ES2612686T3 - Derivados de quinoxalina - Google Patents

Derivados de quinoxalina Download PDF

Info

Publication number
ES2612686T3
ES2612686T3 ES11761512.0T ES11761512T ES2612686T3 ES 2612686 T3 ES2612686 T3 ES 2612686T3 ES 11761512 T ES11761512 T ES 11761512T ES 2612686 T3 ES2612686 T3 ES 2612686T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
quinoxalin
phenylamino
dimethoxy
hydroxy
amide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11761512.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Klein
Ulrich Emde
Hans-Peter Buchstaller
Christina Esdar
Oliver Poeschke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2612686T3 publication Critical patent/ES2612686T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Compuestos, seleccionados del grupo**Fórmula** así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La invención se refiere preferiblemente a compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero, incluyendo ser humano, en el que el cáncer se selecciona de linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T linfoblástico, linfoma de Burkitt y linfoma folicular.
La invención preferiblemente da a conocer un procedimiento para el tratamiento de cáncer en un mamífero, incluyendo ser humano, en el que el cáncer se selecciona de: neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de pulmón, cáncer vulvar, cáncer de cérvix, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer intestinal, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal) y cáncer de testículos.
Además, los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 pueden usarse para proporcionar en determinadas quimioterapias contra el cáncer existentes efectos aditivos o sinérgicos, y/o pueden usarse para restablecer la eficacia de determinadas irradiaciones y quimioterapias contra el cáncer existentes. Además, los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 pueden usarse para aislar y para estudiar la actividad o expresión de PI3-cinasa. Además, son adecuados en particular para el uso en procedimientos de diagnóstico para enfermedades en relación con actividad PI3-cinasa no regulada o alterada. Puede mostrarse que los compuestos según la invención presentan una acción antiproliferativa in vivo en un modelo de tumor de xenoinjerto. Los compuestos según la invención se administran a un paciente con una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo de injerto o daño neurológico debido a reparación tisular, etc. Los presentes compuestos son útiles para fines profilácticos o terapéuticos. Tal como se utiliza en el presente documento, el término “tratar” se utiliza para hacer referencia tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de afecciones existentes. La prevención de la proliferación se consigue mediante la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para prevenir el crecimiento tumoral, prevenir el crecimiento metastásico, reducir las reestenosis asociadas con cirugía cardiovascular, etc. Como alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades persistentes mediante la estabilización o mejora de los síntomas clínicos del paciente.
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie de primate, especialmente seres humanos; animales roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, ganado vacuno, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son de interés para los ensayos experimentales, poniendo a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos según la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Normalmente se combina un cultivo de la célula con un compuesto según la invención a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo suficiente para posibilitar que los agentes activos induzcan muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden usarse células cultivadas procedentes de una muestra de biopsia. Entonces se cuentan las células viables que quedan tras el tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico usado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Normalmente basta con una dosis terapéutica para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido objetivo, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa, por lo general, hasta que existe una reducción considerable, por ejemplo una reducción de al menos aproximadamente el 50% de la carga celular y puede continuar hasta que ya no se compruebe esencialmente la presencia de ninguna célula no deseada en el organismo.
Para la identificación de una ruta de transmisión de señales y para comprobar las interacciones entre diferentes rutas de transmisión de señales, diferentes científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determinación de determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos que interaccionan entre sí para modular la señal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden utilizarse como reactivos para someter a prueba las rutas de transmisión de señales dependientes de cinasa en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
La medición de la actividad cinasa es una técnica muy conocida para el experto. En la bibliografía se describen sistemas de prueba genéricos para la determinación de la actividad cinasa con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína básica de la mielina (por ejemplo Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Para la identificación de inhibidores de cinasa están a disposición diferentes sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el ensayo Flashplate se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con γATP. En caso de existir una unión inhibidora no puede comprobarse una señal radiactiva o puede comprobarse una señal radiactiva reducida. Además, como procedimientos de ensayo son útiles las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución en el tiempo homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
Por tanto, a pesar de sustituciones adicionales Het2 también puede significar por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, 3-, -4-, -5-, -6-, -7-u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 83,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, más preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-o 6-ilo, 2,3-(2
5 oxometilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-o -7-ilo, además preferiblemente 2,3dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo.
Het2 significa preferiblemente
imagen10
o
10 enelque
X significa O, NH o S,
R4 significa H, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2 o alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en el que uno, dos o tres grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NH, NA’, S, SO, SO2 y/o
15 grupos CH=CH,
Het2 significa de manera especialmente preferible benzodioxolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzodioxinilo o benzofuranilo, en el que los restos están monosustituidos con OCH3 y además pueden estar sustituidos con R4.
R3 significa preferiblemente Hal, (CH2)nHet3, O(CH2)nHet3, A’, OA’, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA’, (CH2)nNA’2, (CH2)nOH, (CH2)nOA’, O(CH2)nCHA’OH, O(CH2)nCHA’OA’, O(CH2)nCHA’(CH2)nOH, O(CH2)nCHA’(CH2)nOA’, O(CH2)mSO2A’,
20 O(CH2)mSOA’, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOA’, O(CH2)nCHOH(CH2)nOH, O(CH2)nSO(CH2)nOH, O(CH2)nSO2(CH2)nOH, O(CH2)mNA(CH2)mOH, O(CH2)mOH, O(CH2)mOA’, NH(CH2)mOH, NH(CH2)nNH2 o NH(CH2)mOA’, en el que
m significa 1, 2, 3 ó 4.
R4 significa preferiblemente (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA’, (CH2)nCONA’2, A’, OA’, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA’,
25 (CH2)nNA’2, (CH2)nOH, (CH2)nOA’, O(CH2)nCHA’OH, O(CH2)nCHA’OA’, O(CH2)nCHA’(CH2)nOH, O(CH2)nCHA’(CH2)nOA’, O(CH2)mSO2A’, O(CH2)mSOA’, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOA’, O(CH2)nCHOH(CH2)nOH, O(CH2)nSO(CH2)nOH, O(CH2)nSO2(CH2)nOH, O(CH2)mNA(CH2)mOH, O(CH2)mOH, O(CH2)mOA’, NH(CH2)mOH, NH(CH2)nNH2 o NH(CH2)mOA’, en el que
m significa 1, 2, 3 ó 4.
imagen11
imagen12
imagen13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
homogénea que se rompen en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, para evitar que se peguen a los moldes de vertido de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime entonces para dar comprimidos. Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un vehículo inerte de flujo libre y a continuación comprimirse directamente para dar comprimidos sin realizar las etapas de granulación o compresión en seco. Puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden añadirse colorantes para poder diferenciar entre las diferentes unidades de dosificación.
Los líquidos orales, como por ejemplo una disolución, jarabes y elixires, pueden obtenerse en forma de unidades de dosificación, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden obtenerse disolviendo el compuesto en una disolución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se obtienen utilizando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulgentes, como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados y éter de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo esencia de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Las formulaciones de unidades de dosificación para la administración oral pueden incorporarse dado el caso en microcápsulas. La formulación también puede producirse de modo que se alargue o retarde la liberación, como por ejemplo mediante recubrimiento o inserción de material particulado en polímeros, cera y similares.
