RS57951B1 - Nova kompozicija alfentanila za tretman akutnog bola - Google Patents

Description

Opis pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove farmaceutske preparate koji sadrže alfentanil od koristi za tretman bola, pre svega akutnog, kratkoročnog bola koji se javlja kod hirurških, dijagnostičkih i/ili procedura nege pacijenata, preparate koji se mogu primenjivati transmukozalno, a prioritento sublingvalno.

[0002] Opiodi su u širokoj upotrebi u medicini kao analgetici. Zaista, trenutno je prihvaćeno da, u palijativnom tretmanu bola umerenog do jakog inteziteta, više ne postoje efikasni terapijski agensi.

[0003] Opioidni analgetici tipa agonista se koriste za tretman bola umerenog do jakog intenziteta i hroničnog bola kod kancera, često u kombinaciji sa nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAIDs od engl. non-steroidal antiinflammatory drugs), kao i za tretman akutnog bola (npr tokom oporavka od operacije i kod fenomena „proboja bola‟ ). U porastu je, međutim, i njihova upotreba u kontroli hroničnog bola koji ne predstavlja posledicu maligniteta.

[0004] Pored navedenog, invazivne hirurške i/ili dijagnostičke procedure često dovode do pojave kratkoročnog, ali ipak intenzivnog bola koji je poželjno, ukoliko je to moguće, umanjiti. Često se izvode i bolne, invazivne dijagnostičke procedure poput biopsija mekih tkiva, posebno kod starijih pacijenata, a u bolničkim uslovima česti su i bolni terapijski postupci poput ortopedskih manipulacija, repozicija preloma, manjih operacija i invazivnih endoarterijalnih intervencija. Dodatno, procedure rutinske nege pacijenata poput previjanja rana, pregleda na licu mesta, okretanja, transporta, mobilizacije i raznih postupaka snimanja, predstavljaju druge primere u kojima se često prijavljuje pojava kratkoročnog bola umerenog do jakog intenziteta.

[0005] Navedeni bol je očigledan problem sam po sebi. Ukoliko je posebno intenzivan, ovakav bol, čak i kada je vrlo kratkog trajanja, može dovesti do neželjenog stresa/traume kod pacijenata. Štaviše, strah/iščekivanje navedenog bola može dalje dovesti do stresa/anksioznosti kod nekih pacijenata kojima je potrebna hirurška i/ili dijagnostička procedura, a u nekim slučajevima to može voditi čak i izostanku saglasnosti pacijenta (tj. da pacijent ne daje pristanak da se procedura izvede). Poseban problem postoji kod pacijenata sa niskom tolerancijom na bol, kao što su to deca.

[0006] Pored navedenog, za mnoge od prethodno navedenih postupaka, kvalitet intervencije može prektično i zavisiti od efikasnosti procedure za kontrolu bola.

[0007] Trenutno, dakle, ne postoji zadovoljena klinička potreba za korisnim i pouzdanim, brzodelujućim proizvodom koji bi bio od koristi u prevenciji umerenog do jakog i kratkoročnog bola koji prati bolne hirurške, dijagnostičke i/ili procedure nege pacijenata.

[0008] U ovom trenutku, naime, brzodelujući analgetici i/ili lokalni anestetici se mogu primenjivati pacijentima pre navedenih procedura, ali ovakvi tretmani su često takođe i veoma nepogodni. Pored činjenice da se navedeni anestetici uobičajeno primenjuju putem injekcije (što može predstavljati problem sličan problemima koji su prethodno definisani), moguće je i da lek lokalno ili sistemski zaostane i da njegov efekat prestane tek nakon nekoliko sati. Mana trenutno aktuelnih alternativnih tretmana koji ne podrazumevaju paretneralnu primenu je i što tretman često podrazumeva dug vremenski period do početka delovanja leka, kao i mnogo duže vreme trajanja dejstva od potrebnog, a što dalje može voditi pojavi nepotrebnih sporednih efekata.

[0009] Internacionalne patentne prijave WO 00/16751, WO 2004/067004, WO 2006/103418 i WO 2008/068471 prijavljuju sisteme isporuke lekova za tretman postojećeg bola koji podrazumevaju sublingvalnu primenu, primenu u vidu principa interaktivne smeše, a u kojima je aktivni sastojak u vidu mikročestica koje su adhezijom pričvršćene na površine većih čestica nosača u prisustvu agenasa koji potpomažu bioadheziju i/ili mukoadheziju.

[0010] Prethodna dokumenta u oblasti, uključujući i Internacionalne patentne prijave WO 03/005944, WO 02/067903, WO 2007/141328, WO 2010/132605, WO 01/30288 i SAD patentnu prijavu br. US 2009/0263476 A1 prijavljuju agense za modifikaciju pH kojima je moguće poboljšati rastvoljivost i/ili apsorpcija aktivnih sastojaka preparata.

[0011] Sa druge strane, Evropska patentna prijava EP 2114383, SAD patentne prijave US 2008/0268023, US 2009/0048237 i US 2011/0091544 i Internacionalne patentne prijave WO 2007/081949 i WO 2008/085765 se odnose na formulacije koje sadrže (specifično je navedeno) neuređene smeše opioida, na primer smešu sufentanila, bioadheziva i stearinske kiseline koji obrazuju hidrogel za upotrebu (sublingvalnu isporuku). <Stranica 2a> Internacionalna patentna prijava WO 2010/059504 se odnosi na sufentanilsku formulaciju koja u pakovaju sadrži i supstancu koja vezuje kiseonik, a da bi se razlaganja formulacije dejstvom kiseonika svela na minimum. U dokumentu je navedeno i da upotreba antioksidanasa, poput butilovanog hidroksitoluena (BHT), ne dovodi do zaustavljanja razgradnje API (aktivnih farmaceutskih sastojaka od engl. active pharmaceutical ingredients) u čvrstoj formulaciji sulfentanila.

[0012] Rastvorljive lozenge, u kojima je lek izmešan sa matriksom, su prijavljene u SAD patentnoj prijavi US 2002/0160043 i Internacionalnoj patentnoj prijavi WO 91/03237. Internacionalna patentna prijava WO 2008/106689 i SAD patentna prijava US 2009/0011030 prijavljuju prahove za inhalaciju, ali se pozivaju i na medikament sa fentanilom u formi lizalice komercijalnog naziva Actiq®.

[0013] Slojevite tablete su prijavljene u Internacionalnoj patentnoj prijavi WO 2006/097361 i SAD patentnoj prijavi 2010/0233257. U patentnoj prijavi WO 2006/097361 je prijavljeno jedinstveno kompaktno jezgro leka koje sadrži manitol i mikrokristalnu celulozu (opciono i druge ekscipijense). Ovakvo jezgro se dalje oblaže aktivnim sastojkom (poput opioida) u rastvoru ili suspenziji. U navedenoj fazi moguć je i dodatak komponenta za modifikaciju pH. Obložene formulacije tipa spreja su takođe prijavljene u SAD patentnom spisu US 2010/0233257. Interaktivne smeše koje se mogu komprimovati se ne pominju niti predlažu u bilo kom od navedenih dokumenata.

[0014] Ispitivan je i pH-zavisan transport katjonskih lekova (pogledati npr publikacije Palm i saradnici, J. Pharmacol. Exp. Ther., 291, 435 (1999) i Wang i saradnici, Eur. J. Pharm. Sci., 39, 272 (2010)). SAD patentna prijava 2007/0104763 prijavljuje lozenge za intraoralnu isporuku koje sadrže mikronizovan fentanil dispergovan u matriksu sa dekstrozom. SAD patentna prijava 2009/0263476 se odnosi na bukalne tablete koje sadrže opioid (npr fentanil) i u kojima se koristi i sredvo za ispunjavanje poput alkalnog metalnog oksida ili hidroksida, a zarad poboljšanja transmukozalne apsorpcije leka. Navodi se, naime, da upotreba, na primer, magnezijum oksida i magnezijum hidroksida, a da bi se postigala viša vrednost pH, dovodi do poboljšanja apsorpcije bez povećanja nestabilnosti leka do koje dolazi prilikom njegovog izlaganja drugim bazama.

[0015] Stabilnost lekova na oksidativno razlaganje se uopšteno diskutuje u revijskom članku autora Waterman-a i saradnika, Pharmaceutical Development and Technology, 7, 1 (2002). SAD patentna prijava 2011/0150989 takođe prijavljuje specifično stabilizovane granule koje sadrže morfinan.

[0016] Šumeće formulacije koje sadrže opiode su prijavljene, između ostalog, i u SAD patentnim prijavama 2005/0142197, 2005/0142198, 2007/0036853 i 2011/0071181.

[0017] Internacionalna patentna prijava WO 99/24023 prijavljuje sublingvalnu tabletu koja sadrži opioid (poput morfina), manitol i limunsku kiselinu (kao dodatak natrijum citratu).

[0018] Trenutno ne postoje komercijalno dostupne formulacije za oralnu upotrebu koje su u čvrstom stanju i sadrže opioidni analgetik alfentanil. Alfentanil se zapravo uglavnom primenjuje intravenski, u vidu sterilnog, nepirogenog vodenog rastvora koji ne sadrži konzervanse, a u koncentraciji od 500 µg baze alfentanila po ml. Rastvor sadrži (kao jedini ekscipijens) natrijum hlorid zarad izotoničnosti. Koliko je podnosiocu prijave poznato, do sada nisu prijavljena ispitivanja kratkotrajne ili dugotrajne stabilnosti rastvora alfetanila za injekcije.

[0019] Naše neočekivano otkriće je da, kada se pokuša sa formulacijom alfentanila u čvrsto stanje, u oblik tablete, dolazi do značajnog povećanja nestabilnosti proizvoda. Ovakva nestabilnost se, takođe neočekivano, može ukloniti dodavanjem male količine slabe kiseline poput limunske kiseline, pod uslovom da je kiselina u bliskoj smeši sa API.

[0020] Utvrdili smo dalje i da se slaba baza, poput natrijum-fosfata, takođe može dodavati navedenim preparatima zarad poboljšanja apsorpcije, kao i da, još više neočekivano:

a) prisustvo slabe baze nema, kao što je očekivano, štetan efekat na stabilnost alfentanila u navedenim preparatima; i

b) poboljšana apsorpcija obezbeđena prisustvom slabe baze nije, kao što je očekivano, umanjena ili poništena prisustvom slabe kiseline u navedenim preparatima.

[0021] Prema prvom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je farmaceutski preparat pogodan za sublingvalnu primenu koji sadrži smešu sastavljenu od:

a) mikročestica alfentanila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačenih time, što se mikročestice nalaze na površinama većih čestica nosača;

b) slabe baze rastvorljive u vodi poput fosfata; i

c) jedinjenja koje predstavlja slabu kiselinu, naznačenog time, što je navedena slaba kiselina prisutna u vidu bliske smeše sa mikročesticama alfentanila ili njegove soli.

[0022] Navedeni preparati su u daljem tekstu označeni kao "preparati predmetnog pronalaska".

