ES2614757T3

ES2614757T3 - Nueva composición de alfentanilo para el tratamiento del dolor agudo

Info

Publication number: ES2614757T3
Application number: ES13727314.0T
Authority: ES
Inventors: Anders Pettersson; Emil Schwan; Barbro Johansson
Original assignee: Orexo AB
Current assignee: Orexo AB
Priority date: 2012-05-02
Filing date: 2013-05-01
Publication date: 2017-06-01
Anticipated expiration: 2033-05-01
Also published as: MX2014013176A; SI3150199T1; US20140005223A1; BR112014027213A8; KR20150005695A; SG11201407081PA; CN104427978A; US20180214437A1; JP2015515974A; CL2014002979A1; HRP20181761T1; US9782396B2; AU2013255640A1; SMT201700086T1; US9345698B2; JP6275696B2; EP3150199A1; SMT201800585T1; ZA201407559B; CY1120820T1

Abstract

Una composición farmacéutica adecuada para administración sublingual, así como la liberación rápida de alfentanilo de la misma y/o la rápida captación de alfentanilo a través de la mucosa oral, que comprende una mezcla que comprende: (a) micropartículas de alfentanilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyas micropartículas se presentan sobre las superficies de partículas de vehículo más grandes; (b) una base débil; y (c) un compuesto que es un ácido débil, cuyo ácido se presenta en mezcla íntima con las micropartículas de alfentanilo o la sal del mismo, presentándose bien: (1) en el interior de las partículas de vehículo, de tal manera que dichas partículas vehículo comprendan un compuesto de: (i) dicho material ácido; y (ii) otro material de partículas de vehículo; o bien (2) sobre las superficies de las partículas de vehículo.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

al ácido débil).

Se proporciona además el uso de un ácido débil (tal como ácido cítrico) para estabilizar una composición farmacéutica en estado sólido (por ejemplo, un comprimido para administración sublingual) que comprende alfentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal uso comprende preferentemente proporcionar partículas de dicho ácido débil en mezcla íntima con partículas de alfentanilo o sal del mismo. Preferentemente, la composición farmacéutica puede comprender además una base débil (tal como un fosfato soluble en agua), por ejemplo en exceso (en peso con respecto al ácido débil).

Preferentemente deben emplearse una base débil, tal como fosfato, y un ácido débil para asegurar que, tras la administración de una formulación de la presente invención, el pH que se logra, por ejemplo, por vía sublingual, es débilmente básico, en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 9, tal como a aproximadamente 8. Esto dependerá de la naturaleza del fosfato (u otra base débil) que se emplea y las relaciones en peso adecuadas que pueden emplearse pueden ser no inferiores a aproximadamente 1:1 (base, por ejemplo fosfato, respecto al ácido), tal como aproximadamente 2:1, por ejemplo aproximadamente 4:1, tal como aproximadamente 10:1, por ejemplo, no menos de aproximadamente 50:1. Si se emplean fosfato trisódico y ácido cítrico, la relación está preferentemente entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 12:1, tal como aproximadamente 4:1.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende micropartículas de alfentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, partículas de un ácido débil (que están preferentemente en mezcla íntima con las micropartículas de alfentanilo o la sal del mismo) y un fosfato soluble en agua, en la que el ácido y el fosfato se emplean en cantidades relativas caracterizadas en la composición para permitir la provisión (en el sitio de administración) de un pH de entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 9,0 (tal como aproximadamente 8,0), preferentemente junto con el mantenimiento del pH dentro de este intervalo durante un período de tiempo apropiado (por ejemplo, hasta aproximadamente 5 minutos) para facilitar la disolución de las micropartículas de alfentanilo, y/o la absorción del alfentanilo través de la mucosa sublingual en lo sucesivo.

Las cantidades preferidas de fosfato trisódico (si se emplea) para producir un pH en el intervalo anteriormente indicado son de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 4 %, tal como aproximadamente un 2 % en peso en base al peso total de una composición de la presente invención. Las cantidades preferidas de ácido cítrico (si se usa) son de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 1 %, tal como aproximadamente un 0,75 % en peso en base al peso total de una composición de la presente invención.

Las composiciones de la presente invención también pueden comprender materiales disgregantes y/o superdisgregantes. Tales materiales pueden presentarse, al menos en parte, en forma de partículas sobre las superficies de, y/o entre, las partículas de vehículo.

El disgregante o "agente de disgregación" que puede emplearse puede definirse como cualquier material que es capaz de acelerar hasta un grado medible la disgregación/dispersión de una composición de la presente invención. El disgregante puede de este modo proporcionar un tiempo de disgregación in vitro de aproximadamente 30 segundos o menos, medido de acuerdo con, por ejemplo, el procedimiento de ensayo de disgregación convencional de la Farmacopea de Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) (véase FDA Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets; diciembre de 2008). Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la capacidad del material de hincharse, absorberse y/o deformarse cuando entra en contacto con agua y/o moco (por ejemplo, saliva), causando de este modo que las formulaciones en comprimidos se disgreguen cuando están humedecidas.