Los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 así como las sales de los mismos también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, como por ejemplo vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfolípidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 así como las sales de los mismos también pueden suministrarse utilizando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores de productos farmacéuticos específicos. Tales polímeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(óxido de etileno)-polilisina, sustituidos con restos palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberación controlada de un producto farmacéutico, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(epsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto más prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. Así, por ejemplo, el principio activo puede suministrarse desde el parche por medio de iontoforesis, como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como ungüento o crema tópica. En caso de formulación para dar un ungüento, el principio activo puede utilizarse con una base de crema o bien de parafina o bien miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en el ojo pertenecen las gotas oftálmicas, estando el principio activo disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las que la sustancia portadora es un sólido, contienen un polvo grueso con un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspira el rapé, es decir mediante inhalación rápida por las vías nasales desde un recipiente con el polvo, que se sujeta muy cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administración como pulverización nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia portadora comprenden
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
disoluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración mediante inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden administrarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización.
A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral pertenecen las disoluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación pasa a ser isotónica con la sangre del receptor que va a tratarse; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individual o múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado), de modo que sólo es necesario añadir el líquido portador estéril, por ejemplo agua con fines de inyección, directamente antes de su uso. Las disoluciones inyectables y las suspensiones producidas según la receta pueden producirse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.
Se entiende que las formulaciones además de los componentes mencionados en particular anteriormente pueden contener otros agentes habituales en el sector con respecto al tipo respectivo de formulación; así, por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden contener saborizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado patológico exacto, que requiere el tratamiento, así como de su grado de gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia la determina el médico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo una cantidad eficaz de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo carcinoma intestinal
o de mama, se encuentra en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y de manera especialmente típica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por tanto, para un mamífero adulto de 70 kg de peso la cantidad real por día se encontraría habitualmente entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como dosis individual por día o de manera más habitual en una serie de dosis parciales (como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o un solvato o de un derivado fisiológicamente funcional de la misma puede determinarse como porcentaje de la cantidad eficaz del compuesto según la invención en sí misma. Puede suponerse que dosificaciones similares son adecuadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados anteriormente.
Son objeto de la invención además fármacos que contienen al menos un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un principio activo de fármaco adicional.
Es objeto de la invención también un conjunto (kit), compuesto por envases separados de
(a)
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y
(b)
una cantidad eficaz de un principio activo de fármaco adicional.
El conjunto contiene recipientes adecuados, tales como cajas o cartones, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede contener por ejemplo ampollas separadas, en las que en cada caso hay una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad eficaz de un principio activo de fármaco adicional disuelta o en forma liofilizada.
Uso
Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en particular para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades.
La presente invención comprende los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, movilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplante, rechazo de injerto
imagen14
imagen15
(ix) enfoques de terapia inmunitaria, incluyendo por ejemplo enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección con citocinas, tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos, enfoques para reducir la anergia de células T, enfoques usando células inmunitarias transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citocina,
5 enfoques usando líneas de células tumorales transfectadas con citocina y enfoques usando anticuerpos antiidiotípicos.
Preferiblemente, pero no exclusivamente, los fármacos de la tabla 1 siguiente se combinan con los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1.
Tabla 1.
Agentes alquilantes
ciclofosfamida busulfán ifosfamida melfalán hexametilmelamina tiotepa clorambucilo dacarbazina carmustina lomustina procarbazina altretamina fosfato de estramustina mecloretamina estreptozocina temozolomida semustina
Agentes de platino
cisplatino oxaliplatino espiroplatino carboxiftalatoplatino tetraplatino ormiplatino iproplatino carboplatino ZD-0473 (AnorMED) lobaplatino (Aetema) satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
azacitidina gemcitabina capecitabina 5-fluorouracilo floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6-mercaptopurina 6-tioguanina citarabina 2-fluorodesoxicitidina metotrexato idatrexato tomudex trimetrexato desoxicoformicina fludarabina pentostatina raltitrexed hidroxiurea decitabina (SuperGen) clofarabina (Bioenvision) irofulveno (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
amsacrina epirubicina etopósido tenipósido o mitoxantrona irinotecán (CPT-11) 7-etil-10-hidroxicamptotecina topotecán Dexrazoxanet (TopoTarget) pixantrona (Novuspharrna) análogo de rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) rubitecán (SuperGen) mesilato de exatecán (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) gimatecán (Sigma-Tau) diflomotecán (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antibióticos antitumorales
dactinomicina (actinomicina D) doxorubicina (adriamicina) desoxirubicina valrubicina daunorubicina (daunomicina) amonafida azonafida antrapirazol oxantrazol losoxantrona
Tabla 1.
epirubicina terarubicina idarubicina rubidazona plicamicina porfiromicina cianomorfolinodoxorubicina mitoxantrona (Novantrone)
sulfato de bleomicina (Blenoxane) ácido bleomicínico bleomicina A bleomicina B mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Agentes antimitóticos
paclitaxel docetaxel colchicina vinblastina vincristina vinorelbina vindesina dolastatina 10 (NCI) rizoxina (Fujisawa) mivobulina (Warner-Lambert) cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) criptoficina 52 (Eli Lilly) vinflunina (Fabre) auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) combretastatina A4 (BMS) isohomohalicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de
aminoglutetimida exemestano
aromatasa
letrozol anastrazol formestano atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de la timidilato sintasa
pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
trabectedina (PharmaMar) glufosfamida (Baxter International) albúmina + 32P (Isotope Solutions) timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis) mafosfamida (Baxter International) apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-bencilguanina (Paligent)
Inhibidores de farnesil transferasa
arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) alcohol perilílico (DOR BioPharma)
Inhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) tariquidar (Xenova) EM-209 (Schering AG) triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex)
Inhibidores de histona acetil transferasa
tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) butirato de pivaloiloximetilo (Titan) depsipéptido (Fujisawa)
Tabla 1.
Inhibidores de
neovastato (Aeterna CMT-3 (CollaGenex)
metaloproteinasa
Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Inhibidores de
marimastato (British Biotech) tezacitabina (Aventis)
ribonucleósido
maltolato de galio (Titan) didox (Molecules for Health)
reductasa
triapina (Vion)
Agonistas/antagonistas de TNF-alfa
virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) revimida (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina A
atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas de receptor de ácido retinoico
fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) alitretinoína (Ligand)
Inmunomoduladores
interferón oncófago (Antigenics) GMK (Progenics) vacuna de adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) vacunas de Synchrovax (CTL Immuno) vacuna de melanoma (CTL Immuno) vacuna de p21-RAS (GemVax) terapia con dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) vacuna anticancerígena (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) !3-aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y
estrógenos prednisona
antihormonales
estrógenos conjugados etinilestradiol clorotrianiseno idenestrol caproato de hidroxiprogesterona medroxiprogesterona testosterona propionato de testosterona fluoximesterona metiltestosterona dietilestilbestrol megestrol tamoxifeno toremofina dexametasona metilprednisolona prednisolona aminoglutetimida leuprolida goserelina leuporelina bicalutamida flutamida octreotida nilutamida mitotano P-04 (Novogen) 2-metoxiestradiol (EntreMed) arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinámicos
talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) motexafina gadolinio (Pharmacyclics) bacteriofeoforbida de Pd (Yeda) texafirina de lutecio (Pharmacyclics) hipericina
Inhibidores de tirosina cinasa
imatinib (Novartis) leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) erlotinib (Oncogene Science) canertjnib (Pfizer) escualamina (Genaera) Kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) fenoxodiol O trastuzumab (Genentech)
5
Tabla 1.
SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)
C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Diversos agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) tocladesina (agonista de AMP cíclico, Ribapharm) alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical) P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm) CapCell™ (estimulante de CYP450, Bavarian Nordic) GCS-IOO (antagonista de gal3, GlycoGenesys) inmunógeno de G17DT (inhibidor de gastrina, Aphton) efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inhibidor de heparanasa, Progen) tesmilifeno (antagonista de histamina, YM BioSciences) histamina (agonista del receptor de histamina H2, Maxim) tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Ribapharm) cilengitida (antagonista de integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (inhibidor de la mTOR-cinasa, Wyeth) Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer) WX-UK1 (inhibidor del activador de plasminógeno, Wilex) PBI-1402 (estimulante de PMN, BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) ranpirnasa (estimulante de ribonucleasa, Alfacell) galarubicina (inhibidor de la síntesis de ARN, Dong-A) tirapazamina (agente de reducción, SRI International) N-acetilcisteína (agente de reducción, Zambon) R-flurbiprofeno (inhibidor de NFkappaB, Encore) 3CPA (inhibidor de NF-kappaB, Active Biotech) seocalcitol (agonista del receptor de vitamina D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN, TransMolecular) eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX Oncology) ácido minodrónico (inhibidor de osteoclastos, Yamanouchi) Indisulam (estimulante de p53, Eisai) aplidina (inhibidor de PPT, PharmaMar) rituximab (anticuerpo frente a CD20, Genentech) gemtuzumab (anticuerpo frente a CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (incentivador de la hematopoyesis, Pharmagenesis) Immunol™ (enjuague bucal de triclosano, Endo) triacetiluridina (profármaco de uridina, WelIstat) SN-4071 (agente antisarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (Inmunotoxina, KS Biomedix)
10
15
20
25
30
Tabla 1.
ProMetic LifeSciences) bortezomib (inhibidor de proteasoma, Millennium) SRL-172 (estimulante de células T, SR Pharma) TLK-286 (inhibidor de glutatión-S-transferasa, Telik) PT-100 (agonista del factor de crecimiento, Point Therapeutics) midostaurina (inhibidor de PKC, Novartis) briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de la apoptosis, Everlife) SDX-101 (estimulador de la apoptosis, Salmedix) ceflatonina (promotor de la apoptosis, ChemGenex)
PCK-3145 (estimulador de la apoptosis, Procyon) doranidazol (estimulador de la apoptosis, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) ácido transretinoico (diferenciador, NIH) MX6 (estimulador de la apoptosis, MAXIA) apomina (estimulador de la apoptosis, ILEX Oncology) urocidina (estimulador de la apoptosis, Bioniche) Ro-31-7453 (estimulador de la apoptosis, La Roche) brostalicina (estimulador de la apoptosis, Pharmacia)
Un tratamiento común de este tipo puede conseguirse con la ayuda de una dosificación simultánea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación utilizan los compuestos según la invención.
Ensayos
Los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 descritos en los ejemplos se comprobaron en los ensayos descritos más abajo, y se encontró que presentan una acción inhibidora de la cinasa. Por la bibliografía se conocen ensayos adicionales y podrían realizarse fácilmente por el experto (véanse por ejemplo Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).
Descripción del método para las pruebas celulares de inhibidores de PI3K
Como medida de la actividad celular de PI3K se usa la fosforilación de PKB dependiente de PI3K en serina 473. Se realiza el ensayo celular para la determinación del nivel de P-S473-PKB como ensayo Luminex en formato de 96 pocillos en células PC3. Las células PC3 presentan, debido a una mutación en PTEN, una fosforilación constitutiva de PKB.
Se siembran células PC3 con 20.000 células por pocillo en 100 µl de medio (45% de RPMI1460/45% de F12 de Ham/10% de FCS) y se incuban al día siguiente durante 30 min con una dilución en serie de la sustancia de prueba (7 concentraciones) en condiciones libres de suero. A continuación se lisan las células con 90 µl de tampón de lisis (Tris 20 mM/HCl pH 8,0, NaCl 150 mM, NP40 al 1%, glicerol al 10%, inhibidor de fosfatasa I al 1%, inhibidor de fosfatasa II al 1%, cóctel de inhibidor de proteasa III al 0,1%, benzonasa al 0,01%) por pocillo, y se separan los lisados por medio de centrifugación mediante una placa de filtración de 96 pocillos (0,65 µm) de los componentes celulares insolubles. Se incuban con agitación los lisados durante la noche a 4ºC con perlas Luminex, a las que está acoplado un anticuerpo anti-PKB total. Al día siguiente tiene lugar la detección mediante la adición de un anticuerpo frente a P-S473-PKB así como de un anticuerpo secundario marcado con PE específico para la especie. La detección de P-S473-PKB tiene lugar mediante medición en el aparato Luminex100 mediante la determinación de 100 acontecimientos por cavidad en 60 s de tiempo de medición. Como blanco farmacológico se restan las señales obtenidas de células, que se trataron con wortmanina 3 µM, de todas las demás mezclas básicas. Como valor de control de la fosforilación máxima de PKB en S473 se usan las señales de células, que sólo se trataron con el disolvente (DMSO al 0,3%). Los valores de las mezclas básicas tratadas con la sustancia de prueba se calculan a partir de esto como tanto por ciento del control y se determinan los valores de CI50 por medio de RS1.