[0023] Alfentanil i njegove farmaceutski prihvatljive soli su prisutni u preparatima predmetnog pronalaska u vidu mikročestica. Mikročestice prioritetno karakteriše srednji težinski prečnik, srednji brojčani prečnik i/ili srednji zapreminski prečnik između oko 0.5 µm i oko 30 µm, npr oko 15 µm, a kao što je to prečnik između oko 1 µm i oko 10 µm. U kontekstu pronalaska, stučnjaku će biti jasno da temin "srednji težinski prečnik" označava srednju veličinu čestica koja je okarakterisana i definisana prečnikom na osnovu distribucije veličine čestica po težini, odnosno u odnosu na distribuciju u kojoj je postojeći udeo (relativna količina) svake klase veličina definisan u odnosu na udeo težine, a što se može uvrditi postupkom npr. prosejavanja (vlažnog prosejavanja). U kontektu pronalaska, stučnjaku će takođe biti jasno da temin "srednji brojčani prečnik" označava srednju veličinu čestica koja je okarakterisana i definisana prečnikom na osnovu distribucije veličine čestica po broju, odnosno u odnosu na distribuciju u kojoj je postojeći udeo (relativna količina) svake klase veličina definisan shodno brojčanom udelu, a što se može izmeriti upotrebom npr mikroskopa. U kontektu pronalaska, stučnjak će konačno razumeti i da temin "srednji zapreminski prečnik" označava srednju veličinu čestica koja je okarakterisana i definisana prečnikom na osnovu distribucije veličine čestica po zapremini, odnosno kao distribuciju čestica u kojoj je postojeći udeo (relativna količina) u svakoj klasi veličina definisan zapreminskim udelom, što se može izmeriti upotrebom npr. posupka laserske difrakcije.

[0024] Mikročestice aktivnog sastojka se mogu pripremati standarnim tehnikama mikronizacije poput usitnjavanja, mlevenja dejstvom mlaza vazduha, suvog mlevenja, vlažnog mlevenja, precipitacije itd. Ukoliko je to potrebno, potom se može upotrebiti i proces elutracije vazduhom, a zarad pripreme potrebnog udela čestica specifične veličine.

[0025] Prioritetno, soli alfentanila označavaju hidrohloridne soli.

[0026] Slabo kiseli materijali koji se mogu navesti kao prioritenti obuhvataju one koji, kada se rastvore u vodi i/ili pljuvačci, omogućavaju da se obezbedi (na mestu primene preparata predmetnog pronalaska) pH vrednost od između oko 2,0 i oko 6,5. Za potrebe predmetnog pronalaska, termin označava supstance koje su bezbedne za upotrebu kod sisara, a koje obuhvata slabe kiseline, derivate slabih kiselina i druge hemikalije koje se in vivo prevode u slabe kiseline (npr prekursore koji se in vivo prevode u kiseline, na primer, sekvencijalnom aktivacijom uzrokovanom karakteristikama lokalne sredine). Uobičajene pKa vrednosti slabih kiselina su u opsegu između oko -1.5 (npr oko -1.74) i oko 16 (npr oko 15.74) (pogledati npr publikaciju Vollhardt, Organic Chemistry (1987)). Prioritetno, opseg pKa vrednosti je između oko 1 i oko 10. Još je prioritetnije da materijal sadrži slabu kiselinu koja je bezbedna za upotrebu kod ljudi, na primer kiselinu koja se može naći u hrani, a kao što su to limunska kiselina, vinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, adipinska kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, amonijum hlorid ili njihove kombinacije. Prioritetno, kiseline označavaju vinsku kiselinu, a pre svega limunsku kiselinu.

[0027] Umesto (i/ili kao dodaci) slabe kiseline, korisnima su se pokazali i helatorni agensi ili agenasi sekvestracije. Termin "helatorni" ili "sekvestrirajući" agens može biti definisan kao bilo koji ligand koji je sposoban da se koordinitivno veže za metal sa najmanje dve interakcije. Primeri ovakvih agenasa obuhvataju adipinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, kao i soli bilo koje od ovih kiselina, ali se prioritetnima smatraju hidroksipropilbetadeks ili sirćetna kiselina, pentetinska kiselina, glutaminska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, etilendiamintetrasirćetna kiselina, jabučna kiselina ili soli bilo koje od ovih kiselina, uključujući kalcijum acetat, dinatrijum edentat, a pre svega natrijum citrat.

[0028] Shodno navedenom, preparati predmetnog pronalaska mogu alternativno sadržavati:

a) mikročestice alfentanila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačene time, što su mikročestice prisutne na površinama većih čestica nosača;

b) slabe baze rastvorljive u vodi poput fosfata; i

c) jedinjenje koje predstavlja agens sekvestracije, naznačeno time, što je agens sekvestracije prisutan u vidu bliske smeše sa mikročesticama alfentanila ili njegove soli.

[0029] U navedenim slučajevima, sve poželjne karakteristike predmetnog pronalaska koje su opisane, kao i sve tvrdnje i/ili reference navedene u pogledu materijala slabih kiselina, jednako se mogu primeniti i na sekvestracione agense.

[0030] Da bi se obezbedili preparati predmetnog pronalaska, mikročestice alfentanila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se moraju naći u bliskoj smeši sa materijalima koji su slabe kiseline. Termin "bliska smeša" označava da se odigrao neki od postupaka mešanja (jednostavno mešanje, granulacija ili mešanje na neki drugi način) između mikročestica alfentanila/njegove soli i čestica slabo kiselih materijala, a što dovodi do toga da ove čestice budu u bliskom kontaktu jedne sa drugima. U tom kontekstu, u tekstu predmetnog pronalaska termini "bliska smeša" i "bliski kontakt" mogu biti naizmenično upotrebljavani.

[0031] Preparati predmetnog pronalaska predstavljaju dakle oblik smeše koja sadrži čestice nosača sa površinama za koje su vezane (npr adhezijom) mikročestice alfentanila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovakve smeše se mogu označiti i kao interaktivne smeše.

[0032] Čestice nosača interaktivnih smeša mogu sadržavati farmaceutski prihvatljive supstance koje su rastvorljive u vodi poput ugljenih hidrata, a što su npr šećeri poput laktoze i šećerni alkoholi poput manitola, sorbitola i ksilitola; ili pak mogu sadržavati farmaceutski prihvatljive neorganske soli poput natrijum hlorida. Alternativno, čestice nosača mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive supstance koje su nerastvorne ili su slabo rastvorljive u vodi, a kao što su to anhidrovani dikalcijum fosfat, dikalcijum fosfat dihidrat, trikalcijum fosfat, kalcijum karbonat i barijum sulfat; skrob i želatiniziran skrob; bioadhezivni i mukoadhezivni materijali poput umreženih polivinilpirolidona i kroskarmeloza-natrijuma; kao i drugi polimeri poput mikrokristalne celuloze, celuloze; ili njihove smeše.

[0033] Izraz "rastvorljiv u vodi" označava se da je rastvorljivost materijala u vodi veća od 33.3 mg/ml pri atmosferskom pritisku (npr 1 bar) i na sobnoj temperaturi (npr 21°C). S druge strane, pojam "slabo rastvoran ili nerastvoran u vodi" označava materijale čija je rastvorljivost u vodi manja od 33.3 mg/ml pod istim uslovima.

Prioiritetno, materijali čestica nosača označavaju ugljene hidrate, uključujući šećerne alkohole poput sorbitola, ksilitola i pre svega manitola.

[0034] Zarad obezbeđivanja bliske smeše/kontakta mikročestica alfentanila ili njegove soli i čestica slabo kiselog materijala, čestice slabo kiselog materijala se mogu nalaziti bilo, na primer:

(i) unutar (odnosno kao bar deo) navedenih čestica nosača, tako da navedene čestice nosača sadrže ili se sastoje i od pomenutog slabo kiselog materijala; čestice nosača na primer mogu sadržavati slabo kiseli materijal i drugi materijal koji se koristi za pripremu čestica nosača; i/ili

(ii) na površinama čestica nosača, zajedno sa mikročesticama alfentanila ili njegove soli (npr kao deo interaktivne smeše).

[0035] U skladu sa navedenim, moguće je upotrebiti bilo koju od tehnika koja podrazumeva povezivanje slabo kiselog materijala i čestica nosača koji nosi mikročestice alfentanila ili njegove soli, a kao što je to na primer tehnike sabijanja, poput komprimovanja i/ili granulacije.

[0036] Iako slabo kiseli materijal mogu da se nalaze između navednih čestica nosača koje nose alfentanil/njegovu so, utvrdili smo da je važno i da barem neki deo slabo kiselog materijala (npr oko 10%, ali i kao što je oko 20% ili na primer oko 30%, uključujući i oko 40%, pa i 50%) koji ulazi u sastav preparata predmetnog pronalaska bude prisutan u blliskoj smeši sa alfentanilom/njegovom solju, odnosno da bude bilo deo interaktivne smeše, tj. da je u kontaktu (npr vezan adhezijom) sa površinom čestica nosača i/ili da se nalazi unutar pomenutih čestica nosača, a kao što je to prethodno opisano u tekstu. Utvrdili smo, naime, da se, ukoliko se slabo kiseli materijal nalazi samo između navedenih čestica nosača koje nose alfentanil/njegovu so (odnosno ukoliko je unutar "glavnine smeše" zajedno sa osnovom), a u količinama koje su navedene u tekstu, efekti na stabilnost preparata koji su prethodno diskutovani ne mogu uočiti.

[0037] Stručnjacima u oblasti će biti jasno da termin "interaktivna" smeša obuhvata i termin "uređena" smeša, odnosno da označava smešu u kojoj čestice ne predstavljaju jedinstvene jedinice, a kao što je to slučaj u neuređenim smešama, nego da pre označava smešu u kojoj su manje čestice (npr mikročestice, na primer, alfentanila) vezane za površinu većih čestica nosača (adhezijom ili na neki drugi način). Ovakve smeše karakterišu interaktivne sile (na primer van der Valsove sile, elektrostatičke ili Kulumbove sile, i/ili pak vodonične veze) između nosača i čestica koje se nalaze na njihovoj površini (pogledati, na primer, publikaciju Staniforth-a, Powder Technol., 45, 75 (1985)). U konačnim smešama, kao i preparatima koji sadrže ovakve smeše, interaktivne sile bi trebale biti dovoljno jake da adhezija čestica za površinu nosača ostane očuvana.

[0038] Prilikom upotrebe interaktivnih smeša, čestice nosača mogu biti veličine (prosečnog ili srednjeg težinskog i/ili zapreminskog prečnika, pogledati prethodno) između oko 30 µm i oko 1000 µm (npr oko 800 µm, a kao što je to oko 750 µm), a prioritetno između oko 50 (kao što je oko 100 µm) i oko 600 µm (kao što je oko 500 µm ili oko 450 µm), na primer oko 400 µm.

[0039] Kada se u bliskim smešama sa alfentanilom ili njegovom soli na površinama čestica nosača upotrebljavaju u partikulatnoj formi, veličine čestica slabo kiselih materijala koji se mogu koristiti su u opsezima koji su prethodno navedeni za alfentanil ili njegove soli.

[0040] Čestice nosača koje sadrže slabo kisele materijale mogu se sastojati i od mešavine ovakvih materijala sa drugim materijalima koji se uobičajeno korište za pripremu čestica nosača, a priprema istih se može sprovoditi direktnom kompresijom ili granulacijom (vlažnom ili suvom), na primer kao što je to opisano u tekstu koji sledi. U ovakvim slučajevima, pogodne veličine čestica (prosečnog ili srednjeg težinskog i/ili zapreminskog prečnika, pogledati prethodno) slabo kiselih materijala koji se mogu koristiti su veći od opsega koji su prethodno diskutovani, odnosno veličine mogu biti u opsegu od oko 30 µm do oko 400 µm, a prioritetno između oko 40 µm (kao što je oko 50 µm) i oko 200 µm (kao što je oko 150 µm ili oko 100 µm).

