ES2609596T3 - Moduladores selectivos de receptor de andrógenos novedosos - Google Patents

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ES2609596T3 ES13820949.9T ES13820949T ES2609596T3 ES 2609596 T3 ES2609596 T3 ES 2609596T3 ES 13820949 T ES13820949 T ES 13820949T ES 2609596 T3 ES2609596 T3 ES 2609596T3
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Eugene Lvovich Piatnitski CHEKLER
Edmund L. ELLSWORTH
Bruce Kipp ERICKSON
Adam Matthew Gilbert
Anthony P. RICKETTS
David P. Thompson
Rayomand Jal Unwalla
Patrick Robert Verhoest
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Abstract

Un compuesto de Fórmula 1, 2 o 3:**Fórmula** en la que A es N o -CR0--, en el que R0 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, perfluoroarilo, alquilarilo, heteroarilo; o alquilheteroarilo X e Y son independientemente -CH2--, -CHRa--, o -CRaRb--, en el que Ra y Rb son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; o, Ra y Rb forman juntos una cadena que comprende --(CH2)j--, --(CHRc)j-- o -(CRcRd)j--, en el que Rc y Rd son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que j es 2; 3, 4 o 5 Z es -CRe -- o -N--, en el que Re es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o, alquilheteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, alcoxilcarbonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilamino-carbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquiloxicarbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilcarbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o alquilaminocarbonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; o, R1 y R8 forman juntos una cadena que comprende --(CH2)m-, -(CHRf)m- o -(CRfRg)m-, en el que Fr y Rg son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que m es 2; 3, 4 o 5; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, arilo, heteroarilo, o, R9 y R10 forman juntos una cadena que comprende --(CH2)p-, -(CHRh)p- o -(CRhRi)p-, en el que Rh y Ri son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que p es 2; 3, 4 o 5; Q es --CO--, --(CH2)q-, --(CHRs)q- o -(CRsRt)q-, en el que Rs y Rt son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que q es 0, 1, 2 o 3; y, en el que n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, arilo, heteroarilo, alcoxilcarbonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilamino-carbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o alquilaminocarbonilC1-C6 de cadena lineal o ramificada o; R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, arilo, heteroarilo, o, R5 y R6 forman juntos una cadena que comprende --(CH2)k-, --(CHR7)k- o -(CR7aR7b)k-, en el que R7, R7a, y R7b son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que k es 2; 3, 4 o 5; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, arilo sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, perfluoroarilo, alquilarilo, heteroarilo; o, alquilheteroarilo;

Description

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DESCRIPCION
Moduladores selectivos de receptor de androgenos novedosos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos heterodclicos novedosos que son eficaces como moduladores selectivos de receptor de androgeno (SARM). La presente invencion tambien se refiere a composiciones que comprenden moduladores selectivos del receptor de androgenos y a los procedimientos para preparar tales compuestos. La invencion tambien se refiere al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades o trastornos que se relacionan con la modulacion del receptor de androgenos.
Antecedentes de la invencion
El receptor de androgeno ("AR") es una protema reguladora transcripcional activada por ligando que media la induccion del desarrollo y la funcion sexual masculina a traves de su actividad con androgenos endogenos. Los esteroides androgenicos desempenan un papel importante en muchos procedimientos fisiologicos, que incluyen el desarrollo y el mantenimiento de las caractensticas sexuales masculinas, tales como la masa muscular y osea, crecimiento de la prostata, espermatogenesis y el patron de pelo masculino. Los androgenos esteroideos endogenos incluyen testosterona y dihidrotestosterona ("DHT"). Los ligandos esteroideos que unen el AR y actuan como androgenos (por ejemplo, enantato de testosterona) o como antiandrogenos (por ejemplo, acetato de ciproterona) se han conocido durante muchos anos y se usan clmicamente.
Los compuestos aromaticos que son moduladores de receptor de androgenos se desvelan por ejemplo, en los documentos WO 2004/110978, WO 2009/082437, WO 2005/018573 o Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 4487-4490.
Se necesitan nuevos compuestos que sean utiles para tratar y/o prevenir una variedad de afecciones relacionadas con la hormona, por ejemplo, afecciones asociadas con disminucion de androgenos, tales como, entre otros, anemia; anorexia; artritis; enfermedad osea; deterioro musculoesqueletico; caquexia; debilidad; disminucion funcional relacionado con la edad en la tercera edad; deficiencia de la hormona de crecimiento; trastornos hematopoyeticos; reemplazo hormonal; perdida de la fuerza y/o funcion muscular; distrofias musculares; perdida muscular despues de la cirugfa; atrofia muscular; enfermedades neurodegenerativas; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; y desgaste muscular.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos de Formula 1,2 o 3:
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en la que A es N o -CR0--, en el que R0 es hidrogeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, perfluoroarilo, alquilarilo, heteroarilo; o alquilheteroarilo; X e Y son independientemente -CH2--, -CHRa— o-CRaRb--, en el que Ra y Rb son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; o, Ra y Rb forman juntos una cadena que comprende -(CH2)-, —(CHRc)y-- o -(CRcRd)--, en el que Rc y Rd son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que j es 2; 3, 4 o 5; Z es -CRe-- o -N--, en el que Re es hidrogeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; R1 es hidrogeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, alcoxilcarbonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilamino-carbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquiloxicarbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilcarbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada o alquilaminocarbonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; R2 es independientemente hidrogeno o alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, halogeno, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, arilo, heteroarilo, alcoxilcarbonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilamino-carbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada o alquilaminocarbonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, arilo, heteroarilo, o R5 y R6 forman juntos una cadena que comprende --(CH2)r-, --(CHR7)a— o -(CR7aR7b/-, en el que R7, R7a, y R7b son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que k es 2; 3, 4 o 5; R8 es hidrogeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, arilo sustituido con uno, dos o tres atomos de fluor, perfluoroarilo, alquilarilo, heteroarilo; o alquilheteroarilo; o R1 y R8 forman juntos una cadena que comprende --(CH2)m--, (CHRf)m— o -(CRfRg)m--, en el que Fr y Rg son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que m es 2; 3, 4 o 5; Rg y R10 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, arilo, heteroarilo o, Rgy R10 forman juntos una cadena que comprende --(CH2)p--, -(CHRh)p-- o -(CRhRi)p-, en el que Rh y Ri son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que p es 2; 3, 4 o 5; Q es --CO--,-(CH2)g--, --(CHRs)g-- o -(CRsRt)g--, en el que Rs y Rt son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que q es 0, 1,2 o 3; y, en el que n es 0, 1,2, 3, 4 o 5; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos novedosos que son moduladores selectivos del receptor de androgeno utiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con actividad androgenica y/o anabolica deficiente. La presente invencion proporciona ademas, composiciones farmaceuticas que comprenden tales SARM, asf como los compuestos activos para el uso en procedimientos del tratamiento y/o la prevencion de tales enfermedades y afecciones. Por consiguiente, la presente invencion proporciona un compuesto que tiene la Formula 1 en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y, R3 y R4 ambos son hidrogeno.
En una realizacion particular del compuesto que tiene la Formula 1, R1 y R2 son independientemente metilo, etilo o propilo. En otra realizacion del compuesto que tiene la Formula 2, Q es -(CH2)g--, --(CHRs)g-- o -(CRsRt)g--, en el que Rs y Rt son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y, q es 1 o 2. Aun en otra realizacion del compuesto que tiene la Formula 2, Q es -CO--.
En una realizacion particular del compuesto que tiene la Formula 3, X e Y son independientemente -CH2--, -CHRa-- o -CRaRb--, en el que Ra y Rb son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo,
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heteroarilo o alquilheteroarilo. En otra realizacion del compuesto que tiene la Formula 3, X e Y son independientemente -CH2--, -CHRa— o -CRaRb--, en el que Ra y Rb son independientemente metilo o etilo.
En determinadas realizaciones espedficas, el compuesto de la presente invencion se selecciona entre el grupo que consiste en:
6-[(3S)-3-metil-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
6-[(3S)-3-etil-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo 6-[(3R)-1,1-dioxido-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-[(3R)-1,1-dioxido-3-(2-feniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-[1-metil-(3S)-3-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(3R)-1,1 -dioxido-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,5-tiadiazolidin-2-il}isoquinolin-1 -carbonitrilo; 6-[(3S)-3-(4-clorofenil)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo; 6-[(3S)-3-metil-1,1-dioxido-1,2-tiazolidin-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-[(3S)-3-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]naftalen-1-carbonitrilo;
6-[(4R)-4-metil-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
6-[(4S)-4-metil-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
6-{(3R)-1,1 -dioxido-3-(3-fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il}isoquinolin-1 -carbonitrilo;
6-(4,4-dimetil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-(6,6-dioxido-6-tia-5,7-diazaespiro[2,5]oct-5-il)isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-[(4R)-4-(3-metilbencil)-1,1-dioxi- do-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo; 6-[(4R)-6-etil-4-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
6-(5-metil-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolin-1 -carbonitrilo; 6-[(4S)-4-(4-metilfenil)-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-[(4R)-4-(4-metilfenil)-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-[(4S)-4-(3-metilfenil)-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-[(4S)-4-etil-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo; y,
6-(1,1-dioxido-4-propil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolin-1-carbonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En determinadas realizaciones espedficas, el compuesto de la presente invencion se selecciona entre el grupo que consiste en:
6-{[(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]amino}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]azetidin-1 -il}isoquinolin-1 -carbonitrilo;
6-{(2s)-2-[(11S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]azetidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{metil[(2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]amino}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{metil[(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]amino}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]piperidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]piperidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(2R,5R)-2-metil-5-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1 -carbonitrilo;
6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-hidroxietil]-5-metilpirrolidin-1 -il}isoquinolin-1 -carbonitrilo;
6-{(5R)-2-oxo-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(5S)-2-oxo-5-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(2R)-2-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(2s)-2-[(11S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(2s)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
6-{(2S,5s)-2-metil-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1 -carbonitrilo;
6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-hidroxietil]-5-metilpirrolidin-1 -il}isoquinolin-1 -carbonitrilo;
6-((2R,3s)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-ilamino)-1-naftonitrilo;
6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrilo;
6-((s)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrilo
6-(metil((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1-naftonitrilo;
6-(metil((2R,3s)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1-naftonitrilo;
6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrilo;
6-((R)-2-((s)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrilo;
6-((2R,5R)-2-metil-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo;
6-((2R,5R)-2-((R)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo;
6-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo;
6-((s)-2-oxo-5-((s)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)pirrolidin-1 -il)-1 -naftonitrilo;
6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo;
6-((R)-2-((s)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo;
6-((s)-2-((s)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo;
6-((s)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo;
6-((2S,5S)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo; y,
6-((2R,5R)-2-((S)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los
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mismos.
Las realizaciones particularmente preferidas inclueyen 6-[(3R)-3-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il] isoquinolin-1 -carbonitrilo, 6-[(3S)-3-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo, 6-[(4R)-4-metil- 1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo, 6-[(4S)-4-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin -1 -carbonitrilo, y 6-(metil-((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1-naftonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende: un compuesto que tiene la Formula 1, 2 o 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y u portador farmaceuticamente aceptable. La presente invencion tambien proporciona compuestos de formula 1, 2 o 3 para su uso en un procedimiento para la modulacion de una actividad de un receptor de androgeno en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende poner en contacto dicho receptor de androgeno con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la Formula 1,2 o 3, que modula de ese modo la actividad de dicho receptor de androgeno.
La presente invencion tambien proporciona compuestos de formula 1, 2 o 3 para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno o afeccion relacionado con la desregularizacion del receptor de androgenos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que tiene la Formula 1, 2 o 3. En ciertas realizaciones, el trastorno o afeccion tratada por el procedimiento se selecciona entre anemia; anorexia; artritis; enfermedad osea; deterior musculoesqueletico; caquexia; debilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en las personas de la tercera edad; deficiencia de la hormona de crecimiento; trastornos hematopoyeticos; reemplazo hormonal; perdida de fuerza y/o funcion muscular; distrofias musculares; perdida muscular despues de la cirugfa; atrofia muscular; enfermedades neurodegenerativas; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; y desgaste muscular.
Los compuestos de la presente invencion puede prepararse de acuerdo con los procedimientos indicados en el presente documento, a partir de materiales de partida disponibles en el mercado, compuestos conocidos en la bibliograffa o intermedios preparados facilmente, empleando procedimientos y procedimientos sinteticos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Los procedimientos y procedimientos sinteticos convencionales para la preparacion de moleculas organicas y transformaciones y manipulaciones del grupo funcional pueden obtenerse facilmente a partir de la bibliograffa cientffica pertinente o a partir de libros de texto convencionales en el campo. Se apreciara que en las que se dan las condiciones del procedimiento tfpicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempos, relaciones molares de los reactivos, disolventes, presiones, etc.); tambien pueden usarse otras condiciones del procedimiento a menos que se indique otra cosa. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados. Los expertos en la materia reconoceran que la naturaleza y el orden de las etapas sinteticas presentadas pueden variarse para el proposito de optimizar la formacion de los compuestos descritos en el presente documento.
Por consiguiente, los esquemas de reaccion general proporcionados en el presente documento ilustran la preparacion de los compuestos de la invencion. A menos que se indique otra cosa, las variables del sustituyente usadas en los esquemas de reaccion y la discusion anexa son como se han indicado anteriormente.
imagen3
(CR5Rg)n
(CRjRg)n
H2N—X
catalizador de Pd, ligando, base
MsCI. base
OMs
(CRjReJn
1) Desproteger 2)
CIS02NHBoc, base
(CR6RQ)n Condiciones
de alquilacion o acilacion
(CR5R6)n
VII
Los bromuros de formula general I se acoplan con aminoalcoholes II en condiciones de acoplamiento, tales como condiciones de acoplamiento catalizadas con Pd. Los grupos hidroxilo de compuestos III se activan como grupos salientes por la formacion de mesilato entre otros procedimientos en presencia de una base para generar los 5 compuestos IV. El tratamiento de los compuestos IV con el reactivo V produce los intermedios VI protegidos por Boc. La proteccion del grupo Boc seguido de la alquilacion o acilacion de los compuestos NH intermedios culmina la smtesis de una clase qrnmica de compuestos de la formula general VII. la preparacion de los productos VII con R3 y R4 que son grupos amino, hidroxilo o acido carboxflico sin proteger, podna requerir la proteccion de la funcionalidad correspondiente usando procedimientos convencionales de qrnmica organica y la desproteccion en el punto apropiado 10 en la secuencia sintetica.
La preparacion de compuestos con A siendo carbono, se ejemplifica mediante la smtesis de 6-[(3S)-3-metil-1,1 -dioxido-1,2-tiazolidin-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Ejemplo 8)
Cuando Z (Formula 3) no es igual a N, debe aplicarse un procedimiento alternativo al descrito anteriormente. La preparacion de compuestos con A siendo carbono, se ejemplifica mediante la smtesis de
15 6-[(3S)-3-(4-clorofenil)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo.
imagen4
SOCI2
M-R
MeOH
CRsRL
Agente reductor
R*n
CR
Catalizador
de
Pd
Me
Si
CF
ligando
base
Los aminoacidos VIII se convierten en esteres metilicos IX a traves de protocolos convencionales de formacion de cloruro de acido. Los esteres IX experimentan transformaciones en la s cetonas correspondientes (o aldelmdos) X usando unos reactivos nucleofilos M-R9 que suministran fragmentos R9. Un enfoque alternativo para producir cetonas 5 X podna ser emplear equivalentes funcionales, tales como amidas Weinreb que se describen en la bibliograffa de la
qmmica organica. Los grupos ceto o aldehfdo se reducen a producir aminoalcoholes XI que se acoplan con bromuro I en condiciones catalizadas con Pd. Los grupos hidroxilo de los compuestos XII se oxidan para producir para producir unos compuestos XIII ceto o aldehfdo que se tratan con cualquier reactivo de liberacion del grupo CF3o con unos reactivos nucleofilos M-R10 que contienen fragmentos R10. El producto XIV contiene R10 funcionalmente en el que R10 10 puede representarse por CF3 u otro grupo descrito en las reivindicaciones. La preparacion de los productos XIV con R3, R4, R5, R6, R8, R9 y R10 que contiene grupos NH, OH o COOH sin proteger podna requerir proteccion de la correspondiente funcionalidad usando procedimientos convencionales de qmmica organica y la desproteccion en el punto apropiado en la secuencia sintetica.
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imagen5
Catalizador de Pd, ligando, base
TBDMS-CI
TBDMSO'
TBDMSO'
TBAF
f 1
a.. ^
Los aminoalcoholes XV se acoplan con los bromuros I en condiciones de acoplamiento, tales como condiciones de acoplamiento de amida catalizadas con Pd. Los grupos hidroxilo de XVI se protegen con TBDMS o grupos similares y el grupo NH de XVII puede modificarse por la incorporacion de R2. Los grupos protectores en XVIII se retiran para resultar en aminoalcohol XIX. Los grupos hidroxilo de XIX se oxidan para producir unos compuestos XX ceto o aldehffdo que se tratan con cualquier reactivo que contiene el grupo CF3 o con reactivos nucleofilos M-R10 que contienen fragmentos de R10. Los productos XXI contiene R10 funcionalmente en el que R10 puede representarse por CF3 u otro grupo descrito en las reivindicaciones. La preparacion de los productos XXIII con R1, R2, R3, R8, R9 y R10 que contiene grupos NH, OH o COOH desprotegidos podna requerir la proteccion de la funcionalidad correspondiente usando procedimientos convencionales de qrnmica organica y la desproteccion en el punto apropiado en la secuencia sintetica.
Los procedimientos descritos en el presente documento pueden controlarse de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica. Por ejemplo, la formacion del producto puede controlarse mediante medios espectroscopicos, tales como espectroscopfa por resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopfa por infrarrojos, espectrometna (por ejemplo, UV visible), espectrometna de masas o por cromatograffa, tales como cromatograffa ffquida de alta resolucion (HPLC), cromatograffa gaseosa (GC), cromatograffa por permeacion de gel (GPC) o cromatograffa de capa fina (TLC).
La preparacion de los compuestos puede implicar la proteccion y la desproteccion de diversos grupos qmmicos. La qrnmica de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. (John Wiley & Sons, 2007), la divulgacion completa de la que se incorpora por referencia en el presente documento para todos los propositos.
A menos que se defina otra cosa en el presente documento, los terminos cienffficos y tecnicos usados junto con la presente invencion tienen los significados que se entienden comunmente por los expertos ordinarios en la materia. La expresion "terapeuticamente eficaz" se destina para calificar la cantidad del compuesto o composicion farmaceutica, o la cantidad combinada de principios activos en el caso de la terapia de combinacion. Esta cantidad o cantidad combinada lograra el objetivo de tratar la afeccion pertinente.
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El termino "tratamiento," como se usa en el presente documento para describir la presente invencion y a menos que se califique de otra forma, significa la administracion del compuesto, composicion o combinacion farmaceutica para efectuar el tratamiento preventivo, paliativo, de apoyo, restaurativo o curativo. El termino tratamiento abarca cualquier mejora objetiva o subjetiva con respecto a la afeccion o enfermedad pertinente.
La expresion "tratamiento preventivo", como se usa en el presente documento para describir la presente invencion, significa que el compuesto, composicion o combinacion farmaceutica se administra a un sujeto para inhibir o detener que ocurra la afeccion pertinente en un sujeto, particularmente en un sujeto o miembro de una poblacion que se encuentra significativamente predispuesta a la afeccion pertinente.
El termino "alquilo", solo o en combinacion, significa un grupo de hidrocarburo, saturado, adclico de la formula CnH2n+i que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, iso-amilo y hexilo. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 atomos de carbono. El contenido de atomos de carbono de alquilo y otros diversos restos que contienen hidrocarburos, se indica por un prefijo que designa un numero de atomos de carbono inferior y superior en el resto, es decir, el prefijo Cj-Cj indica un resto del numero entero "i" al numero entero "j" de atomos de carbono, inclusive. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo C1-C6 se refiere a un alquilo de uno a seis atomos de carbono, inclusive.
El termino "hidroxi", como se usa en el presente documento, significa un radical OH. El termino "heterodclico" se refiere a un heterociclo saturado o parcialmente saturado (es decir no aromatico) que puede unirse a traves de un atomo de nitrogeno en el anillo (cuando el heterociclo se une a un atomo de carbono) o un atomo de carbono en el anillo (en todos los casos). Igualmente, cuando se sustituye, el sustituyente puede ubicarse en un atomo de nitrogeno en el anillo (si el sustituyente se junta a traves de un atomo de carbono) o un atomo de carbono en el anillo (en todos los casos). Los ejemplos espedficos incluyen oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoflo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, oxazepanilo y diazepinilo.