Anteriormente y a continuación todas las temperaturas se indican en ºC. En los siguientes ejemplos “procesamiento
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A3”
4-ciano-N-(3-{2-[3-(1,1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-propil]-3,5dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida 2,15/ polar 1 637,75
“A4”
(3-{2-[3-(1,1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-propil]-3,5-dimetoxifenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico 1,86 / polar 1 616,73
“A5”
[3-(2-hidroximetil-5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,07 / polar 1 483,51
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,58 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,8, 7,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,2, 7,1 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 6,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 3,8, 12,0 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 5,4, 12,1 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 9,5, 15,5 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 7,4, 16,0 Hz, 1H)
“A6”
4-ciano-N-{3-[2-(4-hidroxi-butil)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2il}-bencenosulfonamida 2,44 / polar 1 534,60
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A7”
{3-[2-(4-hidroxi-butil)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,18 / polar 1 513,58
“A8”
4-[3-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)-quinoxalin-2ilsulfamoil]-N,N-dimetil-benzamida 2,47 / polar 1 535,6
“A9”
dimetilamida del ácido 5-metoxi-7-[3-(1-metil-1H-imidazol-4sulfonilamino)-quinoxalin-2-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico 2,21 / polar 1 522,55
“A10”
[3-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)-quinoxalin-2-il]amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,37 / polar 1 469,49
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A11”
[3-(2,5-dimetoxi-3-metil-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,47 / polar 1 455,50
“A12”
4-[3-(2,5-dimetoxi-3-metil-fenilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-N,Ndimetil-benzamida 2,57 / polar 1 522,6
“A13”
4-[3-(2-etil-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-N,Ndimetil-benzamida 2,57 536,6
“A14”
[3-(2-etil-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,46 469,5
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A15”
4-[3-(5-metoxi-benzofuran-7-ilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-N,Ndimetil-benzamida 2,35 518,6
“A16”
[3-(5-metoxibenzofuran-7-ilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,25 / polar 2 451,6
“A17”
[3-(3-etil-2,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico 1,76 / polar 1 469,5”A1
“A18”
4-[3-(3-etil-2,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-N,Ndimetil-benzamida 2,53 / polar 2 536,6
“A19”
[3-(2-bromo-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,37 / polar 1 520,4
“A20”
[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,35 / polar 1 475,9
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A21”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido piridin-4-sulfónico 2,19 / polar 1 512,6
“A22”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido tiazol-5-sulfónico 2,28 / polar 1 518,58
“A24”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-3-sulfónico 2,27 / polar 515,1
“A25”
N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}metanosulfonamida 2,21 / polar 1 449,49
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A26”
N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-2metoxi-bencenosulfonamida 2,48 / polar 1 541,59
“A27”
2-(4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2ilsulfamoil}-pirazol-1-il)-N,N-dimetil-acetamida 2,14 / polar 1 586,63
“A28”
{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-dimetilaminometil-1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 1,72 / polar 1 586,68
“A29”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1-difluorometil-1H-pirazol-4-sulfónico 2,37 / polar 1 551,54
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A30”
N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida 2,50 / polar 1 511,56
“A31”
[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 2dimetilaminometil-1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 1,77 / polar 1 528,60
“A32”
{3-[2-(3-hidroxi-2-metil-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2il}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,27 / polar 1 529,58
“A33”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 2-dimetilaminometil-1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 1,70 / polar 1 572,65
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A34”
éster etílico del ácido (4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxifenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-fenil)-carbámico 2,43 / polar 1 598,64
“A35”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1,1-dioxo-tetrahidro-1-lambda*6*-tiofen-3-sulfónico 2,19 / polar 1 553,62
“A36”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 3-metanosulfonil-propan-1-sulfónico 2,10 / polar 555,64
“A39”
C,C,C-trifluoro-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]quinoxalin-2-il}-metanosulfonamida 2,43 / polar 1 503,46
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A40”
C,C,C-trifluoro-N-[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]metanosulfonamida 2,65 / polar 1 459,41
“A41”
{3-[2-(2-metanosulfonil-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2il}-amida del ácido 5-ciano-tiofen-2-sulfónico 2,61 / polar 1 590,67
“A42”
{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,22 / polar 1 529,58
“A43”
{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico 2,26 / polar 1 529,58
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,47 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,8, 1H), 8,04 -7,95 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,6, 1H), 7,40 (pd, J = 7,2, 1,6, 2H), 6,41 (d, J = 2,8, 1H), 4,00 (t, J = 7,1, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,86 3,77 (m, 7H), 1,76 (q, J = 6,9, 2H), 1,10 (d, J = 6,2, 3H)
“A44”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico 2,19 / polar 1 515,56
“A45”
4-ciano-N-{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin2-il}-bencenosulfonamida 2,47 / polar 1 550,60
“A46”
2-ciano-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 2,56 / polar 1 536,57
“A47”
(3-{3,5-dimetoxi-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenilamino}-quinoxalin-2il)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,26 / polar 1 559,61
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A48”
4-ciano-N-(3-{3,5-dimetoxi-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenilamino}quinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida 2,56 / polar 1 580,63
“A49”
C,C,C-trifluoro-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxifenilamino}-quinoxalin-2-il)-metanosulfonamida 2,40 / polar 1 533,49
“A50”
N-(4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2ilsulfamoil}-fenil)-acetamida 2,23 / polar 1 568,62
“A51”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 5-ciano-tiofen-2-sulfónico 2,44/ polar 1 542,60
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A52”
{3-[2-(2-metanosulfinil-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,06 / polar 1 547,62
“A53”
4-fluoro-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}quinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida 2,41 / polar 1 559,58
“A54”
{3-[3,5-dimetoxi-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 1,7 / polar 1 570,63
“A55”
{3-[2-(2-metanosulfonil-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2il}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,21 / polar 1 563,62
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A56”
(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2il)-amida del ácido propan-1-sulfónico 2,30 / polar 1 507,57
“A58”
N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin2-il)-bencenosulfonamida 2,38 / polar 1 541,59
“A59”
(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2il)-amida del ácido 5-ciano-tiofen-2-sulfónico 2,38 / polar 1 572,63
“A60”
[3-(2-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico 1,80 / polar 1 560,66
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A61”
N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin2-il)-4-metoxi-bencenosulfonamida 2,41 / polar 1 571,62
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,06 -8,01 (m, 2H), 8,00 -7,96 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 1,8, 7,6 Hz, 1H), 7,43 -7,35 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,53 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,1 Hz, 2H)
“A62”
N-[4-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}quinoxalin-2-ilsulfamoil)-fenil]-acetamida 2,18 / polar 1 598,64
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,24 (d, J = 2,8, 1H), 8,05 -8,00 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 1,7, 7,7, 1H), 7,83 (d, J = 8,8, 2H), 7,64 (dd, J = 1,7, 7,7, 1H), 7,43 -7,35 (m, 2H), 6,40 (d, J = 2,8, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,51 (t, J = 5,0, 2H), 3,44 (t, J = 5,2, 2H), 3,36 (t, J = 5,2, 2H), 3,37 (s, 3H)
“A63”
3-ciano-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}quinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida 2,36 / polar 1 566,60
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,59 (t, J = 1,5, 1H), 8,44 -8,39 (m, 1H), 8,27 (d, J = 2,8, 1H), 8,13-8,08 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 1,5, 7,9, 1H), 7,84 (t, J = 7,9, 1H), 7,68 (dd, J = 1,5, 7,8, 1H), 7,47 -7,37 (m, 2H), 6,41 (d, J = 2,7, 1H), 4,07 (t, J = 4,8, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,52 (t, J = 4,8, 2H), 3,45 (t, J = 5,2, 2H), 3,38 (t, J = 5,2, 2H)
“A64”
(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2il)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico 2,35 / polar 1 547,62
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 7,977,92 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 3,9, 4,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,64 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,48 -3,41 (m, 4H)
“A65”
(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2il)-amida del ácido piridin-3-sulfónico 2,17 / polar 1 542,58
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 9,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 1,4, 5,2 Hz, 1H), 8,79 8,73 (m, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,3, 8,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dtd, J = 1,5, 7,3, 16,8 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,52 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,0 Hz, 2H)
“A66”
{3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido tiofen-2-sulfónico 2,39 / polar 1 503,56
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,3, 3,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 3,8, 4,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H)
“A67”
(3-{2-[2-(2-hidroxi-etanosulfonil)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}quinoxalin-2-il)-amida del ácido piridin-3-sulfónico 2,12 / polar 1 590,64
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 9,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 1,3, 5,2 Hz, 1H), 8,898,81 (m, 1 H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 5,3, 8,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,4, 7,8 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 2H), 6,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,87-3,81 (m, 5H), 3,50 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 5,9 Hz, 2H)