[0041] Stručnjaku će biti od značaja napomena da, kada se upotrebljavaju slabe kiseline koje, na ili oko sobne temperature i pri standarndom atmosferskom pritisku, ne predstavljaju čvrste supstance (i stoga nisu čestične prirode), iste mogu biti apsorbovane na materijal čestica nosača (kao što je silicijum dioksid) da bi se obezbedile čestice koje sadrže slabo kiseli materijal. Ovakve čestice se dalje mogu upotrebiti za pripremu bliskih smeša sa alfentanilom/njegovom solju ili kao deo materijala nosača.

[0042] Preparati predmetnog pronalaska dalje sadrže slabu bazu poput u vodi rastvoljivog fosfata. Slabe baze koji se stoga mogu navesti kao prioritetne obuhvataju one koje, kada se rastvore u vodi i/ili pljuvačci, omogućavaju da pH vrednost (na mestu primene preparata predmetnog pronalaska) bude između oko 7,5 i oko 13,0. Za potrebe predmetnog pronalaska, termin označava supstance koje su bezbedne za upotrebu kod sisara i obuhvata slabe baze, derivate slabih baza i druge hemikalije koje se in vivo prevode u slabe baze (npr prekursore koji se in vivo prevode u baze, na primer, sekvencijalnom aktivacijom uzrokovanom karakteristikama lokalne sredine). Uobičajene pKb vrednosti slabih baza su u opsegu između oko -1.5 i oko 16. Prioritetno, opseg pKb vrednosti je između oko 1 i oko 10. Još prioritetnije, slaba baza je bezbedna za ljudsku upotrebu i, na prime, označava fosfatnu bazu, karbonatnu bazu ili hidroksidnu bazu.

[0043] U kontekstu predmetnog pronalaska, izraz "fosfat rastvoljiv u vodi" se upotrebljava da označi neorganske soli koje sadrže fosfat, a koje su sposobne da se rastvore u vodi i/ili pljuvačci da bi obrazovale rastvor. Izraz "rastvorljiv u vodi" je prethodno definisan. Prioritetno, fosfatne soli obuhvataju fosfatne soli kalijuma i natrijuma, na primer mononatrijum fosfat, a prioritetnije dinatrijum fosfat (npr dinatrijum fosfat dihidrat) i, naročito, trinatrijum fosfat (npr anhidrovani trinatrijum fosfat). Ostale baze, poput (npr u vodi rastvorljivih) karbonata, a kao što je dinatrijum karbonat, i hidroksida, mogu se takođe koristiti umesto ili kao dodatak fosfatima. U ovakvim slučajevima, sve opisane poželjne karakteristike predmentog pronalaska, kao i sve tvrdnje i/ili reference u pogledu fosfata koji su rastvorljivi u vodi se mogu podjednako primeniti i na druge slabe baze, uključujući karbonate poput dinatrijum karbonata.

[0044] Prioritetno, preparati predmetnog pronalaska ne predstavljaju šumeci oblik tableta. Pod izrazom "tablete koje nisu šumeće" se podrazumeva da, nakon oralne primene, komponente preparata ne dovode do (i/ili nisu prisutne u količinama koje dovode do) bilo:

(i) primetne (tj koju subjekt ne oseća); ili

(ii) merljive (tj koja se može izmeriti naučnim instrumentima)

emisija mehurića gasa unutar pljuvačke ili drugih vodenih medijuma sa pH vrednostima u opsegu između oko 4 i oko 9, a kao što je npr oko 8.

[0045] U preparatima predmetnog pronalaska, materijal fosfata rastvorljivog u vodi se može koristiti u čvrstom stanju. Nije neophodno da fosfat bude u bliskom kontaktu sa alfentanilom ili slabom kiselinom ili, na primer, da bude deo interaktivne smeše. Neočekivano, nije neophodno ni da slabo kiseli materijal bude u kontaktu sa fosfatnom bazom.

[0046] Kao što je prethodno navedeno, iako je utvrđeno da su alfentanil i njegove soli veoma stabilni u rastvoru, utvrđeno je i da njihova formulacija u čvrste dozne oblike poput onih koji su opisani u tekstu predmetne prijave dovodi do neočekivanih problema sa stabilnošću. Nadalje, utvrđeno je i da dodavanje fosfata rastvorljivih u vodi u preparate alfentanila i njegovih soli dovodi do pogoršanja navedenog problema i dodatnog povećanja nestabilnosti. Pomenuti problem je rešen pripremom ko-preparata u kojima su upotrebljavaju slabo kisleli mateijal na način koji je prethodno opisan.

[0047] Utvrđeno je takođe da slaba baza (npr fosfat rastvorljiv u vodi) može pojačati apsorpciju alfentanila/njegove soli preko površine sluzokože. Štaviše, hemijska stabilnost alfentanila/njegove soli u preparatima predmetnog pronalaska se može poboljšati i ukoliko se upotrebi mala količina slabe kiseline (npr do oko 1%, a kao što je to oko 0,75%, oko 0,5%, pri čemu procenti označavaju težinske procente izračunate u odnosu na ukupnu težinu preparata pronalaska) kao što je prethodno opisano. Očekivalo bi se da prisustvo slabo kiselog materijala poput limunske kiseline bar delimično neutrališe efekat slabe baze na poboljšanje apsorpcije, ali kao što je to pokazano za preparate predmetnog pronalaska, ovakav efekat izostaje. Još više je bilo neočekivano da prisustvo viška slabe baze u preparatima predmetnog pronalask ne utiče na stabilnost alfentanila ili njegove soli, a kao što bi se to očekivalo.

[0048] Ukratko, problem u pogledu potpuno neočekivanog zapažanja o nestabilnosti alfentanila i njegove soli u preparatima pronalaska u čvrstom stanju je rešen sam po sebi, na način suprotan logici: iako se očekivalo da se pozitivni efekti kiseline (tj. obezbeđivanje stabilnosti u čvrstom stanju) i baze (tj. obezbeđivanje poboljšanog apsorpcije nakon primene) ponište njihovim negativnim efektima (npr redukovanjem apsorpcije nakon primene usled prisustva kiseline i nestabilnošću alfentanila u čvrstom stanju usled prisustva baze), navedeni efekat nije uočen.

[0049] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska obezbeđen je postupak stabilizacije farmaceutskog preparata u čvstom stanju (npr tablete za sublingvalnu primenu) koji sadrži alfentanil ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, postupak koji obuvata obezbeđivanje prisustva čestica slabe kiseline (kao što je limunska kiselina) u bliskoj smeši sa česticama alfentanila ili njegove soli. Navedeni postupak može dalje podrazumevati i dodavanje slabe baze (kao što je fosfat rastvorljiv u vodi) u farmaceutski preparat. Ovakva slaba baza može biti prisutna u višku (težinski, a u odnosu na slabu kiselinu).

[0050] Dalje je obezbeđena upotreba slabe kiseline (kao što je limunska kiselina) za stabilizaciju farmaceutskog preparata u čvrstom stanju (npr tablete za sublingvalnu primenu) koji sadrži alfentanil ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovakva upotreba prioritetno podrazumeva obezbeđivanje prisustva čestica navedene slabe kiseline u bliskoj smeši sa česticama alfentanila ili njegove soli. Poželjno je dalje i da farmaceutski preparat sadrži slabu bazu (poput fosfata rastvorljivog u vodi), na primer u višku (težinski, a u odnosu na slabu kiselinu).

[0051] Slaba baza, poput fosfata, i slaba kiselina bi prioritetno trebali da se upotrebljavaju tako da se osigura da se, nakon primene preparata predmetnog pronalaska, npr sublingvalno, dostigne pH vrednost koja je slabo bazna, u opsegu od oko 7 do oko 9, a kao što je npr oko 8. To umnogome zavisi od prirode fosfata (ili druge slabe baze) koji se koristi, kao i vrste pogodnog težinskog odnosa koji se upotrebljava, a koji ne treba da bude manji od oko 1:1 (baze, npr fosfata, u donosu na kiselinu), a kao što je to odnos od oko 2:1, na primer oko 4:1, ili kao što je odnos od oko 10:1, a npr ne manji od oko 50:1. Ukoliko se uporebljavaju trinatrijum fosfat i limunska kiselina, odnos bi prioritetno trebao da bude između 2:1 i oko 12:1, a kao što je to npr oko 4:1.

[0052] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je farmaceutski preparat koja sadrži mikročestice alfentanila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, čestice slabe kiseline (koje su prioritetno u vidu bliske smeše sa mikročesticama alfentanila ili njegove soli) i fosfat rastvorljiv u vodi, preparat naznačen time, što se kiselina i fosfat koriste u relativnim količinama koje su okarakterisane za preparat, a da bi se obzebedila (na mestu primene) pH vrednost između oko 7,0 i oko 9,0 (a kao što je oko 8.0), pri čemu se prioritetnom smatra istovremena sposobnost da se vrednost pH unutar ovog opsega održi tokom odgovarajućeg vremenskog perioda (npr do oko 5 minuta), a da bi se olakšalo rastvaranje alfentanilskih mikročestica i/ili nakon toga, apsorpcija alfentanila preko sublingvalne sluzokože.

[0053] Prioritetne količine trinatrijum fosfata (ukoliko se isti upotrebljava) potrebne za obezbeđivanje pH vrednosti u opsegu koji je prethodno naveden su od oko 0.25% do oko 4%, a kao što je oko 2%, pri čemu procenti označavaju težinske procente određene u odnosu na ukupnu težinu preparata predmetnog pronalaska. Prioritetne količine limunske kiseline (ukoliko se ista upotrebljava) su od oko 0,05% do oko 1%, a kao što je oko 0,75% (procenti označavaju težinske procente određene u odnosu na ukupnu težinu preparata predmetnog pronalaska).

[0054] Preparati predmetnog pronalaska takođe mogu sadržati dezintegranse i/ili superdezintegransne materijale. Ovakvi materijali mogu biti prisutni, barem delimično, u vidu čestica na površini i/ili između čestica nosača.

[0055] Dezintegrans ili "agens za dezintegraciju/raspadanje" koji se može upotrebiti se može definisati kao bilo koji materijal koji je sposoban da ubrza dezintegraciju/disperziju preparata predmetnog pronalaska do merljivog stepena. Sredstvo za dezintegraciju može tako obezbediti in vitro vreme dezintegracije od oko 30 sekundi ili manje, izmereno u skladu sa npr postupkom standardnog testa dezintegracije SAD farmakopeje (USP) (pogledati FDA uputsvo Guidance for Industry: Orally Desintegrating Tablets; decembar 2008). Navedeno se može postići, na primer, upotrebom materijala koji ima sposobnost bubrenja, oticanja i/ili deformacije kada je u kontaktu sa vodom i/ili sa sluzokožom (npr pljuvačkom), čime zapravo, nakon dovoljno vlaženja, dolazi do razgradnje preparata.

