ES2610654T3 - Anticuerpos neutralizantes del receptor de prolactina y su uso terapéutico - Google Patents

Anticuerpos neutralizantes del receptor de prolactina y su uso terapéutico Download PDF

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Siegmund Wolf
Christoph Freiberg
Axel Harrenga
Simone Greven
Mark Trautwein
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Andrea Eicker
Andreas Wilmen
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Abstract

Anticuerpo 006-H08 o variantes maduradas definidas del mismo de acuerdo con la Tabla 5 o fragmentos de unión a antígeno de los mismos que antagonizan la señalización mediada por el receptor de prolactina y que se unen a los epítopos del dominio extracelular del receptor de prolactina y variantes polimórficas humanas del mismo, en el que la secuencia de aminoácidos del dominio extracelular del receptor de prolactina corresponde a SEQ ID NO: 70, y la secuencia de ácidos nucleicos corresponde a SEQ ID NO: 71, en el que la SEQ ID NO: 1 de la cadena pesada variable corresponde al HCDR1, SEQ ID NO: 7 corresponde al HCDR2, SEQ ID NO: 13 corresponde al HCDR3 y SEQ ID NO: 18 de la cadena ligera variable corresponde al LCDR 1, SEQ ID NO: 24 corresponde al LCDR2 y SEQ ID NO: 29 corresponde al LCDR3, o en el que

Description

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5
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25
35
45
55
162, y un dominio variable de la cadena ligera con una secuencia de ácidos nucleicos de acuerdo con SEQ ID NO: 372 y una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEQ ID NO: 184,
v.
006-H08-65-33-2 comprende un dominio variable de la cadena pesada que corresponde a una secuencia de ácidos nucleicos de acuerdo con SEQ ID NO: 351 y una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEQ ID NO: 163, y un dominio variable de la cadena ligera con una secuencia de ácidos nucleicos de acuerdo con SEQ ID NO: 373 y una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEQ ID NO: 185,
w.
006-H08-68-35-2 comprende un dominio variable de la cadena pesada que corresponde a una secuencia de ácidos nucleicos de acuerdo con SEQ ID NO: 352 y una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEQ ID NO: 164, y un dominio variable de la cadena ligera con una secuencia de ácidos nucleicos de acuerdo con SEQ ID NO: 374 y una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEQ ID NO: 186.
También se desvela un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno de los anticuerpos anteriormente mencionados en los que
a.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 18, 24 y 29, o
b.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 74, 13, 78, 24 y 90, o
c.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 75, 13, 82, 24 y 91, o
d.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 82, 24 y 29, o
e.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 86, 24 y 29, o
f.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 74, 13, 87, 24 y 100, o
g.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 74, 13, 87, 24 y 92, o
h.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 74, 13, 89, 24 y 93, o
i.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 74, 13, 79, 24 y 101, o
j.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 76, 13, 89, 24 y 90, o
k.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 18, 24 y 100, o
l.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 18, 24 y 97, o
m.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 18, 24 y 98, o
n.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 74, 13, 83, 24 y 99, o
o.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 18, 24 y 96, o
p.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 18, 24 y 94, o
q.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 74, 13, 88, 24 y 90, o
r.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 74, 13, 81, 24 y 95, o
s.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 75, 13, 18, 24 y 29, o
t.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 77, 13, 18, 24 y 29, o
u.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 80, 24 y 29, o
v.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 85, 24 y 29, o
w.
el anticuerpo contiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las CDR que corresponden a SEQ ID NO: 1, 7, 13, 84, 24 y 29.
En otra realización de la presente invención el anticuerpo 006-H08 consiste en una región de unión al antígeno que se une específicamente a o que presenta una afinidad elevada por una o más regiones del PRLR, cuya secuencia de aminoácidos se representa en SEQ ID NO: 70 y en las variantes polimórficas humanas de SEQ ID NO: 70, en los aminoácidos entre las posiciones 1 y 210, donde la afinidad es de al menos 100 nM, preferentemente menor que aproximadamente 100 nM, más preferentemente menor que aproximadamente 30 nM, incluso más preferido menor
7
que aproximadamente 10 nM, incluso más preferido menor que 1 nM o incluso más preferido menor que 30 pM.