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A68”
[3-(2-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il]-amida del ácido piridin-3-sulfónico 1,69 / polar 1 555,62
“A69”
4-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin2-ilsulfamoil)-N,N-dimetil-benzamida 2,18 / polar 1 612,67
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 2H), 6,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,53 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,93 (s, 3H)
“A70”
4-ciano-N-{3-[3,5-dimetoxi-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 1,88 / polar 1 591,65
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,33-8,27 (m, 2H), 8,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,13 -8,07 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 7,44 (dtd, J = 1,5, 7,3, 15,1 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,25 (td, J = 3,5, 12,5 Hz, 2H)
“A71”
3,4-difluoro-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 2,55 / polar 1 547,54
“A72”
4-ciano-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etanosulfinil)-etoxi]-3,5-dimetoxifenilamino}-quinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida 2,19 / polar 1 598,67
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,3, 8,4 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 -7,37 (m, 2H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,28 (ddd, J = 5,5, 8,0, 10,7 Hz, 1H), 4,18 (dt, J = 5,6, 11,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (dt, J = 5,9, 12,3 Hz, 2H), 3,12 -3,02 (m, 1H), 2,95 (ddd, J = 4,3, 7,8, 14,1 Hz, 2H), 2,83 (dt, J = 4,5, 13,2 Hz, 1 H)
“A73”
3,4-difluoro-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxifenilamino}-quinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida 2,49 / polar 1 577,57
“A74”
4-ciano-N-{3-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 2,26 / polar 1 552,57
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,4, 7,8 Hz, 1H), 7,46 -7,37 (m, 2H), 6,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H), 3,85 -381 (m, 7H), 3,66 -3,60 (m, 1H), 3,41 -3,33 (m, 2H)
“A75”
{3-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,00 / polar 1 531,55
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,62 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,49 -7,39 (m, 2H), 6,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H), 3,89 -3,85 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (td, J = 5,3, 10,0 Hz, 1H), 3,47 (qd, J = 5,3, 11,2 Hz,
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
2H)
“A76”
4-ciano-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etanosulfonil)-etoxi]-3,5-dimetoxifenilamino}-quinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida 2,33 / polar 1 614,66
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,34 -8,27 (m, 2H), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,11 -8,05 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,48 -7,38 (m, 2H), 6,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 -3,82 (m, 5H), 3,44 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 5,9 Hz, 2H)
“A77”
(3-{2-[2-(2-hidroxi-etanosulfonil)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}quinoxalin-2-il)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,09 / polar 1 593,65
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,45 (pd, J = 1,6, 7,3 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,89 -3,86 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H)
“A78”
4-ciano-N-[3-(2-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-3,5-dimetoxifenilamino)-quinoxalin-2-il]-bencenosulfonamida Formiato 1,84 / polar 1 579,64
“A79”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido piridin-3-sulfónico 2,22 / polar 1 512,55
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A80”
4-ciano-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}quinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida 2,37 / polar 1 566,60
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,33 -8,26 (m, 2H), 8,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 -8,07 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (pd, J = 1,6, 7,3 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,07 -3,97 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,52 -3,45 (m, 2H), 3,43 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 5,3 Hz, 2H)
“A81”
{3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2il}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,09 / polar 1 545,58
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,52 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,91 -7,87 (m, 1H), 7,71 -7,68 (m, 1H), 7,48 -7,40 (m, 2H), 6,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,49 -3,39 (m, 4H)
“A82”
4-ciano-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 2,42 / polar 1 536,57
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1): δ [ppm] 8,25 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 7,50 -7,36 (m, 2H), 6,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 3,1 Hz, 6H), 3,40 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,59 (p, J = 6,6, 2H)
“A83”
[3-(5-difluorometoxi-2,3-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,39 / polar 1 507,5
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A84”
4-ciano-N-[3-(5-difluorometoxi-2,3-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2il]-bencenosulfonamida 2,76 / polar 1 528,5
“A85”
4-[3-(5-difluorometoxi-2,3-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2ilsulfamoil]-N,N-dimetil-benzamida 2,54 / polar 1 574,6
“A86”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,23 / polar 1 515,56
“A87”
4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2ilsulfamoil}-N,N-dimetil-benzamida 2,31 / polar 1 582,6
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A88”
4-{3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2ilsulfamoil}-N,N-dimetil-benzamida 2,29 / polar 1 501,53
“A89”
{3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,18 / polar 1 501,53
“A90”
N,N-dimetil-4-[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]benzamida 2,33 / polar 2 538,6
“A91”
4-ciano-N-[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]bencenosulfonamida 2,62 / polar 1 492,52
“A92”
[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil1H-imidazol-4-sulfónico 2,26 / polar 1 471,50
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A93”
N-(2,2-difluoro-etil)-4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxifenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-benzamida 2,37 / polar 618,6
“A94”
{3-[2-(4-hidroxi-butil)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-dimetilaminometil-1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 1,71 / polar 570,7
“A95”
4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2ilsulfamoil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)-benzamida 2,46 / polar 636,6
“A96”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 2-ciano-etanosulfónico 2,21 / polar 488,5
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A97”
3-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2ilsulfamoil}-N,N-dimetil-benzamida 2,26 / polar 582,6
“A98”
4-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)3,5dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 2,41 / polar 630,6
“A99”
N-{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}metanosulfonamida 2,27 / polar 463,5
“A100”
{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-3-sulfónico 2,33 / polar 529,6
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A101”
{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido tiazol-5-sulfónico 2,25 / polar 532,6
“A102”
4-(azetidin-1-carbonil)-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxifenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 2,27 / polar 594,7
“A103”
{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-difluorometil-1H-pirazol-4-sulfónico 2,45 / polar 565,6
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A104”
2,35 / polar 478,5
“A105”
3-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2ilsulfamoil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)-benzamida 2,46 / polar 636,6
“A107”
3-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)3,5dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 2,10 / polar 630,6
“A108”
3-(azetidin-1-carbonil)-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxifenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 2,27 / polar 594,7
“A112”
{3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-3-sulfónico 2,18 / polar 545,6
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A113”
{3-[2-(4-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-dimetilaminometil-1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 1,73 / polar 586,7
“A114”
C,C-difluoro-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]quinoxalin-2-il}-metanosulfonamida 2,35 / polar 485,5
“A115”
C,C-difluoro-N-{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]quinoxalin-2-il}-metanosulfonamida 2,43 / polar 499,5
“A117”
{3-[2-(4-hidroxi-butil)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-3-sulfónico 2,28 / polar 513,6
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A119”
2,2-difluoro-2-(3-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]quinoxalin-2-ilsulfamoil}-pirazol-1-il)-N,N-dimetil-acetamida 2,35 / polar 622,6
“A120”
2-(3-{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2ilsulfamoil}-pirazol-1-il)-N,N-dimetil-acetamida 2,21 / polar 600,7
“A121”
[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil1H-pirazol-3-sulfónico 2,41 / polar 471,5
“A122”
2-(3-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2ilsulfamoil}-pirazol-1-il)-N,N-dimetil-acetamida 2,14 / polar 586,6
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A123”
{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-dietilaminometil-1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 1,76 / polar 614,7
“A124”
[3-(2-hidroximetil-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,06 / polar 499,5
“A125”
{3-[2-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-3-sulfónico 2,37 / polar 543,6
“A126”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 2-dietilaminometil-1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 1,78 / polar 600,7
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A127”
[3-(3-hidroximetil-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 2,14 / polar 499,5
“A128”
{3-[2-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2il}-amida del ácido 2-dimetilaminometil-1-metil-1H-imidazol-4sulfónico 1,76 / polar 600,7
“A131”
N,N-dimetil-2-{3-[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2ilsulfamoil]-pirazol-1-il}-acetamida 2,29 / polar 542,6
Ejemplos para la preparación de componentes de amina: Preparación del componente de anilina para “A6”, “A7”:
57
imagen20
imagen21
imagen22
En un matraz de múltiples bocas calentado se mezclan 200 mg de 4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxifenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-N,N-dimetil-benzamida, disuelta en aproximadamente 10 ml de THF, a 0ºC (baño de hielo) con en total 4 equivalentes de LiAlH4, disuelto en THF, y se agita a TA, hasta que el educto se ha
5 transformado casi por completo (varias horas, control con HPLC). La mezcla de reacción se extingue mediante la adición de 5 ml de metanol. La disolución se acidifica, hasta que se disuelve todo, se concentra un poco y se purifica mediante HPLC preparativa sobre gel de sílice RP18 (acetonitrilo, agua). Se obtienen 75 mg de 4-dimetilaminometilN-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida como sólido amarillo (rendimiento: 36%); EM-FAB (M+H+) = 568,2; Rf (método polar): 1,85 min.