[0056] Pogodni dezintegransi (definisani u, na primer, publikaciji Rowe-a i saradnika, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6. izdanje (2009)) obuhvataju derivate celuloze kao što su to hidroksipropil celuloza (HPC), nisko supstituisana HPC, metil celuloza, etil hidroksietil celuloza, kalcijum karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, mikrokristalna celuloza, modifikovana guma celuloze; derivati skroba poput umereno umreženog skroba, modifikovanog skroba, hidroksipropil skroba i preželatiniziranog skroba; kao i drugi dezintegransi poput kalcijum alginata, natrijum alginata, alginske kiseline, hitozana, natrijuma dokusata, guar gume, magnezijum aluminijum silikata, kalijum polakrilina i polivinilpirolidona. Moguća je i upotreba kombinacije dva ili više dezintegransa.

[0057] Prioritetni dezintegrantsi su takozvani "superdezintergransi" (a kao što je to definisano u, na primer, publikaciji Mohanachandran-a i saradnika, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research 6, 105 (2011)) poput umreženih polivinilpirolidona, natrijum skrob glikolata i kroskarmeloza-natrijuma. Moguća je i upotreba kombinacija dva ili više superdezintegransa.

[0058] U preparatama predmetnog pronalaska mogu se kombinovati i dezintegransi sa superdezintegransima.

[0059] Dezintegransi i/ili superdezintegransi se prioritetno koriste u (npr ukupnoj) količini od između 0,5 i 15%, pri čemu procenti označavaju težinske provente određene u odnosu na ukupnu težinu preparata predmetnog pronalaska. Poželjan opseg je od oko 0.1 do oko 5%, a kao što je od oko 0.2 do oko 3% (na primer do oko 0.5% do oko 2%) težinski.

[0060] Ukoliko se upotrebljavaju u obliku čestica, čestice dezintegranasa i/ili superdezintegranasa mogu biti veličine (prosečnog ili srednjeg težinskog i/ili zapreminskog prečnika, pogledati prethodno) između oko 0,1 i oko 100 µm (npr oko 1 i oko 50 µm).

[0061] Alternativno, dezintegransi i/ili superdezintegransi mogu takođe biti prisutni kao sastojci smeše ekscipijenasa. Kompozitni ekscipijensi se mogu definisati kao istovremeno procesovane smeše eksipijenasa. Primeri kompozitnih pomoćnih supstanci obuhvataju superdezintegranse poput onih sa komercijalnim imenima Parteck® ODT, Ludipress® i Prosolv® EASYtab.

[0062] Bio/mukoadhezivni materijali mogu takođe biti prisutni u preparatama predmetnog pronalaska. Kada su komponente preparata predmetnog pronalaska prisutne u vidu interaktivnih smeša, navedeni materijali mogu biti vezani (npr adhezijom) na površine čestica nosača. Superdezintegransni materijali navedni u tekstu mogu funkcionisati i kao bio/mukoadhezivni materijali.

[0063] Preparati predmetnog pronalaska se mogu koristiti u tretmanu i/ili profilaksi bola. Preparati predmetnog pronalaska su posebno korisni u tretmanu ili profilaksi umerenog do jakog i/ili kratkoročnog bola i stoga su posebno korisni ukoliko se primenjuju kod pacijenta neposredno pre bolne dijagnostičke, hirurške i/ili procedure nege.

[0064] Izrazi "bol umerenog do jakog intenziteta" i/ili "kratkotrajan bol " označavaju bol koji izaziva stepen nelagodnosti i/ili smetnje kod pacijenta koji je prolaznog karaktera (odnosno koji traje manje od oko sat vremena, a kao što je to manje od oko 30 minuta). Kada ovakav bol prati dijagnostičku, hiruršku ili proceduru nege pacijenata, uobičajeno je da bol traje samo kratak vremenski period (npr nekoliko sekundi ili do oko sat vremena), a što umnogome zavisi od vreste procedure koja je izvedena.

[0065] Alfentanil i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti upotrebljeni u farmakološki efikasnoj količini, a što se odnosi na količinu aktivnog sastojka koja je sposbna da osvari željeni terapijski efekat kod tretiranog pacijenta, bilo da je alfetanil primenjen samostalno ili u kombinaciji sa nekim drugim aktivnim sastojkom. Navedeni efekat može biti objektivan (tj merljiv nekim testom ili markerom) ili subjektivan (tj subjekat daje indikaciju/oseća efekat). Uobičajeno je da se subjektivan oseća bola izražava brojčanom skalom ocena (NRSs, od engl. numeric rating scales) i/ili vizuelnom analognom skalom (VASS, od engl. visual analogue scales).

[0066] Shodno navedenom, odgovarajuće farmakološki efikasne količine alfentanila (ili njegove soli) označavaju one koji imaju sposobnost da dovedu do ili da doprinesu postizanju željenog terapijskog efekta, odnosno označavaju količine koje dovode do prevencije/zaustavljanja bola, uključujući tu dejstvo na bol umerenog do jakog intenziteta i/ili kratkotrajan bol, a kada se alfetanil primenjuje, na primer, pre hirurške, dijagnostičke i/ili procedure nege pacijenata.

[0067] Količine alfentanila/njegove soli koje se mogu koristiti u preparatama predmetnog pronalaska mogu stoga biti lako određene od strane stručnjaka u skladu sa potrebama svakog pacijenta ponaosob. Vrlo je verovatno da će količina varirati u zavisnosti od načina primene, tipa i ozbiljnosti kliničke slike stanja koje se tretira, kao i od starosti, težine, pola, bubrežne funkcije, funkcije jetre i odgovora pacijenta koji se tretira.

[0068] Ukupna količina alfentanila/njegove soli koja se može upotrebiti u preparatu predmetnog pronalaska može biti u opsegu od oko 0,1%, a kao što je oko 0,5%, do oko 5%, npr kao što je oko 2%, pri čemu procenti označavaju težinske procente izračunate u odnosu na ukupnu težinu preparata. Količina navedenog aktivnog sastojka se može izraziti i kao količina po jediničnom doznom obliku (npr po tableti). U ovakvom slučaju, količina alfentanila/njegove soli koja može biti prisutna označava količinu koja može biti dovoljna da se obezbedi doza po jediničnom doznom obliku u opsegu od oko 30 µg, uključujući dozu od oko 75 µg i oko 3 mg (na primer 2,5 mg). Prioritetno, opseg je između oko 100 µg i oko 2.000 µg. Istovremeno se mogu davati jedna, dve ili više doznih jedinica.

[0069] Preparati predmetnog pronalaska, kada su jednom pripremljeni, mogu se davati kao prahovi za sublingvalnu primenu (npr u slučaju preparata koje sadrže nerastvorljive čestice nosača u obliku spreja koji sadrži rastvarač u kome alfentanil ili njegova so nisu ili su slabo rastvorljivi). Poželjno je, međutim, da se prahovi direktno komprimuju u jedinične dozne oblike (npr tablete) za primenu kod sisarskog pacijenta (npr čoveka), na primer kao što je to opisano u daljem tekstu.

[0070] Preparati predmetnog pronalaska u obliku tableta za npr sublingvalnu primenu takođe mogu sadržavati i sredstvo za povezivanje. Vezujuće sredstvo se može definisati kao materijal sposoban da deluje kao pojačivač formiranja veza, olakšavajući time kompresiju prah-mase u koherentnu, kompaktnu masu. Pogodna sredstva za vezivanje su celulozna guma i mikrokristalna celuloza. Ukoliko je sredstvo za vezivanje prisutno, poželjno je da ono bude zastupljeno u količini između oko 2% i oko 20% težinski, a u odnosu na ukupnu težinu formulacije tablete. Prioritetno, opseg je od oko 6% do oko 20%, a kao što je od oko 8% do oko 17% (npr oko 12% do oko 16%), opet težinskih procenata.

[0071] Druga pogodna dodatna sredstva i/ili ekscipijensi koji se mogu upotrebiti u preparatama predmetnog pronalaska, a posebno preparatima u vidu tableta za npr sublingvalnu primenu, su:

a) lubrikanti (poput natrijum stearil fumarata ili, prioritetno, magnezijum stearata);

b) sredstva za korekciju ukusa (npr limun, pepermint prah ili, prioritetno, mentol), zaslađivači (npr neohesperidin, acesulfam K ili, prioritetno, sukraloza) i bojila; i/ili

c) drugi sastojci, poput sredstava za bojenje, materijala za oblaganje, konzervanasa i sredstava za podmazivanje (npr. koloidni silicijum).

[0072] Preparati predmetnog pronalaska mogu biti pripremljeni standardnim tehnikama i upotrebom standardne opreme koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima.

[0073] Kada su preparati u vidu interaktivnih smeša, čestice npr alfentanila/njegove soli mogu biti izmešane sa odgovarajućim česticama nosača na suvom, a tokom perioda vremena koji je dovoljno dug da omogući da se odgovarajuće količine odgovarajućih aktivnih sastojaka pričvrste na površinu čestica nosača. Ovo se može primeniti i na druge aktivne sastojke i/ili bilo koje relevantne, prethodno definisane ekscipijense (npr. slabe kiseline).

[0074] Iskusnom stručnjaku će biti od značaja napomena da, zarad dobijanja formulacije u vidu interaktivne smeše mešanjem prahova na suvom, veće čestice nosača moraju biti u stanju da ispolje silu dovoljnu da se razbiju aglomerati manjih čestica. Navedena sposobnost će prvenstveno biti određena gustinom čestica, hrapavošću njihove površine, oblikom, fluidnošću i, pre svega, relativnom veličinom čestica.

[0075] U pogledu navedenog, moguća je upotreba standardne opreme za mešanje. Vremenski period mešanja će zavisiti od vrste opreme koja se koristi, a iskusan sturčnjak neće imati problema u određivanju potrebnog vremena mešanja nakon upotrebe rutinskih procedura eksperimentalnih podešavanja, što će u mnogome zavisiti od kombinacije aktivnih sastojaka i materijala čestica nosača koji se upotrebljavaju.

[0076] Interaktivne smeše se mogu obezbediti i upotrebom tehnika koje su drugačije od mešanja, a koje su dobro poznate stručnjacima u oblasti. Na primer, određene slabe kiseline se mogu raspršivati u vidu npr vodenog rastvora ili suspenzije na površine čestica nosača u cilju obezbeđivanja vezivanja (nakon uparavanja odgovarajućih rastvarača) čestica datog materijala na površine navedenih čestica nosača.

[0077] Drugi sastojci se alternativno mogu ugraditi standardnim mešanjem ili nekim drugim principom formulisanja.

[0078] Preparati predmetnog pronalaska se mogu primenjivati transmukozalno, a kao što je to bukalna, rektalna, nazalna ili prioritetno sublingvalna primena odgovarajućih doznih oblika koji su dobro poznati stručnjacima. Na primer, sublingvalna tableta može biti postavljena ispod jezika čime se postiže da se aktivni sastojci apsorbuju kroz okolne mukozne membrane.

[0079] U pogledu navedenog, preparati predmetnog pronalaska mogu biti ugrađeni u razne vrste farmaceutskih preparata namenjenih transmukozalnoj (npr sublingvalnoj) primeni, a upotrebom standardnih tehnika (pogledati, na primer, publikaciju Lachman-a i sradnika, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3. izdanje (1986) i pripučnik "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (izd.), The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 19. izdanje (1995)).