También es objeto de la presente invención el anticuerpo 006-H08 mencionado anteriormente, en el que la región pesada constante es una IgG1, una IgG2, una IgG3 o una IgG4 modificada o no modificada.
La tabla 1 proporciona un resumen de las constantes de disociación y las velocidades de disociación de anticuerpos
5 representativos de la presente invención, que pueden determinarse por medio de una resonancia de plasmón superficial (Biacore) con dominios extracelulares monoméricos del PRLR (SEQ ID NO: 70) en anticuerpos inmovilizados directamente.
Tabla 1. Constantes de disociación y velocidades de disociación monovalentes del dominio extracelular del PRLR humano expresado en células HEK293 determinadas para moléculas de IgG1 humana anti-PRLR por
10 resonancia de plasmón superficial
Anticuerpo
KD [M] kd [1/s]
006-H08
0,7 x 10-9 2,4 x 10-4
002-H06
2,7 x 10-9 5,4 x 10-4
002-H08
1,8 x 10-9 2,0 x 10-4
006-H07
2,0 x 10-9 1,3 x 10-3
001-E06
15,8 x 10-9 4,8 x 10-3
005-C04
12,2 x 10-9 9,3 x 10-3
HE06,642
0,3 x 10-9 3,2 x 10-4
XHA06,642
1,2 x 10-9 1,3 x 10-4
XHA06,983
0,2 x 10-9 1,7 x 10-4
Para la determinación de la afinidad basada en células, se usó el formato de IgG1, se determinó por clasificación de las células activadas por fluorescencia (FACS) en combinación con un análisis de Scatchard.
La tabla 2 denota la fuerza de la unión de anticuerpos de IgG representativos a la línea celular T47D de cáncer de 15 mama humano y a la línea celular Nb2 de linfoma de rata.
Tabla 2. Potencia de la unión basada en células de los anticuerpos anti-PRLR determinada por FACS en la línea celular T47D de cáncer de mama humano y la línea celular Nb2 de linfoma de rata
Anticuerpo
EC50 [M]
T47D
Nb2
006-H08
1,3 x 10-9 Sin unión
006-H07
0,4 x 10-9 Sin unión
001-E06
1,8 x 10-9 1,2 x 10-3
005-C04
1,9 x 10-9 0,5 x 10-9
HE06,642
1,8 x 10-9 0,9 x 10-9
XHA06,642
1,5 x 10-9 1,1 x 10-9
XHA06,983
0,3 x 10-9 Sin unión
GENERACIÓN DE ANTICUERPOS
20 Para aislar un panel de anticuerpos capaces de bloquear funcionalmente el PRLR humano y murino, se investigaron en paralelo dos formatos de la biblioteca de visualización de fagos de anticuerpos humanos sintéticos denominada n-CoDeR® de Bioinvent (Söderlind y col. 2000, Nature BioTechnology. 18, 852-856), donde se expresaban fragmentos scFv y Fab, respectivamente. Las dianas usadas para la selección de los fragmentos scFv o Fab fueron el ECD soluble del PRLR humano (los aminoácidos entre las posiciones 1 y 210 de SEQ ID NO: 70) y del PRLR de
25 ratón (las posiciones de aminoácidos 1 a 210 de SEQ ID NO: 72), que se aplicaron como variantes biotiniladas (con biotina NHS-LC, Pierce) y no biotiniladas, así como la línea celular T47D de cáncer de mama humano que expresa el PRLR.