Los disgregantes adecuados (como se definen en, por ejemplo, Rowe y col, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6ª ed. (2009)) incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), HPC de baja sustitución, metilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, goma de celulosa modificada; derivados de almidón tales como almidón moderadamente reticulado, almidón modificado, hidroxipropilalmidón y almidón pregelatinizado; y otros disgregantes tales como alginato cálcico, alginato sódico, ácido algínico, quitosano, docusato sódico, goma guar, silicato de magnesio aluminio, polacrilinpotasio y polivinilpirrolidona. Pueden usarse combinaciones de dos o más disgregantes.

Los disgregantes preferidos incluyen los denominados “superdisgregantes” (como se definen en, por ejemplo, Mohanachandran y col, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 6, 105 (2011)), tales como polivinilpirrolidona reticulada, glicolato de almidón sódico y croscarmelosa sódica. Pueden usarse combinaciones de dos o más superdisgregantes.

Los disgregantes también pueden combinarse con superdisgregantes en las composiciones de la presente invención.

Los disgregantes y/o superdisgregantes se emplean preferentemente en una cantidad (por ejemplo, total) de entre el 0,5 y el 15 % en peso en base al peso total de una composición. Un intervalo preferido es de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5 %, tal como de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 3 % (por ejemplo, aproximadamente el 0,5 %, tal como aproximadamente el 2 %) en peso.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Si se emplean en forma particulada, las partículas de disgregantes y/o superdisgregantes pueden presentarse con un tamaño de partícula (diámetro medio o promedio en peso y/o en volumen, véase anteriormente) de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente100 μm (por ejemplo, aproximadamente 1 y aproximadamente 50 μm).

Alternativamente, los disgregantes y/o superdisgregantes también pueden estar presentes como un constituyente en excipientes compuestos. Los excipientes compuestos pueden definirse como mezclas de excipientes co-procesados. Los ejemplos de excipientes compuestos que comprenden superdisgregantes son Parteck® ODT, Ludipress® y Prosolv® EASYtab.

También pueden estar presentes en composiciones de la presente invención materiales bio/mucoadhesivos. Tales materiales pueden presentarse sobre (por ejemplo, adheridos a) las superficies de partículas de vehículo cuando componentes de composiciones de la presente invención se presentan en forma de mezclas interactivas. Los materiales superdisgregantes mencionados en el presente documento pueden funcionar también como materiales bio/mucoadhesivos.

Las composiciones de la presente invención pueden emplearse en el tratamiento y/o la profilaxis del dolor. Las composiciones de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento o la profilaxis del dolor moderado a intenso y/o de corta duración y son por lo tanto particularmente útiles si se administran a un paciente inmediatamente antes de un procedimiento doloroso relacionado con el diagnóstico, la cirugía y/o la atención.

Por dolor "moderado a grave" y/o "de corta duración", los presentes inventores quieren decir el dolor que causa un cierto grado de incomodidad y/o distracción en un paciente, pero que es transitorio (es decir, dura menos de aproximadamente una hora, tal como menos de aproximadamente 30 minutos). Cuando tal dolor se asocia a un procedimiento diagnóstico, quirúrgico o relacionado con el cuidado, normalmente durará sólo un corto período de tiempo (por ejemplo, unos pocos segundos o hasta aproximadamente una hora) dependiendo del procedimiento que se realice.

El alfentanilo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden emplearse en una cantidad farmacológicamente eficaz, que hace referencia a una cantidad de un principio activo, que es capaz de conferir un efecto terapéutico deseado sobre un paciente tratado, aunque se administre solo o en combinación con otro principio activo. Dicho efecto terapéutico puede ser objeto (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, un sujeto da una indicación o siente un efecto). Típicamente, las mediciones subjetivas de dolor se realizan usando escalas numéricas de clasificación (NRS) y/o escalas analógicas visuales (VAS).

Por lo tanto, cantidades farmacológicamente eficaces de alfentanilo (o sal del mismo) apropiadas incluyen aquellas que son capaces de producir, y/o contribuir a la producción del efecto terapéutico deseado, es decir la prevención/supresión de dolor, incluyendo el dolor moderado a grave y/o de corta duración, por ejemplo cuando se administra antes de un procedimiento quirúrgico, de diagnóstico y/o relacionado con la atención.

Las cantidades de alfentanilo/sal que pueden emplearse en las composiciones de la presente invención pueden de esta manera determinarse por el experto en la materia, en relación con lo que será más adecuado para un paciente individual. Esto es probable que varíe con la vía de administración, el tipo y la gravedad de la afección que se va a tratar, así como la edad, el peso, el sexo, la función renal, la función hepática y la respuesta del paciente concreto que va a tratarse.