[0080] Farmaceutski preparati za sublingvalnu primenu se mogu dobiti i kombinovanjem preparata predmetnog pronalaska sa konvencionalnim farmaceutskim aditivima i/ili ekscipijensima koji se koriste u oblasti pripreme navedenih preparata, a poželjno je zatim i da se smeše direktno komprimuju u jedinične dozne oblike (npr tablete). (Pogledati, na primer, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, tom 1, 2. izdanje, Liberman i saradnici (ur.), Marcel Dekker, New York and Basel (1989) str. 354-356 i dokumenata koji su tu citirana). Odgovarajuća oprema za komprimovanje podrazumeva standarne mašine za proizvodnju tableta poput onih tipa Kilian SP300, Korsch EK0, Korsch XP1, Korsch XL100, Korsch PharmaPress 800 ili Manesty Betapress.

[0081] Težine odgovarajućih finalnih sublingvalnih tableta su u opsegu od oko 5 do oko 300 mg, a kao što je to od oko 10 (npr oko 50) do oko 200 mg, na primer od oko 30 do oko 175 mg i još prioritetnije između oko 30 (npr oko 40) i oko 150 (npr oko 140 mg). Moguća je istovremena primena i dve ili više tableta. Prečnici odgovarajućih finalnih sublingvalnih tableta su obično u opsegu od oko 3 do oko 12 mm, na primer od oko 4 do oko 10 mm, a još prioritetnije od oko 5 do oko 9 mm. Debljine odgovarajućih finalnih tableta su u opsegu od oko 0.5 mm do oko 6 mm, a kao što je to oko 1.5 mm do oko 3 mm. Mogući su i razni oblici tableta (npr kružni, trouglasti, kvadratni, ovalni, oblika dijamanta ili poligona).

[0082] Bez obzira na prethodno navedeno, preparati predmetnog pronalaska u principu sadrže dezintegranse, bioadhezive (ili druge ekscipijense koji funkcionišu bubrenjem) koji su suštinski oslobođeni vode (npr imaju manje od oko 20% vode, pri čemu procenti označavaju težinske procente izražene u odnosu na ukunu težinu formulacije). Stručnjaku će takođe biti jasno da "prevremena" hidratacija tableta bitno smanjuje dejstvo formulacije u vidu tablete prilikom upotrebe, kao i da ista može dovesti do prevremenog rastvaranja aktivnih sastojaka.

[0083] Kada god da je upotrebljena reč "oko", a u kontekstu dimenzija (npr veličine ili težine tableta, veličine čestica itd), površine koja je prekrivena (npr površine čestica nosača koja je prekrivena aktivnim sastojcima), količine (npr u kontekstu relativnih količina pojedinih sastojaka u preparatu ili komponenta preparata i apsolutnih doza (uključujući tu i odnose) aktivnih sastojaka i/ili ekscipijenasa), temperature, pritiska, vremena, pH vrednosti, pKa vrednosti koncentracije itd., jasno je da su navedene promenljive okvirne i da kao takve mogu varirati za ± 10%, na primer ± 5% a prioritetno ± 2% (npr ± 1%) od brojeva koji su naznačeni. Kad god je reč "oko" upotrebljena u kontekstu farmakokinetičkih svojstava (Cmax, tmax, AUC) itd., važno je napomenuti da su navedene promenljive približne i da kao takve mogu da variraju za ± 15%, a kao što je to ± 10%.

[0084] Preparati predmetnog pronalaska se mogu primenjivati putem pogodnih načina isporuke koji su dobro poznati stručnjacima. Na primer, sublingvalna tableta može biti postavljena ispod jezika čime se postiže da se aktivni sastojci mogu apsorbovati kroz okolne mukozne membrane.

[0085] Preparati predmetnog pronalaska mogu dovesti do ispoljavanja apsorpcionih karakteristika alfentanila na sasvim neočekivan i farmaceutski koristan način. Na primer, kod preparata predmetnog pronalaska se može uočiti ispoljavanje mnogo bržeg početka delovanja i/ili mnogo veće biodostupnosti u odnosu na formulacije iz prethodnog stanja tehnike koja sadrže fentanil. Navedeno čini preparate predmetnog pronalaska izuzetno pogodnim za planirane indikacije (npr da budu brzodelujući proizvod za umanjanje bola koji se i brzo eliminiše).

[0086] Prema daljem aspektu pronalaska, dodatno je obezbeđen postupak za tretman bola, kao što je to bol umerenog do jakog intenziteta i/ili kratkotrajan bol, pri čemu postupak podrazumeva sublingvalnu primenu farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska humanom pacijentu kod koga postoji potreba za ovakvim tretmanom, i to preparata koji sadrži između oko 30 µg i oko 3.000 µg (npr između oko 100 µg i oko 2.000 µg) alfentanila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenu naznačenu time, što ista dovodi do krive zavisnosti koncentracija u plazmi i vremena nakon primene koju karakteriše:

(i) tmax (vreme potrebno za dostizanje maksimalne koncentracije u plazmi) između oko 5 (npr. oko 10) i oko 25 minuta nakon navedene primene; i/ili

(ii)tlast (vreme pojave poslednje merljive koncentracije u plazmi) ne veći od oko 480 minuta (npr oko 300 minuta) nakon navedene primene; i opciono,

(iii) Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) između oko 1 (npr. oko 10) i oko 100 ng po ml plazme.

[0087] Navedeni postupak može dodatno dovesti i do krive zavisnosti koncentracija u plazmi i vremena nakon primene koju karakteriše koeficijent varijacije Cmaxmanji od oko 40%.

[0088] Za farmaceutski preparat koji sadrži oko 700 µg alfentanila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, navedeni postupak može dodatno voditi krivoj zavisnosti koncentracija u plazmi i vremena nakon primene koju karakteriše:

a) AUC (površina ispod krive zavisnosti koncentracije u plazmi i vremena nakon primene, od engl. area under the plasma concentration-time curve) od vremena nula do oko 30 minuta nakon primene (tako da označava sistemsku apsorciju tokom rane faze apsorpcije) od oko 150 ng.min/ml; i/ili

b) AUC od vremena nula do poslednjeg koncentracije ekstrapolisane na beskonačnu vrednost zasnovanu na stopi konstante eliminacije (AUC0-inf) od oko 1.500 ng.min/ml; i/ili

c) AUC koeficijent varijacije manji od oko 50%.

[0089] (Za stručnjaka je bitna napomena da će prehtodno navedene vrednosti od (a) do (c), odnosno vrednosti koje se odnose na AUC, rasti/padati proporcionalno odgovarajućem povećanju/smanjenju doze alfentanila/soli u odnosu na oko 700 µg)

[0090] Dalje, apsolutna bioraspoloživost alfentanila koji je sublingvalno primenjen u vidu preparata predmetnog pronalaska može biti takva da se oko 70% i/ili oko 40% može apsorbovati u toku prvog sata.

[0091] Postupci predmetnog pronalaska se mogu upotrebljavati za tretman ili prevenciju bola, naročito bola umerenog do jakog intenziteta, koji može biti kratkotrajan i/ili povezan sa dijagnostičkim, hirurškom i/ili procedurom nege pacijenta. U drugom slučaju, preparati predmetnog pronalaska se mogu primenjivati neposredno pre (npr ne više od oko 20 minuta, a kao što je to između oko 5 i oko 10 minuta pre) navedene dijagnostike, hirurške i/ili procedure nege.

[0092] Navedeni postupci mogu obuhvatati primenu preparata koja je definisana u tekstu predmetne prijave.

[0093] Pod terminom "tretman" bola, uključujući tu tretman umerenog do jakog i/ili kratkoročnog (ili kratkotrajan) bola koji može ali i ne mora biti povezan sa dijagnostičkom, hirurškom i/ili procedurom nege), se podrazumeva terapijski tretman, kao i simptomatski i palijativni tretman. Međutim, pod terminom "tretman" bola koji prati dijagnostički i/ili hirurškog zahvat, podrazumeva se i prevencija ili profilaksa bola koji bi inače bio povezan sa dijagnostičkom i/ili hirurškom intervencijom.

[0094] U skladu sa predmetnim pronalaskom, alfentanil ili njihove soli se mogu kombinovati sa jednim ili sa više drugih analgetika, na primer opioda koji se mogu primenjivati sublingvalno (npr buprenorfin) ili peroralno, ili se pak alfentanil ili njihove soli mogu primenjivati zajedno sa drugim peroralnim analgeticima (npr NSAID). Alfentanil/njegove soli se takođe mogu kombinovati sa sedativima (npr benzodiazepinima) ili agonistima alfa 2-receptora (npr klonidinom, deksmedetomidinom ili ketaminom). Alfentanil/njegove soli se mogu kombinovati i sa drugim lekovima bilo u preparatama predmetnog pronalaska bilo u vidu razdvojenih kombinovanih terapija.

[0095] Preparati predmetnog pronalaska su od koristi za tretman bola kao što je to umeren do jak i/ili kratkotrajan bol, a na primer bol povezan sa bolnim dijagnostičkim, hirurškim i/ili procedurama nege pacijenata.

[0096] Kada se preparati pronalaska upotrebljavaju za tretman ili prevenciju bola povezanog sa dijagnostičkom, hirurškom i/ili procedurom nege, preparati se prioritetno primenjuju neposredno pre (npr ne više od oko 20 minuta, a kao što je između oko 5 i oko 10 minuta pre) izvođenja navedene dijagnostičke ili hirurške procedure.

[0097] Preparati predmetnog pronalaska omogućavaju pripremu jediničnih doznih oblika koji su laki i jeftini za proizvodnju, a koji omogućavaju brzo oslobađanje i/ili brzu apsorpciju aktivnog sastojka kroz sluzokožu poput oralne sluzokože, što dalje omogućava da brzo dođe do olakšanja u pogledu simptoma poput onih koji su prethodno opisani.

[0098] Prednost preparata predmetnog pronalaska može biti i što se preparati mogu pripremati upotrebom ustanovljenih postupaka farmaceutske obrade i upotrebom materijala koji su odobreni za upotrebu u hrani ili farmaceuticima ili pak, u okviru drugih proizvoda koji su sa sličnim regulatornim statusom.

[0099] Još jedna prednost preparata predmetnog pronalaska je što oni mogu biti efikasniji, manje toksični, brže delujući, potentniji, sa manje sporednih efekata, lakše apsorbovani, sa boljom dostupnošću kod pacijenta, sa boljim farmakokinetičkim profilom i/ili sa drugim korisnim farmakološkim, fizičkim ili hemijskim osobinama u odnosu na farmaceutske preparate koji su dobro poznati u prethodnom stanju tehnike, bilo da se oni koriste za tretman bola, poput umerenog do jakog i/ili kratkoročnog bola (npr bola povezanog sa dijagnostičkim, hirurškim i/ili procedurama nege) ili u neke druge svrhe.

[0100] Pronalazak je dalje ilustrovan putem primera koji slede, uz pozivanje na priložene slike, pri čemu Slika 1 prikazuje poređenje hemijske stabilnosti različitih serija tableta koje sadrže alfentanil, dok Slika 2 prikazuje poređenje profila krivih zavisnosti koncentracije aktivnog sastojka u plazmi i vremena nakon primene, a za formulacije pripremljene kao što je to opisano u Primeru 5 u tekstu koji sledi, što je utvrđeno u okviru sprovednih kliničkih ispitivanja.