Se usó una combinación de diversas aproximaciones con una tecnología de visualización de fagos (PDT, por sus siglas en inglés) para aislar anticuerpos monoclonales con especificidad y una gran afinidad por el PRLR. Se trató de 30 una combinación de análisis de proteínas y ensayos en células completas que comprendió el desarrollo de
8 5
10
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herramientas específicas. Las herramientas y los procedimientos usados para el análisis incluyen el ECD del PRLR humano y de ratón expresados de manera recombinante en una fusión con un dominio Fc (R&D Systems, N.º de catálogo 1167-PR y 1309-PR, respectivamente, posiciones 1-216 de SEQ ID NO: 70 y 72, respectivamente, cada uno fusionado al dominio Fc de la IgG1 humana, posiciones 100-330 de la IgG1 humana), el dominio extracelular del PRLR humano expresado de manera recombinante en una fusión con una marca de seis histidinas (SEQ ID NO: 70), la línea celular HEK293 y la línea celular de linfoma murino Ba/F, cada una transfectada de manera estable con el PRLR humano y murino, respectivamente, así como la línea celular T47D de cáncer de mama y la línea celular Nb2 de linfoma de rata, en cada una de las cuales se expresaba de manera natural el PRLR. También abarcaron el desarrollo de procedimientos y ensayos de búsqueda con los que pudieran identificarse los anticuerpos neutralizantes capaces de unirse de manera preferencial al PRLR en la superficie de las células, y que también pudieran reaccionar con los PRLR de ratón y de rata (véanse los ejemplos 6 y 10).
Se realizó la exploración identificando primero los componentes que se unieran al PRLR humano y finalmente al PRLR de ratón en ensayos ELISA usando antígenos expresados de manera recombinante. Después se examinó la unión de los fragmentos Fab y scFv en células T47D por medio de análisis de FACS seguido del análisis de la actividad de neutralización de estos agentes sobre la señalización intracelular. Para este fin, se determinó la inhibición de la fosforilación del PRLR, de STAT5 y de ERK1/2 en células T47D (véase el ejemplo 14). Los mejores fragmentos scFv y Fab que bloquearon la función fueron convertidos en moléculas de IgG1 completas, después de lo cual se evaluó su afinidad monovalente por el ECD del PRLR y su actividad de inhibición en ensayos con genes indicadores de luciferasa, así como en ensayos de proliferación con células que se desarrollaban de una manera dependiente de la prolactina. La combinación de estos procedimientos específicos permitió aislar el anticuerpo novedoso “006-H08”, que es el sujeto de la presente invención, así como los anticuerpos “002-H06”, “002-H08”, “006-H07”, “001-E06” y “005-C04”, que son la materia objeto de las solicitudes correspondientes.
VARIANTES PEPTÍDICAS
Los anticuerpos de la presente invención no se limitan a las secuencias peptídicas específicas proporcionadas en el presente documento. Por el contrario, la presente invención también abarca variantes de estos polipéptidos. Con relación a la presente invención y a las tecnologías y las referencias convencionalmente disponibles, los expertos en la materia han de poder preparar, ensayar y utilizar variantes funcionales de los anticuerpos que se describen en el presente documento, pero también han de apreciar que las variantes que puedan unirse al PRLR y lo bloqueen de manera funcional quedarán dentro del alcance de la presente invención.
Una variante puede incluir, por ejemplo, un anticuerpo que tiene al menos una región de determinación de la complementariedad (CDR) (hipervariable) y/o un dominio/una posición marco (FR) (variable) alterados respecto de la secuencia peptídica que se describe en el presente documento. Para ilustran con mayor detalle este concepto, a continuación se proporcionará una descripción breve de la estructura de los anticuerpos.
Un anticuerpo está compuesto por dos cadenas peptídicas, cada una de las cuales contiene un dominio constante (cadena ligera) o tres (cadena pesada) y una región variable (VL, VH), esta última está compuesta en cada caso por cuatro regiones FR (VH: HFR1, HFR2, HFR3, HFR4; VL: LFR1, LFR2, LFR3, LFR4) y tres CDR separadas (VL: LCDR1, LCDR2, LCDR3; VH: HCDR1, HCDR2, HCDR3). El sitio de unión al antígeno está formado por una o más CDR, pero son las regiones FR las que proporcionan el marco estructural para las CDR, jugando un papel importante en la unión al antígeno. Por medio de la alteración de uno o más restos de aminoácidos en una región CDR o FR, los expertos en la materia han de poder generar o diversificar de manera convencional las secuencias de los anticuerpos. Estas secuencias pueden analizarse contra el antígeno, por ejemplo, para establecer si presentan propiedades novedosas o mejoradas.