La cantidad total de alfentanilo/sal del mismo que puede usarse en una composición de la presente invención puede estar en el intervalo de aproximadamente el 0,1 %, tal como aproximadamente el 0,5 %, a aproximadamente el 5 %, tal como aproximadamente el 2 %, en peso en base al peso total de la composición. La cantidad de este principio activo también puede expresarse como la cantidad en una forma de dosificación unitaria (por ejemplo, un comprimido). En tal caso, la cantidad de alfentanilo/sal que puede estar presente puede ser suficiente para proporcionar una dosis por forma de dosificación unitaria que esté en el intervalo de entre aproximadamente 30 µg, incluyendo aproximadamente 75 µg y aproximadamente 3 µg (por ejemplo aproximadamente 2,5 mg). Un intervalo preferido está entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 2.000 µg. Uno, dos o más unidades de dosificación pueden administrarse concurrentemente.

Las composiciones de la presente invención, una vez preparadas, pueden administrarse en forma de polvos para administración sublingual (por ejemplo, en el caso de composiciones que comprenden partículas de vehículo insolubles, en forma de un pulverizado que comprende un disolvente en el que el alfentanilo o sal del mismo no es soluble o es poco soluble). Sin embargo, preferentemente se comprimen/compactan directamente en formas de dosificación unitarias (por ejemplo, comprimidos) para la administración a pacientes mamíferos (por ejemplo, seres humanos), por ejemplo, como se describe a continuación en el presente documento.

Las composiciones de la presente invención en forma de comprimidos para por ejemplo, administración sublingual, también pueden comprender un aglutinante. Un aglutinante puede definirse como un material que es capaz de actuar como un potenciador de la formación de enlaces, facilitando la compresión de la masa en polvo en compactos coherentes. Aglutinantes adecuados incluyen goma de celulosa y celulosa microcristalina. Si están presentes, los disgregantes y/o superdisgregantes se usan, preferentemente, en una cantidad de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20% en peso en base al peso total de la formulación del comprimido. Un intervalo preferido es de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

aproximadamente 6 a 20%, tal como de aproximadamente 8 a aproximadamente 17% (por ejemplo, de aproximadamente 12% a aproximadamente 16%) en peso.

Los aditivos y/o excipientes adicionales adecuados que pueden emplearse en las composiciones de la presente invención, en particular aquellas en forma de comprimidos para por ejemplo, administración sublingual pueden comprender:

(a): lubricantes (tales como estearilfumarato sódico o, preferentemente, estearato magnésico);

(b): aromatizantes (por ejemplo, limón, polvo de menta piperita o, preferentemente, mentol), edulcorantes (por ejemplo, neohesperidina, acesulfamo K o, preferentemente, sucralosa) y colorantes; y/o

(c): otros ingredientes, tales como agentes colorantes, materiales de recubrimiento, conservantes y agentes deslizantes (por ejemplo, sílice coloidal).

Las composiciones de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas convencionales y usando equipos convencionales, conocidos por el experto en la materia.

Cuando se presentan en forma de mezclas interactivas, las partículas de, por ejemplo, alfentanilo/sal pueden mezclarse en seco con partículas de vehículo relevantes durante un periodo de tiempo que sea lo suficientemente largo para permitir que cantidades adecuadas de los respectivos principios activos se adhieran a la superficie de las partículas de vehículo. Esto también puede aplicarse a otros principios activos y/o cualquiera de los excipientes relevantes (por ejemplo ácido débil) definidos anteriormente en el presente documento.

El experto en la materia apreciará que, con el fin de obtener una formulación en forma de una mezcla interactiva mediante mezcla en polvo seco, las partículas de vehículo más grandes deben ser capaces de ejercer una fuerza suficiente para romper los aglomerados de partículas más pequeñas. Esta capacidad se determinará principalmente por la densidad de la partícula, la rugosidad de la superficie, la forma, la fluidez y, particularmente, los tamaños relativos de las partículas.

A este respecto puede usarse equipo de mezclado convencional. Es probable que el periodo de tiempo de la mezcla varíe de acuerdo con el equipo usado y el experto en la materia no tendrá dificultades para determinar mediante experimentación rutinaria un tiempo de mezclado adecuado para una combinación dada del principio activo y el material o materiales de partículas de vehículo.

Las mezclas interactivas también pueden proporcionarse usando técnicas distintas de la mezcla en seco, técnicas que serán bien conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, ciertos ácidos débiles pueden pulverizarse como por ejemplo una solución acuosa o una suspensión sobre las superficies de las partículas de vehículo para proporcionar (después de la evaporación del disolvente correspondiente) las partículas de dicho material en las superficies de tales partículas vehículo.

Alternativamente pueden incorporarse otros ingredientes mediante mezclado convencional u otros principios de formulación.

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía transmucosa, tal como bucal, rectal, nasal

o preferentemente, sublingual por medio de los medios de dosificación apropiados conocidos por los expertos en la materia. Un comprimido sublingual puede colocarse debajo de la lengua y los principios activos se absorben a través de las membranas mucosas circundantes.

A este respecto, las composiciones de la presente invención pueden incorporarse en diversas clases de preparaciones farmacéuticas destinadas a la administración transmucosa (por ejemplo, sublingual) usando técnicas convencionales (véase, por ejemplo, Lachman y col, “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, Lea & Febiger, 3ª edición (1986) y “Remington The Science and Practice of Pharmacy”, Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19ª edición (1995)).