10 De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos:
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A23”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-sulfónico 1,76 / polar 1 572,65
“A57”
4-dimetilaminometil-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxifenilamino}-quinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida clorhidrato 1,76 / polar 1 598,68
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1) δ 8ppm] 8,25 (d, J = 2,8, 1 H), 8,20 (d, J = 8,3, 2H), 8,02 -7,97 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,3, 2H), 7,69 -7,64 (m, 1H), 7,47 -7,36 (m, 2H), 6,40 (d, J = 2,8, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,07 3,98 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,54 -3,47 (m, 2H), 3,43 (t, J = 5,2, 2H), 3,37 (t, J = 5,2, 2H), 2,79 (s, 6H)
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A109”
3-dimetilaminometil-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)3,5-dimetoxifenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 1,79 / polar 568,7
“A110”
4-(3,3-difluoro-azetidin-1-ilmetil)-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 2,30 / polar 616,7
“A111”
4-azetidin-1-ilmetil-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxifenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 1,78 / polar 580,7
“A116”
3-azetidin-1-ilmetil-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxifenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida 1,80 / polar 580,7
“A129”
{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-3-sulfónico 1,77 / polar 586,7
N.º de compuesto
Nombre y/o estructura HPLC Rf [min] / método EM-FAB [M+H]+
“A130”
{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}amida del ácido 1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-3-sulfónico 1,74 / polar 572,7
Ejemplo 5
Preparación de 4-aminometil-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida (“A106”)
imagen23
5 En un dispositivo de presión adecuado se hidrogenan 1,15 g de 4-ciano-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxifenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida en 5 ml de THF y 12 ml de disolución de amoniaco metanólica (10%) en presencia de 1,00 g de catalizador de níquel Sponge (Johnson-Matthey) a 50ºC y 5 bar durante 17 horas. El catalizador se extrae mediante filtración, se vuelve a lavar con mucho MeOH y THF y se concentra el filtrado completo. Se obtienen 819 mg de 4-aminometil-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}
10 bencenosulfonamida con un contenido del 82,4% (rendimiento: 59,4%); EM-FAB (M+H+) = 540,2; Rf (método polar): 1,75 min.
Ejemplo 6
imagen24
N.º de compuesto
CI50 (célula) Compuestos del documento WO 2008/10197 CI50 (célula)
“A28”
4,6 nM Ejemplo 47 1100 nM
“A93”
38 nM Ejemplo 37 4900 nM
“A35”
53 nM Ejemplo 63 970 nM
imagen25
“A53” 1,4 nM Ejemplo 36 290 nM
N.º de compuesto
CI50 (célula) Compuestos del documento WO 2008/10197 CI50 (célula)
“A55”
86 nM Ejemplo 68 2600 nM
“A86”
96 nM (Sustancia de comparación del documento WO 2007/023186) 985 nM
Inhibición de PI3-cinasa Tabla 3
N.º de compuesto
CI50 (enzima) CI50 (célula) N.º de compuesto CI50 (enzima) CI50 (célula)
“A1”
B “A46”
“A2”
B “A47” A
“A3”
A “A48” A
“A4”
B “A49” A
“A5”
B “A50” A
“A6”
A “A51” A
“A7”
B “A52” B
“A8”
“A53” A
“A9”
B “A54” B
“A10”
B “A55” A
“A11”
B “A56” B
“A12”
B “A57” B
“A13”
B “A58” A
“A14”
B “A59” A
“A15”
C “A60” A
“A16”
C “A61” B
“A17”
C “A62” B
“A18”
C “A63” B
“A19”
“A64” A
“A20”
“A65” B
“A21”
C “A66” A
“A22”
A “A67” B
“A23”
B “A68” B
“A69”
B
“A25”
B “A70” A
“A26”
B “A71” A
“A27”
B “A72” A
“A28”
A “A73” B
“A29”
A “A74” A
“A30”
A “A75” B
“A31”
B “A76” A
“A32”
B “A77” B
“A33”
B “A78” A
“A34”
B “A79” B
“A35”
A “A80” A
“A36”
A “A81” B
“A82”
A
“A38”
A “A86” A
“A39”
A “A88” B
“A40”
A “A89” A
“A41”
A “A90” B
“A42”
A “A91” A
“A43”
B “A92” B
“A44”
A “A93” B
“A45”
A “A94” B
“A95”
B “A114” B
“A96”
B “A115” A
“A97”
B “A116” A
“A98”
B “A117” A
“A99”
A “A118” B
“A100”
A “A119” B
“A101”
A “A120” A
“A102”
A “A121” A
“A103”
A “A122” A
“A104”
A “A123” B
“A105”
B “A124” B
“A106”
A “A125” A
“A107”
B “A126” B
“A108”
B “A127” B
“A109”
A “A128” B
“A110”
A “A129” A
“A111”
B “A130” A
“A112”
B “A131” A
“A113”
B “A132” A
CI50: 1 nM -0,1 µM =A
0,1 µM-10 µM=B
> 10 µM =C
Los siguientes ejemplos se refieren a fármacos:
Ejemplo A: Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un principio activo de fórmula I según la reivindicación 1 y 5 g de
5 hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua destilada dos veces con ácido clorhídrico 2 N a pH 6,5, se filtra de manera estéril, se introduce en viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra de manera estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de fórmula I según la reivindicación 1 con 100 g de lecitina de
10 soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un principio activo de fórmula I según la reivindicación 1, 9,38 g de NaH2PO4 · 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 · 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos
imagen26

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos, seleccionados del grupo
    N.º
    Nombre y/o estructura
    “A1”
    [3-(6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico
    “A2”
    4-ciano-N-{3-[2-(3-dimetilamino-propil)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida
    “A3”
    4-ciano-N-(3-{2-[3-(1,1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-propil]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin2-il)-bencenosulfonamida
    “A4”
    (3-{2-[3-(1,1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-propil]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A5”
    [3-(2-hidroximetil-5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil1H-imidazol-4-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen1
    “A6”
    4-ciano-N-{3-[2-(4-hidroxi-butil)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida
    “A7”
    {3-[2-(4-hidroxi-butil)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico
    “A8”
    4-[3-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-N,N-dimetil-benzamida
    “A9”
    dimetilamida del ácido 5-metoxi-7-[3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-quinoxalin-2-ilamino]benzofuran-2-carboxílico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    “A10”
    [3-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
    “A11”
    [3-(2,5-dimetoxi-3-metil-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A12”
    4-[3-(2,5-dimetoxi-3-metil-fenilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-N,N-dimetil-benzamida
    “A13”
    4-[3-(2-etil-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-N,N-dimetil-benzamida
    “A14”
    [3-(2-etil-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A15”
    4-[3-(5-metoxi-benzofuran-7-ilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-N,N-dimetil-benzamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen2
    “A16”
    [3-(5-metoxi-benzofuran-7-ilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A17”
    [3-(3-etil-2,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A18”
    4-[3-(3-etil-2,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-N,N-dimetil-benzamida
    “A19”
    [3-(2-bromo-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A20”
    [3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A21”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido piridin-4-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen3
    “A22”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido tiazol-5-sulfónico
    “A23”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-(2-dimetilaminoetil)-1H-pirazol-4-sulfónico
    “A24”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol3-sulfónico
    “A25”
    N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-metanosulfonamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen4
    “A26”
    N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-2-metoxi-bencenosulfonamida
    “A27”
    2-(4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-pirazol-1-il)-N,Ndimetil-acetamida
    “A28”
    {3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-dimetilaminometil1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A29”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-difluorometil-1Hpirazol-4-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen5
    “A30”
    N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida
    “A31”
    [3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 2-dimetilaminometil-1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
    “A32”
    {3-[2-(3-hidroxi-2-metil-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
    “A33”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-dimetilaminometil1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen6
    “A34”
    éster etílico del ácido (4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}fenil)-carbámico
    “A35”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1,1-dioxo-tetrahidro1-lambda*6*-tiofen-3-sulfónico
    “A36”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 3-metanosulfonilpropan-1-sulfónico
    “A38”
    4-dimetilaminometil-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
    “A39”
    C,C,C-trifluoro-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}metanosulfonamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen7
    “A40”
    C,C,C-trifluoro-N-[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-metanosulfonamida
    “A41”
    {3-[2-(2-metanosulfonil-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 5-ciano-tiofen2-sulfónico
    “A42”
    {3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol4-sulfónico
    “A43”