El termino "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromatico que puede unirse a traves de un atomo de carbono en el anillo (en todos los casos) o un atomo de nitrogeno en el anillo con una valencia apropiada (cuando el heterociclo se une a un atomo de carbono). Igualmente, cuando se sustituye, el sustituyente puede ubicarse en un atomo de carbono en el anillo (en todos los casos) o en un atomo de nitrogeno en el anillo con una valencia apropiada (si el sustituyente se junta a traves de un atomo de carbono). Los ejemplos espedficos incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. El termino "cicloalquilo" significa a significa un grupo de hidrocarburo saturado, monodclico de la formula CnH2n-i. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. A menos que se especifique otra cosa, un grupo cicloalquilo comprende de 3 a 8 atomos de carbono.
El termino "oxo" significa un oxfgeno de doble enlace. El termino "alcoxi" significa un radical que comprende un radical alquilo que se une a un atomo de oxfgeno, tales como un radical metoxi. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y ferc-butoxi. El termino "halo" significa, fluor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, los terminos "co-administracion", "co-administrado " y "en combinacion con", se refieren a una combinacion de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 y uno o mas de otros agentes terapeuticos, que incluye los siguientes:
a. administracion simultanea de tal combinacion de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 y un agente terapeutico adicional a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificacion individual que liberar dichos componentes, sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente,
b. administracion sustancialmente simultanea de tal combinacion de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 y un agente terapeutico adicional a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan separados entre sf en formas de dosificacion separadas que se toman sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, despues de lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente,
c. administracion secuencial de tal combinacion de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 y un agente terapeutico adicional a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan separados entre sf en formas de dosificacion separadas que se toman en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administracion, despues de lo cual dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente diferentes a dicho paciente; y,
d. administracion secuencial de tal combinacion de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 y un agente terapeutico adicional a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificacion individual que libera dichos componentes de una manera controlada.
El termino 'excipiente' se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto de un compuesto de Formula 1, 2 o 3. La eleccion del excipiente dependera en gran medida de factores, tales como el modo particular de administracion, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificacion. El termino "excipiente" abarca diluyente, portador o adyuvante.
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Tambien se desvela administrar un compuesto de la Formula 1, 2 o 3 en forma de un profarmaco. Por lo tanto, determinados derivados de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 que pueden tener poca o ninguna actividad farmacologica por sf mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en un compuesto de Formula 1, 2 o 3 que tiene la actividad deseada, por ejemplo mediante escision hidrolftica, particularmente escision hidrolftica promovida por una enzima esterasa o peptidasa. Tales derivados se denominan como 'profarmacos'. Puede encontrarse informacion adicional sobre el uso de profarmacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) y en 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Tambien puede hacerse referencia a Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 y Current Opinion en Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.
Los profarmacos, por ejemplo, pueden producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de Formula 1, 2 o 3 con determinados restos conocidos por los expertos en la materia como 'pro-restos' como se describe, por ejemplo, en 'Design of Prodrugs' de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Por lo tanto, un profarmaco (a) es un derivado de ester o amida de un acido carboxflico en un compuesto de Formula 1, 2 o 13; (b) un derivado de ester, carbonato, carbamato, fosfato o eter de un grupo hidroxilo en un compuesto de Formula 1, 2 o 3; (c) un derivado de amida, imina, carbamato o amina de un grupo amino en un compuesto de Formula 1,2 o 3; (d) un derivado de tioester, tiocarbonato, tiocarbamato o sulfuro de un grupo tiol en un compuesto de Formula 1, 2 o 3; o (e) un derivado de oxima o imina de un grupo carbonilo en un compuesto de Formula 1, 2 o 3.
Algunos ejemplos espedficos de profarmacos incluyen:
(i) en el que el compuesto de Formula 1, 2 o 3 contiene una funcionalidad de acido carboxflico (-COOH), un ester del mismo, tal como un compuesto en el que el hidrogeno de la funcionalidad del acido carboxflico del compuesto de Formula 1, 2 o 3 se reemplaza por alquilo C-i-Ca (por ejemplo, etilo) o (alquilo C1-Cs)C(=O)OCH2- (por ejemplo, *BuC(=O)OCH2-);
(ii) en el que el compuesto de Formula 1, 2 o 3 contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un ester del mismo, tal como un compuesto en el que el hidrogeno de la funcionalidad del alcohol del compuesto de Formula 1, 2 o 3 se reemplaza por -CO(alquilo C-i-Ca) (por ejemplo, metilcarbonilo) o el alcohol se esterifica con un aminoacido;
(iii) en el que el compuesto de Formula 1,2 o 3 contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un eter del mismo, tal como un compuesto en el que el hidrogeno de la funcionalidad del alcohol del compuesto de Formula 1, 2 o 3 se reemplaza por (alquilo C-i-Ca)C(=O)OCH2- o -CH2OP(=O)(OH)2;
(iv) en el que el compuesto de Formula 1,2 o 3 contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un fosfato del mismo, tal como un compuesto en el que el hidrogeno de la funcionalidad del alcohol del compuesto de Formula 1, 2 o 3 se reemplaza por -P(=O)(OH)2 o -P(=O)(ONa)2 o -P(=O)(O')2Ca2+;
(v) en el que el compuesto de Formula 1,2 o 3 contiene una funcionalidad de amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R t H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrogenos de la funcionalidad amino del compuesto de Formula 1, 2 o 3 se reemplaza/reemplazan por alcanofto (C1-C10), -COCH2NH2 o el grupo amino se obtiene a partir de un aminoacido; o,
(vi) en el que el compuesto de Formula 1, 2 o 3 contiene una funcionalidad de amino primario o secundario (-NH2 o -NHR en el que R t H), una amina del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrogenos de la funcionalidad amino del compuesto de Formula 1, 2 o 3 se reemplaza/reemplazan por -CH2OP(=O)(OH)2.
Determinados compuestos de Formula 1, 2 o 3 pueden actuar, por sf mismos, como profarmacos de otros compuestos de Formula 1, 2 o 3. Tambien es posible para dos compuestos de Formula 1, 2 o 3 unirse juntos en forma de un profarmaco. En determinadas circunstancias, un profarmaco de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 puede crearse internamente enlazando dos grupos funcionales en un compuesto de Formula 1, 2 o 3, por ejemplo formando una lactona.
La invencion incluye tales compuestos de Formula 1, 2 o 3 asf como farmaceuticamente aceptables de tales compuestos y solvatos farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos y sales.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula 1, 2 o 3 incluyen sales de adicion de acido y base. Las sales de adicion de acido adecuadas se forman a partir de acidos que forman sales no toxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, acido naftalen-1,5-disulfonico y xinofoato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. Tambien puede formase hemisales de acidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revision de las sales adecuadas, vease Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
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Las sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula 1, 2 o 3 pueden prepararse por uno o mas de tres procedimientos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de Formula 1, 2 o 3 con el acido o base deseado;
(ii) retirando un grupo protector inestable acido o base a partir de un precursor adecuado del compuesto de Formula 1, 2 o 3 o por abrir el anillo a un precursor dclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el acido o base deseada; o,
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de Formula 1,2 o 3 a otro por reaccion con un acido o una base apropiada de una columna de intercambio ionico adecuado.
Todas las tres reacciones se llevaron a cabo tipicamente en la solucion. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtracion o puede recuperarse por evaporacion del disolvente. El grado de ionizacion en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi sin ionizar.
Los compuestos de Formula 1, 2 o 3, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas no solvatada o solvatadas. El termino 'solvato' se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de Formula 1, 2 o 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El termino 'hidrato' puede emplearse cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificacion aceptado en la actualidad para hidratos organicos es uno que define hidratos de sitio aislado, de canal, o coordinados con ion metalico - vease Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitios aislados son aquellos en los que las moleculas de agua se afslan del contacto directo entre sf mediante la intervencion de moleculas organicas. En los hidratos de canal, las moleculas de agua se encuentran en canales de red en los que se encuentran cerca otras moleculas de agua. En hidratos coordinados con iones metalicos, las moleculas de agua se unen al ion metalico.
Cuando el disolvente o el agua esta fuertemente unido, el complejo tendra una estequiometna bien definida independientemente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua se unen debilmente, como en los solvatos de canal y compuestos higroscopicos, el contenido de agua/disolvente dependera de la humedad y de las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometna sera la norma.
Tambien se incluyen dentro del alcance de la invencion complejos multicomponentes (distintos de sales y solvatos) en los que el farmaco y al menos un componente distinto se encuentra presente en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusion farmaco-hospedador) y co-cristales. Estos ultimos se definen tipicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutrales que se unen juntos a traves de interacciones no covalentes, pero que tambien podnan ser un complejo de una molecula neutral con una sal. Los co-cristales pueden prepararse por cristalizacion por fusion, por recristalizacion en disolventes o por molienda ffsica de los componentes en conjunto - vease Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004). Para una revision general de los complejos multicomponentes, vease J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (Agosto 1975).
En lo sucesivo en el presente documento, todas las referencias a los compuestos de Formula 1, 2 o 3 incluyen referencias a las sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, complejos multicomponentes y cristales lfquidos de los mismos y a solvatos, complejos multicomponentes y cristales lfquidos de sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de Formula 1,2 o 3 pueden mostrar polimorfismo y/o una o mas clases de isomerismo (por ejemplo, isomerismo optico, geometrico o tautomerico). Los compuestos de Formula 1, 2 o 3 tambien puede marcarse isotopicamente. Tal variacion se encuentra implfcita a los compuestos de Formula 1, 2 o 3 definidos como son por referencia a sus caractensticas estructurales y, por lo tanto, dentro del ambito de la invencion.
Los compuestos de Formula 1, 2 o 3 que contienen uno o mas atomos de carbono asimetricos pueden existir como dos o mas estereoisomeros. Cuando un compuesto de Formula 1, 2 o 3 contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isomeros geometricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isomeros estructurales son interconvertibles a traves de una barrera de baja energfa, puede ocurrir isomerismo tautomerico ('tautomerismo'). Este puede tomar forma de tautomerismo de protones en compuestos de Formula 1, 2 o 3 que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto o oxima, o denominado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen un resto aromatico. Se deduce que un solo compuesto puede presentar mas de un tipo de isomerismo.
Las sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula 1,2 o 3 tambien puede contener un contraion que es opticamente activo (por ejemplo, d-lactato o I-lisina) o racemico (por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina). Los isomeros cis/trans pueden separarse por tecnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatograffa y cristalizacion fraccional.
Las tecnicas convencionales para la preparacion/aislamiento de enantiomeros individuales incluyen smtesis quiral a partir de un precursor opticamente puro adecuado o la resolucion del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatograffa lfquida quiral de alta presion (HPLC). Como alternativa, el racemato (o precursor
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racemico) puede hacerse reaccionar con un compuesto opticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de Formula 1, 2 o 3 contiene un resto acido o basico, una base o acido, tal como 1-feniletilamina o acido tartarico. La mezcla diastereomerica resultante puede separarse por cromatograffa y/o cristalizacion fraccional y uno o ambos diastereoisomeros convertirse en el enantiomero o enantiomeros puros por medios bien conocidos por una persona experta. Los compuestos quirales de Formula 1,2 o 3 (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantiomericamente enriquecida usando cromatograffa, ffpicamente HPLC, sobre una resina asimetrica como fase movil que consiste en un hidrocarburo, ffpicamente heptano o hexano, que contienen de 0 al 50 % en volumen de isopropanol, ffpicamente del 2 % al 20 %, y de 0 al 5 % en volumen de una alquilamina, ffpicamente dietilamina al 0,1 %. La concentracion del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Puede emplearse cromatograffa quiral usando fluidos sub- y supercffticos. Los procedimientos para cromatograffa quiral utiles en algunas realizaciones de la presente invencion se conocen en la tecnica (vease, por ejemplo, Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, Reino Unido; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pag. 223-249 y referencias citadas en ese documento). En algunos ejemplos pertinentes en el presente documento, se obtuvieron columnas de Chiral Technologies, Inc, West Chester, Pennsylvania, Estados Unidos, una subsidiaria de Daicel® Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japon.
Cuando cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racemico (racemato verdadero) mencionado anteriormente en el que se produce una forma homogenea de cristal que contiene ambos enantiomeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racemica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares que comprende cada una un enantiomero individual. Aunque ambas de las formas cristalinas presentes en una racemica mezcla racemica tienen propiedades ffsicas identicas, pueden tener propiedades ffsicas diferentes en comparacion al racemato verdadero. Las mezclas racemicas pueden separarse por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).
La presente invencion incluye todos los compuestos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceptables de Formula 1, 2 o 3 en el que uno o mas atomos se reemplazan por atomos que tienen el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero de masa diferente de la masa atomica o numero de masa que son predominantes en la naturaleza. Los compuestos isotopicamente marcados de Formula 1, 2 o 3 pueden prepararse generalmente por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos analogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando un reactivo isotopicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado. En particular, los atomos de hidrogeno pueden reemplazarse por atomos de deuterio puesto que tales compuestos deuterados algunas veces son mas resistentes al metabolismo.
Tambien se desvelan metabolitos activos de compuestos de Formula 1, 2 o 3, es decir, compuestos formados in vivo tras la administracion del farmaco, a menudo mediante oxidacion o dealquilacion. Algunos ejemplos de metabolitos incluyen
(i) en el que el compuesto de Formula 1, 2 o 3 contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (-CHa-> -CH2OH):
(ii) en el que el compuesto de Formula 1,2 o 3 contiene un grupo alcoxi, un derivado de hidroxi del mismo (-OR -> -OH);
(iii) en el que el compuesto de Formula 1, 2 o 3 contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NRR' -> -NHR o -NHR');
(iv) en el que el compuesto de Formula 1 contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR-> -NH2);
(v) en el que el compuesto de Formula 1, 2 o 3 contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); y,
(vi) en el que el compuesto de Formula 1, 2 o 3 contiene un grupo amida, un derivado de acido carboxflico del mismo (-CONH2 -> COOH).
Para la administracion a pacientes humanos, la dosis diaria total de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 esta ffpicamente en el intervalo de 0,01 mg a 500 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administracion. En otra realizacion de la presente invencion, la dosis diaria total de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 esta ffpicamente en el intervalo de 0,1 mg a 300 mg. En otra realizacion de la presente invencion, la dosis diaria total de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 esta ffpicamente en el intervalo de 1 mg a 30 mg. La dosis diaria total se administra en dosis individuales o divididas y puede, a criterio del medico, este fuera del intervalo ffpico dado en el presente documento. Estas dosis se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El medico sera capaz facilmente de determinar las dosis para sujetos cuyo peso este fuera de este intervalo, tales como bebes y personas de la tercera edad.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificacion se determina por medio de una capsula precargada, ampolla o bolsa o mediante un sistema que utiliza una camara de dosificacion alimentada gravimetricamente. Las unidades de acuerdo con la invencion estan dispuestas ffpicamente para administrar una dosis medida o "inhalacion" que contiene de 1 a 5000 |jg de farmaco. La dosis diaria total estara ffpicamente en el intervalo de 1 jg q 20 mg que puede administrarse en una dosis individual o, mas normalmente, como dosis divididas a lo largo de todo el dfa.
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Un compuesto de Formula 1, 2 o 3 puede administrate por s^ mismo, o en forma de una composicion farmaceutica, que, como constituyente activo contiene una dosis eficaz de al menos un compuesto de la invencion, ademas de los excipientes y/o aditivos farmaceuticamente inocuos habituales.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la liberacion de compuestos de la presente invencion y los procedimientos para su preparacion seran muy evidentes para los expertos en la materia. tales composiciones y procedimientos para su preparacion pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edicion (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de Formula 1, 2 o 3 pueden administrarse oralmente. La administracion oral puede implicar tragado, de modo que el compuesto entra en el tracto intestinal, o puede emplearse administracion bucal o sublingual mediante la que el compuesto entra en la corriente sangumea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administracion oral incluyen formulaciones solidas, tales como comprimidos, capsulas que contienen partfculas, lfquidos o polvos, grageas (que incluyen las rellenas de lfquido), masticables, multi-y nano-partfculas, geles, solucion solida, liposoma, pelfculas, ovulos, pulverizadores y formulaciones lfquidas.
Las formulaciones lfquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como rellenos en capsulas blandas y duras y comprenden tfpicamente un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o mas agentes emulsificantes y/o agentes de suspension. Las formulaciones lfquidas tambien pueden prepararse mediante la reconstitucion de un solido, por ejemplo, de un sobrecito.
Los compuestos de Formula 1, 2 o 3 tambien pueden usarse en formas de dosificacion de rapida disolucion, rapida desintegracion, tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang and Chen (2001). Para formas de dosificacion comprimidas, dependiendo de la dosis, el farmaco puede fabricarse del 1 % en peso al 80 % en peso de la forma de dosificacion, mas tfpicamente del 5 % en peso al 60 % en peso de la forma de dosificacion. Ademas del farmaco, los comprimidos generalmente contienen un desintegrante. Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidon sodico, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sodica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidon, almidon pregelatinizado y alginato sodico. Generalmente, el desintegrante comprendera del 1 % en peso al 25 % en peso. En una realizacion de la presente invencion, el desintegrante comprendera del 5 % en peso al 20 % en peso de la forma de dosificacion. Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una formulacion comprimida. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azucares, polietilenglicol, gomas naturales y sinteticas, polivinilpirrolidona, almidon pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos tambien pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverizador, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidon y dihidrato de fosfato de calcio dibasico. Los comprimidos tambien pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sodico y polisorbato 80, y deslizantes, tales como dioxido de silicio y talco. Cuando estan presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2 % en peso al 5 % en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender del 0,2 % en peso al 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos tambien contienen lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato sodico y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sodico. Los lubricantes comprenden generalmente del 0,25 % en peso al 10 % en peso. En una realizacion de la presente invencion, los lubricantes comprenden del 0,5 % en peso al 3 % en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80 % de farmaco, de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 90 % en peso de aglutinante, de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente el 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso de desintegrante y de aproximadamente el 0,25 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimido pueden comprimirse directamente o mediante o mediante rodillos para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de comprimidos pueden alternativamente granularse en humedo, en seco o por fusion, congelarse por fusion o extruirse antes de la formacion del comprimido. La formulacion final puede comprimirse en una o mas capas y puede recubrirse o no recubrirse; incluso puede encapsularse. Las formulaciones de comprimidos se desvelan en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablats, Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las pelfculas orales consumibles para uso humano o veterinario son tfpicamente formas de dosificacion de pelfcula delgada solubles en agua o hidratables en agua que pueden disolverse rapidamente o son mucoadhesivas y comprenden tfpicamente un compuesto de Formula 1, 2 o 3, un polfmero que forma una pelfcula, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o emulsificador, un agente que modifica la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulacion pueden realizar mas de una funcion. El polfmero que forma la pelfcula puede seleccionarse a partir de polisacaridos naturales, protemas o hidrocoloides sinteticos y se presenta tfpicamente en el intervalo del 0,01 al 99 % en peso, mas tfpicamente en el intervalo del 30 al 80 % en peso. Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, saborizantes y mejoradores del sabor, conservantes, agentes
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estimulantes de la salivacion, agentes de enfriamiento, codisolventes (que incluyen aceites), emolientes, agentes formadores de volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes que enmascaran el sabor. Las pelfculas de acuerdo con la invencion se preparan tipicamente mediante secado evaporativo de pelfculas acuosas finas revestidas en un soporte o papel de respaldo desprendible. Esto puede hacerse en un horno o tunel de secado, tipicamente un secador revestido combinado o secado por liofilizacion o al vado.
Las formulaciones solidas para la administracion oral pueden formularse para la liberacion inmediata y/o modificada. La liberacion modificada incluye liberacion retardada, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberacion modificada adecuadas para los propositos de la invencion se describen en la Patente de Estados Unidos n.° 6,106,864. Los detalles de otras tecnologfas de liberacion adecuadas, tales como dispersiones de alta energfa y osmotica y partfculas recubiertas se encuentran en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, de Verma y col. (2001). El uso de goma de mascar para conseguir una liberacion controlada se describe en el documento WO-A-00/35298.
Los compuestos de Formula 1, 2 o 3 tambien pueden administrarse directamente en la corriente sangumea, en el musculo o en un organo interno. Tal administracion parenteral incluye administracion intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracranial, intramuscular y subcutanea. Los dispositivos adecuados para la administracion parenteral incluyen agujas (que incluyen microagujas) inyectores, inyectores sin agujas y tecnicas de infusion. Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse topicamente a la piel o mucosa, es decir, dermica o transdermicamente.
Los compuestos de Formula 1, 2 o 3 tambien pueden administrarse intranasalmente o por inhalacion, tfpicamente en forma de un polvo seco (y sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como partfcula de componente mezclado, por ejemplo, mezcla con fosfolfpidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco, como un pulverizador en aerosol de un contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizado (preferentemente un atomizador usando electrohidrodinamica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, citosan o ciclodextrina.
El contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solucion o suspension del compuesto de Formula 1, 2 o 3 que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberacion del compuesto, un propulsor como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitan, acido oleico o un acido oligolactico.