Las preparaciones farmacéuticas para administración sublingual pueden obtenerse combinando las composiciones de la presente invención con aditivos y/o excipientes farmacéuticos convencionales usados en la técnica para tales preparaciones y, preferentemente en lo sucesivo, comprimirse/compactarse directamente en formas de dosificación unitarias (por ejemplo, comprimidos) (Véase, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volumen 1, 2ª Edición, Lieberman y col (eds.), Marcel Dekker, New York and Basel (1989) pág. 354-356 y los documentos citados en los mismos). El equipo de compactación adecuado incluye máquinas de formación de comprimidos convencionales, tales como la Kilian SP300, la Korsch EK0, la Korsch XP1, la Korsch XL100, la Korsch PharmaPress 800 o la Manesty Betapress.

Los pesos finales adecuados de los comprimidos sublinguales están en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, tal como de aproximadamente 10 (por ejemplo, aproximadamente 50) a aproximadamente 200 mg, por ejemplo de aproximadamente 30 a aproximadamente 175 mg, más preferentemente entre aproximadamente 30 (por ejemplo, aproximadamente 40) y aproximadamente 150 (por ejemplo, aproximadamente 140 mg). Pueden tomarse dos o más comprimidos de forma simultánea. Los diámetros finales adecuados de los comprimidos están en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 mm, por ejemplo

imagen6

imagen7

imagen8

(continuación)

Lote: Dosis de alfentanilo (µg) Cantidad de alfentanilo HCl (g) Cantidad de manitol (g) Cantidad de ácido cítrico (g) Cantidad de fosfato trisódico (g)

8: 700 0,281 19,74 0,25 1

9: 350 0,141 20,14 0 1

10: 350 0,141 19,64 0,5 1

Se realizaron estudios de estabilidad. Las muestras se sometieron a las siguientes condiciones de almacenamiento +25 °C/HR del 60 % y +40 °C/HR del 75 %, llevándose a cabo el análisis a los 3 meses.

5 50 comprimidos de cada lote se envasaron como un lote en un envase DUMA de 30 ml y se sometieron a las siguientes condiciones de almacenamiento +25 °C/HR del 60 % y +40 °C/HR del 75 % (siguiendo los requisitos de ICH de ± 2 ºC y 5 % de HR). A 1 y 3 meses se retiraron 10 comprimidos de cada envase DUMA y se analizaron las impurezas orgánicas.

Las impurezas resultantes de la degradación de alfentanilo se determinaron usando análisis de HPLC y detección

10 UV a 220 nm. Los productos de degradación derivados del principio alfentanilo se habían identificado previamente como N-fenilpropanamida, N-óxidos (cis/trans) de alfentanilo y los correspondientes N-óxidos deshidratados.

Los comprimidos se disolvieron en tampón de acetato de amonio y acetonitrilo y se analizaron en una columna C18 (2,1 x 150 mm, Waters Xterra) utilizando un sistema de gradiente en fase móvil que contenía acetonitrilo y tampón de acetato de amonio. Las sustancias relacionadas se cuantificaron como % del área total de los picos

15 correspondientes a alfentanilo (se incluyeron todos los picos no correspondientes al alfentanilo con % del área que fue mayor del 0,05 %).

La Tabla 2 a continuación muestra una comparación de diversos lotes después de un almacenamiento a largo plazo. La cantidad total de impurezas derivadas de alfentanilo se presenta como el % del área.

Tabla 2

Lote: Dosis de API (µg) Cantidad de ácido cítrico (%) Cantidad de fosfato (%) Impurezas totales(% área) 25/60 Impurezas totales(%) 40/75

1: 350 0,1 4 0,07 0,90

2: 700 0,1 4 0,07 0,24

3: 350 0,5 4 0,06 0,28

4: 350 0,5 3 0,06 0,39

5: 700 0,5 4 0,06 0,21

6: 700 0,5 3 0,06 0,18

7: 350 1,0 4 0,07 0,06

8: 700 1,0 4 0,06 0,07

9: 350 0 4 0,11 1,67

10: 350 2,0 4 0,15 0,15

20

Los resultados después del almacenamiento muestran una clara diferencia en la cantidad de impurezas generadas entre el lote sin ácido cítrico (Lote 9) y los otros lotes. Las diferencias entre los otros lotes son muy pequeñas.