La figura 12 proporciona esquemas para la numeración de la posición de cada aminoácido en los dominios variables VL y VH. Las tablas 3 (VH) y 4 (VL) delinean las regiones de las CDR de ciertos anticuerpos de la presente invención y se comparan los aminoácidos en una posición dada entre sí y con una secuencia consenso o un “gen maestro” correspondiente, en cuyo caso las regiones de las CDR están marcadas con una “X”. Las tablas 5 y 6 ayudan a asignar los números de los identificadores de secuencias para los anticuerpos, los fragmentos de anticuerpos y las variantes del PRLR proporcionados en la presente invención.
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inducen la atrofia del endometrio ectópico y eutópico.
f) Extracción quirúrgica de las lesiones.
Los análogos de la GnRH, los SERM y los inhibidores de la aromatasa tienen efectos secundarios graves y dan como resultado sofocos y pérdida ósea en las mujeres jóvenes que sufren endometriosis. El tratamiento con agonistas del receptor de progesterona da como resultado la inhibición de la ovulación, una hemorragia menstrual irregular seguida de amenorrea, ganancia de peso corporal y depresión. Debido al riesgo aumentado de tromboembolia venosa, los anticonceptivos orales combinados no están indicados para mujeres con edades mayores de 35 años, para las personas que fuman y para los individuos que sufren exceso de peso. La extracción quirúrgica de las lesiones es susceptible a tasas de recurrencia elevadas.
Los anticuerpos de la presente invención interfieren con la señalización mediada por el PRLR estimulada por la prolactina producida en la pituitaria y local, o que también puede deberse a mutaciones de activación del PRLR, por lo que son más efectivos que los agonistas del receptor de dopamina 2, que solamente interfieren con la secreción de prolactina en la pituitaria. Por lo tanto un objeto de la presente invención es el anticuerpo 006-H08 o sus fragmentos de unión al antígeno, que pueden usarse como medicamentos.
La PRL y el PRLR se expresan en el útero y juegan un papel en la fisiología normal del útero. La PRL puede actuar como un mitógeno potente y cumple una función de inmunomodulación. En la presente invención, se demuestra que las alteraciones en el sistema de la PRL/el PRLR es importante en la endometriosis humana. En las figuras 1 y 2 se ilustra un análisis de PCR cuantitativa Taqman de la expresión de la PRL y el PRLR en endometrio de mujeres saludables y en endometrio y lesiones de pacientes (véase el ejemplo 2). Como se demuestra en la figura 1 (expresión de la PRL) y en la figura 2 (expresión del PRLR), tanto PRL como su receptor están regulados de una manera notablemente positiva en las lesiones del endometrio. Este descubrimiento genera por primera vez evidencias experimentales de que la señalización autocrina de la PRL puede cumplir una función fundamental en el establecimiento, el crecimiento y el mantenimiento de las lesiones del endometrio. Los anticuerpos contra el PRLR se evaluaron con éxito en un modelo de endometriosis interna en animales, es decir, la adenomiosis uterina en ratones (véase el ejemplo 20). La adenomiosis se caracteriza por el crecimiento infiltrativo de las glándulas endometriales en la capa del miometrio del endometrio. Se asemeja a una forma de la endometriosis restringida al útero, la única forma de endometriosis que puede desarrollarse en los individuos sin menstruación. El danazol, que es eficaz en el tratamiento clínico de los pacientes que sufren endometriosis, también es eficaz en el tratamiento de la adenomiosis uterina (Life Sciences 51:1119-1125, 1992). Sin embargo, el danazol es una progestina androgénica y da como resultado efectos secundarios androgénicos graves en las mujeres jóvenes, lo que limita su uso.