Antes del uso en un polvo seco o una formulacion de suspension, el producto farmaco se microniza a un tamano adecuado para suministrar por inhalacion (tfpicamente menos de 5 micras). Esto puede conseguirse mediante un procedimiento de desistegracion apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluido, procesamiento de fluidos supercnticos para formar nanopartfculas, homogenizacion de alta presion o secado por pulverizador.
Las capsulas (elaboradas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador puede formularse para contener una mezcla de polvo del compuesto de la invencion, una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidon y un modificador del rendimiento, tal como I-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferentemente el ultimo. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulacion de solucion adecuada para su uso en un atomizador usando electrohidrodinamicos para producir una niebla fina puede contener de 1 |jg a 20 mg del compuesto de la invencion por activacion y el volumen de activacion puede variar de 1 jl a 100 jl. Una formulacion tfpica puede comprende un compuesto de Formula 1, 2 o 3, propilenglicol, agua esteril, etanol y cloruro sodico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Los saborizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o aromatizantes, tales como sacarina o sacarina sodica, pueden anadirse a las formulaciones de la invencion destinadas a la administracion intranasal. Las formulaciones para la administracion intranasal pueden formularse para la liberacion inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. La liberacion modificada incluye liberacion retardada, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de Formula 1, 2 o 3 tambien pueden administrarse directamente al ojo u ofdo, tfpicamente en forma de gotas de una suspension o solucion micronizada en una solucion isotonica, ajustada a pH, salina esteril.
Los compuestos de Formula 1, 2 o 3 puede combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de los mismos o polfmeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, mdice de disolucion, sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad cuando se usa cualquiera de los modos de administracion anteriormente mencionados. Los complejos farmaco-ciclodextrina, por ejemplo, se encuentra que son generalmente utiles para la mayona de las formas de dosificacion y rutas de administracion. Pueden usarse tanto complejos de inclusion como de no inclusion. Como una alternativa a la complejacion directa con el farmaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un portador, diluyente o solubilizador. Los usados
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mas comunmente para estos propositos son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las publicaciones de patentes internacionales de los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
En la medida de lo posible puede ser deseable administrar una combinacion de compuestos activos, por ejemplo, para el proposito de tratar una enfermedad o afeccion particular, se encuentran dentro del ambito de la presente invencion que dos o mas composiciones farmaceuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de Formula 1,2 o 3, pueden combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministracion de las composiciones. Por lo tanto, un kit de la invencion comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de Formula 1, 2 o 3, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un contenedor, botella dividida o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es el blister familiar usado para el envasado de comprimidos, capsulas y similares. Tal kit es particularmente adecuado para la administracion de diferentes formas de dosificacion, por ejemplo, oral y parenteral, para la administracion separada de composiciones en intervalos de dosificacion diferentes o para titular las composiciones separadas unas contra otras. Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende tfpicamente instrucciones para la administracion y pueden proporcionarse con una ayuda denominada recordatorio. Los compuestos novedosos de la presente invencion tambien son utiles en el campo de la veterinaria. Ademas del uso de animales no humanos para los usos descritos anteriormente en el presente documento para sujetos humanos, los compuestos de la presente invencion tambien son particularmente utiles en el tratamiento de animales no humanos que se estan criando para el consumo humano. Las dosificaciones y las formas de dosificacion descritas anteriormente en el presente documento para sujetos humanos pueden ajustarse para adaptarse a la variacion del tamano de los animales, como es bien conocido para el experto ordinario en la tecnica veterinaria.
Los compuestos novedosos de la presente invencion son utiles en el incremento de la masa grasa, en la reduccion de la masa grasa, reduccion en el porcentaje de la masa magra y en incrementar el magro:grasa cuando se administra a animales.
Por lo tanto, la presente invencion tambien desvela un procedimiento para afectar la composicion de la canal, incrementando la masa magra, reduciendo la masa grasa, reduciendo el porcentaje de masa magra, incrementando el magro:grasa, incrementando la ganancia diaria promedio (ADG) o disminuyendo la alimentacion para ganar proporcion (F:G) de un animal, o incrementando la eficiencia de la alimentacion en un animal, en el que el procedimiento comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la Formula 1,2 o 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion de este procedimiento, el animal es un animal de engorde. En otra realizacion de este procedimiento, el animal ganado de acabado.
La expresion "ganado de acabado engorde" se refiere a un animal, la carne del cual se considera comestible en una cultura o pafs dado. En algunas realizaciones, tal expresion incluye, sin limitarse a, porcinos (cerdos domesticos, jabalfes) bovidos (bisontes, res, yaks) cervidos (ciervos, wapitis, alces), ovino (oveja/cordero) y caprino (cabras). Un animal de engorde tambien puede ser un ave de corral, tal como un pollo o un pavo, que esta surgiendo para el consumo de carne.
La expresion "ganado de acabado " se refiere a un animal que normalmente se engorda durante los ultimos dfas, semanas o meses antes del procesamiento. En una realizacion, el ganado de acabado es una res. En otra realizacion, el ganado de acabado es un cerdo. En otra realizacion, el ganado de acabado es un ave de corral, tal como un pollo o un pavo. En una realizacion, el ganado de acabado es un pez de piscifactona.
En una realizacion preferida, el animal es una res o un cerdo. El cerdo puede ser, por ejemplo, una cerda, un lechon, un cerdo mas crecido o un cerdo acabado. La res puede ser, por ejemplo, una res de carne, un ternero despues del destete, un ternero de pastoreo o una res in utero.
La frase "incremento de masa magra" generalmente se refiere a un incremento muscular en un animal, que se considera en muchos casos una canal mas deseable para el consumo alimentario humano.
"Reduccion de masa grasa" y "reduccion del porcentaje de masa grasa" se refiere a la reduccion de la produccion de grasa en un animal.
La frase "masa:grasa", como por ejemplo en "incremento de magro:grasa" se refiere generalmente a la propocion de masa magra en un animal en realcion a la masa grasa en el animal. Un incremento de magro:grasa en un animal en muchos casos se considera para producir una canal que es mas deseable para el consumo alimentario humano.
La expresion "F:G" se refiere a la proporcion de la entrada de alimento en un animal en relacion con la ganancia de peso (resultado) en el animal. Una disminucion en F:G incrementa la productividad desde un punto de vista economico.
La invencion tambien proporciona composiciones veterinarias para uso en el tratamiento de animales, particularmente animales no humanos, para lograr los resultados (por ejemplo, incremento de ADG) de los procedimientos descritos en el presente documento, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de Formula 1,2 o 3 o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto.
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Tales composiciones pueden estar en cualquier forma de dosificacion conocida para los expertos ordinarios en las tecnicas veterinarias. En una realizacion, la composicion veterinaria de la presente invencion esta en una forma adecuada para la administracion oral al animal. En otra realizacion, la composicion veterinaria de la invencion esta en una forma adecuada para la administracion parenteral. En otra realizacion, la composicion veterinaria de la invencion esta en forma de un implante, por ejemplo un implante de liberacion controlada o liberacion sostenida. Otras formas de dosificacion conocidas por los expertos ordinarios pueden usarse para la composicion veterinaria, tales como supositorios, o pulverizadores topicos, cremas o pomadas.
Para la administracion oral, las composiciones veterinarias pueden estar en forma de capsulas, comprimidos (que incluyen, pero sin limitarse a, comprimidos revestidos), bolos, granulos, polvos, granulos, polvos, suplementos alimenticios o formas lfquidas, tales como suspensiones lfquidas orales o concentrados lfquidos. Tales formas orales pueden ser adecuadas para la administracion directamente al animal, o pueden concentrarse y ser adecuadas para la dilucion, por ejemplo mezclando con, o de otra manera incorporar en, el alimento del animal o mediante disolucion en el agua que bebe el animal. Tales formas son conocidas por los expertos ordinarios en las tecnicas veterinarias.
Composiciones alimenticias y composiciones para mezclar, preparar u otros modos de combinar con el alimento del animal variara dependiendo de las especies animales, pero normalmente contienen materiales, tales como, pero sin limitacion, cereales, harina de haba de soja, harina de mazorca de mafz, harina de mafz, harina de alfalfa, semola de mafz, azucares, melaza de cana, granos y/o granos molidos (por ejemplo, mafz, haba de soja), harina de pescado, harina de hueso y/o hueso molido, y tambien pueden haberse incorporado nutrientes en las mismas, por ejemplo aminoacidos, sales minerales, vitaminas y/o antioxidantes. Los compuestos de la invencion estan en una realizacion revestidos sobre o en otra forma incorporada en un portador, por ejemplo semola de mafz, adecuada para la alimentacion animal.
Los procedimientos para componer composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion parenteral a un animal se conocen en la tecnica y pueden usarse para las composiciones veterinarias del objeto de la invencion. Para la administracion parenteral a animales para uso veterinario, los compuestos de la invencion pueden mezclarse con portadores convencionales, tales como aceite mineral, aceite de mafz, aceite de sesamo, carbowax, estearato de calcio y similares. En una realizacion, tales formulaciones se moldean en microgranulos y se administran como una inyeccion o como un implante subcutaneo de liberacion lenta. La frecuencia y/o cantidad de la inyeccion puede variar dependiendo de las especies, el tamano del animal, y el grado de la promocion del crecimiento, mejora en el contenido de magro en la canal o eficiencia de la alimentacion deseada.
En el caso de las aves de corral, tambien se desvela un procedimiento para tratar un ave de corral mediante administracion de un SARM, por ejemplo, un compuesto de Formula 1,2 o 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, in ovo, para propositos de conseguir en el ave de corral los resultados (por ejemplo, incremento en ADG, incremento en el crecimiento muscular, descenso en la produccion de grasa) de los procedimientos descritos en el presente documento. Se desvela un procedimiento para tratar un ave de corral para tratar un ave de corral, que comprende dicho procedimiento la administracion in ovo de una cantidad eficaz de un SARM. La invencion tambien proporciona una composicion veterinaria para su uso en el tratamiento de una ave de corral, dicha composicion en una forma de administracion in ovo, y que comprende dicha composicion una cantidad eficaz de un SARM, por ejemplo, un compuesto de Formula 1, 2 o 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador aceptable para la administracion in ovo. In ovo se refiere a la inyeccion, bano u otro sistema de suministro formulado de diversas sustancias en huevos de ave. Un sistema de inyeccion in ovo ejemplar que puede utilizarse para inyectar una sustancia en los huevos es el dispositivo de inyeccion automatizada INOVOJECT® (Embrex, Inc., Durham, Carolina del Norte).
Una cantidad eficaz del compuesto de Formula 1,2 o 3 para los procedimientos veterinarios y composiciones descritas en el presente documento es una cantidad que es eficaz causando un incremento en ADG, masa magra, magro:grasa, eficiencia de alimentacion o una reduccion en la masa grasa. La cantidad eficaz para administrarse puede variar en algo dependiendo de las especies animales particulares que se tratan y el principio activo particular empleado, pero en general una cantidad eficaz es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 60 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg del compuesto por kg de peso corporal del animal que se trata. En otra realizacion, la cantidad eficaz es de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 30 mg del compuesto por kg de peso corporal del animal que se trata. Esta cantidad (aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 60 mg de compuesto/kg del peso corporal del animal) es una cantidad que generalmente se administra aproximadamente a diario al animal; sin embargo, otras frecuencias de dosificacion (por ejemplo, una vez, cada dos dfas o semanalmente) se incluyen dentro de la invencion.
Como un ejemplo, en el caso de la administracion in ovo, asumir un peso del embrion de aproximadamente 1 g a aproximadamente 20 gramos, una cantidad eficaz del compuesto para administrar variara en el intervalo de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1,2 mg. En otra realizacion, una cantidad eficaz de un compuesto de Formula 1, 2 o 3 es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 partes por millon (ppm) de la ingesta de alimento diaria total del animal que se trata con el compuesto.
Para la administracion in ovo de un SARM, preferentemente, y en una realizacion, el SARM se administra al huevo de aproximadamente el dfa E0 a aproximadamente el dfa E18, en el que E0 representa la fecha en la que se puso el
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huevo.
Ademas, se desvela un procedimiento para tratar un mairnfero, preferentemente una res o un cerdo, mediante la administracion de un SARM, por ejemplo, un compuesto de Formula 1, 2 o 3 de la presente invencion, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, al mai^ero cuando el mam^fero esta in utero. Dicho procedimiento de tratamiento es para los propositos de conseguir en el mamffero los resultados (por ejemplo, incremento en ADG, incremento en el crecimiento muscular y/o descenso en la produccion de grasa) de los procedimientos descritos en el presente documento. Se cree que la administracion in utero de un SARM, por ejemplo, un compuesto de Formula 1,2 o 3 en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, incrementa el numero total de fibras musculares en el marnffero. En un mamffero todas las celulas musculares totales durante la vida del mamffero se generan in-utero, es decir, antes del nacimiento. Despues del nacimiento de cualquier mamffero, no se generan nuevas celulas musculares. Se desvela un procedimiento para tratar un mamffero, preferentemente un cerdo o una res, que comprende dicho procedimiento la administracion in utero al mamffero de una cantidad eficaz de un SARM. Este procedimiento incrementa la celula muscular total y el numero de fibras musculares en los mamfferos. La invencion tambien proporciona una composicion veterinaria para tratar un mamffero un mamffero, dicha composicion en una forma para su uso en la administracion in utero, y que comprende dicha composicion una cantidad eficaz de un SARM, por ejemplo un compuesto de Formula 1,2 o 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador aceptable para la administracion in utero.
La administracion in utero a un mamffero se consigue generalmente mediante la administracion in utero a la madre del mamffero en cualquiera de las formas descritas en el presente documento, por ejemplo, oral, parenteral, en el alimento, en el agua, que podna ser aceptable para el tratamiento de la madre. En una realizacion, el SARM, por ejemplo, el compuesto de Formula 1,2 o 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se administra in utero a la madre del mamffero de aproximadamente 5 dfas a aproximadamente 75 dfas despues de la concepcion del mamffero. En otra realizacion, el SARM se administra a la madre del mamffero, mientras que el mamffero se encuentra in utero, de aproximadamente 5 dfas a aproximadamente 35 dfas despues de la concepcion del marnffero. En otra realizacion, el SARM se administra a la madre del mamffero, mientras que el mamffero se encuentra in utero, de aproximadamente 55 dfas a aproximadamente 75 dfas despues de la concepcion del marnffero. Otras fases del desarrollo in utero durante las que puede administrarse in utero un SARM a la madre del mamffero, asf como la duracion y la frecuencia del tratamiento, se incluyen dentro de la invencion; estas fases de desarrollo, duracion y frecuencia se determinaran teniendo en cuenta tales factores conocidos en la tecnica como, por ejemplo, la especie del mamffero y el tamano del mamffero.
Los compuestos novedosos del objeto de la invencion tambien pueden combinarse de forma util con otros principios farmaceuticos activos conocidos en el campo de la veterinaria. Tales combinaciones pueden lograrse administrando un compuesto de la presente invencion a un animal, como se describe en el presente documento, en una forma o unidad de dosificacion, y administrando el segundo principio farmaceutico activo al animal por separado, en una forma o unidad de dosificacion separada. La administracion al animal de las dos formas de dosificacion separada puede ser al mismo tiempo o en cualquier orden. En otra realizacion, el compuesto de la presente invencion y el segundo ingrediente farmaceutico (o ingredientes farmaceuticos adicionales) se combinan juntos en la misma forma de dosificacion y se administran en conjunto al animal.
En una realizacion, un compuesto de la presente invencion se administra a un animal junto con un agonista beta adrenergico o modulador beta adrenergico. Tal combinacion puede hacer progresar los objetivos de los procedimientos de la presente invencion, tal como el incremento de ADG y el incremento de magro:grasa y la eficiencia de la alimentacion. Ejemplos de agonistas o moduladores beta adrenergicos que pueden usarse en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, zilpaterol (vease, por ejemplo Patente de Estados Unidos 4,900,735), ractopamina (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 5,631,298), salbutamol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 3,644,353) y cimaterol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 5,248,695). Otros ejemplos no limitantes de agonistas o moduladores beta adrenergicos son hexoprenalina (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 3,329,709), isoprenalina (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 2,715,141), rimiterol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 3,705,169), isoetarina (vease, por ejemplo, DE 638650 (I. G. Farben, 1936)), metaproterenol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 3,341,594), reproterol (vease, por ejemplo Solicitud de Patente de Estados Unidos US2002132830, procaterol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 4,026,897), carbuterol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 3,763,232), tulobuterol (vease, por ejemplo, DE 2244737), pirbuterol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 3,700,681), mabuterol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 4,119,710), bitolterol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 4,138,581), clenbuterol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 3,536,712) y bambuterol (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 4,419,364).
En otra realizacion, un compuesto de la presente invencion puede administrarsr a un animal junto con un antibiotico, para lograr los beneficios (por ejemplo, incremento de la masa magara, incremento de ADG). Ejemplos de antibioticos que pueden usarse en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, tetraciclina (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 2,482,055), oxitetraciclina (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 2,482,055), tiamulin (vease, por ejemplo las Patentes de Estados Unidos 3,919,290; 3,987,194; y 4,278,674), monensin (vease, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos 3,839,557 y 3,995,027) y tilosin (vease por ejemplo las Patente de Estados Unidos 4,048,268 y 4,283,388).
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En otra realizacion, un compuesto de la presente invencion puede administrarse a un animal junto con un esteroide para lograr los objetivod, tales como el incremento de ADG, de los procedimientos veterinarios descritos en el presente documento. Ejemplos de esteroides que pueden usarse en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, acetato de melengestrol (vease, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos 3,332,940; 3,359,287; y 4,154,748), acetato de trenbolona (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 3,939,265), zeranol (vease, por ejemplo Patente de Estados Unidos 3,239,345) y estradiol, por ejemplo Synovex® o Revalor® (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 4,192,870).
La presente invencion tambien desvela para la administracion de un SARM, por ejemplo un compuesto de Formula 1, 2 o 3 de la presente invencion, a un animal que se ha castrado, por medios ffsicos o medios farmaceuticos o medios biofarmaceuticos. Se usa la castracion en el caso de cerdos, particularmente verracos, para reducir, por ejemplo, el comportamiento agresivo y, en algunos casos, el olor desagradable a verraco, que es un resultado de los niveles de hormonas, por ejemplo niveles de testosterona, en el animal. La castracion reduce el nivel de la testosterona, por lo tanto reduce la agresividad y el olor a verraco. Pero, la castracion, por virtud de la reduccion consecuente de determinadas hormonas, tambien impacta en la calidad de la carne del cerdo. De hecho, la presente invencion desvela la administracion de un SARM, por ejemplo un compuesto novedoso de la presente invencion, a un animal castrado, tal como un cerdo castrado, para afectar la composicion de la canal del animal, incrementar la masa magra en el animal, reducir masa grasa, reducir porcentaje de masa grasa, incrementar magro:grasa, incrementar la ganancia diaria promedio (ADG) o la disminucion de comida para la proporcion de ganacia (F:G) en el animal.
En una realizacion, la castracion del animal es una castracion ffsica. En otra realizacion, la castracion es por medios farmaceuticos o biofarmaceutico. Ejemplos de un medio biofarmaceutico de castracion incluyen, pero sin limitacion, vacunas que contiene anticuerpos dirigidos a determinadas hormonas, tales como GnRH (hormona de liberacion de gonadotropina) o LHRH (hormona de liberacion de hormona luteinizing), por ejemplo la vacuna Improvac® (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 7,534,441). Otros medios farmaceuticos o biofarmaceuticos incluyen, pero sin limitacion, dietilestilbestrol (vease, por ejemplo, U.V. Solmssen, Chem. Rev. 37, 481-598 (1945)),
medroxiprogesterona (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 3,377,364) y ciproterona (vease, por ejemplo, Patente de Estados Unidos 3,234,093).
Todos los compuestos de Formula 1, 2 o 3 pueden elaborarse por los procedimientos experimentales y espedficos descritos a continuacion junto con el conocimienbto genral comun de un experto en la materia (vease, por ejemplo, Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations Larock, John Wiley and Sons).
Las Preparaciones y Ejemplos no limitantes siguientes ilustran la preparacion de compuestos de la presente invencion.
Los espectros de resonancia magnetica nuclear 1H (RMN) fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos qrnmicos (6) caractensticos se dan en partes por millon por debajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designacion de los picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, amplio. El espectro de masas (m/z) se registro usando ya sea ionizacion por electronebulizacion (IEN) o ionizacion qrnmica por presion atmosferica (APCI). Las siguientes abreviaturas se han usado para disolventes comunes: CDCh, deuterocloroformo; d6-DMSO, deuterodimetilsulfoxido; CD3OD, deuterometanol; tHf, tetrahidrofurano; DCM, diclorometano; EtOAc, acetato de etilo; MeOH, metanol; DMF, dimetilformamida. 'Amonia' se refiere a una solucion concentrada de amoniaco que posee una gravedad espedfica de 0,88. En la que la cromatograffa de capa fina (TLC) que se ha usadi se refiere a gel de sflice TLC usando gel de sflice 60 en placas F254, Fr es la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia recorrida por el disolvente frontal en una placa de TLC.