Ejemplo 2

Comprimidos sublinguales de alfentanilo

25 Ejemplo 2.1 -Lotes de partículas de vehículo granuladas

(a) Se prepararon partículas de vehículo granuladas que comprendían ácido cítrico anhidro (granular fino de calidad 16/40, DSM, Suiza, Basilea) o citrato trisódico dihidrato (Citrique Belge, Bélgica) y manitol (PearlitolTM 400 DC, Roquette, Lestrem, Francia) como sigue. El ácido cítrico y citrato de sodio se molieron primero molidos utilizando un molino de chorro de aire (Pilotmill-1;

30 Food and Pharma Systems, Italia). El ácido cítrico se molió a tamaños de partículas en base al volumen (D(4,3)) de 4,3 µm y 99 µm, y el citrato de sodio se molió a tamaños de partículas de 9,6 µm, 21 µm y 94 µm.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

El ácido cítrico/citrato y manitol se mezclaron primero en seco en un mezclador intensivo a pequeña escala (Braun Electronic de tipo 4261, Braun AG, Alemania) durante aproximadamente 1 minuto en las siguientes cantidades:

(i): 0,125 g de ácido cítrico/citrato y 99,875 g de manitol para un lote de 100 g (o 0,25 g de ácido cítrico y 199,75 g manitol para un lote de 200 g); y

(ii): 2,502 g de ácido cítrico y 99,875 g de manitol para un lote de 100 g (o 5,004 g de ácido cítrico y 194,996 g manitol para un lote de 200 g).

Estas cantidades se seleccionaron para proporcionar un contenido de ácido cítrico en comprimidos finales del 0,1 %, el 2,0 % y el 1 % en peso, según fuera apropiado. A continuación se añadió aproximadamente un 2,5 % (p/p) de agua durante aproximadamente 30 segundos. El granulado húmedo se secó después en una campana de calor durante aproximadamente 20 horas a 60 ºC. A continuación, el granulado seco se tamizó. La fracción con tamaños de partícula superiores a 710 µm se retiró del granulado final.

(b) un vehículo granulado (20,10 g) se mezcló junto con clorhidrato de alfentanilo micronizado (0,141 g; Johnson Matthey, West Deptford, NJ, EE.UU.; diámetro del tamaño medio de partícula en base al volumen 2,360 µm) en un mezclador de tambor (mezclador Turbula, tipo T2F, WAG, Suiza) con un envase Duma de 100 ml durante 20 horas a 72 rpm.

La mezcla interactiva resultante se mezcló con celulosa microcristalina (3,33 g), croscarmelosa sódica (0,361 g) y fosfato trisódico anhidro (1,06 g) o fosfato disódico dihidrato (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania; 1,06 g;) en la mezcladora de tambor durante otros 30 minutos.

Después se añadió estearato de magnesio (0,125 g; tamizado a través de un tamiz de 0,5 mm) a esta mezcla y el mezclado continuó en el mezclador de tambor durante otros 2 minutos.

La mezcla en polvo final se comprimió después formando comprimidos en una prensa de troquelado único (Korsch XP1) equipada con troqueles redondos planos de borde biselado de 6 mm para dar comprimidos con un peso final del comprimido de 70 mg y una resistencia al aplastamiento del comprimido de 20 N.

Se prepararon lotes de comprimidos como sigue:

(1): ácido cítrico (2 %; D (4,3): 4.3 µm); fosfato disódico dihidrato

(2): ácido cítrico (2 %; D (4,3): 99 µm); fosfato disódico dihidrato

(3): citrato sódico (0,1 %; D (4,3): 94 µm); fosfato disódico dihidrato

(4): citrato sódico (0,1 %; D (4,3): 9,6 µm); fosfato trisódico anhidro

(5): citrato sódico (2 %; D (4,3): 9,6 µm); fosfato trisódico anhidro

Ejemplo 2.2 -Lotes de mezcla interactivos

Esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2.1 (b) se llevó a cabo para preparar lotes adicionales de comprimidos con partículas vehículo no granuladas, pero en los que, en cambio, el ácido cítrico o citrato de sodio está presente en las superficies de partículas vehículo de manitol.

Se mezcló manitol (se emplearon 19,6 g, 19,8 g o 20,1 g dependiendo de la cantidad de ácido cítrico o citrato) junto con clorhidrato de alfentanilo micronizado (0,141 g) y ácido cítrico o citrato sódico de diferentes distribuciones de tamaño de partícula (0,025 g, 0,25 g o 0,5 g según fuera apropiado, para proporcionar un 0,1 %, un 0,5 % y un 2 %, respectivamente, de ácido cítrico/citrato en los comprimidos finales), en un mezclador de tambor durante 20 horas a 72 rpm.

La mezcla interactiva resultante se mezcló después junto con celulosa microcristalina (3,33 g), croscarmelosa sódica (0,361 g) y fosfato trisódico anhidro o fosfato disódico dihidrato (1,06 g) durante 30 minutos adicionales.

Después se añadió estearato magnésico (0,125 g; tamizado a través de un tamiz de 0,5 mm) a esta mezcla y el mezclado continuó durante otros 2 minutos.

Las mezclas finales en polvo se comprimieron después en comprimidos como se describe en el Ejemplo 2.1 anterior para producir lotes de comprimidos como sigue:

(6): citrato sódico (2 %; D (4,3): 9,6 µm); fosfato disódico dihidrato.

(7): citrato sódico (0,1 %; D (4,3): 94 µm); fosfato disódico dihidrato.

(8): citrato sódico (2 %; D (4,3): 9,6 µm); fosfato disódico dihidrato.