Primer 1

Sublingvalne tablete alfetanila – granulisane čestice nosača

(A) Čestice nosača

[0101]

(i) Osam serija čestica nosača (upotrebljenih za pripremu serija tableta označenih brojevima od 1 do 8 u Tabelama 1 i 2 koje slede) su pripremljene od granulisanih čestica nosača koje su sadržavale andhidrovanu limunsku kiselinu (fine granulacije, klase 16/40, DSM, Švajcarska, Basel) i manitol (Pearlitol™ 400 DC Roquette, Lestrem, Francuska). Čestice nosača su pripremljeni na sledeći način:

[0102] Limunska kiselina je ručno uprašena upotrebom avana i tučka, pa je prosejana. Frakcija sa veličinama čestica između 90 µm i 180 µm je upotrebljena za sledeći postupak, granulaciju. Limunska kiselina i manitol su najpre pomešani na suvom u visoko-energetskom mešaču male skale (Braun, elektronski tip 4261, Braun AG, Nemačka) tokom približno 1 minuta u sledećim količinama:

(i) 0.2502 g limunske kiseline i 199.8 g manitola;

(ii) 1.2524 g limunske kiseline i 198.8 g manitola; i

(iii) 2.5109 g limunske kiseline i 197.5 g manitola;

Navedene količine su izabrane tako da se obezbedi sadržaj limunske kiseline u finalnim tableta od 0,1%, 0,5% i 1% težine, tim redom.

[0103] Zatim je tokom približno 1 minuta dodato oko 2.5% (w/w) vode. Vlažni granulat je dalje sušen u sušnici tokom oko 17 sati na 60°C, pa je osušeni granulat prosejan. Frakcija čestica sa veličinom većom od 710 µm je uklonjena iz konačnog granulata.

[0104] (ii) Pripremljene su još dve dalje serije čestica nosača, jedna prateći isti, prethodno navedeni postupak vlažne granulacije, ali bez upotrebe limunske kiseline (odnosno uz upotrebu samo manitola; 200,03 g) i druga upotrebom postupka suve granulacije. Prva frakcija je označena kao serija tableta br. 9, dok je druga serija označena kao serija tableta br.10, a kao što je to navedeno u Tabelama 1 i 2 u nastavku teksta.

[0105] Limunska kiselina je ponovo uprašena i prosejana, pa je upotrebljena frakcija sa veličinama čestica koje su bile između 90 µm i 180 µm. Limunska kiselina (2,5492 g) i manitol (97,48 g) su pomešani na suvom upotrebom odgovarajućeg mešača (Turbula mikser, tip T2F, WAG, Švajcarska) tokom 15 minuta. Navedene količine su izabrane tako da se obezvedi sadržaj limunske kiseline u konačnimm tabletama od 2%, težinski.

[0106] U 88.52 g smeše manitola/limunske kiseline je zatim dodat magnezijum stearat (biljnog porekla; 0.44 g, Peter Greven, Munstereifel, Nemačka; prosejan kroz sito sa porama veličine 0,5 mm), pa je mešanje nastavljeno tokom 2 minuta. Prah je dalje komprimovan u brikete upotrebom prese sa jednim kanalom (Korsch EK-0) opremljenom okruglom modlom ravnih površina veličine 20 mm, a da bi se dobili briketi širine od oko 1,9 mm i čvrstine koju karakteriše snaga drobljenja od 90 N. Briketi su zatim usitnjeni, najpre kroz sito sa porama veličine od 1,560 µm i potom kroz drugo sito sa porama veličine 710 µm, pa je frakcija čestica veličine veće od 710 µm odbačena.

[0107] (b) Granulisani nosači (količine prikazane u Tabeli 1 koja sledi), koji su sadržavali jednu od prethodno navedenih mešavina čestica nosača, je pomešani zajedno sa mikronizovanim alfentanil hidrohloridom (u količinama koje su predstavljene u Tabeli 1; Johnson Matthey, West Deptford, NJ, SAD; sa veličinom čestica okarakterisanom srednjim zapreminskim prečnikom od 2,360 µm) u odgovarajućem mešaču (Turbula mikseru, tip T2F, VAG, Švajcarska) opremljenom sa kontejnerom tipa DUMA od 100ml, a tokom 20 sati pri brzini od 75 obrtaja/min.

[0108] Dobijena interaktivna smeša je zatim pomešana sa mikrokristalnom celulozom (3,35 g, Prosolv™ SMCC 90 (specifikacija graničnih veličina čestica: d(10) - 25-46 µm, d(50) - 98-146 µm, d(90) - 195-276 µm; JRS Pharma, Rosenberg, Nemačka), natrijum-kroskarmelozom (0,261 g, AcDiSol™, FMC Biopolymer, Cork, Irska; približne veličine čestica oko 50 µm) i anhidrovanim trinatrijum fosfatom (fine granule, 0,75 g ili 1g, u odgovarajućim količinama, a da se obezbedila koncentracija od 3% ili 4% u finalnoj tableti, tim redom; Budenheim, Nemačka), pa je sve dodatno mešano u prethodno navedenom mešaču tokom narednih 30 minuta.

[0109] U smešu je dalje dodat magnezijum stearat (0,125 g; prosejan kroz sito sa veličinom pora od 0,5 mm) i meša9je je nastavljeno u istom mešaču još 2 minuta.

[0110] Konačna smeša je dalje komprimovana u tablete upotrebom prese sa jednim kanalom (Korsch EK-0) koja je bila opremljena okruglom modlom ravnih površina i zakošenih ivica veličine 6 mm, a da bi se dobile tablete konačne težine od 70 mg i čvrstine koju karakteriše snaga drobljenja od 20 N.

[0111] Različite serije tableta su pripremljene kao što je opisano u Tabeli 1 koja sledi.

Tabela 1

[0112] Potom su rađene studije stabilnosti. Uzorci su podvrgnuti sledećim uslovima skladištenja: 25°C/60% relativne vlažnosti i 40°C/75% relativne vlažnosti, a analiza uzoraka je urađena nakon 3 meseca skladištenja.

[0113] Po 50 tableta svake serije je upakovano u DUMA kontejnere zapremine 30 ml i isti su dalje podvrgnuti sledećim uslovima čuvanja 25°C/60% relativne vlažnosti i 40°C/75% relativne vlažnosti (u skladu sa ICH (od engl. International Council on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) zahtevima od ± 2°C i 5% relativne vlažnosti). Nakon jednog i tri meseca po 10 tableta je uklonjeno iz svakog DUMA kontejnera i tablete su analizirane na prisustvo rganskih nečistoća.

[0114] Nečistoće nastale razlaganjem alfentanila su određene upotrebom HPLC analize i UV detekcije na 220 nm. Glavni produkti razgradnje alfentanila su prethodno identifikovani kao N-fenilpropanamid, N-oksidi (cis/trans) alfentanila, kao i odgovarajući dehidratisani N-oksidi.

[0115] Tablete su rastvorene u amonijum acetatnom puferu i acetonitrilu, pa su analizirane na C18 koloni (2,1 x 150 mm, tip Waters Xterra) upotrebom gradijent sistema za mobilnu fazu i acetonitrila i amonijum acetatnog pufera za eluciju. Srodne supstance su kvantifikovane kao % površine, a u odnosu na ukupnu površine pikova koji su odgovarali alfentanilu (svi ne-alfentanilski pikovi sa % površine koji je bio veći od 0,05% su bili uzeti u obzir).

[0116] Tabela 2 koja sledi prikazuje poređenje vrednosti dobijenih za različite serije tableta nakon dugoročnog skladištenja. Ukupna količina nečistoća poreklom od alfentanila je predstavljena u vidu % površine.

Tabela 2

[0117] Rezultati nakon skladištenja pokazuju jasnu razliku u količinama nečistoća nastalih između serija bez limunske kiseline (serija br.9) i drugih serija. Razlike između ostalih serije su veoma male.

Primer 2

Sublingvalne tablete alfentanila

Primer 2.1 – Serije granulisanih čestica nosača

[0118]

(a) Granulisane čestice nosača koje sadrže anhidrovanu limunsku kiselinu (fina granulacija klase 16/40, DSM, Švajcarska, Bazel) ili trinatrijum citrat dihidrata (Citrique Belge, Belgija) i manitol (Pearlitol™ 400 DC, Roquette, Lestrem, Francuska) pripremljene su na sledeći način.

[0119] Limunska kiselina i natrijum citrat su najpre uprašeni upotrebom mlina na vazdušni pogon (Pilotmill-1, Food and Pharma Systems, Italija). Limunska kiselina je samlevena do veličine čestica sa srednjim zapreminskim prečnikom (D(4,3)) od 4.3 µm i 99 µm, dok je natrijum citrat uprašen do čestica veličine 9,6 µm, 21 µm i 94 µm.

[0120] Limunska kiselina/citrat i manitol su najpre pomešani u visoko-enegetskom mikseru male skale (Braun elektronski tip 4261, Braun AG, Nemačka) tokom približno 1 minuta u sledećim količinama:

(i) 0,125 g limunske kiseline/citrata i 99.875 g manitola za seriju količine od 100 g (ili 0,25 g limunske kiseline i 199.75 g manitola za seriju od 200 g); i

(ii) 2,502 g limunske kiseline i 97,498 manitola za seriju količone od 100 g (ili 5.004 g limunske kiseline i 194,996 g manitola za seriju od 200 g).

Navedene količine su izabrane tako da obezbede sadržaj limunske kisleine u konačnim tabletama od 0.1% i 2.0% po težini, tim redom.

[0121] Dalje je dodato oko 2.5% (w/w) vode tokom približno 30 sekundi. Vlažni granulat je zatim sušen u sušnici oko 20 sati na 60°C, pa je osušeni granulat prosejan i frakcija sa česticama veličine većim od 710 µm je uklonjena iz konačnog granulata.

[0122] (b) Granulisani nosač (20,10 g) je pomešan sa mikronizovanim alfentanil hidrohloridom (0,141 g; Johnnson Matthey, West Deptford, NJ, SAD; sa veličinom čestica okarakterisanom srednjim zapreminskim prečnikom od 2,360 µm) u odgovarajućem mešaču (Turbula mikseru, tip T2F, WAG, Švajcarska) u kontejnerima tipa DUMA zapremine 100 ml tokom 20 sati pri brzini od 72 obrtaja/min.

[0123] Dobijena interaktivna smeša je dalje pomešana sa mikrokristalnom celulozom (3,33 g), kroskarmelozanatrijumom (0,361 g) i anhidrovanim trinatrijum fosfatom (1.06 g) ili dinatrijum fosfat dihidratom (Merck KGaA, Darmstadt, Nemačka; 1.06 g;) u prethodno navedenom mešaču, a tokom narednih 30 minuta.

[0124] U navedenu smešu je zatim dodat magnezijum stearat (0,125 g; propušten kroz sito sa veličinom od 0,5 mm) i mešanje je nastavljeno u istom mešaču još 2 minuta.

[0125] Konačna smeša prahova je dalje komprimovana u tablete primenom prese sa jednim kanalom (Korsch EK-0) koja je bila opremljena okruglom modlom ravnih povšina i zakošenih ivica veličine 6 mm, a da bi se dobile tablete konačne težine od 70 mg i čvrstine koju karakteriše snaga drobljenja od 20 N.

[0126] Serije tableta su pripremane na sledeći način:

(1) limunska kiselina (2%; D(4,3): 4.3 µm); dinatrijum fosfat dihidrat

(2) limunska kiselina (2%; D(4,3): 99 µm); dinatrijum fosfat dihidrat

(3) natrijum citrat (0,1%; D(4,3): 94 µm); dinatrijum fosfat dihidrat

(4) natrijum citrat (0,1%; D(4,3): 9.6 µm); anhidrovani trinatrijum fosfat

(5) natrijum citrat (2%; D(4,3): 9.6 µm); anhidrovani trinatrijum fosfat

Primer 2.2 – Serija interaktivnih smeša

[0127] Procedura suštinski ista kao procedura opisana u Primeru 2.1(b) je izvedena zarad pripreme serije tableta sa negranulisanim česticama nosača, kod kojih su se zapravo limunska kiselina ili natrijum citrat nalazili na površinama manitolskih čestica nosača.