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NBoc
Tolueno, reflujo, 12 h
gp mCPBA, CH2CI2
CIC02Et, 30 min
25°C, 18h
P(OMe)3, 12 h
TiCI4> CH2CI2, 6 dias
n. A1
CHO
TMSCN, DBU,
Br Pd2(dba)3l BINAP, Cs2C03
THF, 25 °C, 1 h
tolueno, 110 °C, 3 h
n.° A2
CN n.° A3
MsCI, Et3N,
CIS02NHBoc, DIPEA,
DCM. 0-25 °C. 3 h
THF, 0 °C, 2 h
n.° A4
n.° A5
0=S"N.H
N^y
CIS02NHBoc, dipea,
THF. 0 °C. 2 h
n.° A6
Etapa 1. Smtesis de 6-bromoisoquinolina (n.° A1). Una mezcla de 4-bromobenzaldeddo (300,0 g, 1620,0 mmol) y amino acetaldeddo dimetil acetal (170,4g, 1620mmol) en tolueno anhidro (1,5 l) se calento a reflujo en un condensador de Dean-Stark durante 12h. La solucion se concentro al vado. El residuo se disolvio en THF anhidro y se enfrio a -10 °C. Se anadio cloroformiato de etilo (193,3 ml, 1782 mmol) y se agito durante 10 min a -10°Cy despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Posteriormente, se anadio gota a gota fosfito de trimetilo (249,6 ml, 1782,0 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito durante 10ha temperatura ambiente. El disolvente se evaporo al vado y el residuo se disolvio en DCM anhidro (1,5 l) y se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a0°Cy se anadio gota a gota tetracloruro de titanio (1,2 l, 6480 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 6 dias. La mezcla de reaccion se vertio en hielo y el pH se ajusto a 8 - 9 con una solucion acuosa 6 N de NaOH. La suspension se extrajo tres veces con EtOAc. La capa organica se extrajo con HCl 3 M. La solucion acuosa acida se ajusto a pH a 7 - 8 con soluciones 3 N de NaOH y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto. EL compuesto en bruto se disolvio en una cantidad minima de DCM y se mezclo con pentano para conseguir el compuesto n.° A1 en forma de un solido de color pardo claro. Rendimiento: 90 g (35 %). Fr 0,6 (EtOAc al 30 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 209 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 7,82 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,30 (s a, 1 H), 8,56 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 9,35 (s, 1 H).
Etapa 2. Smtesis de 6-bromoisoquinolina 2-oxido (n.° A2). Se anadio acido de m-cloroperoxibenzoico (120,0g, 720,0 mmol) a una solucion de n.° A1 (90,0 g, 480,0 mmol) en DCM (500 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion se agito durante 16h. Se anadio NaOH 1 Na la mezcla de reaccion en agitada para ajustar el pH a 7 - 8. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para convertir el producto en bruto. El producto solido se trituro con la mezcla de n-pentano y etanol (8:2) para conseguir el n.° A2 en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 65 g (60 %). Fr: 0,2 (EtOAc).
CLEM m/z = 225 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 7,83 (m, 2H), 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 8,26 (s a, 1 H), 8,97 (s, 1 H).
Etapa 3. Smtesis de 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo (n.° A3). Se anadio gota a gota cianuro de trimetilsililo (52,0 ml, 580,0 mmol) a la solucion en agitacion de n.° A2 (65,0 g, 290,0 mmol) y DBU (50,0 ml, 348,0 mmol) en THF (500 ml) a temperatura ambiente durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la solucion se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para dar producto en bruto. El producto se purifico por cromatografia en columna usando gel de sflice (malla de 100 - 200) con EtOAc al 0 -4 % en eter de petroleo como eluyente para dar n.° A3 en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 41 g (61 %). Fr:
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0,6 (EtOAc al 30 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 233 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, da-DMSO): 6 8,07 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1 H), 8,21 (m, 2H), 8,55 (s a, 1 H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1 H).
Un procedimiento general para preparar los intermedios de n.° A4, n.° A5, n.° A6 y n.° 1, n.° 2, n.° 3, n.° 4, n.° 6, n.° 7.
Etapa 4. Una solucion de n.° A3 (1 equiv.) en tolueno (50 ml) se desgasifico burbujeando con gas argon durante 15 min y despues se anadieron Pd2dba3 (0,03 equiv.), BINAP (0,06 equiv.) y Cs2CO3 (3 equiv.) a la solucion, seguido de la adicion de aminoalcohol (2 equiv.). La mezcla se calento a 100 °C en atmosfera de argon durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAC y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para conseguir el producto en bruto. Los compuestos en bruto se purificaron por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando MeOH al 0 - 5 % en DCM. Rendimientos: 25 - 45 %.
Etapa 5. Se anadio gota a gota MsCl (1 equiv.) a una solucion de n.° A4 (1 equiv.) y Et3N (2 equiv.) en DCM (10 ml) a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con dCm, se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro. Los productos en bruto se usaron en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 6. Se anadio lentamente f-butanol (2 equiv.) a una solucion de clorosulfonilisocianato (2 equiv.) en tolueno (1 ml/1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 45 min. Esta solucion (clorosulfonilcarbamato de f-butilo) se anadio despues a una solucion de n.° A5 (1 equiv.) y DIPEA (4 equiv.) en THF y se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, despues se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro. Los productos en bruto se purificaron por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 0 - 40 % en eter de petroleo.
Etapa 7. Se anadio TFA a una solucion de n.° A6 (1 equiv.) en DCM (8 ml) a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con agua, se neutralizo con una sol. ac. sat. de NaHCO3, despues se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con agua y se seco sobre Na2SO4, despues se concentro. Los productos en bruto se purificaron por trituracion con dCm y pentano para proporcionar el compuesto. En el caso de materiales racemicos, los enantiomeros se separaron por HPLC preparativa quiral. Columna: CHIRALPAK IA, 4,6 mm x 250, 5 pm; Fase movil: n-Hexano: EtOH (65:35) (Para X3: 35:65; Para X2: 70:30); Caudal: 1 ml/min; Eluyente: EtOH.
Ejemplo 1
6-r(3S)-3-metil-1.1-dioxido-1,2.5-tiadiazolidin-2-il1isoquinolin-1-carbonitrilo (n.° 1; R = CH3)
CLEM m/z =289,1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 7,17 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 10,7, 2,1 Hz, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Ejemplo 2
6-r(3S)-3-etil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il1isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada arbitrariamente) (n.° 2; R = CH2CH3)
CLEM m/z = 303,1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,61 -1,86 (m, 2H), 3,36 (dd, J = 12,6, 4,0 Hz, 1 H), 3,67 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, 1 H), 4,40 -4,54 (m, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 8,11 (s a, 1H), 8,17 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1 H).
Ejemplo 3
6-r(3R)-1,1-dioxido-3-(2,2,2-triffuoroetil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il1isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada arbitrariamente) (n.° 3; R = CH2CF3)
CLEM m/z = 357,1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 2,72 -3,02 (m, 2H), 3,72 -3,87 (m, 1 H), 4,94 -5,06 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 -8,36 (m, 2H), 8,65 (d, J = 5,7 Hz, 1 H) (pico adicional en pico de agua).
Ejemplo 4
6-r(3R)-1,1-dioxido-3-(2-feniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il1isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada arbitrariamente) (n.° 4; R = CH2CH2C6H5)
CLEM m/z = 379,2 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, de-DMSO): 6 2,01 (s a, 2H), 2,63 -2,81 (m, 2H), 3,51 (s a, 1H), 3,71 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,52 (s a, 1 H), 7,10 - 7,39 (m, 5H), 7,51 (s a, 1 H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,17 - 8,33 (m, 2H), 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1 H).
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Se anadieron K2CO3 (2 equiv.) y Mel (2 equiv.) se anadieron a una solucion de n.° 1 (1 equiv.) en DMF (3 ml) a 0°Cy se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua. El solido resultante se filtro, se lavo con agua y se seco. Los productos en bruto se purificaron por trituracion con DCM y pentano para conseguir el compuesto puro.
CLEM m/z = 303,1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, de-DMSO): 5 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 10,1,
6,5 Hz, 1H) 3,77 (dd, J = 10,2, 6,44 Hz, 1H) 4,68 (c, J = 6,3 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1 H)7,90(dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) 8,66 (d, J = 5,7 Hz, 1 H).
Ejemplo 6
6-{(3R)-1,1-dioxido-3-[3-(trifluorometil)fenil1-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqulmica asignada arbitrariamente) (n.° 6; R = m-CF3- C6H5)
CLEM m/z = 419,1 (M + 1). RMN 1H(400 MHz, de-DMSO):5 3,41 (dd, J = 12,7, 4,8 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 12,7, 6,9 Hz, 1 H), 5,84 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 2H), 7,66 - 7,76 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 7
6-[(3S)-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il1isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqulmica asignada arbitrariamente) (n.° 7; R = p-Cl-CeH5)
CLEM m/z = 385,6 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, de-DMSO): 5 4,06 (dd, J = 12,5, 6,9 Hz, 1 H), 5,70 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,41 -7,52 (m, 4H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,43 (s a, 1 H), 8,56 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) (pico adicional en pico de agua).
imagen7
Etapa 1. Slntesis de metilsulfonilcarbamato de ferc-butilo (n.° B1). Una solucion de Boc2O (41,2 g, 189,2 mmol) en DCM (200 ml) se anadio gota a gota a una suspension en agitacion de metano sulfonamida (15,0 g, 157,7 mmol), Et3N (23,6 ml, 173,5mmol) y DMAP (1,9 g, 15,8mmol) en DCM (200 ml). La suspension resultante se agito durante 3 ha temperatura ambientey se concentro al vaclo. El residuo resultante se diluyo con EtOAc (300 ml) y se acidifico con HCl 1 N (200 ml). La capa organica se lavo con agua seguido de salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener una mezcla en bruto, que se trituro con EtOAc al 10% en eter de petroleo para obtener n.° B1 en forma de un solido de color blanco (25,0 g, 81 %). Fr: 0,6 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 194,3 (M - H). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 1,44 (s, 9H), 3,19 (s, 3H), 7,19 (s, 1 H).
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Etapa 2. Smtesis de 3-hidroxibutilsulfonilcarbamato de ferc-butilo (n.° B2). Freitag, D., Metz, P. Tetrahedron 2006, 62(8), 1799-1805.
Se anadio n-BuLi (10,2 ml, 1 M en hexano, 10,2 mmol) a una solucion de diisopropilamina (1,7 ml, 10,2 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C, y la mezcla resultante se agito durante 10 minutos a -78 °C y despues 30 minutos a -5 °C. La mezcla de reaccion se enfrio de nuevo a -78 °C, despues se anadio gota a gota una solucion de n.° B1 (1,0 g,
5,1 mmol) en THF (10 ml) a esta mezcla de reaccion (que mantema la temperatura de la mezcla de reaccion a -78 °C) y la agitacion se continuo durante 20 minutos. Una solucion de oxido de propileno (0,47 ml, 6,7 mmol) en THF (15 ml) se anadio gota a gota a esta mezcla de reaccion a -78 °C y se continuo agitando durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se continuo agitando durante 16 h. La mezcla se vertio en una solucion acuosa saturada enfriada con hielo de NH4CL El precipitado resultante se disolvio mediante la adicion de agua, y la mezcla se acidifico con HCl 1 N a pH = 3. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para conseguir el residuo que se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (malla de 230 - 400) usando eter dietflico como eluyente para obtener n.° B2 en forma de un aceite incoloro (0,3 g. 25 %). Fr: 0,3 (Et2O).
CLEM m/z = 252,1 (M -1)
Etapa 3. Smtesis de cetona sulfonamida protegida con Boc (n.° B3). Se anadio clorocromato de piridinio (0,53 g,
2,5 mmol) a una solucion de n.° B2 (0,30 g, 1,2 mmol) en DCM (15 ml) y la solucion de color pardo oscuro resultante se agito durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con Et2O (10 ml) y la agitacion se continuo durante 15 minutos. Se filtro a traves de gel de sflice (malla de 230 - 400) y se lavo con Et2O y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar n.° B3 en forma de un aceite de color pardo (0,2 g. 68 %). Fr: 0,4 (Et2O).
CLEM m/z = 250,1 (M - H). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 6 1,51 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,00 (s, 1 H).
Etapa 4. Smtesis de heterociclo insaturado (n.° B4). Se anadio TFA (4,2 ml, 55,7 mmol) a una solucion de n.° B3 (3,5 g, 13,9 mmol) en DCM (50 ml) y la solucion resultante se calento a reflujo durante 48 h. Despues de un periodo de refrigeracion, se anadio EtOH (40 ml) a esta solucion y la solucion se concentro al vado a un tercio del volumen original y la posterior cristalizacion se hizo a -20 °C para proporcionar n.° B4 en forma de un solido de color blanquecino (1,1 g, 61 %). Fr: 0,3 (1:1 de EtOAc/DCM).
GCMS m/z= 133,0 (M). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 2,34 (s, 3H), 3,18 -3,29 (m, 4H).
Etapa 5. Smtesis de heterociclo saturado (n.° B5). Se anadio NaBH4 (0,46 g, 12,4 mmol) en pequenas porciones a una solucion de n.° B4 (1,1 g, 8,3 mmol) en MeOH seco (40 ml) a 0°C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el n.° b5 puro en forma de un aceite incoloro (0,85 g, 77 %). Fr: 0,4 (1:1 de EtOAc/DCM). GCMS m/z = 135,1 (M). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 1,30 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,00 -2,10 (m, 1 H), 2,40 -2,56 (m, 1H), 3,09 -3,17 (m, 1 H), 3,20 -3,27 (m, 1 H), 3,70 -3,77 (m, 1H), 4,12 (s a, 1H).
Etapa 6. Smtesis del producto de acoplamiento (n.° B6). Se anadieron Pd2dba3 (0,094 g, 0,10 mmol), BINAP (0,19 g, 0,31 mmol) y Cs2CO3 (3,3 g, 10,3 mmol) a una solucion desgasificada de 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo (0,8 g, 3,4 mmol) en tolueno (10 ml) seguido de la adicion de n.° B5 (0,52 g, 3,8 mmol) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion resultante se irradio en un microondas a 110 °C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se filtro y el filtrado se lavo con agua. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron a presion reducida para proporcionar la mezcla en bruto que se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 25 % en eter de petroleo para dar n.° B6 en forma de un solido de color pardo claro (0,25 g, 25 %). Fr: 0,4 (EtOAc al 25 %/eter de petroleo). Racemico: CLEM m/z = 288,1 (M + H). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 6 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,27 - 2,38 (m, 1 H), 2,71 - 2,79 (m, 1 H), 3,30 - 3,38 (m, 1 H), 3,50 - 3,58 (m, 1 H), 4,38 -4,44 (m, 1 H), 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 2,1,9,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 5,7 Hz, 1 H).
El compuesto racemico se sometio a cromatograffa para la separacion enantiomerica. Condiciones: Columna: CHIRAL PAK lA, 4,6 X 250 mm, 5 pm; Columna ID: ANL_CHIR IA_145; Fase movil: A = hexano, B = alcohol isopropflico; ISOCRATICO: 60:40; FLUJO: 0,8 ml/min; Temp. de la Columna: 25 °C; Eluyente: EtOH
Enantiomero de n.° 8: pureza HPLC quiral: 99,38 % (tiempo de retencion 12,55 minutos)
CLEM m/z = 287,9 (M + H). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,10 -2,17 (m, 1 H), 2,65 - 2,76 (m, 1 H), 3,51 - 3,55 (m, 1 H), 3,70 - 3,79 (m, 1 H), 4,50 - 4,57 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 5,7 Hz, 1 H).
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CLEM m/z = 287,9 (M + 1). RMN 1H(400 MHz, d6-DMSO): 6 1.31 (d. J = 5.7 Hz. 3H). 2.08-2.27 (m. 1 H). 2.67 -2.74 (m. 1 H). 3.49 - 3.59 (m. 1 H). 3.71 - 3.79 (m. 1 H). 4.50 - 4.57 (m. 1 H). 7.81 (s. 1 H). 7.87 (d. J = 9.3 Hz. 1 H). 8.21 (d. J = 5.4 Hz. 1 H). 8.29 (d. J = 9.0 Hz. 1 H). 8.64 (d. J = 5.7 Hz. 1 H). Pureza de HPLC quiral: 98.9 % (tiempo de retencion 20.42 minutos)
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CIS02NHBoc OMs DIPEA, THF
BINAP
Tolueno
NBoc
MsCI, Et3N
DCM, 0 °C
ta, 2 h
n ° C2
80%
Separacion
Quiral
Etapa 1. Smtesis del producto de acoplamiento (n.° C1). Una solucion de n.° A3 (1.0 g. 4.3 mmol) en tolueno (100 ml) se burbujeo con gas argon durante 15 minutos. Se anadieron Pd2dba3 (0.12 g. 0.13 mmol). BINAP (0.24 g. 0.39 mmol) y Cs2CO3 (4.7 g. 14.6 mmol) a la solucion seguido de la adicion de 2-aminopropan-1-ol racemico (0.66 ml. 8.6 mmol). La mezcla se calento a 100 °C en atmosfera de argon durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se diluyo con EtOAc y se lavo con agua. La capa organica se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando EtOAc al 25 % en eter de petroleo como eluyente para producir el producto n.° C1 en forma de un solido de color amarillo (0.3 g. 30 %). Fr: 0.3 (EtOAc al 40 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 227.0 (M + H).
Etapa 2. Smtesis del producto de mesilato (n.° C2). Se anadio cloruro de mesilo (0.80 ml. 10.6 mmol) a una solucion de n.° C1 (0.60 g. 2.7 mmol) y Et3N (1.4 ml. 10.6 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C. y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con agua. La capa organica se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4y se concentro a presion reducida. El producto en bruto n.° C2 (0.65 g de un solido oleoso) se uso para la siguiente etapa sin purificacion. Fr: 0.4 (EtOAc al 40 % en eter de petroleo). CLEM m/z = 305.0 (M + H).
Etapa 3. Smtesis del producto protegido con Boc ciclado (n.° C3). Se anadio gota a gota CSO2NCO (1 ml.
10.6 mmol) durante 5 minutos a una mezcla de f-butanol (1 ml) y tolueno (2.5 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla (clorosulfonilcarbamato de f-butilo) se anadio a una solucion de n.° C2 (0.65 g. 2.1 mmol) y DIPEA (1.8 ml. 10.6 mmol) en THF (10 ml). y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se extrajo con agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacm. El producto se purifico pasando a traves de una columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 25 % en eter de petroleo para producir 0.5 g (60 %) de n.° C3 en forma de un solido de color blanquecino. Fr: 0.5 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo).
RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 1.29 (d. J = 6.2 Hz. 3H). 1.59 (s. 9H). 3.62 (m. 1 H). 4.19 (m. 1 H). 4.26 (m. 1 H). 7.75 (t. J = 7.8 Hz. 1 H). 7.83 (m. 1 H). 8.17 (d. J = 6.6 Hz. 1 H). 8.21 (d. J = 6.6 Hz. 1 H). 8.24 (d. J = 8.4 Hz. 1 H).
8.40 (d. J = 8.9 Hz. 1 H).
Etapa 4. Smtesis de mezcla racemica (n.° C4) y del producto final n.° 9. Se anadio TFA (10 ml) a una solucion de n.° C3 (0.50 g. 0.82 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro. se diluyo con agua. se neutralizo con NaHCO3. se extrajo con DCM y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El compuesto en bruto se purifico tratandolo con DCM y n-pentano para producir 0.22 g (59 %) de n.° C4 en forma de un solido de color blanco. Fr: 0.3 (EtOAc al 60 % en eter de petroleo). La n.° C4 (racemica. 220 mg) se sometio a HPLC preparativa quiral para obtener dos enantiomeros en forma de solidos de color blanquecino (65 mg de n.° 9 y 35 mg del otro enantiomero). Condiciones de la HPLC preparativa quiral:
Columna: CHIRALPAK IC. 250 x 30 mm. 5 pm; Fase movil: n-Hexano/ EtOH (60 %/40 %); Caudal: 30 ml/min.