(9): ácido cítrico (0,1 %; D (4,3): 4,3 µm); fosfato trisódico anhidro

(10): ácido cítrico (2 %; D (4,3): 99 µm); fosfato trisódico anhidro

(11): citrato sódico (1 %; D (4,3): 21 µm); fosfato trisódico anhidro

(12): citrato sódico (1 %; D (4,3): 21 µm); fosfato trisódico anhidro

imagen9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(continuación)

Nº de lote: Sal/ácido Modo de mezclado Impurezas (% área)

12: sal interactivo 1,5

Los resultados también se presentan en la Figura 1. Aunque es una clara tendencia que la mezcla íntima tanto del ácido cítrico como del citrato con alfentanilo da una mejor estabilidad (dando lugar el mezclado en grueso a la mayoría de las impurezas), el efecto es más pronunciado con ácido cítrico.

Ejemplo 3

Comprimidos sublinguales de alfentanilo

Se prepararon comprimidos que comprendían una dosis de 700 µg de clorhidrato de alfentanilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 como sigue:

(a): El ácido cítrico se trituró y se tamizó. La fracción con tamaños de partículas que eran menores de 180 µm se empleó en la granulación. El ácido cítrico (7,5 g) y el manitol (592,5 g) se mezclaron en seco en un mezclador intensivo a pequeña escala (Philips HR 775, Philips, Países Bajos). Las cantidades se seleccionaron para proporcionar un contenido de ácido cítrico en los comprimidos finales del 1 % en peso. A continuación se añadió aproximadamente un 2,5 % (p/p) de agua durante aproximadamente 2 minutos, con un 1 minuto adicional de tiempo de amasado. El granulado húmedo se secó después en un armario de secado durante aproximadamente 20 horas a 60 ºC. A continuación, el granulado seco se tamizó. La fracción con tamaños de partícula superiores a 710 µm se retiró del granulado final.

(b): un vehículo granulado (279,9 g) se mezcló junto con clorhidrato de alfentanilo micronizado (3,935 g; Johnson Matthey, West Deptford, NJ, EE.UU.; diámetro del tamaño medio de partícula en base al volumen 2,360 µm) en un mezclador de tambor (mezclador Turbula, tipo I-57EQ, WAG, Suiza) con un recipiente de acero inoxidable de 1 l durante 20 horas a 47 rpm.

Después, la mezcla interactiva resultante se mezcló junto con celulosa microcristalina (46,75 g), croscarmelosa sódica (3,65 g) y fosfato trisódico anhidro (14,0 g, Budenheim, Alemania) en un mezclador de tambor durante 30 minutos adicionales.

Después se añadió estearato magnésico (1,75 g; tamizado a través de un tamiz de 0,5 mm) a esta mezcla y el mezclado continuó en el mezclador de tambor durante 2 minutos adicionales.

Después, la mezcla en polvo final se comprimió formando comprimidos en una prensa de troquelado única (Korsch XP1 I-236EQ) equipada con troqueles redondos planos de borde biselado de 6 mm obteniéndose comprimidos con un peso final del comprimido de 70 mg y una resistencia al aplastamiento del comprimido de 20 N.

Ejemplo 4

Comparación del estudio de estabilidad

Se llevaron a cabo estudios de estabilidad en diversos lotes de dos formulaciones diferentes que contenían alfentanilo:

(a): comprimidos sublinguales de 700 µg de alfentanilo (preparados esencialmente de acuerdo con la metodología descrita en el Ejemplo 3 anterior, excepto que no se realizó una etapa de granulación (a) con ácido cítrico (es decir, sólo se usó manitol en las partículas de vehículo), y no se añadió ninguna base de fosfato junto con la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica); y

(b): comprimidos sublinguales de 700 µg de alfentanilo (preparados esencialmente de acuerdo con la metodología descrita en el Ejemplo 3 anterior)

Las muestras se sometieron a diversas condiciones como se exponen en la Tabla 4 a continuación, llevándose a cabo el análisis sustancialmente como se describe en el Ejemplo 1 anterior (con los comprimidos envasados en bolsitas de aluminio; 42 comprimidos/bolsita). La Tabla 4 a continuación muestra una comparación para diversos lotes de comprimidos ((a) y (b)) después de 6 meses. La cantidad total de impurezas derivadas de alfentanilo se presenta como el % del área (donde ND significa que no hay impurezas detectadas).

Tabla 4 5

Formulación: Lote Condición de almacenamiento Picos totales

(a): (a1) 25 °C/HR del 60 % ND

(a): (a2) 40 °C/HR del 75 % 1,73

(a): (a3) 25 °C/HR del 60 % 0,12

10

15

20

25

30

35

40

(continuación)

Formulación: Lote Condición de almacenamiento Picos totales

(a): (a4) 40 °C/HR del 75 % 2,05

(b): (a1) 25 °C/HR del 60 % ND

(b): (a2) 40 °C/HR del 75 % ND

(b): (a3) 25 °C/HR del 60 % ND

(b): (a4) 40 °C/HR del 75 % ND

Ejemplo 5

Estudio aleatorizado, abierto y de grupos cruzados para evaluar la farmacocinética de las formulaciones de comprimidos sublinguales de alfentanilo en sujetos sanos

Diseño del estudio

Un estudio de fase I, abierto, aleatorizado, de dos vías y con grupos cruzados se realizó en el Karolinska Trial Alliance (KTA), Unidad de Fase I, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, M62, 141 86 Estocolmo, Suecia entre enero y febrero de 2012.