[0128] Manitol (19,6 g, 19,8 g ili 20,1 g, a u zavisnosti od upotrebljene količine limunske kiseline ili citrata) je pomešan sa mikronizovanim alfentanil hidrohloridom (0,141 g) i limunskom kiselinom ili natrijum citratom u različitim količinama (0,025 g, 0,25 g ili 0,5 g tim redom, a da bi se obezbedila koncentracija limunske kiseline/citrata u finalnim tabletama od 0,1%, 0,5% i 2%) u prethodno navedenom mešaču tokom 20 sati pri brzini od 72 obrtaja/min.

[0129] Dobijena interaktivna smeša je zatim mešana sa mikrokristalnom celulozom (3,33 g), kroskarmelozanatrijumom (0,361 g) i anhidrovanim trinarijum fosfatom ili dinatrijum fosfat dihidratom (1.06 g) tokom dodatnih 30 minuta.

[0130] U smešu je dalje dodat magnezijum stearat (0,125 g; prosejan kroz sito sa veličinom pora od 0,5 mm) i mešanje je nastavljeno i istom mešaču još 2 minuta.

[0131] Konačna praškasta smeša je dalje komprimovana u tablete kao što je to prethodno opisano u Primeru 2.1, a zarad proizvodnje serije tableta na sledeći način:

(6) natrijum citrat (2%; D(4,3): 9.6 µm); dinatrijum fosfat dihidrat

(7) natrijum citrat (0,1%; D(4,3): 94 µm); dinatrijum fosfat dihidrat

(8) natrijum citrat (2%; D(4,3): 9.6 µm); dinatrijum fosfat dihidrat

(9) limunska kiselina (0,1%; D(4,3): 4.3 µm); anhidrovani trinatrijum fosfat

(10) limunska kiselina (2%; D(4,3): 99 µm); anhidrovani trinatrijum fosfat

(11) natrijum citrat (1%; D(4,3): 21 µm); anhidrovani trinatrijum fosfat

(12) natrijum citrat (1%; D(4,3): 21 µm); anhidrovani trinatrijum fosfat

Primer 2.3 (komparativni) – Serije u vidu jednostavnih smeša

[0132] Suštinski ista procedura kao procedura opisana u Primeru 2.2 je izvedena zarad pripreme dalje serije tableta sa limunskom kiselinom ili natrijum citratom kao delovima smeše (odnosno tako da oni ne buu prisutni na površinama manitolskih čestica nosača).

[0133] Manitol (19,6 g, 19,8 g ili 20,1 g, a u zavisnosti od upotrebljene količine limunske kiseline ili citrata) je pomešan sa mikronizovanim alfentanil hidrohloridom (0,141 g) u prethodno navedenom mešaču, a tokom 20 sati pri brzini od 72 obrtaja/min.

[0134] Dobijena interaktivna smeša je dalje mešana u prethodno navedenom mešaču sa limunskom kiselinom ili natrijum citratom u različitim količinama (0,025 g, 0,25 g ili 0,5 g tim redom, a da bi se obezbedila koncentracija limunske kiseline/citrata u finalnim tabletama od 0,1%, 0,5% i 2%), mikrokristalnom celulozom (3,33 g), kroskarmeloza-natrijumom (0,361 g) i anhidrovanim trinarijum fosfatom ili dinatrijum fosfat dihidratom (1.06 g) tokom dodatnih 30 minuta.

[0135] U smešu je dalje dodat magnezijum stearat (0,125 g; prosejan kroz sito sa veličinom pora od 0,5 mm) i mešanje nastavljeno još 2 minuta.

[0136] Konačna praškasta smeša je potom komprimovana u tablete kao što je to prethodno opisano u Primeru 2.1, a zarad proizvodnje serije tableta na sledeći način:

(13) limunska kiselina (0,1%; D(4,3): 4.3 µm); dinatrijum fosfat dihidrat

(14) limunska kiselina (0,1%; D(4,3): 99 µm); dinatrijum fosfat dihidrat

(15) natrijum citrat (2%; D(4,3): 94 µm); anhidrovani trinatrijum fosfat

(16) natrijum citrat (1%; D(4,3): 21 µm); anhidrovani trinatrijum fosfat

(17) natrijum citrat (1%; D(4,3): 21 µm); anhidrovani trinatrijum fosfat

(18) natrijum citrat (1%; D(4,3): 21 µm); anhidrovani trinatrijum fosfat

(19) natrijum citrat (2%; D(4,3): 9.6 µm); dinatrijum fosfat dihidrat

Primer 2.4 - Studije stabilnosti

[0137] Studije stabilnosti su ponovljene, ovaj put za prethodno navedene serije tableta označene brojevima od 1 do 19. Uzorci su podvrgnuti uslovima skladištenja od 40°C/75% relativne vlažnosti, a analize su sprovedene nakon 4 nedelje.

[0138] Analiza je suštinski urađena kao što je to prethodno opisano u Primeru 1.

[0139] Tabela 3 koja sledi prikazuje poređenje vrednosti dobijenih za različite serija nakon 4 nedelje skladištenja. Ukupna količina nečistoća poreklom od alfentanila je predstavljena u vidu % površine.

Tabela 3

[0140] Navedeni rezultati u vidu količine prisutnih nečistoća su prikazani i na Slici 1. Iako je jasan trend da bliski kontakt i limunske kiseline i citrata sa alfentanilom obezbeđuje bolju stabilnost (dok jednostavno mešanje dovodi do nastanka najviše nečistoća), efekat je i u slučaju interaktivne smeše i granulacije izraženiji u slučaju prisustva limunske kiseline.

Primer 3

Sublingvalne tablete alfentanila

[0141] Tablete koje sadrže dozu alfentanil hidrohlorida od 700 µg su pripremljene praćenjem postupka opisanog u Primeru 1 na sledeći način:

(a) limunska kiselina je uprašena i prosejana, pa je za granulaciju uzeta frakcija čestica čija je veličina bila manja od 180 µm. Potom su pomešane limunska kiselina (7,5 g) i manitol (592.5 g) u visoko-energetskom mešaču male skale (Philips HR 775, Philips, Holandija). Količina je odabrana tako da se obezbedi finalna koncentracija sadržaja limunske kiseline u konačnim tabletama od 1%, a težinski u odnosu na ukupnu težinu preparata.

U smešu je zatim dodato oko 2.5% (w/w) vode tokom približno 2 minuta, pa je smeša dodatno mešana još 1 minut. Vlažni granulat je dalje sušen u sušnici tokom približno 20 sati na 60°C. Osušeni granulat je potom prosejan, pa je frakcija čestica sa veličinom većom od 710 µm uklonjena iz konačnog granulata.

(b) Granulisani nosač (279,9 g) je pomešan sa mikronizovanom alfentanil hidrohloridom (3.935 g; Johnson Matthey, West Deptford, NJ, SAD; srednjeg prečnika čestica zasnovanog na zapremini od 2.360 µm) u mešaču (Turbula blender, tip I- 57EQ, WAG, Švajcarska) zapremine 1 l sa kontejnerom od nerđajućeg čelika, a tokom 20 sati pri brzini od 47 obrtaja/min.

[0142] Dobijena interaktivna smeša je zatim mešana sa mikrokristalnom celulozom (46.75 g), kroskarmelozanatrijumom (3.65 g) i anhidrovanim trinatrijum fosfatom (14,0 g, Budenheim, Nemačka) u prethodno navednom mešaču tokom dodatnih 30 minuta.

[0143] U smešu je dalje dodat magnezijum stearat (1,75 g; prosejan kroz sito sa veličinom pora od 0,5 mm), pa je mešanje nastavljeno u istom mešaču još 2 minuta.

[0144] Konačna smeša prahova je dalje komprimovana u tablete upotrebom prese sa jednim kanalom (Korsch XP1 I-236EQ) koja je bila opremljena sa okruglom modlom ravnih površina i iskošenih ivica veličine 6 mm, a da bi se dobile konačne tablete težine od 70 mg i čvrstine definisane snagom drobljenja od 20 N.

Primer 4

Studije poređenja stabilnosti

[0145] Studije stabilnosti su rađene još jednom, sa različitim serijama dve različite formulacije koje sadrže alfentanil:

(a) sublingvalnim tabletama koje sadrže 700 µg alfentanila (suštinski pripremljene praćenjem metodologije prethodno opisane u Primeru 3 s tome razlikom što korak granulacije (a) nije bio izveden u prisustvu limunske kiseline (tj tako što je za čestice nosača upotrebljavan samo manitol), i što fosfatna baza nije bila dodata uz mikrokristalnu celulozu i kroskarmelozu natrijuma); i

(b) sublingvalnim tabletama sa 700 µg alfentanila (suštinski pripremljenim praćenjem metodologije koja je prethodno opisana u Primeru 3)

[0146] Uzorci su podvrgnuti raznim uslovima skladištenja koji su navedeni u Tabeli 4 koja sledi, pri čemu je analiza izvedena suštinski kao što je to prethodno opisano u Primeru 1 (tablete su bile upakovane u aluminijumski strip; 42 tablete/pakovanju). Tabela 4 prikazuje poređenje različitih serija tableta ((a) i (b)) nakon 6 meseci. Ukupna količina nečistoća nastalih od alfentanila je predstavljena kao % površine (gde ND označava da nečistoće nisu detektovane).

Tabela 4

Primer 5

Otvorena, randomizovana, unakrsna studija procene farmakokinetike sublingvalnih formulacija alfentanila u vidu tableta kod zdravih osoba

Dizajn studije

[0147] Klinička studija faze I otvorenog, randomizovanog i dvosmerno unakrsnog tipa je sprovedena u Alijansi za klinička ispitivanja na Karolinska univerzitetu (KPA - jedinica za fazu I kliničkih ispitivanja, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, M62, 14186 Stokholm, Švedska) između januara i februara 2012.

[0148] Primarni cilj ove studije je bio da se procene farmakokinetički parametri (farmakokinetika, FK) nakon primene dva različita sublingvalna preparata alfentanila u vidu tableta, u pojedinačnim dozama, a kod dvanaest zdravih, prethodno netretiranih muških i ženskih osoba (odnosno kod osoba koje prethodno nisu primale opiodne agoniste). Sekundarni ciljevi studije su bili da se procene bezbednost, tolerancija, ukus i prihvatljivost formulacija.

[0149] Subjekti su dolazili na vizite zarad procene tokom 28 dana pre dana označenog kao -1. Nakon procene, dana -1 ujutro, subjekti su primljeni u Jedinicu faze I kliničkih ispitivanja, gde su nadalje ostali da borave približno do 24 sata nakon primanja poslednje doze kojom je završena procedura studije i uzimanja uzorka krvi na Dan 3. Nakon toga, ispitanici su otpušteni iz bolnice.

[0150] Da bi se izbegli efekti preklapanja između tretmana, različiti tretmani su davani sa razmakom od najmanje 24 sata (dani od 1 do 2), što odgovara periodu eliminacije u trajanju od 16 vremena poluraspada alfentanila (poluživot alfentanila je oko 1,5 sat).

