｇ ガラクトースを注射用蒸留水に溶解し、上記エリスロマ
イシン混合液と混合した。この混合液をポリトロンにて
７０００rpm 、１０分撹拌し、均一混合液を得た。この
均一混合液をマイクロフルイダイザーで８００kg/cm2の
圧力で３回処理し透明溶液を得、注射用蒸留水を添加し
て１０００mLとし注射液とした。
【００４６】比較例１ａ． ビタミンＡパルミテート ５. ０ｇ ビタミンＥアセテート １８. ７ｇ ビタミンＫ２ ３. ０ｇ 卵黄レシチン ７０. ０ｇ プルロニックＦ６８ ３０. ０ｇ 上記成分を７０℃に加温し混合溶解した。得られた混合
液に注射用蒸留水 ５００. ０ｇを加えた後ポリトロン
で７０００rpm 、５分撹拌し均一混合液を得た。得られ
た均一混合液をマイクロフルイダイザーで５００kg/cm2
処理し、注射用蒸留水を添加し全量１０００mLとした
が、透明な製剤は得られなかった。
【００４７】比較例１ｂ． ビタミンＡパルミテート ５. ０ｇ ビタミンＥアセテート １８. ７ｇ ビタミンＫ２ ３. ０ｇ 卵黄レシチン １００. ０ｇ 上記成分を７０℃に加温し混合溶解した。
【００４８】 サッカロース ２００. ０ｇ 注射用蒸留水 ５００. ０ｇ 上記サッカロース溶解液と前記混合液を混合し、ポリト
ロンで７０００rpm 、５分撹拌し均一混合液を得た。得
られた均一混合液をマイクロフルイダイザーにより５０
０kg/cm2で加圧処理をしたが、プルロニックＦ６８非存
在下では透明な製剤は得られなかった。
【００４９】比較例２． ビタミンＫ２ １０. ０ｇ 卵黄レシチン １８. ８ｇ プルロニックＦ６８ １８. ７ｇ 精製大豆油 １０. ０ｇ 上記成分を７０℃に加温混合した。注射用蒸留水５０
０. ０ｇを加えＴＫホモミキサーで１０分撹拌後、得ら
れた混合液をにゴーリンホモジナイザーにより５００kg
/cm2で２回加圧処理し、注射用蒸留水を添加して全量１
０００mLとした。しかし、透明な製剤は得られなかっ
た。
【００５０】比較例３． リゾキシンパルミテート １０. ０ｇ 精製大豆油 ５０. ０ｇ 精製大豆レシチン ５０. ０ｇ プルロニックＦ６８ ３０. ０ｇ リゾキシンパルミテートを大豆油に加熱溶解後、大豆レ
シチン、プルロニツクＦ６８を加え混合溶解した。
【００５１】 グリセリン ２００. ０ｇ 注射用蒸留水 ４００. ０ｇ グリセリンを所定の注射用蒸留水に溶解後、二つの溶液
を混合した。
【００５２】同混合液をポリトロンで７０００rpm 、５
分撹拌し均一混合液を得た。
【００５３】さらにマイクロフルイダイザーにて５００
kg/cm2で３回加圧処理し透明液を得た。同液に注射用蒸
留水を添加し、全量で１０００mLとし注射用製剤とし
た。
【００５４】この注射用製剤を２mL、１５mL用バイアル
に取り凍結乾燥に供した。
【００５５】凍結乾燥は、−４５℃に冷却後１次乾燥を
０℃で３０時間、２次乾燥を３５℃で１０時間行った。
得られた凍結乾燥品はケーキがアメ状になり再溶解性が
悪く溶解品は白濁した。
【００５６】試験例１．実施例２で製造した注射用製剤
の安全性を確認するため、アナフィラキシーショックの
指標となるヒスタミン遊離作用を市販のメナテトレノン
製剤（ケイツー注Ｋａｙｔｗｏ：登録商標、エーザイ
（株）製）と比較した。
【００５７】なお、ケイツー注Ｋａｙｔｗｏは、以下の
組成である。
【００５８】 成分 1ml 中の分量 メナテトレノン 10 ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油60 74 プロピレングリコール 50 ブドウ糖 50 ゴマ油 6 実験方法は、日本医事新報No2810 （昭53.3.4）を準用
し雄犬３匹、雌犬３匹に対し、各注射用製剤投与後のヒ
スタミン遊離値を測定した。結果を以下の表１に示す。
【００５９】
【表１】 注射用製剤投与による血中ヒスタミン値の変化（単位nM）* ──────────────────────────────── 実施例２処方製剤 ケイツー注注Ｋａｙｔｗｏ 注入前 １０分後 注入前 １０分後 ──────────────────────────────── オス ４．２ ４．４ ３．９ １５０＜ １２．０ ７．２ ４．１ １５０＜ ５．３ ３．４ ５．４ １５０＜ メス ５．９ ４．１ ５．５ １５０＜ ３．４ ４．１ ４．２ １５０＜ ６．７ ５．８ ５．０ １５０＜ ──────────────────────────────── ＊ワンショット１０分後に血液を採取した。
【００６０】以上の結果より、本発明の注射用製剤は安
全であることが示された。
【００６１】
【発明の効果】本発明の注射用製剤は、透明で均一であ
り安全に使用することが可能である。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】脂溶性薬剤、脂肪酸の含まれていない非イ
    オン性界面活性剤、リン脂質及び糖を含有する注射用製
    剤。
  2. 【請求項２】脂溶性薬剤が、ビタミン、脂溶性抗癌剤、
    ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ１、
    ビタミンＫ２、ビタミンＫ３、ビタミンＣ脂肪酸エステ
    ル、非ステロイド性消炎鎮痛剤、ステロイド、免疫抑制
    剤及び抗生物質からなる群から選択されることを特徴と
    する、請求項１記載の注射用製剤。
  3. 【請求項３】脂肪酸の含まれていない非イオン性界面活
    性剤が、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン及
    び／又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共
    重合体であることを特徴とする、請求項１又は２記載の
    注射用製剤。
  4. 【請求項４】リン脂質が、卵黄レシチン、大豆レシチ
    ン、これらの水素添加レシチン、ホスファチジルコリ
    ン、ホスファチジルセリン、ホスファチジル酸、ホスフ
    ァチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミ
    ン、スフィンゴミエリン及び／又はリソホスファチジル
    コリンであることを特徴とする、請求項１乃至３のいず
    れかひとつに記載の注射用製剤。
  5. 【請求項５】糖が、単糖類、二糖類、三糖類及び／又は
    糖アルコールであることを特徴とする、請求項１乃至４
    のいずれかひとつに記載の注射用製剤。
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