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Enantiomero de n.° 9: Pureza de HPLC quiral: 98,60 % (tiempo de retencion 10,93 minutos)
6-r(3S)-3-metil-1.1-dioxido-1.2.5-tiadiazolidin-2-il1naftalen-1-carbonitrilo (la estereoqmmica se asigna arbitrariamente)
CLEM m/z = 286.0 (M - H). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 1.31 (d. J = 6.2 Hz. 3H). 3.13 -3.25 (m, 1H). 3.71 (dt. J = 12.5. 6.8 Hz. 1H). 4.49 - 4.62 (m. 1 H). 7.62 - 7.70 (m. 1H). 7.75 - 7.83 (m. 2H). 7.99 (t. J = 7.8 Hz. 1H). 8.07 (d. J =
6.6 Hz. 1H). 8.14 (d. J = 8.9 Hz. 1H). 8.28 (d. J = 8.4 Hz. 1H). Pureza de HPLC quiral: 99.1 % (tiempo de retencion 17.12 minutos)
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Etapa 1. Smtesis de aminoester (n.° D1). Se anadio tiocloruro (8.5 ml. 116.5 mmol) a la solucion de aminoacido (4.0 g. 38.8 mmol) en MeOH (170 ml) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito durante 6 h a temperatura ambiente. La reaccion se controlo por TLC. y despues de la desaparicion del material de partida se enfrio a temperatura ambiente y se anadio NaHCO3 solido. La mezcla de reaccion se filtro. se concentro al vacm y el residuo resultante se trituro con eter dietflico para obtener el n.° D1 en bruto (4 g. 90 %) en forma de un solido de color blanco. Fr: 0.4 (f-BuOH: AcOH: H2O (4:0.5:0.5)).
GCMS m/z = 117.1 (M). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 1.17 (d. J = 6.8 Hz. 3H). 2.83 -2.88 (m. 2H). 3.03 -3.05 (m. 1 H). 3.65 (s. 3H). 8.02 - 8.30 (s a. 3H).
Etapa 2. Smtesis de aminoalcohol (n.° D2). Se anadio en porciones n.° D1 (2.0 g. 13.0 mmol) a una suspension de LiAlH4 (1.4 g. 39.2 mmol) en THF (75 ml) en atmosfera de nitrogeno a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos y despues se dejo agitar a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. y despues se enfrio a -10 °C y se inactivo cuidadosamente con agua enfriada con hielo (1.4 ml). Se anadieron una solucion al 10 % de NaOH (2.8 ml) y agua enfriada con hielo (4.2 ml) y la mezcla se agito durante 15 minutos. Se filtro. y el filtrado se lavo con EtOAc (3 x 100 ml). se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vacm para obtener n.° D2 (1.2 g. 86 %) en forma de un Kquido de color amarillo palido. Fr: 0.2 (20 % MeOH en DCM).
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RMN 1H (400 MHz, da-DMSO): 6 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 -1,54 (m, 1H), 2,41 -2,45 (m, 2H), 2,50 -2,54 (m, 1 H), 3,22 -3,34 (m, 4H).
Etapa 3. Smtesis del producto de acoplamiento (n.° D3). Se anadieron K3PO4 (6,1 g, 28,8 mmol), BINAP (0,44 g, 0,72 mmol) y Pd2(dba)3 (0,32,0 g, 0,36 mmol) a la suspension desgasificada de 6-bromo-1-cianoisoquinolina n.° A3 (1,7 g, 7,2 mmol), n.° D2 (1,2 g, 14,5 mmol) en DMSO a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 105 °C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron agua (500 ml) seguido de EtOAc (100 ml) y la mezcla se agito durante 10 minutos. La mezcla bifasica se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con EtOAc (100 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentro a presion reducida para conseguir un material en bruto. Este se purifico por cromatograffa en columna en una malla de 100 - 200 de gel de sflice, usando EtOAc al 50 - 70 % en eter de petroleo como eluyente para obtener n.° D3 (0,5 g, 48,5 %) en forma de un solido de color amarillo. Fr: 0,4 (EtOAC al 60 % en eter de petroleo). CLEM m/z = 242,0 (M + H). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,87 - 1,99 (m, 1 H), 2,92 - 2,99 (m, 1 H), 3,20 - 3,27 (m, 1 H), 3,38 - 3,42 (m, 2H), 4,59 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 2,0, 1 H), 7,01 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,312 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Etapa 4. Producto de acoplamiento metanosulfonado (n.° D4). Se anadio trietilamina (0,44 ml, 3,1 mmol) a una solucion de n.° D3 (0,50 g, 2,0 mmol) en DCM a 0 °C. Se anadio metanosulfonilcloruro (0,25 ml, 3,1 mmol) durante 10 minutos y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de la desaparicion del material de partida por TLC, se diluyo con DCM y se lavo con agua. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida para obtener el n.° D4 en bruto (0,6 g, en bruto) en forma de un solido de color amarillo. Este se uso en la siguiente etapa sin ninguna purificacion. Fr: 0,6 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 320,0 (M + H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,32 - 2,37 (m, 1 H), 3,06 (s, 3H), 3,26 - 3,41 (m, 2H), 4,16 - 4,20 (m, 1 H), 4,33 - 4,37 (m, 1 H), 4,75 (s a, 1 H), 6,70 (d, J = 2,4, 1 H), 7,09 (dd, J =
9,2 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1 H).
Etapa 5. Intermedios ciclados y sin ciclar (n.° D5, n.° D6). Se anadio gota a gota clorosulfonilisocianato (1,2 ml, 13,1 mmol) a una solucion de f-BuOH (1,4 ml, 13,1 mmol) en tolueno (4,0 ml) a -5 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos, y despues se anadio THF (1 ml) a la suspension resultante para obtener una solucion transparente. En otro matraz, se anadio DIPEA (2,3 ml, 13,1 mmol) a una solucion de n.° D4 (0,6 g, en bruto 2,6 mmol) en THF seco (3 ml). El reactivo preparado anteriormente (ClSO2NH-Boc) se anadio gota a gota a esta mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante un periodo de 20 minutos. Despues, la mezcla de reaccion resultante se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo con agua (100 ml). La capa acuosa se lavo con EtOAc (2 x 100 ml), se combinaron todas las capas organicas, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presion reducida para obtener el producto en bruto (la CLEM mostro el n.° D6 deseado y el n.° D5 sin ciclar. Este material en bruto se purifico por cromatograffa en columna en una malla de 100 - 200 sobre gel de sflice, usando EtOAc al 10 - 30 % en eter de petroleo como eluyente para obtener el n.° D6 deseado (0,35 g, 47,8 %) y el n.° D5 sin ciclar (0,22 g, en bruto).
El n.° D5 sin ciclar (0,22 g, en bruto) se disolvio en THF (1 ml) y se anadio DIPEA (0,6 ml) a la solucion. La mezcla de reaccion se agito durante otras 12 h a temperatura ambiente. Despues de este tiempo, se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo con agua (100 ml). La capa acuosa se lavo con EtOAc (2 x 100 ml), se combinaron todas las capas organicas, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presion reducida para obtener el producto en bruto. Este material en bruto se purifico por cromatograffa en columna en una malla de 100 - 200 sobre gel de sflice, usando EtOAc al 10 - 30 % en eter de petroleo como eluyente para obtener el n.° D6 deseado (1,1 g, 13,2 %). Cantidad total de n.° D6 fue (0,5 g, 60 % durante dos etapas, pureza CLEM 82 %). Fr: 0,8 (EtOAc al 60 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 403,1 (M + H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,38 -2,48 (m, 1 H), 3,65 - 3,82 (m, 2H), 3,92 - 4,02 (m, 1 H), 4,30 - 4,38 (m, 1 H), 7,79 - 7,81 (m, 1 H), 7,86 - 7,88 (m, 2H), 8,34 - 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Etapa 6. Racemato n.° D7 y productos finales (n.° 10, n.° 11). Se anadio TFA (5 ml) a una solucion de n.° D6 (0,15 g, 0,37 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 0 °C. La solucion se neutralizo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 a 0 °C. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida para obtener n.° D7 racemico (0,10 mg, 73 %).
CLEM m/z = 303,0 (M + H). Fr: 0,3 (EtOAc al 60 % en eter de petroleo).
Separacion enantiomerica: n.° D7 se sometio a separacion quiral para obtener los productos finales n.° 10 (0,015 mg) y n.° 11 (0,016 mg).
Columna: CHIRALPAK IA, 4,6 x 250 mm, 5 pm; Fase movil: n-Hexano/ /-PrOH/DCM (60 %/15 %/15 %); Caudal: 0,8 ml/min.
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CLEM m/z = 303,0 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 0.98 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 2.22 - 2.26 (m. 1H). 3.16 - 3.22 (m. 1H). 3.34 -3.39 (m. 1H). 3.59 -3.65 (m. 1H). 3.77 -3.81 (m. 1 H). 7.75 -7.79 (m. 1 H. desaparecio en el intercambio de D2O). 7.95 (dd. J = 8.8 Hz. J = 2.0 Hz. 1 H). 8.06 (d. J = 1.6 Hz. 1 H). 8.23 - 8.27 (m. 2H). 8.703 (d. J = 5.2 Hz. 1 H). Fr: 0.3 (EtOAc al 60 % en eter de petroleo). Pureza de HPLC quiral: 98.2 % (tiempo de retencion 11.43 minutos).
Ejemplo 11
6-[(4S)-4-metil-1.1-dioxido-1.2.6-tiadiazinan-2-illisoquinolin-1-carbonitrilo (n.° 11; R = (S)-CH3)
CLEM m/z = 301.0 (M -1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 0.98 (d. J = 7.2 Hz. 3H). 2.22 - 2.27 (m. 1H). 3.13 - 3.22 (m. 1H). 3.32 -3.39 (m. 1H). 3.59 -3.65 (m. 1H). 3.77 -3.81 (m. 1 H). 7.76 -7.79 (m. 1 H. desaparecio en el intercambio de D2O). 7.96 (dd. J = 9.2 Hz. J = 2.0 Hz. 1 H). 8.06 (d. J = 2.0 Hz. 1 H). 8.23 - 8.27 (m. 2H). 8.70 (d. J = 5.2 Hz. 1 H). Fr: 0.3 (EtOAc al 60 % en eter de petroleo). Pureza de HPLC quiral: 97.5 % (tiempo de retencion 12.81 minutos).
Los n.° 12, n.° 13, n.° 14, n.° 15, n.° 17, n.° 18, n.° 19, n.° 20, n.° 21, n.° 22 diana de la formula general se prepararon a continuacion de acuerdo con un procedimiento similar al indicado anteriormente para los n.° 10, n.° 11 diana.
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Ejemplo 12
6-((3R)-1.1-dioxido-3-(3-fenil)-1.2.5-tiadiazolidin-2-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente) (n.° 12; R = C6H5)
CLEM m/z = 365.1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 3.39 - 3.57 (m. 2H). 3.67 - 3.81 (m. 1 H). 3.87 (d. J =
11.2 Hz. 1 H). 4.14 (t. J = 11.9 Hz. 1 H). 7.26 - 7.48 (m. 5H). 8.02 (d. J = 9.37 Hz. 2H). 8.13 (s a. 1 H). 8.25 (d. J =
7.0 Hz. 2H) 8.69 (d. J = 5.4 Hz. 1 H).
Ejemplo 13
6-(4.4-dimetil-1.1-dioxido-1.2.6-tiadiazinan-2-il)isoquinolin-1-carbonitrilo (n.° 13; R' = (gem-(CH3)2)
CLEM m/z = 317.0 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 1.10 (s. 6H). 3.16 (d. J = 7.3 Hz. 2H). 3.55 (s. 2H). 7.92
(dd. J = 9.1.2.1 Hz. 1H). 7.97 - 8.04 (m. 2H). 8.21 -8.28 (m. 2H). 8.69 (d. J = 5.6 Hz. 1 H).
Ejemplo 14
6-(6.6-dioxido-6-tia-5.7-diazaespiro[2.5loct-5-illisoquinolin-1-carbonitrilo (n.° 14; R' = ciclopropilo)
CLEM m/z = 315.2 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 0.66 (d. J = 6.2 Hz. 4H). 3.24 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 3.64 (s. 2H). 7.89 - 8.00 (m. 2H). 8.03 (d. J = 2.1 Hz. 1 H). 8.21 - 8.27 (m. 2H). 8.69 (d. J = 5.6 Hz. 1 H).
Ejemplo 15
6-[(4R)-4-(3-metilbencil)-1.1-dioxido-1.2.6-tiadiazinan-2-illisoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada arbitrariamente) (n.° 15; R'=CH2-[m-CH3-C6H4l)
CLEM m/z = 393.0 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 2.26 (s. 3H). 2.58 -2.69 (m. 1H). 2.69 -2.78 (m. 1H). 3.63 -3.81 (m. 2H). 6.98 -7.11 (m. 3H). 7.18 (t. J = 7.5 Hz. 1 H). 7.69 -7.78 (m. 1 H). 7.93 (dd. J = 9.1.2.0 Hz. 1 H). 8.03 (d. J = 2.1 Hz. 1 H). 8.21 - 8.28 (m. 2H). 8.70 (d. J = 5.6 Hz. 1H) (Protones adicionales en pico de agua y no pueden integrarse).
El n.° 16 diana se preparo de acuerdo con un procedimiento similar al indicado anteriormente para el n.° 5 diana.
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6-r(4R)6-etil-4-metil-1.1-dioxido-1.2.6-tiadiazinan-2-illisoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente) (n.° 16; R-CH3. N-C2H5)
CLEM m/z = 303.0 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 0.95 (d. J = 6.3 Hz. 3H). 1,15 (t. 3H). un proton en pico DMSO. 3.09 - 3.14 (m. 1 H). 3.20 - 3.26 (m. 3H). 3.64 - 3.69 (m. 2H). 7.96 (dd. J = 8.8 Hz. J = 2.1 Hz. 1 H). 8.05 (m. 1 H). 8.21 - 8.25 (m. 2H). 8.703 (m. 1 H).
Ejemplo 17
6-(5-metil-1.1-dioxido-1.2.6-tiadiazinan-2-il)isoquinolin-1-carbonitrilo (mezcla racemica)
CLEM m/z = 303.1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 6 1.39 (d. J = 6.3 Hz. 3H). 1.79 - 1.94 (m. 1H). 2.05 (dd. J = 14.1. 2.5 Hz. 1 H). 3.66 - 3.77 (m. 1H). 4.03 -4.18 (m. 2H). 7.78 - 7.91 (m. 3H). 8.34 (d. J = 9.0 Hz. 1 H). 8.66 (d. J =
5.7 Hz. 1 H) (proton NH intercambiado).
Ejemplo 18
6-r(4S)-4-(4-metilfenil)-1.1-dioxido-1.2.6-tiadiazinan-2-illisoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente) (n.° 18; R' = (S)-p-CH3-C6H4)
CLEM m/z = 379.1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 2.29 (s. 3H). 3.36 -3.52 (m. 2H). 3.71 (d, J = 12.0 Hz. 1H). 3.83 (d, J = 11.0 Hz. 1 H). 4.05 -4.16 (m. 1 H). 7.19 (m. J = 7.9 Hz. 2H). 7.30 (m. J = 7.9 Hz. 2H). 7.95 -8.05 (m. 2 H). 8.09 - 8.14 (m. 1 H). 8.21 - 8.28 (m. 2H). 8.69 (d. J = 5.6 Hz. 1 H).
Ejemplo 19
6-r(4R)-4-(4-metilfenil)-1.1-dioxido-1.2.6-tiadiazinan-2-illisoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente) (n.° 19; R' = (R)-p-CH3-C6H4])
CLEM m/z = 379.1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 2.29 (s. 3H). 3.36 -3.53 (m. 2H). 3.63 -3.77 (m. 1 H). 3.83 (d, J = 11.0 Hz. 1 H). 4.03 -4.16 (m. 1 H). 7.19 (m. J = 7.9 Hz. 2H). 7.30 (m. J = 8.0 Hz. 2H). 7.94 -8.05 (m. 2H). 8.12 (d. J = 1.9 Hz. 1 H). 8.21 - 8.30 (m. 2H). 8.69 (d. J = 5.5 Hz. 1 H).
Ejemplo 20
6-r(4S)-4-(3-metilfenil)-1.1-dioxido-1.2.6-tiadiazinan-2-illisoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente) (n.° 20; R' = (S)-C2Hs)
CLEM m/z = 317.1 (M + 1). RMN 1H(400 MHz. d6-DMSO): 6 0.94 (t. J = 7.5 Hz. 3H). 1.31 -1.44 (m. 2H). 1.91 -2.07 (m. 1 H). 3.19 (dd, J = 14.0. 10.4 Hz. 1 H). 3.37 -3.48 (m. 1H). 3.63 (dd. J = 12.4. 10.3 Hz. 1 H). 3.74 -3.84 (m. 1H). 7.73 (s. 1 H). 7.95 (dd. J = 9.1.2.2 Hz. 1 H). 8.06 (d. J = 2.1 Hz. 1 H). 8.20 - 8.30 (m. 2H). 8.70 (d. J = 5.6 Hz. 1 H).
Ejemplo 21
6-r(4S)-4-etil-1.1-dioxido-1.2.6-tiadiazinan-2-illisoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada arbitrariamente) (n.° 21; R' = (S)-m-CH3-C6H4)
CLEM m/z = 379.1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 2.32 (s. 3H). 3.35 -3.54 (m. 2H). 3.66 -3.79 (m. 1 H). 3.84 (d. J = 10.7 Hz. 1H). 4.06-4.19 (m. 1 H). 7.12 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 7.17 -7.22 (m. 1H). 7.22 -7.31 (m. 2H). 7.96 -8.05 (m. 2H). 8.12 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 8.21 -8.28 (m. 2H). 8.69 (d. J = 5.7 Hz. 1 H).
Ejemplo 22
6-(1.1-dioxido-4-propil-1.2.6-tiadiazinan-2-il)isoquinolin-1-carbonitrilo (mezcla racemica) (n.° 22; R' = C3H7)
CLEM m/z = 331.2 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 0.81 -0.96 (m. 3H). 1.33 (s a. 4H). 2.09 (s a. 1 H). 3.12 - 3.25 (m. 1 H). 3.41 (d. J = 13.5 Hz. 1 H). 3.56 -3.68 (m. 1 H). 3.77 (d. J = 10.4 Hz. 1 H). 7.73 (dd. J = 9.0. 4.6 Hz. 1 H). 7.95 (d. J = 9.1 Hz. 1 H). 8.06 (s. 1 H). 8.20 - 8.30 (m. 2H). 8.70 (d. J = 5.6 Hz. 1 H).
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Etapa 1. Smtesis de metil alanina (n.° E1). Se anadio cloruro de tionilo (18,4 ml, 252,8 mmol) a una solucion de alanina (15,0 g, 168,5 mmol) en metanol a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se agito a temperature ambiente durante 3 h. Despues del agotamiento del material de partida, la reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con NaHCO3 solido. La suspension se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se aclaro con MeOH (100 ml). El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar un residuo que se diluyo con DCM, se lavo con agua y salmuera, se seco y se concentro para dar n.° E1 (19,0 g, en bruto). Este se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,6 (metanol al 20 % en DCM).
RMN 1H (400 MHz, da-DMSO): 6 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,11 (s, 1 H), 3,68 (s, 3H), 3,90 (c, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,50 (s a, 3H).
Etapa 2. Smtesis de aminoalcohol (n.° E2). Una solucion de n.° E1 (19,0 g, 184,5 mmol) en THF (300 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio en porciones LiAlH4 (21,0 g, 553,4 mmol) durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que la mezcla de reaccion se volvio una suspension y despues se sometio a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con una solucion 2 N de NaOH a pH 7. Los solidos se filtraron a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con THF (100 ml x 3). El filtrado se concentro a presion reducida para dar el material en bruto. El producto se purifico por cromatograffa en columna de alumina neutra con MeOH al 100 % como un sistema de elucion para dar n.° E2 en forma de un ffquido de color pardo (6,0 g, 43 %). Fr: 0,1 (MeOH al 20% en DCM).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,71 -2,78 (m, 1H), 3,06-3,10 (m, 1 H), 3,17 -3,23 (m, 1 H).
Etapa 3. Smtesis de 6-amino isoquinolina (n.° E3). Una solucion de n.° A2 (4,0 g, 51,7 mmol), 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo n.° A3 (6,0 g, 25,9 mmol), BINAP (3,2 g, 5,2 mmol), Pd2(dba)3 (2,3 g, 2,6 mmol) y fosfato de potasio (11,0 g, 51,7 mmol) en DMSO anhidro (35 ml) se calento a 80 °C durante 2 h. La desaparicion completa del 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo n.° A3 se observo en TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de Celite™ y el filtrado se diluyo con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida para dar el material en bruto que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 40 % en eter de petroleo como un sistema de elucion para dar n.° E3 en forma de un solido de color amarillo (1,5 g, 25,4 %). Fr: 0,4 (EtOAc al 60 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 227,9 (M + H); RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,36 -3,47 (m, 1 H), 3,48 -3,53 (m, 1 H), 3,60 - 3,66 (m, 1 H), 6,80 - 6,82 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1 H).
Etapa 4. Smtesis del producto de aldetffdo (n.° E4). Una solucion de n.° E3 (0,70 g, 3,1 mmol) en EtOAc (15 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio en porciones IBX (1,7 g, 6,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 2 h y se enfrio a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se aclaro con EtOAc. El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa organica se recogio, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para dar n.° E4 (0,7 g, en bruto). Este se uso como tal en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,7 (EtOAc al 60 % en eter de petroleo). CLEM m/z = 225,9 (M + H).