El objeto principal del estudio fue evaluar la farmacocinética (FC) después de la administración de dos formulaciones de comprimidos sublinguales diferentes que contenían alfentanilo en dosis únicas en doce sujetos varones y mujeres sanos, desbloqueados (es decir, sin administrar a los sujetos antagonista o antagonistas opioides). Los objetos secundarios incluyeron la evaluación de la seguridad, tolerabilidad, el sabor y la aceptabilidad de las formulaciones.

Los sujetos acudieron a una visita de evaluación en los 28 días anteriores al Día -1. Tras el cribado, los sujetos ingresaron en la Unidad de Fase I en la mañana del Día -1 y se mantuvieron residentes hasta aproximadamente 24 horas después de la última dosis para la finalización de los procedimientos del estudio y la obtención de muestras de FC el Día 3, después de lo cual fueron dados de alta.

Para evitar cualquier efecto de arrastre entre los tratamientos, los diferentes tratamientos se administraron con al menos 24 horas de diferencia (Días 1 a 2), correspondiente a un periodo de lavado de 16 vidas medias (la vida media del alfentanilo es de aproximadamente 1,5 horas).

Los criterios de inclusión principales fueron que los sujetos masculinos o femeninos estaban sanos, no bloqueados, con edades comprendidas entre 18 y 45 años (incluidas), con un índice de masa corporal (IMC) de entre 18,5 y 29,0 kg/m 2 (incluidos), y un peso dentro de 50,0 a 100,0 kg.

Aproximadamente el mismo número de cada sexo se asignó al azar en el estudio. Los siguientes tratamientos fueron administrados a cada sujeto de acuerdo con una secuencia de tratamiento aleatorizada:

(I): comprimidos sublinguales de 700 µg de alfentanilo (a); y

(II): comprimidos sublinguales de 700 µg de alfentanilo (b),

ambos preparados esencialmente de acuerdo con la metodología descrita en el Ejemplo 4 anterior.

Cada sujeto participó en el estudio durante aproximadamente 6 semanas, desde la selección hasta el seguimiento. En los tratamientos (I) y (II), las formulaciones (a) y (b), respectivamente, se administraron en dosis individuales con un período de lavado de 24 horas entre tratamientos. Después de la terminación del período de estudio, todos los sujetos participaron en una visita final del estudio (Visita 3), de 3 a 8 días después de la última dosis.

Parámetros FC principales

Si los datos lo permitieron, se calcularon los siguientes parámetros FC para ambas formulaciones de comprimidos sublinguales:

•: Cmáx (concentración máxima en plasma).

•: tmáx (tiempo hasta la concentración máxima en plasma).

•: AUC0-último (área total bajo la curva de concentración en plasma del fármaco-tiempo desde el tiempo cero al tiempo de la última concentración en plasma cuantificable).

•: AUCinf (Área bajo la curva de concentración en plasma del fármaco-tiempo medida desde el tiempo cero al infinito).

•: Frel (biodisponibilidad relativa).

imagen10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

En general, el número y la frecuencia de AE emergentes durante el tratamiento (AEET) fueron similares después de que los sujetos hubieran tomado ambas formulaciones (10 sujetos [90,9 %] que experimentaron 25 AEET después del tratamiento con la formulación (a) y 11 sujetos [91,7 %] que experimentaron 30 AEET después del tratamiento con la formulación (b)).

El AEET más frecuente por término preferente para ambas formulaciones fue somnolencia. Otros AEET comunes informados fueron: sedación, dolor de cabeza y sensación de calor.

La mayoría de los AEET fueron leves o moderados. Sólo un sujeto no experimentó ningún AEET grave. El sujeto R005 experimentó AEET de dolor de cabeza intenso y presíncope después del tratamiento con la formulación (a).

Un sujeto experimentó un AEET que dio lugar a la interrupción del estudio. El sujeto R008 experimentó el AEET de síntomas similares a la gripe después del tratamiento con la formulación (b), que se evaluó como no relacionado. Como resultado de este AEET, el sujeto se retiró del estudio antes de recibir la formulación (a).

Dos anomalías físicas clínicamente significativas se observaron en el seguimiento. Uno de los sujetos experimentó un empeoramiento de la dermatitis atópica, que se evaluó como poco probable que estuviera relacionado con el tratamiento del estudio, entre el cribado y el seguimiento. Otro sujeto presentó eritema faríngeo en el seguimiento.