    {3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4sulfónico
    “A44”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol
    N.º
    Nombre y/o estructura
    4-sulfónico
    “A45”
    4-ciano-N-{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida
    “A46”
    2-ciano-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida
    “A47”
    (3-{3,5-dimetoxi-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
    “A48”
    4-ciano-N-(3-{3,5-dimetoxi-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenilamino}-quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen8
    “A49”
    C,C,C-trifluoro-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)metanosulfonamida
    “A50”
    N-(4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-fenil)-acetamida
    “A51”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 5-ciano-tiofen-2sulfónico
    “A52”
    {3-[2-(2-metanosulfinil-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen9
    “A53”
    4-fluoro-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
    “A54”
    {3-[3,5-dimetoxi-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
    “A55”
    {3-[2-(2-metanosulfonil-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
    “A56”
    (3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido propan-1sulfónico
    “A57”
    4-dimetilaminometil-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)
    N.º
    Nombre y/o estructura
    bencenosulfonamida
    “A58”
    N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida
    “A59”
    (3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido 5-cianotiofen-2-sulfónico
    “A60”
    [3-(2-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico
    “A61”
    N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-4-metoxibencenosulfonamida
    “A62”
    N-[4-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-ilsulfamoil)-fenil]-acetamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen10
    “A63”
    3-ciano-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
    “A64”
    (3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido tiofen-2sulfónico
    “A65”
    (3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido piridin-3sulfónico
    “A66”
    {3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido tiofen-2-sulfónico
    “A67”
    (3-{2-[2-(2-hidroxi-etanosulfonil)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido piridin-3-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen11
    “A68”
    [3-(2-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido piridin-3-sulfónico
    “A69”
    4-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-ilsulfamoil)-N,N-dimetilbenzamida
    “A70”
    4-ciano-N-{3-[3,5-dimetoxi-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida
    “A71”
    3,4-difluoro-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida
    “A72”
    4-ciano-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etanosulfinil)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen12
    “A73”
    3,4-difluoro-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
    “A74”
    4-ciano-N-{3-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida
    “A75”
    {3-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
    “A76”
    4-ciano-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etanosulfonil)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen13
    “A77”
    (3-{2-[2-(2-hidroxi-etanosulfonil)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A78”
    4-ciano-N-[3-(2-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]bencenosulfonamida
    “A79”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido piridin-3-sulfónico
    “A80”
    4-ciano-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen14
    “A81”
    (3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
    “A82”
    4-ciano-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida
    “A83”
    [3-(5-difluorometoxi-2,3-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico
    “A84”
    4-ciano-N-[3-(5-difluorometoxi-2,3-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-bencenosulfonamida
    “A85”
    4-[3-(5-difluorometoxi-2,3-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-N,N-dimetil-benzamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen15
    “A86”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol4-sulfónico
    “A87”
    4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-N,N-dimetil-benzamida
    “A88”
    4-{3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-N,N-dimetil-benzamida
    “A89”
    {3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico
    “A90”
    N,N-dimetil-4-[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-benzamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen16
    “A91”
    4-ciano-N-[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-bencenosulfonamida
    “A92”
    [3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A93”
    N-{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-metanosulfonamida
    “A94”
    {3-[2-(4-hidroxi-butil)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-dimetilaminometil-1metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A95”
    4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen17
    “A96”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-cianoetanosulfónico
    “A97”
    3-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-N,N-dimetil-benzamida
    “A98”
    4-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2il}-bencenosulfonamida
    “A99”
    N-{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-metanosulfonamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen18
    “A100”
    {3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-3sulfónico
    “A101”
    {3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido tiazol-5-sulfónico
    “A102”
    4-(azetidin-1-carbonil)-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
    “A103”
    {3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-difluorometil-1Hpirazol-4-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen19
    “A104”
    “A105”
    3-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
    “A106”
    4-aminometil-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-bencenosulfonamida
    “A107”
    3-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2il}-bencenosulfonamida
    “A108”
    3-(azetidin-1-carbonil)-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen20
    “A109”
    3-dimetilaminometil-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
    “A110”
    4-(3,3-difluoro-azetidin-1-ilmetil)-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
    “A111”
    4-azetidin-1-ilmetil-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
    “A112”
    (3-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-3,5-dimetoxi-fenilamino}-quinoxalin-2-il)-amida del ácido 1-metil-1Hpirazol-3-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen21
    “A113”
    {3-[2-(4-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-dimetilaminometil1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A114”
    C,C-difluoro-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-metanosulfonamida
    “A115”
    C,C-difluoro-N-{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-metanosulfonamida
    “A116”
    3-azetidin-1-ilmetil-N-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen22
    “A117”
    {3-[2-(4-hidroxi-butil)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-3sulfónico
    “A118”
    2,2-difluoro-2-(3-{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-pirazol-1-il)N,N-dimetil-acetamida
    “A119”
    2,2-difluoro-2-(3-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-pirazol-1il)-N,N-dimetil-acetamida
    “A120”
    2-(3-{3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida
    “A121”
    [3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-3-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen23
    “A122”
    2-(3-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-pirazol-1-il)-N,Ndimetil-acetamida
    “A123”
    {3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-dietilaminometil-1metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A124”
    [3-(2-hidroximetil-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A125”
    {3-[2-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-metil-1Hpirazol-3-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen24
    “A126”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2-dietilaminometil-1metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A127”
    [3-(3-hidroximetil-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)-quinoxalin-2-il]-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A128”
    {3-[2-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 2dimetilaminometil-1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
    “A129”
    {3-[2-(3-hidroxi-butoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-(2-dimetilaminoetil)-1H-pirazol-3-sulfónico
    N.º
    Nombre y/o estructura
    imagen25
    “A130”
    {3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-il}-amida del ácido 1-(2-dimetilaminoetil)-1H-pirazol-3-sulfónico
    “A131”
    N,N-dimetil-2-{3-[3-(2,3,5-trimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-ilsulfamoil]-pirazol-1-il}-acetamida
    “A132”
    N-(4-{3-[2-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenilamino]-quinoxalin-2-ilsulfamoil}-bencil)-acetamida
    así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  2. 2. Fármaco, que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, tautómeros y
    estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como dado el 5 caso vehículos y/o excipientes.