Etapa 5. Smtesis del producto (n.° 23). Una solucion de n.° E4 (0,70 g en bruto, 3,1 mmol), fluoruro de cesio (2,3 g,
15,5 mmol), en THF (15 ml) se enfrio a -78 °C y se anadio gota a gota Me3SiCF3 (0,7 ml, 4,7 mmol) durante 10 minutos. Despues de agitar 1 h, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida para dar el material en bruto. Los estereoisomeros se separaron por cromatograffa sobre gel de silice (malla de 230 - 400) usando EtOAc al 30 % en eter de petroleo como eluyente para proporcionar el compuesto n.° 23 (55 mg, 6 %) y su estereoisomero (130 mg, 14 %). Rendimiento total (185 mg, 20%). Fr: 0,5 (EtOAc al 50% en eter de petroleo). Pureza de HPLC quiral: pureza del 95,9%. La estereoqmmica absoluta se asigno usando cristalograffa.
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CLEM m/z = 296.3 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 1.27 (d. J = 8.0 Hz. 3H). 4.01 - 4.04 (m. 1H). 4.11 -4.15 (m. 1 H). 6.69 (d. J = 6.8 Hz. 1 H). 6.76 (d. J = 9.2 Hz. 1 H). 6.89 (d. J = 2.0 Hz.1 H). 7.44 (dd. J = 2.0 Hz. 1 H). 7.74 (d. J = 5.6 Hz. 1 H). 7.88 (d. J = 9.6 Hz. 1 H). 8.33 (d. J = 6.0 Hz. 1 H).
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0 °C-ta
100 %, rendimiento en bruto
74 %, rendimiento en
Separacion
quiral
100 %, en bruto
SOCI
LAH/THF/70 °C
FtOH
n. F2
Me.SiCF
CsF
IBX/EtOAc
THF
70 °C
20%
n.° F3
n.° F4
Pd2(dbayBINAP
K3P04/DMS0
90 °C 24%
OF 3 1
CN
n
0 25
Etapa 1. Smtesis de ester etflico del acido azetidin-2-carboxHico (n.° F1). Se anadio cloruro de tionilo (5.5 ml. 74.3mmol) a una solucion de acido azetidin-2-carboxflico (5.0g. 49.5mmol) en etanol a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues del agotamiento del material de partida. la reaccion se enfrio a0°Cy se trato con NaHCO3 solido. La suspension se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con (100 ml) de etanol. El filtrado se destilo a presion reducida para dar un residuo. despues se disolvio en DCM y se lavo con agua y salmuera. se seco y se concentro para dar n.° F1 (6.3 g. 100 % en bruto). El residuo se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0.6 (MeOH al 10 % en DCM).
GCMS m/z = 129.2; RMN 1H (300 MHz. D2O): 6 1.33 (t. J = 6.9 Hz. 3H). 2.70 -2.92 (m. 2H). 3.95 -4.08 (m. 1 H). 4.16 -4.25 (m. 1 H). 4.37 (c. J = 6.9 Hz. 2H). 5.21 (t. J = 9.9 Hz. 1 H).
Etapa 2. Smtesis de azetidin-2-ilmetanol (n.° F2). Una solucion de n.° F1 (9.0 g. 70.0 mmol) en THF (300 ml) se enfrio a 0°C. Se anadio en porciones LiAlH4 (8.0 g. 210.0mmol) durante 30 minutos. Despues. la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de NH4Cl (80 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con EtOAc (100 ml x 3). El filtrado se concentro a presion reducida para dar el n.° F2 en bruto que se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando MeOH al 10 % en DCM como eluyente para dar n.° F2 en forma de un fiquido de color pardo (4.5 g. 74 %). Fr: 0.2 (MeOH al 20 % en DCM).
GCMS m/z = 87.0 (M + H)
Etapa 3. Smtesis de 6-amino isoquinolina (n.° F3). Una solucion de n.° F2 (4.5g. 51.7mmol). 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo (6.0g. 25.9mmol). BINAP (3.2 g. 5.1mmol). Pd2(dba)3 (2.3g. 2.6mmol) y fosfato de potasio (11.0 g. 51.7 mmol) en DMSO anhidro (35 ml) se calento a 80 °C durante 2 h. La desaparicion completa del 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo se observo en TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se filtro a traves de un lecho de Celite™ y el filtrado se diluyo con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida para dar el material en bruto. El producto se purifico por cromatografia sobre gel de sflice (malla de 100-200) usando MeOH al 10 % en DCM como eluyente para dar n.° F3 racemico en forma de un solido de color amarillo (1.5 g. 24.3%). Fr: 0.4 (EtOAc al 50% en eter de petroleo). HPLC quiral: dos enantiomeros (61.0 %. 39.0 %).
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CLEM m/z = 240,1 (M + H).RMN 1H (400 MHz, de - DMSO): 6 2,19 -2,27 (m, 1H), 2,36 -2,45 (m, 1 H), 3,67 -3,84 (m, 3H), 4,02 - 4,07 (m, 1 H), 4,33 - 4,39 (m, 1 H), 5,09 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J =
8,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1 H).
Etapa 4. Smtesis de aldetedo (n.° F4). Una solucion de n.° F3 (1,5 g, 6,3 mmol) en EtOAc (45 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio en porciones IBX (3,5 g, 12,6 mmol) durante 10 minutes. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de Celite™ y el filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para dar n.° F4 (1,5 g, en bruto). Este se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,5 (EtOAc al 60 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 238,1 (M + H).
Etapa 5. Smtesis de productos (n.° 24, n.° 25). Una solucion de n.° F4 (1,5 g de material en bruto como anteriormente, -6,3 mmol) y fluoruro de cesio (5,1 g, 34,2 mmol) en THF (30 ml) se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota Me3SiCF3 (1,5 ml, 9,5 mmol) a la mezcla durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida para dar el material en bruto. Este se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (230 - 400) usando EtOAc al 40 % en eter de petroleo como eluyente para proporcionar una mezcla inseparable de diaestereoisomeros (650 mg, rendimiento del 33 %) que se separaron adicionalmente por HPLC preparativa quiral para dar los compuestos n.° 24 (92 mg, 5 %) y n.° 25 (44 mg, 2 %) diana y otros dos diastereomeros.
n.° 24 diana final. Fr: 0,3 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo). Pureza de HPLC quiral: 98,2 %.
n.° 25 diana final. Fr: 0,4 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo). Pureza de HPLC quiral: 99,0 %.
Ejemplo 24
6-((2R)-2-r(1R)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil1azetidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (n.° 2) (estereoqmmica asignada arbitrariamente)
CLEM m/z = 308,0 (M + 1). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 6 2,39 -2,50 (m, 1 H), 2,91 -2,97 (m, 1 H), 3,83 (c, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,27 - 4,34 (m, 1 H), 4,52 - 4,66 (m, 1 H), 5,29 (s a, 1 H, desaparecio en el intercambio de D2O), 6,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 6,3 Hz, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 5,7 Hz, 1 H).
Ejemplo 25
6-((2S)-2-r(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil1azetidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 308,0 (M + 1). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 6 2,32 -2,50 (m, 1 H), 2,85 -2,30 (m, 1 H), 3,87 -3,95 (m, 1 H), 4,27 -4,32 (m, 1 H), 4,54 -4,67 (m, 2H), 5,29 (s a, 1 H, desaparecio en el intercambio de D2O), 6,19 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
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Etapa 1. Smtesis de alcohol de f-butildimetilsililo (n.° G1). Se anadio cloruro de f-butildimetilsililo (0,9 g, 6,2 mmol) a una solucion de n.° E3 (0,7 g, 3,1 mmol) e imidazol (0,6 g, 9,2 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h. Despues del consumo del material de partida, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron y se concentraron a presion reducida para dar el n.° G1 en bruto. El producto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 20 % en eter de petroleo como eluyente para dar n.° G1 en forma de un solido de color pardo (0,7 g, 66,5 %). Fr: 0,5 (EtOAc al 30 % en eter de petroleo).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 0,07 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,65-3,75 (m, 3H), 4,59 (d, J =
6,8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Etapa 2. Smtesis de metil f-butildimetilsilil alcohol (n.° G2). Se anadio gota a gota n.° G1 (0,70 g, 2,1 mmol) a una solucion de NaH (0,20 g, 8,2 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente, despues se anadio Mel (0,40 ml, 6,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a temperatura ambiente y despues a 50 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se inactivo con agua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml x 2). Todas las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida para dar n.° G2 en bruto en forma de un solido oleoso. El producto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 20 % en eter de petroleo como eluyente para dar n.° G2 en forma de un solido de color amarillo (0,13 g, 17,3 %). Fr: 0,6 (EtOAc al 30 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 356,1 (M + H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 0,002 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 4,24 - 4,29 (m, 1 H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 2,8 Hz, 9,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Etapa 3. Smtesis de alcohol W-metil amino (n.° G3). Una solucion de TBAF 1 M (2 ml en THF, 2,1 mmol) se anadio a una solucion de n.° G2 (0,25 g, 1,0 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), y la capa organica se lavo con agua y salmuera. La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para dar n.° G3 en bruto. Este se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 100 % como eluyente para dar n.° G3 en forma de un lfquido oleoso de color amarillo (0,13 g, 75,4 %). Fr: 0,3 (EtOAc al 40 %en eter de petroleo).
CLEM m/z = 242,0 (M + H). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 3,05 (s, 3H), 3,68 - 3,81 (m, 3H), 3,36 - 3,63 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,38 (c, 1 H).
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Etapa 4. Smtesis de aldelmdo A/-metil amino (n.° G4). Una solucion de n.° G3 (0,13 g, 0,54 mmol) en EtOAc (5 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio en porciones IBX (0,38 g, 1,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante 2 h, y despues se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con EtOAc (25 ml). El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml), agua y salmuera. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para dar n.° G4 (0,13 g, en bruto). El producto se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,5 (EtOAc al 60 % en eter de petroleo). CLEM m/z = 240,0 (M + H).
Etapa 5. Smtesis de productos (n.° 26, n.° 27). Una solucion de n.° G4 (0,13 g, en bruto, 0,54 mmol), fluoruro de
cesio (0,40 g, 2,7 mmol) en ThF (5 ml) se enfrio a -78 °C y se anadio gota a gota Me3SiCF3 (0,12 ml, 0,80 mmol)
durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se dejo calentar y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se anadio agua (2 ml), y la mezcla se diluyo con EtOAc (100 ml), se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para conseguir la mezcla de productos en bruto. Los isomeros se separaron por HPLC preparativa quiral para dar los compuestos n.° 26 (23 mg, 13,6 %) y n.° 27 (11 mg, 6,5 %). Rendimiento total (34 mg, 21 %).
n.° 26. Fr: 0,6 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo). Pureza de HPLC quiral: 97,9 %.
n.° 27. Fr: 0,6 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo). Pureza de HPLC quiral: 98,5 %.
Ejemplo 26
6-(metilr(2R.3R)-4.4.4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il1amino}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 310,1 (M + 1). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,20 -4,26 (m, 1 H),
4,40 -4,45 (m, 1 H), 6,67 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 5,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 27
6-(metilr(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il1amino}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 310,1 (M + 1). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,22 -4,25 (m, 1 H), 4,49 - 4,53 (m, 1 H), 6,55 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1 H).
imagen14
Etapa 1. Smtesis del producto (n.° H1). Una mezcla de 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo n.° A3 (4,5 g, 19,3 mmol), acido (R)-piperidincarboxflico (2,7 g, 20,9 mmol), Cul (3,2 g, 1,9 mmol) y K2CO3 (5,4 g, 39,1 mmol) en DMsO (15 ml) se calento a 90 °C durante 5 h. El consumo de 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo se observo en TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de Celite™, se aclaro con EtOAc y el filtrado se diluyo con agua (200 ml). El filtrado se lavo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el material en bruto. Este se trituro con pentano para dar n.° H1 en forma de un solido de color amarillo (4 g, 72 %). Fr: 0,1 (EtOAc).
CLEM m/z = 281,9 (M + H). RMN 1H(300 MHz, d6-DMSO): 6 1,56 -1,89 (m, 3H), 2,26 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,71 (dd,
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20
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30
35
40
45
50
55
J = 15,3 Hz, 17,4 Hz, 1H), 3,16 (td, J = 12,6 Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),
8,41 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 12,60 (s a, 1 H).
Etapa 2. Smtesis de producto de ester mefflico (n.° H2). Se anadio cloruro de tionilo (2,0 ml, 28,6 mmol) a una solucion de n.° H1 (4,0 g, 14,3 mmol) en metanol a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues del agotamiento del material de partida, la reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con NaHCO3 solido. La mezcla se filtro para retirar los solidos y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para dar el material en bruto. Este se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (100 - 200) usando EtOAc al 20 % en eter de petroleo como eluyente para dar n.° H2 (3,5 g, 84 %). Fr: 0,6 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 296,0 (M + H). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 1,56 -1,61 (m, 1 H), 1,71 -1,89 (m, 3H), 2,24 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,91 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 5,14 (d, J =
3.6 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 2,8 Hz, 9,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 9,6 Hz,
1 H), 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Etapa 3. Smtesis de alcohol (n.° H3). Una solucion de n.° D2 (3,5 g, 11,9 mmol) en etanol (35 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio en porciones NaBH4 (0,90 g, 23,7 mmol) durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se anadio agua (10 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C, y se retiro etanol a presion reducida. El material en bruto resultante se diluyo con EtOAc (300 ml), y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar el material en bruto. Este se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (100 - 200) usando EtOAc al 30 % en eter de petroleo como eluyente para dar n.° H3 (1,3 g, 41 %). Fr: 0,5 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo).
CLEM m/z = 268,0 (M + H). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,51 -1,64 (m, 4H), 1,77 (d, J = 10,5, 1 H), 1,94 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,04 -3,12 (m, 1 H), 3,48 -3,66 (m, 2H), 3,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,22 (s a, 1H), 4,74 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 2,1 Hz, 9,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,9 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 H).
Etapa 4. Smtesis de aldelffdo (n.° H4). Una solucion de n.° H3 (1,3 g, 4,9 mmol) en EtOAc (10 ml) se enfrio a 0 °C, y se anadio en porciones IBX (2,7 g, 9,7 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante
2 h, se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un lecho de Celite™. El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml). La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar n.° H4 (1 g, en bruto). Este material se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,6 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo).
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,48 - 1,52 (m, 1 H), 1,53 - 1,74 (m, 3H), 3,01 -3,20 (m, 1 H), 3,97 -4,12 (m, 1 H),
5.07 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 5,4, 1 H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 9,67 (s, 1 H).
Etapa 5. Smtesis de productos (n.° 28, n.° 29). Una solucion de n.° D4 (1,0 g, en bruto, 3,8 mmol), CsF (3,1 g,
20,5 mmol) en THF (10 ml) se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota Me3SiCF3 (0,47 ml, 6,0 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se anadio agua (20 ml) a 0 °C. La mezcla se lavo con EtOAc (100 ml x 3). La capa organica combinada se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para dar material el material en bruto. Se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (malla de 230 - 400) usando EtOAc al 20 % en eter de petroleo como eluyente para dar una mezcla de los compuestos finales (500 mg, pureza CLEM de 94 %).Esta se purifico de nuevo por HPLC preparativa quiral para conseguir los compuestos n.° 28 (303 mg, 24 %) y los n.° 29 (104 mg, 8 %) diana. Rendimiento total (407 mg, 32 %). GCSW diana final n.° 193966:
n.° 28. Fr: 0,5 (EtOAc al 40 % en eter de petroleo). Pureza de HPLC quiral: (99,1 %).
n.° 29. Fr: 0,5 (EtOAc al 40 % en eter de petroleo). Pureza de HPLC quiral: (98,7 %)
Ejemplo 28
6-ff2R)-2-ff1R)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil1piperidin-1-iffisoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 336,1 (M + 1). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,61 -1,77 (m, 6H), 3,24 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 3,90 (d, J
= 13,5 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 6,37 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J
= 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 29
6-ff2R)-2-r(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietillpiperidin-1-iffisoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 336,1 (M + 1). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,49 - 1,68 (m, 4H), 1,76 - 1,85 (m, 1 H), 2,08 (d, J =
13,5 Hz, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 4,36 (s a, 1 H), 4,55 - 4,60 (m, 1 H), 6,64 (d, J = 7,2 Hz,
5
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30
1 H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 9,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 5,4 Hz, 1 H).
imagen15
J 1 r, SOCI2,EtOH J 1 _ NaBH4,EtOH i------1 TlPSCIJmid
°^N Y 0-—roxNx^o
Imidazol
n.° 12
JOUA
MeLi, THF
30 °C-ta. 4 h
78 °C-ta. 4 h
n.° 14
n.° 5
n.° 13
n ° A3
oJ I Y/" 1 10% Pd-C, TFA I I ^ _A 1 1 O
/ NA//°'SjA, MeOH TFA’ dcm v"' N
Pd2dba3, BINAP
k3po4, dmso
A 1
90 °C. 1.5 h
38 MPa 200 Psi
ta, 24 h
F n.°l7
n ° I6
n. 5
Me3SiCF3, CsF
ITT 1 -
IBX. EtOAc
reflujo, 3 iT nYJ -78 »C-ta, 15 h i
CN n.° 30
CN n.° 31
n.” I9
Etapa 1. Smtesis de amino ester (n.° 11). Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (56,0 ml, 775,0 mmol) a la solucion del aminoacido (100,0 g, 775,0 mmol) en metanol (1,3 l) a 0 °C y la mezcla de reaccion se dejo agitar a temperature ambiente durante 2 h. Se retiro el exceso de metanol al vado para dar una mezcla en bruto. Se disolvio en DCM, se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el compuesto n.°1 en forma de un lfquido de color amarillo (80 g, 72 %). Fr: 0,4 (metanol al 10 %en Dcm, KMnO4 activo).
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,92 -2,01 (m, 1 H), 2,03 -2,16 (m, 2H), 2,27 -2,37 (m, 1 H), 3,67 (s, 3H), 4,16 - 4,20 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H).
Etapa 2. Smtesis de amino alcohol (n.° 12). Se anadio en porciones NaBH4 (21,1 g, 558,9 mmol) a la solucion de n.° I1 (80,0 g, 558,9 mmol) en etanol (800 ml) a 0 °C durante 30 minutos y se continuo agitando a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se acidifico con HCl concentrado, se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con etanol. El etanol se retiro al vado para dar n.° I2 en forma de un lfquido viscoso incoloro (48 g, 75 %). Fr: 0,3 (EtOAc al 50 %: eter de petroleo, KMnO4 activo).
CLEM m/z = 116,0 (M + H). RMN 1H(300 MHz, d6-DMSO): 6 1,65 -1,78 (m, 1H), 1,90 -2,13 (m, 3H), 2,27 -2,37 (m, 1H), 3,30 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,46 - 3,56 (m, 1H), 7,59 (s, 1 H).
Etapa 3. Smtesis de eter de TIPS (n.° I3). Se anadio gota a gota TIPSCI (55,5 ml, 260,6 mmol) a una solucion de n.° I2 (25,0 g, 217,1 mmol) e imidazol (19,2 g, 282,2 mmol) en DCM (500 ml) a 0 °C, y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, la capa de DCM se separo y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con una solucion acuosa al 10 % de acido citrico, seguido de agua y salmuera. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 20 - 40 % y eter de petroleo para proporcionar n.° I3 en forma de un lfquido de color amarillo palido (20 g, 37 %). Fr: 0,4 (EtOAc al 50 %/eter de petroleo, KMnO4 activo)
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,00 - 1,05 (m, 21H), 1,77 - 1,84 (m, 1H), 2,03 -2,17 (m, 3H), 3,31 -3,62 (m, 3H), 7,50 (s, 1 H).
Etapa 4. Smtesis de eter de TIPS N-Boc (n.° I4). Se anadio (Boc)2O (16,80 ml, 73,67 mmol) a una solucion en agitacion de n.° I3 (20,0 g, 73,7 mmol) y dMaP (0,90 g, 7,4 mmol) en acetonitrilo (200 ml) a -30 °C y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos y despues se continuo agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar el material en bruto, que se purifico por cromatograffa
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en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 10 % en eter de petroleo para proporcionar n.° I4 en forma de un lfquido de color pardo claro (18 g, 66 %). Fr: 0,5 (EtOAc al 20 % en eter de petroleo, KMnO4 activo).
RMN 1H (400 MHz, da-DMSO): 6 1,00 - 1,05 (m, 21 H), 1,43 (s, 9H), 1,84 - 1,90 (m, 1H), 2,08 -2,16 (m, 1 H), 2,24 -2,32 (m, 1 H), 2,53 -2,58 (m, 1 H), 3,73 (dd, 1 H, J = 2,0, 10,0 Hz), 4,00 (dd, 1 H, J = 3,2, 10,0 Hz), 4,13 (d, 1 H, J = 8,8 Hz).