Se produjo una ligera tendencia a la disminución de la PA media poco después del tratamiento con ambas formulaciones (a) y (b). Dos sujetos experimentaron disminuciones clínicamente significativas de la PA. Ninguna otra constante vital sufrió cambios clínicamente significativos y todas las constantes vitales volvieron a los valores basales a las 4 horas después del tratamiento con ambas formulaciones. En general, no se identificaron tendencias en los parámetros de laboratorio anormales. Los valores que se produjeron fuera de los límites de referencia en la visita de seguimiento se informaron con poca frecuencia para todos los parámetros hematológicos y bioquímicos (por ≤ 2 sujetos), así como para el análisis de orina (por 3 sujetos). Ningún valor de laboratorio fuera de los límites de referencia se evaluó como clínicamente significativo.

Ambas formulaciones fueron bien toleradas y el sabor de ambas se consideró aceptable por la mayoría de los sujetos. Todos los sujetos dijeron que usarían ambas formulaciones si estuvieran disponibles en el mercado. Una comparación entre los dos perfiles de concentración media en plasma-tiempo se presenta en la Figura 2 (círculos formulación (a); triángulos -formulación (b)).

No hubo hallazgos en el estudio que plantearan problemas de seguridad.

Ejemplo 6

Comprimidos sublinguales de alfentanilo

Se prepararon comprimidos que comprenden 700 µg y 350 µg de clorhidrato de alfentanilo como sigue.

Se molió ácido cítrico (anhidro) utilizando un molino de chorro de aire (Pilotmill.1; Food and Pharma System, Italia). El manitol (Pearlitol 400 DC) se premezcló con diferentes cantidades de ácido cítrico micronizado en un mezclador de tambor durante 2 a 3 horas. Se añadió clorhidrato de alfentanilo micronizado a la mezcla y se mezcló durante otras 20 horas.

Después, la mezcla interactiva resultante se mezcló junto con celulosa microcristalina (Prosolv SMCC 90), croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) y fosfato trisódico anhidro o carbonato disódico anhidro durante 30 minutos adicionales.

Después se añadió estearato de magnesio (tamizado a través de un tamiz con un tamaño de 0,5 mm) a la mezcla y el mezclado continuó durante 2 minutos adicionales.

Las mezclas finales en polvo se comprimieron después en comprimidos usando una prensa de troquelado único (Korsch EK-0) equipada con troqueles redondos, planos y de bordes biselados de 7 mm, para dar comprimidos con un peso final de comprimido de 105 mg y una resistencia al aplastamiento del comprimido de 30 N. Las cantidades porcentuales relativas de los diversos ingredientes anteriores en comprimidos de 105 mg para los diversos lotes se muestran en la Tabla 5 a continuación.

Tabla 5

Lote: 1 2 3 4 5 6

Clorhidrato de alfentanilo: 0,7501 0,7501 0,3802 0,3802 0,3802 0,3802

Manitol: 82,75 82,95 83,32 83,42 83,85 83,65

Ácido cítrico: 0,40 0,20 0,20 0,10 0,20 0,40

Fosfato trisódico: 1,20 1,20 1,20 1,20 - -

(continuación)

Lote: 1 2 3 4 5 6

Carbonato disódico: - - - - 0,67 0,67

Celulosa microcristalina silicificada: 13,4 13,4 13,4 13,4 13,4 13,4

Croscarmelosa sódica: 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00

Estearato magnésico: 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50

1Corresponde a 700 µg de base de alfentanilo2Corresponde a 350 µg de base de alfentanilo

Ejemplo 7

Estudio de estabilidad 5 Se llevaron a cabo estudios de estabilidad en los comprimidos de los seis lotes de Ejemplo 6 anterior. Las muestras se sometieron a +40 °C/75 % de HR, llevándose a cabo el análisis a los 3 meses. 26 o 36

comprimidos de cada lote se envasaron en bolsas de aluminio. Las impurezas resultantes de la degradación de alfentanilo se determinaron utilizando HPLC como se describe en el Ejemplo 1 anterior. La Tabla 6 a continuación muestra una comparación de diversos lotes de comprimidos. La cantidad total de

10 impurezas derivadas de alfentanilo se presenta como el % del área. Tabla 6

Lote: 1 2 3 4 5 6

Impurezas totales: 0,11 0,15 0,19 0,21 0,20 0,14

Además, se determinaron los tiempos de disgregación para los comprimidos preparados a partir de los lotes anteriores (bien 3 o 6 comprimidos total para cada lote) mediante un procedimiento convencional de la Farmacopea

15 de EE.UU. (USP35/NF30 <701>) inmediatamente después de la preparación (0 meses) y tres meses después del almacenamiento (3 meses) en las condiciones anteriores. Los resultados para el comprimido con el tiempo de disgregación más largo de cada lote se presentan en la Tabla 7 a continuación.

Tabla 7

Lote: 1 2 3 4 5 6

0 meses: 14 14 14 15 16 16

3 meses: 11 15 10 13 18 16

20 Todos los lotes de comprimidos eran aceptables desde el punto de vista de la estabilidad y del tiempo de disgregación. Los lotes que contienen carbonato disódico no eran efervescentes.

Claims

imagen1

imagen2