Los anticuerpos de la presente invención solucionan el problema al proporcionar nuevos tratamientos o la prevención de la endometriosis y presentan menos efectos secundarios que las terapias convencionales actuales. También se desvela emplear anticuerpos neutralizantes del PRLR y fragmentos de unión al antígeno para el tratamiento o la prevención de la endometriosis y la adenomiosis (endometriosis interna). Otro aspecto de la presente invención es el uso del anticuerpo y los fragmentos de unión al antígeno que se describen en la presente invención para el tratamiento o la prevención de la endometriosis y la adenomiosis (endometriosis interna).
Anticoncepción femenina no hormonal
Las aproximaciones actuales disponibles para la anticoncepción femenina son las siguientes:
a) Anticonceptivos orales combinados que contienen estrógenos y progestinas. El componente progestogénico media en el efecto anticonceptivo a través de la retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-pituitariagónadas. El componente estrogénico garantiza un buen control de las hemorragias y potencia la acción gestagénica a través de la inducción del receptor de progesterona en las células diana. b) Dispositivos intrauterinos que solamente contienen progestinas. La progestina liberada en el ambiente local coloca el endometrio en un estado resistente a la implantación. Además, la mucosa cervical se vuelve prácticamente impermeable a las células del esperma. c) Píldoras e implantes solamente de progestina. La progestina inhibe la ovulación a través de la retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-pituitariagónadas. Además, se reduce la permeabilidad de la mucosa cervical a las células del esperma. d) Anillos vaginales que contienen etinilestradiol más progestinas.
El efecto colateral principal de los anticonceptivos orales combinados es el riesgo elevado de tromboembolia venosa (VTE). Además, las mujeres con sobrepeso o fumadoras, las mujeres que sufren enfermedades autoinmunes como el lupus y las mujeres con edades mayores que 35 años no pueden usar los anticonceptivos orales combinados. Los dispositivos intrauterinos y los implantes que solamente contienen progestinas pueden resultar en una hemorragia uterina disfuncional. Las píldoras que solamente contienen progestina pueden provocar patrones de hemorragia irregular, manchas o amenorrea. También aumenta el riesgo de desarrollar embarazos ectópicos. La ganancia de peso y las reducciones
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en la densidad de la masa ósea son otros efectos secundarios. Los anillos vaginales pueden provocar vaginitis, leucorrea o expulsión.
Hace algunos años, se generaron ratones con deficiencias en el PRLR (Genes Dev. 11:167-178, 1997). De forma interesante, los ratones hembra con deficiencias en el PRLR son completamente estériles, pero no los machos. Los ratones hembra PRLR-/-presentaron una interrupción en el desarrollo de los oocitos inmediatamente después de la fertilización, es decir, se interrumpió el desarrollo previo a la implantación. Tan solo unos pocos oocitos alcanzaron la etapa del blastocisto y fueron incapaces de implantarse en los ratones hembra mutantes, pero se desarrollaron hasta producir embriones normales en las madres adoptivas salvajes después de trasplantarlos en madres de tipo silvestre foster. Fue posible rescatar el fenotipo de infertilidad de los ratones con deficiencias en el PRLR hasta la etapa media del embarazo por medio de un tratamiento suplementario con progesterona. Evidentemente, la señalización mediada por el PRLR tiene una función importante en el mantenimiento y la función del cuerpo lúteo, que produce la progesterona que es necesaria para permitir y mantener el embarazo. Además, los ratones hembra, pero no los machos, con deficiencias en el PRLR presentaron una reducción en el peso corporal asociada a una reducción en la masa de grasa abdominal y en los niveles de leptina. Hasta el momento, se desconoce una mutación de inactivación del PRLR humano, por lo que se desconoce la función precisa de la señalización mediada por el PRLR en la fertilidad del ser humano. Sin embargo, hay evidencias crecientes de que, también