Etapa 5. Alcohol protegido de TIPS N-Boc aducto de adicion de metilo (n.° I5). Se anadio gota a gota MeLi en DCM (20,0 ml, 2 M, 60,0 mmol) a una solucion de n.° I4 (20,0 g, 53,8 mmol) en THF seco (100 ml) a -78 °C y se continuo agitando durante 4 h. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se concentro para dar n.° I5 en forma de un lfquido de color pardo claro (20 g, 95 %) que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,6 (EtOAc al 30 %/eter de petroleo, KMnO4 activo).
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 0,97 - 1,02 (m, 21H), 1,17 (s, 9H), 1,73 - 1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,40 - 2,45 (m, 2H), 3,45 - 3,55 (m, 3H), 6,52 - 6,54 (m, 1 H).
Etapa 6. Producto de deshidroxilacion de N-Boc alcohol (n.° I6b). Una mezcla de n.° I5 (7,0 g, 18,1 mmol) y Pd al 10%/C (1,8 g) en acido trifluoroacetico al 10%/MeOH (80 ml) se agito en un aparato Parr en atmosfera de hidrogeno a 1,38 MPa (200 psi) a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite™, se lavo con EtOAc y se concentro a presion reducida para dar la mezcla en bruto. Esta se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 10 - 30 % en eter de petroleo para dar n.° 16 en forma de un lfquido de color amarillo (2,3 g, 63 %). Fr: 0,4 (EtOAc al 30 %/eter de petroleo, KMnO4 activo).
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 6 1,11 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,39 (s, 9 H), 1,45 -1,51 (m, 1 H), 1,76 - 1,98 (m, 3H), 3,18 - 3,34 (m, 1H), 3,46 - 3,49 (m, 2H), 3,65 - 3,74 (m, 2H).
Etapa 7. Smtesis de sal de amino alcohol de acido trifluoroacetico (n.° 17). Se anadio gota a gota acido trifluoroacetico (40 ml) a una solucion de n.° 16 (6,5 g, 30,2 mmol) en DCM (40 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. Los disolventes se evaporaron a presion reducida para conseguir la mezcla de residuo que se co-destilo con metanol para proporcionar n.° 17 en forma de un lfquido de color amarillo palido (6,5 g, 94 %). Fr: 0,2 (MeOH al 20 %en DCM, KMnO4 activo).
CLEM m/z = 116,1 (M + H) (base libre). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,28 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,48 - 1,68 (m, 2H), 1,92 -2,11 (m, 2H), 3,49 -3,64 (m, 4H), 8,15 (s a, 1 H), 9,3 (s a, 1 H).
Etapa 8. Smtesis del producto de acoplamiento (n.° 18). Se anadio n.° 17 (3,4 g, 29,9 mmol) a DMSO desgasificado. Se anadio K3PO4 (7,3 g, 34,5 mmol) a la solucion y se continuo agitando durante 5 minutos, seguido de la adicion de Pd2(dba3) (0,27 g, 0,30 mmol), BINAP (0,55 g, 0,88 mmol) y 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo n.° A3 (2,3 g, 9,9 mmol) en una atmosfera de argon. La mezcla de reaccion resultante se calento a 90 °C en atmosfera de argon durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de un lecho de Celite™. El filtrado se lavo con agua seguido de salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se evaporo a presion reducida para conseguir la mezcla en bruto que se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 20-80 % en eter de petroleo como eluyente para dar n.° 18 en forma de un solido de color amarillo (3,8 g, 48 %). Fr: 0,2 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo, UV activo)
CLEM m/z = 268,4 (M + H). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 1,27 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,72 - 1,79 (m, 1H), 1,91 -2,03 (m, 2H), 2,11 -2,19 (m, 1H), 3,38 -3,44 (m, 1H), 3,58 -3,63 (m, 1 H), 3,93 -4,03 (m, 2H), 4,94 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 6,4 Hz, 1 H).
Etapa 9. Smtesis de aldehfdo (n.° 19). Una mezcla de n.° 18 (3,8 g, 14,0 mmol) y IBX (7,8 g, 28,0 mmol) en EtOAc (150 ml) se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con EtOAc. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo al vacm para obtener la mezcla en bruto. Esta se trituro con pentano para proporcionar n.° 19 en forma de un solido de color amarillo claro (3,1 g, 82 %) que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,4 (EtOAc al 50 %/eter de petroleo, UV activo).
CLEM m/z = 266,2 (M + H). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,66 - 1,68 (m, 1H), 2,16 - 2,26 (m, 3H), 4,20 -4,22 (m, 1 H), 4,52 -4,55 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 2,7, 9,6 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,00 (d J = 9 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 9,59 (s, 1 H).
Etapa 10. Smtesis de productos (n.° 30, n.° 31). Se anadio Me3SiCF3 (2,30 g, 16,35 mmol) a una solucion de n.° I9 (3,1 g, 16,4 mmol) y CsF (16,7 g, 109,8 mmol) en THF (100 ml) a -78 °C y la mezcla de reaccion se dejo calentary se agito a temperatura ambiente durante 15 h. Se anadio etanol (25 ml) a la mezcla de reaccion y se continuo agitando a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida para dar una mezcla de producto en bruto (3,8 g) que se purifico por HPLC preparativa para proporcionar diastereomeros n.° 30 (1,1 g) y n.° 31 (1,1 g). Fr: 0,3 y 0,4 en EtOAc al 30 % en eter de petroleo de manera simultanea. La estereoqmmica absoluta se establecio usando cristalograffa.
Ejemplo 30
6-{(2R.5R)-2-metil-5-r(1R)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietillpirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo
CLEM m/z = 336,3 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 1.32 (d. J = 6.3 Hz. 3H). 1.75 - 1.83 (m. 1 H). 1.91 -1.96 (m. 1 H). 1.97 -2.08 (m. 1 H). 2.34 -2.39 (m. 1 H). 4.05 -4.10 (m. 1 H). 4.22 -4.27 (m. 1 H). 4.33 -4.38 (m. 1 H). 6.62 5 (d. J = 6.6 Hz. 1 H). 6.86 (d. J = 2.1 Hz. 1 H). 7.42 (dd. J = 2.7. 9.6 Hz. 1 H). 7.87 (d. J = 5.4 Hz. 1 H). 8.05 (d. J = 9.3 Hz.
1 H). 8.37 (d. J = 5.7 Hz. 1 H). Pureza de HPLC quiral: 97.9 %.
Ejemplo 31
6-((2R.5R)-2-r(1R)-1-hidroxietill-5-metilpirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
10 CLEM m/z = 336.3 (M + 1). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO): 6 1.35 (d. J = 6.3 Hz. 3H). 1.79 - 1.88 (m. 1 H). 1.93 -1.98 (m. 2H). 2.34 - 2.37 (m. 1 H). 3.96 - 4.01 (m. 1 H). 4.03 - 4.13 (m. 1 H). 4.22 - 4.27 (m. 1 H). 6.64 (d. J = 6.6 Hz. 1 H). 7.03 (d. J = 2.1 Hz. 1 H). 7.55 (dd. J = 2.3. 9.3 Hz. 1 H). 7.83 (d. J = 5.7 Hz. 1 H). 7.97 (d. J = 9 Hz. 1 H). 8.35 (d. J = 6 Hz. 1 H). Pureza de HPLC quiral: 99.2 %.
imagen16
1,4-dioxano, 100 °C
Separation
diastereomerica
5VL'f°
NaBH.. E*_OH
XL
O SOCL, EtOH
Oil
ta. 16 h
0 °C-ta. 12 h
H OEt
H OH
75 "a
SO %
n " J1
nJ2
PdJdbaL / Xantphos
43%
n.° J4
n. J3
Separacion enantiomerica
OHO
CFoSCH
IBX, EtOAc
THF, -78 °C-ta
10 % durante dos etapas ON
n.u J3
n.u J5
Separacion
diastereomerica
OHC
GFoSiCH
IBX, EtOAc
THF, -75 °c
10 % durante dos etapas
n. J4
n. J6
15 Etapa 1. Smtesis de ester (n.° J1). Se anadio lentamente cloruro de tionilo (5.6 ml. 77.0 mmol) a una solucion de acido (10.0 g. 77.0 mmol) en etanol (130 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentro al vacm para retirar etanol. El residuo en bruto se diluyo con DCM. se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar n.° J1 (9 g. 75 %) en forma de un lfquido de color amarillo. F,: 0.3 EtOAc (KMnO4 activo).
20 GCMS m/z = 157.1 (M).
Etapa 2. Smtesis de lactama carbinol (n.° J2). Se anadio lentamente en porciones NaBH4 (1.2 g. 30.0 mmol) a una solucion de n.° J1 (8.0 g. 50.0 mmol) en etanol (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se inactivo con HCl concentrado y el solido precipitado se filtro y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice 100 - 200 con metanol al 8 % en DCM como eluyente para 25 dar n.° J2 puro (4.7 g. 80 %) en forma de un lfquido espeso de color amarillo palido. Fr: 0.1 (MeOH al 20 % en DCM.
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30
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45
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55
KMnO4 activo).
RMN 1H (400 MHz, da-DMSO) 6 1,65 - 1,78 (m, 1H); 1,96 - 2,15 (m, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,46 (m, 1 H); 3,92 (s a, 1 H); 7,58 (s a, 1 H).
Etapa 3. Smtesis de productos de carbinol (n.° J3, n.° J4). Se anadieron Pd2(dba)3 (55,0 mg, 0,06 mmol), xanthphos (110,0 mg, 0,19 mmol) y Cs2CO3 (2,0 g, 6,4 mmol) a una mezcla de n.° J2 (0,50 g, 2,1 mmol) y 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo (0,50 g, 4,3 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante 2,5 h. Despues del consumo del material de partida, la mezcla se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacm para conseguir el material en bruto. Este se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice 100 - 200 y eluyo con EtOAc al 70 % en eter de petroleo para conseguir n.° J3 y n.° J4 puros en forma de una mezcla racemica. La reaccion se repitio tres veces. Los productos en bruto combinados se separaron por HPLC prep quiral para dar n.° J3 (350 mg) y n.° J4 (350 mg) en forma de solidos de color pardo palido. La configuracion absoluta se asigno arbitrariamente como se muestra. Fr: 0,2 (EtOAc).
CLEM m/z = 268,1 (M + H). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 2,22 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1 H).
Etapa 4. Smtesis de aldehffdo (n.° J5). Se anadio IBX (587,0 mg, 2,1 mmol) a una solucion en agitacion de n.° J3 (280,0 mg, 1,0 mmol) en EtOAc (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 3 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con EtOAc. El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar n.° J5 (300 mg en bruto) en forma de un ffquido de color amarillo palido usado en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,3 (EtOAc).
CLEM m/z = 266,1 (M + H).
Etapa 5. Smtesis de producto (n.° 32). Se anadio gota a gota muy lentamente Me3SiCF3 (224 mg, 1,58 mmol) a una suspension en agitacion del compuesto n.° J5 (300,0 mg, 1,1 mmol) y CsF (950,0 mg, 5,9 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C. Despues, la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacm para dar el compuesto en bruto (mezcla diastereomerica). Este se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200). La elucion con EtOAc al 15% en eter de petroleo proporciono el primer diastereomero de centro de hidroxilo y EtOAc al 40 % en eter de petroleo dio el otro diastereomero, diana n.° 32 (45 mg, 12 %). Diastereomero de centro hidroxi (10 mg, 3 %). Fr: 0,7 (otro diastereomero) y 0,5 (n.° 32) (EtOAc).
Ejemplo 32
6-((5R)-2-oxo-5-r(1S)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil1pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 336,0 (M+1). RMN 1H(400 MHz, d6-DMSO) 6 2,42 -2,50 (m, 2H); 2,72 -2,73 (m, 1 H); 4,28 -4,30 (m, 1 H); 4,97 - 5,03 (m, 1 H); 6,68 (d, J = 6,9 Hz, 1 H); 8,11 - 8,28 (m, 4H); 8,65 (d, J = 5,4 Hz, 1 H).
Etapa 6. Smtesis de aldehfdo (n.° J6). Se anadio IBX (730,0 mg, 2,6 mmol) a una solucion en agitacion de n.° J4 (350 mg, 1,3 mmol) en EtOAc (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 3 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con EtOAc. El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco Na2SO4, se filtro y se concentro para dar n.° J6 en bruto (400 mg en bruto) en forma de un lfquido de color amarillo palido. El compuesto en bruto se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. Fr: 0,3 (EtOAc). CLEM m/z = 266,1 (M + H).
Etapa 7. Smtesis de producto (n.° 33). Se anadio gota a gota muy lentamente Me3SiCF3 (297,0 mg, 2,1 mmol) a una suspension en agitacion de n.° j6 (400,0 mg, 1,5 mmol) y CsF (1,2 g, 7,9 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar una mezcla diastereomerica en bruto. Esta se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200). La elucion con EtOAc al 15 % en eter de petroleo proporciono el primer diastereomero de centro hidroxilo y EtOAc al 40 % en eter de petroleo dio el otro diastereomero, diana n.° 33 (72 mg, 14 %) y diastereomero centro hidroxi (17 mg, 3 %). Fr: 0,5 (otro diastereomero) y 0,7 (n.° 33) (EtOAc).
Ejemplo 33
6-ff5S)-2-oxo-5-r(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil1pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 336,0 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 6 1,98 -2,17 (m, 1H); 2,39 -2,46 (m, 2H); 2,5-2,77 (m, 1 H); 4,23 - 4,30 (m, 1 H); 4,99 (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 6,70 (d, J = 6,3 Hz, 1 H); 8,11 - 8,25 (m, 3H); 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 8,65 (d, J = 5,7 Hz, 1 H).
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Etapa 1. Preparacion de amino alcohol (n.° K1). Se anadio lentamente y en porciones DL-Prolina (6,0 g, 52,0 mmol) a una suspension en agitacion de LiAlH4 (3,0 g, 78,0 mmol) en THF (80 ml) a 0 °C en atmosfera de nitrogeno, cuidadosamente durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y despues se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla se inactivo con una solucion al 20 % de KOH a 0 °C lentamente (18 - 20 ml). La mezcla se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con THF. El precipitado filtrado se sometio de nuevo a reflujo con THF durante 30 minutos y se filtro. Los filtrados combinados se concentraron para dar n.° K1 en forma de un lfquido de color amarillo palido que se convierte lentamente a un lfquido de color pardo oscuro (3,2 g, 65 %). Fr: 0,1 (MeOH al 10 % en DCM & 1 gota de AcOH, ninhidrina activa).
Etapa 2. Smtesis de productos de acoplamiento (n.° K2, n.° K3). Se anadieron Pd2(dba)3 (350 mg, 0,06 mmol), BINAP (790,0 mg, 0,2 mmol), Cs2CO3 (6,2 g, 3,0 mmol) a una mezcla de 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo n.° A3 (1,5 g, 6,4 mmol) y n.° K1 (1,3 g, 12,8 mmol) en tolueno (10 ml) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante 3 h. La mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y una solucion de salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el material en bruto. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200), eluyo con EtOAc al 40 % en eter de petroleo para dar material racemico (n.° K2, n.° K3, 1 g, 33 %). Los isomeros se separaron por HPLC preparativa quiral para dar n.° K2 (500 mg) y n.° K3 (450 mg). Fr: 0,2 (EtOAc).
Etapa 3. Smtesis de aldelmdo (n.° K4). Se anadio IBX (1,5 g, 5,5 mmol) a una solucion en agitacion de n.° K2 (0,7 g, 2,7 mmol) en EtOAc (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 3 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con EtOAc. Las capas organicas recogidas se lavaron con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para conseguir n.° K4 en bruto (1 g en bruto) en forma de un Kquido de color amarillo. El compuesto en bruto se uso durante la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,7 (EtOAc).
Etapa 4. Smtesis de productos (n.° 34, n.° 35). Se anadio gota a gota muy lentamente Me3SiCF3 (0,6 g, 4,7 mmol) a una suspension en agitacion de n.° K4 (1,0 g, 4,0 mmol) y CsF (3,0 g, 19,7 mmol) en THF a -78 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar la mezcla diastereomerica en bruto. Esta se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100 -200)
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que eluyo con EtOAc al 15 % en eter de petroleo para dar el diastereomero n.° 34 y EtOAc al 30 % en eter de petroleo para dar el diastereomero n.° 35. Rendimiento de n.° 34 (66 mg, 6 %) y n.° 35 (72 mg, 7 %) en forma de un solidos de color amarillo palido. Fr: 0,5 (n.° 34) and 0,7 (n.° 35) (EtOAc).
Ejemplo 34
6-((2R)-2-r(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil1pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 322,0 (M + 1). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,90 -2,10 (m, 2H); 2,18 -2,43 (m, 2H); 3,43 -3,53 (m, 1
H); 3,57 - 3,65 (m, 1 H); 4,32 (t, 2H); 6,50 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1 H); 7,41 (d, J = 6,8 Hz, 1 H); 7,85 (d,
J = 6,0 Hz, 1 H); 8,06 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 35
6-((2R)-2-r(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil1pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 322,0 (M + 1). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 6 1,96 -2,15 (m, 1 H); 3,30 (t, J = 12,4 Hz, 1 H); 3,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 4,05 - 4,15 (m, 1 H); 4,33 (d, J = 5,2 Hz, 1 H); 6,53 (d, J = 6,4 Hz, 1 H); 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,51 (d,
J = 7,2 Hz, 1 H); 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 7,96 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Etapa 5. Smtesis de aldehfdo (n.° K5). Se anadio IBX (1,1 g, 3,8 mmol) a una solucion en agitacion de n.° K3 (0,5 g, 1,9 mmol) en EtOAc (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con EtOAc. Las capas organicas recogidas se lavaron con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar n.° K5 en bruto (0,5 g en bruto) en forma de un lfquido de color amarillo palido. El compuesto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,7 (EtOAc).
Etapa 6. Smtesis de los compuestos finales (n.° 36, n.° 37). Se anadio gota a gota muy lentamente Me3SiCF3 (0,34 g, 2,4 mmol) a una suspension en agitacion de aldehfdo n.° K5 (0,5 g, 1,4 mmol) y CsF (1,5 g, 10,0 mmol) en THF (15 ml) a -78 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar la mezcla diastereomerica en bruto. Esta se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200), eluyo con EtOAc al 15 % en eter de petroleo para dar el diastereomero n.° 36 (22 mg, 4 %) y EtOAc al 30 % en eter de petroleo para dar el diastereomero n.° 37 (33 mg, 6 %) en forma de solidos de color pardo palido. Fr: 0,5 (n.° 36) y & 0,7 (n.° 37) (EtOAc).
Ejemplo 36
6-((2S)-2-r(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil1pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 322,0 (M + 1). RMN 1H(300 MHz, d6-DMSO) 6 2,05 (m, 4H); 3,29 -3,30 (m, 1 H); 3,57 (m, 1 H); 4,07 -4,09
(m, 1 H); 4,34 (s, 1 H); 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,52 (dd, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 7,96 (d, J = 9,6 Hz,
1 H); 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 37
6-((2S)-2-r(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil1pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 322,0 (M + 1). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 6 1,95 -2,04 (m, 2H), 2,18 -2,32 (m, 2H); 3,36 -3,40 (m, 1 H); 3,58 -3,61 (m, 1 H); 4,29 -4,38 (m, 2H); 6,5 (d, J = 5,1 Hz, 1 H); 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,40 -7,43 (d, J = 7,2 Hz,
1 H); 7,85 (d, J = 4,2 Hz, 1 H); 8,06 (d, J = 6,9 Hz; 1 H); 8,38 (d, J = 4,5 Hz, 1 H).
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imagen18
BX, EtOAC
Pd2(dba)3> BINAP K3P04, DMSO, 90 °C ~ 35 %
Separacion de diastereomero
Q SOCI2, EtOH
o NaBH4. EtOH
qh TIPS-CI, imidazol
ta, 6 h 83%
DMAP, DCM
la, 3 h 80%
OEt
41 %
n" L2
n. L1
(Boc)20,
oXX'*/
OTIPS MeLl>THF
OTIPS
OTIPS
DMAP
4h, -78 °C
ACN.ta, 16 h
n.° L3
Boc
BOC noI 4
n " L5
63 %
H„ Pd / C
TFA/MeOH
TFA, DCM,
70 % durante
83%
n.° L7
Boc
dos etapas
n ° L6
2 TFA
CN n.°L9
Etapa 1. Smtesis de ester (n.° L1). Se anadio lentamente cloruro de tionilo (11,2 ml, 154 mmol) a una solucion de acido (20,0 g, 155,0 mmol) en etanol (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentro al vacm para retirar etanol. El residuo en bruto se diluyo con DCM, se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar n.° L1 (19 g, 80 %) en forma de un ffquido de color amarillo. Ff 0,3 en EtOAc al 100 % (KMnO4 activo).