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, movilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplante, rechazo de injerto y lesiones pulmonares.
    10 4. Conjunto (kit), compuesto por envases separados de
    (a)
    una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones,
    (b)
    una cantidad eficaz de un principio activo de fármaco adicional.
    y
    15
ES11761512.0T 2010-10-20 2011-09-22 Derivados de quinoxalina Active ES2612686T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010048800 2010-10-20
DE102010048800A DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2010-10-20 Chinoxalinderivate
PCT/EP2011/004746 WO2012052102A1 (de) 2010-10-20 2011-09-22 Chinoxalinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2612686T3 true ES2612686T3 (es) 2017-05-18

Family

ID=44719835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11761512.0T Active ES2612686T3 (es) 2010-10-20 2011-09-22 Derivados de quinoxalina

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8895559B2 (es)
EP (1) EP2630129B1 (es)
JP (1) JP5836385B2 (es)
CN (1) CN103153965B (es)
AU (1) AU2011317880B2 (es)
CA (1) CA2815127C (es)
DE (1) DE102010048800A1 (es)
ES (1) ES2612686T3 (es)
IL (1) IL225824A0 (es)
WO (1) WO2012052102A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008092231A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AU2010204106B2 (en) 2009-01-08 2014-05-08 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
NZ755378A (en) 2009-03-18 2022-07-29 Resverlogix Corp Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents
KR20190091564A (ko) 2009-04-22 2019-08-06 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
WO2012151448A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
RU2640115C2 (ru) 2011-11-01 2017-12-26 Ресверлоджикс Корп. Фармацевтические композиции замещенных хиназолинонов
RS56846B1 (sr) * 2012-10-15 2018-04-30 Resverlogix Corp Jedinjenja korisna za sintezu jedinjenja benzamida
KR20150080619A (ko) 2012-11-08 2015-07-09 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적 화합물 및 조성물
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
AU2013365926B9 (en) 2012-12-21 2019-01-17 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
JO3789B1 (ar) 2015-03-13 2021-01-31 Resverlogix Corp التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
DE102016224814A1 (de) 2016-12-13 2018-06-14 Jungheinrich Aktiengesellschaft Hydraulische Lenkung kombiniert mit hydraulischem Lüfterantrieb
CN108570043A (zh) * 2018-06-20 2018-09-25 王延娇 一种化合物及其作为选择性pi3k抑制剂在治疗肿瘤中的应用
CN108912113A (zh) * 2018-06-20 2018-11-30 王延娇 一种化合物及其作为选择性pi3k抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用
CN108912104A (zh) * 2018-06-20 2018-11-30 王延娇 一种用于治疗肿瘤的选择性pi3k抑制剂

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6368568A (ja) * 1986-09-10 1988-03-28 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ｐ−アミノフエノ−ル誘導体
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9707495A (pt) 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
US6291455B1 (en) 1996-03-05 2001-09-18 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
NZ522074A (en) 2000-05-31 2004-06-25 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
IL153484A0 (en) 2000-07-07 2003-07-06 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
CN1255392C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管生成抑制剂的秋水仙醇衍生物
AU2006283846B2 (en) 2005-08-26 2012-04-05 Merck Serono Sa Pyrazine derivatives and use as PI3K inhibitors
BRPI0617162B8 (pt) * 2005-10-07 2021-05-25 Exelixis Inc compostos inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos
CN101528231A (zh) 2006-08-16 2009-09-09 埃克塞利希斯股份有限公司 在癌症的治疗中使用pi3k和mek调控剂
NZ578229A (en) * 2007-02-22 2012-02-24 Merck Serono Sa Quinoxaline compounds and use thereof
DE102007009354A1 (de) 2007-02-23 2008-09-04 Mahle International Gmbh Frischgasmodul für eine Frischgasanlage
BRPI0810208A2 (pt) 2007-04-11 2014-10-21 Exelixis Inc Combinação de terapias compreendendo inibidores p13k-alpha à base de quinoxalina para uso no tratamento do câncer.
JP2010539239A (ja) 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
WO2009139886A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Targeting an hiv-1 nef-host cell kinase complex
BR112013009643A2 (pt) * 2010-10-20 2016-07-19 Merck Serono S A Geneva método para preparar n-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamidas substituídas e seus intermediários n-(3-cloo-quinoxalin-2-il)-sulfonamidas

Also Published As

Publication number Publication date
IL225824A0 (en) 2013-06-27
AU2011317880A1 (en) 2013-05-02
US8895559B2 (en) 2014-11-25
WO2012052102A1 (de) 2012-04-26
CN103153965A (zh) 2013-06-12
CN103153965B (zh) 2015-11-25
CA2815127C (en) 2018-10-02
US20130217670A1 (en) 2013-08-22
AU2011317880B2 (en) 2015-06-04
JP5836385B2 (ja) 2015-12-24
EP2630129B1 (de) 2016-10-26
CA2815127A1 (en) 2012-04-26
DE102010048800A1 (de) 2012-05-10
EP2630129A1 (de) 2013-08-28
JP2013540136A (ja) 2013-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2612686T3 (es) Derivados de quinoxalina
ES2654464T3 (es) Derivados de quinazolinona como inhibidores de PARP
ES2444218T3 (es) Derivados de piridazinona
ES2572740T3 (es) Derivados de pirimidina como inhibidores de FAK
ES2579981T3 (es) Derivados de triazolopirazina
ES2402540T3 (es) Derivados de2-oxo-3-bencil-benzoxazol-2-ona y compuestos relacionados como inhibidores de Met-quinasa para el tratamiento de tumores
ES2373117T3 (es) Derivados de piridiazinona para el tratamiento de tumores.
ES2392475T3 (es) Derivados de piperidina y piperazina para el tratamiento de tumores
ES2367152T3 (es) Derivados de ariléter piridazinona.
ES2362472T3 (es) Derivados de 2-bencilpiridazinona como inhibidores de la met-quinasa.
ES2579980T3 (es) Derivados de tetrahidro-quinazolinona como inhibidores de TANK y PARP
PT2164844E (pt) Derivados de pirimidinil-piridazinona
MX2011010207A (es) Compuestos heterociclicos como inhibidores de autotaxina.
PT2280962E (pt) Derivados de piridazinona
EP2313403A2 (de) Thiazolyl-piperidinderivate
ES2548517T3 (es) Derivados de 1-acildihidropirazol
ES2634875T3 (es) Derivados de piperazina como inhibidores de FASN
EP2958901B1 (de) 2-amino-3,4-dihydro-chinazolin derivate und ihre verwendung als cathepsin d inhibitoren
ES2368001T3 (es) 5-fenil-3,6-dihidro-2-oxo-6h-[1,3,4]tiadiazinas sustituidas.
AU2006314874B2 (en) 3, 6-dihydro-2-oxo-6h-(1,3,4)thiadiazine derivatives
EP1910312A1 (de) Quadratsäurederivate ii
ES2507573T3 (es) Derivados de dihidropirazol como moduladores de tirosina quinasa para el tratamiento de tumores