en los seres humanos, es necesario un nivel mínimo de prolactina para que haya un embarazo exitoso. Se trataron pacientes que padecían infertilidad primaria debida a una insuficiencia hiperprolactinémica en el cuerpo lúteo con bromocriptina. En algunos casos, los niveles de prolactina fueron excesivos, por lo que reaparecieron las fases lúteas acortadas (Bohnet HG y col. en Lisuride and other dopamine agonists, editado por D.B. Calne y col., Raven Press, Nueva York, 1983). A partir de estos datos, se concluyó que los estados hiperprolactinémicos e hipoprolactinémicos interfieren de manera negativa con la fertilidad masculina. Esto puede explicarse a través de la interacción entre la PRL y su receptor. En el caso de los niveles bajos de prolactina, no hay una activación suficiente del receptor, mientras que en el caso de la hiperprolactinemia, tampoco hay una activación suficiente del receptor, ya que todos los receptores están bloqueados por una molécula de prolactina y ya no pueden dimerizarse. En otras palabras, la respuesta a la dosis para la prolactina tiene forma de campana, y solamente se alcanza una activación óptima del receptor con un intervalo determinado de concentraciones. Un segundo estudio generó evidencias de que la ausencia de expresión de prolactina en el endometrio en los pacientes da como resultado la imposibilidad de que haya una implantación temprana (Human Reprod. 19:1911-1916, 2004). Además, se ha demostrado que, ex vivo, la prolactina puede prevenir la apoptosis de células de la granulosa humana en cultivo, por lo que mantiene la función temprana del cuerpo lúteo, lo cual se demostró en ratones con deficiencias en el PRLR (Human Reprod. 18:2672-2677,2003).
Para ensayar la eficiencia anticonceptiva de los anticuerpos neutralizantes del PRLR, a los ratones se les aplicaron anticuerpos específicos contra el PRLR y no específicos y se cruzaron con los machos como se describe en el ejemplo 11. Los parámetros analizados fueron el número de camadas por grupo de tratamiento y el tamaño de camada por animal. El experimento presentado en la figura 11 demuestra que el tratamiento con el anticuerpo neutralizador de la presente invención permitió prevenir por completo el embarazo en los ratones en una concentración de 30 mg/kg de peso corporal.
En comparación con las aproximaciones convencionales mencionadas anteriormente, la anticoncepción femenina con anticuerpos neutralizantes del PRLR tiene diversas ventajas:
 los anticuerpos pueden usarse en las mujeres fumadoras, con sobrepeso y de mayor edad, así como en las
mujeres que sufren lupus eritematoso (los anticuerpos contra el PRLR también podrían ser beneficiosos para el
tratamiento del lupus y para reducir la grasa abdominal, ya que los ratones con deficiencias en el PRLR
presentan menos grasa abdominal);  los anticuerpos contra el PRLR no elevan el riesgo de VTE (tromboembolia venosa);  en contraste con los estrógenos y las progestinas que se usan en la anticoncepción oral combinada, la
neutralización de la señalización mediada por el PRLR da como resultado la inhibición de la proliferación de las
células del epitelio mamario, y en contraste con los abordajes hormonales para controlar la fertilidad, incluso
puede proporcionarles protección a los usuarios con cáncer de mama.
También se desvela el uso de los anticuerpos neutralizantes del PRLR y de sus fragmentos de unión al antígeno para proporcionar una anticoncepción femenina con efectos secundarios reducidos en comparación con los tratamientos convencionales.
También se desvela el uso del anticuerpo y de los fragmentos de unión al antígeno que se describen en la presente invención para proporcionar una anticoncepción femenina con secundarios reducidos en comparación con los tratamientos convencionales.
Enfermedad mamaria benigna y mastalgia
La enfermedad mamaria benigna abarca una diversidad de síntomas, tales como la enfermedad fiboquística mamaria, el fibroadenoma, la mastalgia y los macroquistes. Un 30 -50 % de las mujeres premenopáusicas padecen la enfermedad fiboquística mamaria (Epidemiol. Rev. 19:310-327, 1997). Dependiendo de la edad de la mujer, la
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