Etapa 2. Smtesis de alcohol (n.° L2). Se anadio lentamente en porciones NaBH4 (1,7 g, 45,0 mmol) a una solucion de n.° L1 (12,0 g, 76,0 mmol) en etanol (120 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 6 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se inactivo con HCl concentrado y el solido precipitado se filtro. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa en columna usando gel de silice (malla de 100 - 200) y eluyo con metanol al 8 % en DCM para dar n.° L2 puro (7,3 g, 83 %) en forma de un ffquido espeso de color amarillo palido. Ff 0,1 (MeOH al 20 % en DCM, KMnO4 activo).
Etapa 3. Smtesis de alcohol protegido con TIPS (n.° L3). Se anadieron imidazol (11,8 g, 173,0 mmol) y DMAP (3,1 g, 26,0 mmol) a una solucion en agitacion de n.° L2 (10,0 g, 87,0 mmol) en dCm a 0 °C seguido de TIPS-Cl (27,8 ml, 130,0 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de que se consumiera el material de partida, la mezcla se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el producto en bruto que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200), eluyo con EtOAc al 20 % en eter de petroleo para dar n.° L3 puro (10,0 g, 31 %) en forma de un ffquido de color amarillo palido. Ff 0,3 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo, KMnO4 activo).
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Etapa 4. Smtesis de alcohol protegido con TIPS N-Boc (n.° L4). Se anadio (Boc)2O (4,5 ml, 20,5 mmol) a una solucion en agitacion de n.° L3 (5,0 g, 18,0 mmol) y DMAP (0,5 g, 4,0 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a -30 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos y despues se continuo a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar un producto en bruto que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 10 % y eter de petroleo para proporcionar n.° H4 (4,5 g, 66 %) en forma de un ffquido de color pardo claro. Fr: 0,6 (EtOAc al 30 %/eter de petroleo, KMnO4 activo).
Etapa 5. Smtesis de alcohol protegido con TIPS N-Boc metilado (n.° L5). Se anadio gota a gota MeLi (3 M en dietilamina, 2,6 ml, 8,1 mmol) a una solucion de n.° L4 (3,0 g, 8,1 mmol) en THF seco (20 ml) a -78 °C y se continuo agitando a la misma temperatura durante 4 h. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar n.° L5 (3 g, 96 %) en forma de un ffquido de color pardo claro que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,2 (EtOAc al 30 % en eter de petroleo, KMnO4 activo).
Etapa 6. Smtesis de alcohol N-Boc (n.° H6). Una mezcla de n.° L5 (3,5 g, 9,0 mmol) y Pd al 10 %/C (1,2 g) en acido trifluoroacetico al 10 % en metanol (80 ml) se agito en un aparato Parr en una atmosfera de hidrogeno a 1,38 MPa (200 psi) a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite™, se lavo con EtOAc, se concentro a presion reducida para proporcionar el producto en bruto. Este se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sffice (malla de 100 - 200) usando EtOAc al 15 %/eter de petroleo para conseguir n.° L6 (2 g, 60 %) en forma de un ffquido de color amarillo. Fr: 0,4 (EtOAc al 30 %:eter de petroleo, KMnO4 activo).
Etapa 7. Smtesis de sal de amino alcohol de acido trifluoroacetico (n.° L7). Se anadio gota a gota acido trifluoroacetico (10,0 ml) a una solucion de n.° H6 (1,0 g, 4,6 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. Los disolventes se evaporaron a presion reducida para conseguir la mezcla de residuo que se co-destilo con metanol y se concentro a presion reducida para proporcionar n.° L7 (1 g, 94 %) en forma de un ffquido de color amarillo palido. Fr: 0,2 (metanol al 20 % en dCm, KMnO4 activo).
Etapa 8. Smtesis de producto (n.° L8). Se anadieron Pd2(dba)3 (235,0 mg, 0,25 mmol), BINAP (480,0 mg, 0,77 mmol), K3PO4 (1,9 g, 9,0 mmol) a una mezcla de 6-bromoisoquinolin-1-carbonitrilo (600,0 mg, 2,57 mmol) y n.° L7 (1 g, 4,1 mmol) en DMSO (5 ml) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante 3 h. La mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el compuesto en bruto. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sffice (malla de 100 - 200), eluyo con EtOAc al 40 % en eter de petroleo para conseguir n.° L8 puro (400 mg, 58 %) en forma de un solido de color amarillo palido. Fr: 0,4 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo). CLEM m/z = 268,2 (M + 1).
Etapa 9. Smtesis de aldehfdo (n.° L9). Se anadio IBX (800,0 mg, 2,9 mmol) a una solucion en agitacion n.° L8 (400 mg, 1,45 mmol) en EtOAc (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 3 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho de Celite™ y se lavo con EtOAc. El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar n.° L9 (400 mg en bruto) en forma de un solido de color amarillo palido. El compuesto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Fr: 0,5 (EtOAc al 50 % en eter de petroleo).
Etapa 10. Smtesis de producto (n.° 38). Se anadio gota a gota muy lentamente Me3SiCF3 (300,0 mg, 2,1 mmol) a una suspension en agitacion de n.° L9 (400 mg, 1,5 mmol) y CsF (1,2 g, 8 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar una mezcla diastereomerica en bruto. La purificacion por cromatograffa en columna sobre gel de sffice (malla de 230 - 400) y la elucion con EtOAc al 10 % en eter de petroleo proporciono el diastereomero de centro hidroxi (75 mg, 15 %) en forma de un solido de color pardo palido. La elucion adicional con EtOAc al 20 % en eter de petroleo dio el diastereomero de centro hidroxi n.° 38 (60 mg, 12%) en forma de solidos de color blanquecino. Fr: 0,6 (diastereomero de centro hidroxilo) y 0,7 (n.° 38) (EtOAc al 50 % en eter de petroleo).
Ejemplo 38
6-((2S.5S)-2-metil-5-r(1S)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil1pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 336,2 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 6 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 1,79 - 1,93 (m, 3H); 2,27 (s, 1 H);
3,97 -4,03 (m, 2 H); 4,29 -4,26 (m, 1 H); 6,64 (d, J = 6,3 Hz; 1 H); 7,04 (d, J = 2,1 Hz; 1 H); 7,56 (c, J = 9,0 Hz, 9,9 Hz,
1 H); 7,84 (d, J = 5,4 Hz; 1 H); 7,98 (d, J = 9 Hz; 1 H); 8,36 (d, J = 5,4 Hz; 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
imagen19
Etapa 1. Smtesis del producto final (n.° 39). Etapa 1. Smtesis del producto (n.° 17). [125536-36-1,4]. Se anadio bromuro de metilmagnesio (1,2 ml, 1,2 mmol) a n.° 19 (0,30 g, 1,1 mmol) en THF seco (8 ml) a -78 °C. La mezcla se calento a -30 °C y se agito durante 4 h. Despues del consumo del material de partida, la mezcla se inactivo con una solucion saturada acuosa de NH4O y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Este material en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 230 - 400). La elucion con EtOAc al 20 % en eter de petroleo dio (n.° 39) (37 mg, 11 %) en forma de un solido de color pardo palido. La elucion adicional con EtOAc al 30 % en eter de petroleo dio el diastereomero de centro hidroxi (18 mg, 5 %) en forma de un solido de color pardo palido. Fr: 0,4 (n.° 39) y 0,2 (diastereomero de centro hidroxilo) (EtOAc al 60 % en eter de petroleo).
Ejemplo 39
6-((2R,5R)-2-r(1S)-1-hidroxietil1-5-metilpirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo (estereoqmmica asignada
arbitrariamente)
CLEM m/z = 282,1 (M + 1). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 6 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 1,17 - 1,83 (m, 2H); 2,01 -2,07 (m, 1 H); 2,07 -2,27 (m, 1 H); 3,82 -3,85 (m, 1 H); 3,97 -4,04 (m, 2H); 4,73 (d, J = 3,3 Hz, 1 H); 6,9 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,43 (m, 1 H); 7,82 (d, J = 5,4 Hz, 1 H); 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1 H).
Los siguientes ejemplos se prepararon usando 2-bromo-5-cianonaftaleno en lugar de 1-ciano-6-bromoisoquinolina:
Ejemplo 40
6-((2R,3S)-4.4.4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-ilamino)-1-naftonitrilo Ejemplo 41
6-((R)-2-((R)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 42
6-((S)-2-((S)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 43
6-(metil((2R.3R)-4.4.4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1-naftonitrilo Ejemplo 44
6-(metil((2R.3S)-4.4.4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1-naftonitrilo Ejemplo 45
6-((R)-2-((R)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 46
6-((R)-2-((S)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 47
6-((2R.5R)-2-metil-5-((R)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 48
6-((2R,SR)-2-((R)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 49
6-((R)-2-oxo-5-((S)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 50
6-((S)-2-oxo-5-((S)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1naftonitrilo Ejemplo 51
6-((R)-2-((R)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 52
6-((R)-2-((S)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 53
6-((S)-2-((S)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 54
6-((S)-2-((R)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 55
6-((2S.5S)-2-metil-5-((S)-2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo Ejemplo 56
6-((2R.5R)-2-((S)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo
Resumen del ensayo transcripcional mediado por el receptor de androgeno
Se expandieron las celulas CV-1 (Coleccion de Cultivo de Tejido Americano cat n.° CCL-70) en Medio de Cultivo y se transfirieron transistorialmente en matraces T225 cm2 con un ADNc del Receptor de Androgenos humano de longitud completa (AR) en el vector de expresion pcDNA3 y un ADNc del Elemento de Respuesta Androgeno (ARE)-luciferasa en el vector pGL3 (ambos de Invitrogen). Se incubaron DNA (|jg) y Lipofectamina (jl) en una proporcion de 1:3 con las celulas en un volumen total de 55 ml del Medio Basal durante 4 horas. Las celulas se cosecharon por tripsinizacion y se volvieron a congelar (-150 °C criomed) en una concentracion de 4.3 millones de celulas/ml.
En el dfa del ensayo. las celulas congeladas se descongelaron y se volvieron a suspender en un Medio de Re-suspension y se colocaron a 40000 celulas/pocillo (en un volumen de 100 jl) en placas de color blanco de 96 pocillos y se incubaron durante al menos 4 h a 37 °C. CO2 al 5 %. Despues de la incubacion. las celulas se trataron con los compuestos a evaluarse. La materia prima 10 mM de los compuestos se diluyeron en una seria 1:10 en DMSO al 100 %seguido de una dilucion adicional 1:100 en el Medio de Ensayo. Estas series de diluciones se anadieron a las placas de celulas que resultan en una dilucion adicional de 1:10 y un % final de DMSO del 0.1 %. Los pocillos de control del vehfculo tambien contuvieron esta dilucion de DMSO y los pocillos de control positivo contuvieron dihidroxitestosterona (DHT) como un agosnista AR en la concentracion final de 0.3 nM en DMSO al 0.1 %. Las celulas se incubaron durante 16 -18 horas a 37 °C y CO2 al 5 % . Despues se retiro el medio de cultivo y las celulas se lisaron en 20 jl of de reactivo de lisis celular durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron 50 jl de reactivo de luciferasa a cada pocillo y se midio la luminiscencia durante 5 segundos. La CE50 para cada compuesto. se calculo usando las formulas mostradas a continuacion.
Formulas
Se calculo CE50 (concentracion efectiva maxima media) a partir de parcelas de concentracion en serie que generaron las curvas sigmoidales. El software Xlfit se uso para esquematizar el mejor ajuste del % de efecto frente a la concentracion y para calcular CE50. Usando este protocolo. los resultados expuestos en las Tablas a continuacion. se generan para los compuestos del tftulo 1-39. Los valore CI50 obtenidos. sugieren que los compuestos de la presente invencion son efectivos para modular selectivamente los receptores de androgenicos. una caractenstica clave en muchas enfermedades afectadas por SARM.
Los Reactivos y Materiales usados en el Ensayo Transcripcional Metilado por el Receptor de Androgeno incluyen los siguientes:
Medio de Cultivo - DMEM/alta glucosa - FBS al 10 %: 500 ml de rojo de fenol DMEM/lata glucosa (Gibco. Grand Isly NY. cat n.° 10569-010). 10 % de Suero Bovino Fetal (FBS) no inactivado por calor (Atlanta Biologicals. Norcross GA. cat n.° S-12450). 1 % de aminoacidos no esenciales (Gibco. cat n.° 11140-050). 1 % Penicilina-Estreptomicina (Gibco. cat n.° 15140-122) Medio Basal - DMEM libre de rojo fenol /alta glucosa (Gibco.
cat n.° 31053-028) + 1 % de Piruvato de Na (Gibco, cat n.° 11360-070), 1 % de aminoacidos no esenciales (Gibco, cat n.° 11140-050), 1 % de GlutaMAX-1 (Gibco, cat n.° 35050-061) Medio de re-suspension - medio basal + 1 % de Penicilina-Estreptomicina (Gibco, cat n.° 15140-122)
Medio de Ensayo - Medio Basal + 5 % de FBS despojado de carbon vegetal (HyClone, Logan Utah, Cat n.° 5 SH30068) + 1 % de Penicillina - Estreptomicina (Gibco, cat n.° 15140-122)
Reactivo de lisis celular - Promega, Cat n.° PAE1531 Reactivo de Luciferasa - Promega, Cat n.° PAE1483
Tabla 1. Valores de CE50 para los Compuestos 1-22 del Ensayo Transcripcional Mediado por el Receptor de
Androgeno
Compuesto n.°
CE50, nM
1
15
2
18
3
79
4
22
5
5
6
10
7
22
8
271
9
4
10
0,4
11
687
12
217
13
0,7
14
22
15
195
16
262
17
16
18
20
19
177
20
8
21
8
22
569
10
Tabla 2. Valores de CE50 para los Compuestos 23-39 del Ensayo Transcripcional Mediado por el Receptor de
Androgeno
Compuesto n.°
CE50, nM
23
5,1
24
9,6
24
383,2
26
0,1
27
12,9
28
61,5
29
0,02
30
0,1
31
473,9
32
84,3
33
231,3
34
0,1
35
7,4
36
120,2
37
9,1
38
187,0
39
37,3

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula 1, 2 o 3:
    imagen1
    Formula 1
    Formula
    (CR5R6),
    Formula 3
    en la que A es N o -CRo--, en el que Ro es hidrogeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1.C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, perfluoroarilo, alquilarilo, heteroarilo; o alquilheteroarilo X e Y son independientemente -CH2--, -CHRa--, o -CRaRb--, en el que Ra y Rb son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; o, Ra y Rb forman juntos una cadena que comprende --(CH2);--, --(CHRj o -(CRcRd)j--, en el que Rc y Rd son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que j es 2; 3, 4 o 5
    Z es -CRe -- o -N--, en el que Re es hidrogeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o, alquilheteroarilo;
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, alcoxilcarbonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilamino-carbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquiloxicarbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilcarbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o alquilaminocarbonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada;
    R2 es independientemente hidrogeno o alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada;
    R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, halogeno, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, arilo, heteroarilo, alcoxilcarbonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquilamino-carbonilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o alquilaminocarbonilC1-C6 de cadena lineal o ramificada o;
    R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, arilo, heteroarilo, o, R5y R6 forman juntos una cadena que comprende --(CH2)a-, --(CHR7)r o -(CR7aR7b)r, en el que R7, R7a, y R7b son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que k es 2; 3, 4 o 5;
    R8 es hidrogeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, arilo sustituido con uno, dos o tres atomos de fluor, perfluoroarilo, alquilarilo, heteroarilo; o, alquilheteroarilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    o, R1 y R8 forman juntos una cadena que comprende --(CH2)m-, -(CHRf)m- o -(CRfRg)m-, en el que Fr y Rg son independientemente alquilo C-i-Cade cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que m es 2; 3, 4 o 5;
    Rg y R10 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, arilo, heteroarilo, o, Rgy R10 forman juntos una cadena que comprende --(CH2)p-, -(CHRh)p- o -(CRhRi)p-, en el que Rh y Ri son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que p es 2; 3, 4 o 5;
    Q es --CO--, --(CH2V, -(CHRs)g- o -(CRsRt)g-, en el que Rs y Rt son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo; en el que q es 0, 1,2 o 3; y, en el que n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o,
    una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene Formula 1 en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y, R3 y R4 son los dos hidrogeno.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 2 en la que R1 y R2 son independientemente metilo, etilo o propilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene Formula 2 en la que Q es --(CH2)q-, --(CHRs)q- o -(CRsRt)q-, en los que
    Rs y Rt son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y q es 1 o 2.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 4 en la que Q es -CO--.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene Formula 3 en la que X e Y son independientemente -CH2--, -CHRa-- o
    -CRaRb--, en los que Ra y Rb son independientemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 6 en la que X e Y son independientemente -CH2--, -CHRa-- o -CRaRb--, en los que Ra y Rb son independientemente metilo, etilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    6-[(3S)-3-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-[(3S)-3-etil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo
    6-[(3R)-1,1 -dioxido-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
    6-[(3R)-1,1 -dioxido-3-(2-feniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
    6-[1-metil-(3S)-3-metil-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
    6-{(3R)-1,1-dioxido-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,5-tiadiazolidin-2-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-[(3S)-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-[(3S)-3-metil-1,1 -dioxido-1,2-tiazolidin-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
    6-[(3S)-3-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]naftalen-1-carbonitrilo;
    6-[(4R)-4-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-[(4S)-4-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-{(3R)-1,1-dioxido-3-(3-fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-(4,4-dimetil-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolin-1 -carbonitrilo; 6-(6,6-dioxido-6-tia-5,7-diazaespiro[2,5]oct-5-il)isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-[(4R)-4-(3-metilbencil)-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-[(4R)-6-etil-4-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolin-1 -carbonitrilo;
    6-[(4S)-4-(4-metilfenil)-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
    6-[(4R)-4-(4-metilfenil)-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
    6-[(4S)-4-(3-metilfenil)-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo;
    6-[(4S)-4-etil-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo; y, 6-(1,1-dioxido-4-propil-1,2,6-tiadiazinan -2-il)isoquinolin-1 -carbonitrilo, 6-{[(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]amino}isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]azetidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-{(2s)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]azetidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-{metil-[(2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]amino}isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-{metil-[(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]amino}isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]piperidin-1-il}isoquinolin-1 -carbonitrilo; 6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]piperidin-1-il}isoquinolin-1 -carbonitrilo; 6-{(2R,5R)-2-metil-5-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-{(2R,5R)-2-[(11R)-1 -hidroxietil]-5-metilpirrolidin-1 -il}isoquinolin-1 -carbonitrilo; 6-{(5R)-2-oxo-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1 -carbonitrilo; 6-{(5S)-2-oxo-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo; 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1 -carbonitrilo;
    6-{(2R)-2-[(11S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]pirrolidin-1 -il}isoquinolin-1 -carbonitrilo; 6-{(2s)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-{(2S,5s)-2-metil-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-{(2R,5R)-2-[(11S)-1-hidroxietil]-5-metilpirrolidin-1-il}isoquinolin-1-carbonitrilo;
    6-((2R,3s)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-ilamino)-1-naftonitrilo;
    5 6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrilo;
    6-((s)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrilo 6-(metil((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan -2-il)amino)-1-naftonitrilo;
    6-(metil((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1-naftonitrilo;
    6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrilo;
    10 6-((R)-2-((s)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrilo;
    6-((2R,5R)-2-metil-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo;
    6-((2R,5R)-2-((R)-1 -hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1 -naftonitrilo; 6-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo;
    6-((s)-2-oxo-5-((s)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)pirrolidin-1 -il)-1 -naftonitrilo;
    15 6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo;
    6-((R)-2-((s)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo; 6-((s)-2-((s)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo; 6-((s)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo; 6-((2S,5S)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo; y,
    20 6-((2R,5R)-2-((S)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los
    mismos.
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 1 que comprende 6-[(3R)-3-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolin -1-carbonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 1 que comprende 6-[(3S)-3-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]
    25 isoquinolin-1-carbonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicacion 1 que comprende 6-[(4R)-4-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]
    isoquinolin-1-carbonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicacion 1 que comprende 6-[(4S)-4-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]
    isoquinolin-1-carbonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    30 13. El compuesto de la reivindicacion 1 que comprende 6-(metil-((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)
    -1 -naftonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  13. 14. Un compuesto de la reivindicacion 1, para su uso como producto farmaceutico.
  14. 15. Un compuesto de la reivindicacion 1, para su uso en la modulacion de una actividad de un receptor de androgeno
    en un sujeto en necesidad del mismo.
    35 16. Un compuesto de la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno en un sujeto, en el que el
    trastorno o la afeccion se selecciona entre anemia; anorexia; artritis; enfermedad osea; deterioro musculoesqueletico; caquexia; debilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en las personas mayores; deficiencia de la hormona de crecimiento; trastornos hematopoyeticos; reemplazo hormonal; perdida de la fuerza y/o funcion muscular; distrofias musculares; perdida muscular despues de la cirugfa; atrofia muscular; enfermedades neurodegenerativas; 40 enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; y desgaste muscular.
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