[0151] Glavni kriterijumi za uključivanje u studiju je bio da muški ili ženski ispitanici budu zdravi, prethodno netretirani opioidima, starosti između 18 i 45 godina (uključujući i navedena godišta), sa indeksom telesne mase (BMI) između 18.5 i 29.0 kg/m<2>(uključujući i te vrednosti) i težinom između 50,0 i 100,0 kg.

[0152] Približno isti broj osoba svakog pola je nasumično raspoređen u grupe studije. Sledeći tretmani su primenjeni kod svakog subjekta u skladu sa rasporedom tretmana koji j izabran po principu slučajnosti:

(I) sublingvalna tableta alfetanila od 700 µg (a); i

(II) sublingvalna tableta alfetanila od 700 µg (b).

Obe vrste tableta su suštinski pripremljene praćenjem metodologije koja je prethodno opisana u Primeru 4.

[0153] Svaki subjekat je učestvovao u studiji tokom približno 6 nedelja, od početka procene do kraja studije praćenja po završetku tretmana. U tretmanima (I) i (II), formulacije (a) i (b), tim redom, su davane u pojedinačnim dozama sa periodom eliminacije od 24 sati između tretmana. Po završetku perioda studije, svi subjekti su učestvovali u završnoj viziti (poseta br.3), 3 do 8 dana nakon poslednje doze.

Primarni FK parametri

[0154] Ukoliko su podaci to dozvoljavali, izračunati su FK parametri koji slede za obe vrste sublingvalnih formulacija u vidu tableta:

! Cmax(maksimalna koncentracija u plazmi).

! tmax(vreme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi).

! AUC0-last(površina ispod krive zavisnosti koncentracije u plazmi i vremena nakon primene aktivne supstance od nultog vremena do vremena poslednjeg merljive koncentracije u plazmi).

! AUCinf(površina ispod krive zavisnosti koncentracije u plazmi i vremena nakon primene aktivne supstance od nultog vremena do beskonačnosti).

! Frel(relativna bioraspoloživost).

Sekundarni FK parametri

[0155]

! tlag(vreme neposredno pre pojave prve merljive koncentracije u plazmi nakon sublingvalne primene). ! tfirst(vreme do pojave prve koncentracije koja se može izmeriti).

! t1⁄2(krajnji polu-život).

! λz(konstanta brzine kranje eliminacije).

! CUF (ukupan klirens posle sublingvalne primene).

! V/F (ukupna zapremina distribucije nakon sublingvalne primene).

! AUCextr(% AUC ekstrapoliran od Clastdo beskonačnosti).

Varijable bezbednosti i podnošenja

[0156] Bezbednost je procenjena na osnovu učestalosti neželjenih događaja (AEs od engl. adverse events), laboratorijskih analiza (hematoloških, biohemijskih i analize urina), 12-kanalnog elektrokardiograma (EKG), stope disanja, krvnog pritiska (BP), pulsa, telesne temperature i oksimetrije (za merenje arterijskog zasićenja kiseonikom).

[0157] Tolerancija je procenjena na osnovu vizuelnog pregleda podjezične sluzokože od strane pogodnog, iskusnog lekara. Upitnik je korišćen za ispitivanje subjekata u vezi sa ukusom i prihvatljivošću sublingvalnih formulacija.

Statističke metode

[0158] Relativna bioraspoloživost formulacije (b) u odnosu na formulaciju (a) je procenjena na osnovu primarnih farmakokinetičkih parametara poput Cmax, AUC0-lasti AUCinf. Parametri su pre statističke analize uvek bili logaritamski transformisani i međusobno poređeni upotrebom ANOVA statističkog modela za mešovite efekte na sledeći način:

[0159] Vrsta tretmana, period vremena i primenjeni režim tretmana su bili uključeni u analizu kao efekti koji su fiksni, dok je subjekat sa svojim režimom tretmana u modelu predstavljao promeljivu sa efektom slučajnosti. Formulacije koja ne predstavljaju predmet ovog pronalaska su razmatrane kao referentni tretmani. Određene su razlike srednjih vrednosti najmanjih kvadrata (LSmeans) između dva tretmana i asocirani intervali pouzdanosti od 90%. Povratna transformacija je obezbedila utrvđivanje tačaka analize (geometrijsku srednja vrednost testa u odnosu na referentni tretman) i konvencionalne intervale pouzdanosti od 90%.

[0160] Populacija upotrebljena za procenu bezbednosti i populacija za procenu ukusa i prihvaljivosti preparata su obuhvatale sve subjekte koji su primali najmanje jednu dozu ispitivanog medicinskog produkta (IMP).

[0161] U daljem tekstu su navedene sumarne tabele i liste procene bezbednosti i tolerabilnosti (dobijeni kroz upitnike za lokalnu toleranciju i ukus i prihvatljivost). U principu, rezime opisnih podataka kontinualnih rezultata prikazuje broj subjekata sa određenim opažanjem (n), srednju vrednost, standardnu devijaciju (SD), medijanu, minimum, maksimum i koeficijent varijacije (CV%). CV% ne predstavlja promene u odnosu na osnovne podatke. Po kategorijama, rezultati su sumirani u vidu brojeva i procenata.

Rezultati i zaključci

[0162] Nakon sublingvalne primene, koncentracije alfentanila su naglo rasle i bile maksimalne od oko 20 do 18 minuta za obe formulacije, (a) i (b), tim redom. U mnogim slučajevima je nakon primene obe formulacije ipak bio jasan i sekundarni pik koncentracije. Koncentracije su zatim opadale na monofazni način i pretežno su bile predstavljene vrednostima ispod granice detekcije 8 sati nakon primene doze za obe formulacije.

[0163] Sistemsko izlaganje alfentanilu, u pogledu srednjih Cmax, AUC0-lasti AUCinf, je bilo uporedivo za obe formulacije. Za obe formulacije i procenat ekstapoliranog AUCinfje bio manji od 9%.

[0164] Medijana tlagza alfentanil za obe formulacije je bio 0.0333 sata (2 minuta), sa merljivom koncentracijom koja je dostignuta za 0.100 sati (6 minuta) kod svih ispitanika. Maksimalne koncentracije su dostignute sa medijanom vremenskog perioda od 0,33 i 0,30 časova (20 i 18 minuta) za formulaciju (a) i formulacija (b), tim redom.

[0165] Za Cmax, AUC0-poslednjii AUCinf, biodostupnost formulacije (b) u odnosu na formulaciju (a) je bila blizu 100%, a pouzdanosti intervala za njihove odnose su bile u granicama bioekvivalentnosti od 0,8 - 1.25.

[0166] I t1⁄2i CUF za dve formulacije su bili uporedivi, sa odgovarajućim srednjim vrednostima od 1.3 sati i 31 l/h za formulaciju (a) i 1.2 sati i 32 l/h za formulaciju (b). Srednja V/F vrednost je bila nešto niža za formulaciju (b) u poređenju sa vrednošću za formulaciju (a) sa odgovarajućim srednjim vrednostima od 46 l i 54 l.

[0167] Upošteno gledajući, broj i učestalost neželjenih efekata koji su predstavljali posledicu tretmana (TEAE od engl. treatment-emergent adverse event ) je bio sličan nakon što su subjekti uzeli obe formulacije (10 subjekata [90.9%] je prijavilo 25 TEAE nakon tretmana sa formulacijom (a), dok je 11 subjekata [91.7%] prijavilo 30 TEAE nakon tretmana sa formulacijom (b)).

[0168] Na osnovu koriščenih termina, pospanost predstavlja najčešći TEAE koji je prijavljen nakon primene obe formulacije. Ostali uobičajeni TEAE koji su bili prijavljeni su: sedacija, glavobolja i osjećaj toplote.

[0169] Većina TEAE je bila blaga ili umerena. Samo jedan subjekt je iskusio prisustvo ozbiljnijih TEAE. Ispitanik označen kao R005 je iskusio jake glavobolje i pojavu presinkope nakon tretmana sa formulacijom (a).

[0170] Jedan ispitanik je iskusio TEAE koji je doveo do toga da se on isključi iz studije. Ispitanik označen kao R008 je po tretmanu sa formulacije (b) iskusio TEAE tipa simptoma gripa, za koje je procenjeno da se nisu mogli povezati sa tretmanom. Kao rezultat ovakvih TEAE, subjekt je isključen iz studije pre primanja formulacije (a).

[0171] Tokom trajanja studije su uočene dve klinički značajne anomalije u fizičkom stanju ispitanika. Jedan subjekat je prijavio pogoršanje atopijskog dermatitisa, što je bilo procenjeno kao anomalija koja je sa malom verovatnoćom povezana sa tretmanom, a u periodu od uključivanja, pa do perioda praćenja na kraju. Drugi subjekat je prijavio eritem ždrela u fazi praćenja po završetku tretmana.

[0172] Ubrzo po tretmanu sa obe formulacije, (a) i (b), uočen je blag trend smanjenja srednjeg krvnog pritiska kod ispitanika. Kod dva subjekta je naime utvrđen klinički značajan pad krvnog pritiska. Druge pak promene u vitalnim funkcijama nisu bile od kliničkog značaja i svi vitalni znaci su se nakon tretmana za obe formulacije vraćali na osnovne vrednosti u periodu od 4 sata. U principu, nisu utvrđeni ni trendovi abnormalnosti u laboratorijskim parametarima. Vrednosti koje su se bile van referentnih granica prilikom poslednje vizite su bile retke i za hematološke i za biohemijske parametre (kod ≤ 2 subjekta), kao i za parametre analize urina (kod 3 subjekta). Nije naime utvrđena klinička značajnost promena u vrednostima laboratorijskih testova u odnosu na referentne granice.

[0173] Podnošljivosti i ukus obe formulacije su bili dobri i smatrali su se prihvaljivim kod većine ispitanika. Svi subjekti su naveli da bi obe formulacije koristili da su komercijalno dostupne. Poređenje dva profila srednjih vrednosti krivih koncentracije u plazmi i vremena nakon primene su prikazane na Slici 2 (kružići - formulacija (a); trouglići - formulacija (b)).

[0174] U studiji nisu utvrđeni nalazi koji bi doveli u pitanje bezbednost navedenih preparata.

Primer 6

Sublingvalne tablete alfentanila

[0175] Tablete koje su sadržavale 700 µg i 350 µg alfentanil hidrohlorida su pripremljane na način opisan u daljem tekstu.

[0176] Limunska kiselina (anhidrovana) je samlevena upotrebom mlina sa mlazom vazduha (Pilotmill.1, Food and Pharma System, Italija). Manitol (Pearlitol 400 DC) je zatim pomešan sa različitim količinama mikronizovane limunske kiseline u mešaču koji je prethodno naveden, a tokom 2 do 3 sata. U smešu je dalje dodat mikronizovani alfentanil hidrohlorid i mešanje je nastavljeno tokom još 20 sati.

[0177] Dobijena interaktivna smeša je dalje pomešana sa mikrokristalnom celulozom (Prosolv SMCC 90), kroskarmeloza-natrijumom (Ac-Di-Sol) i anhidrovanim trinarijum fosfatom ili anhidrovanim dinatrijum karbonatom i mešanje je nastavljeno narednih 30 minuta.

[0178] U smešu je zatim dodat magnezijum stearat (prosejan kroz sito sa veličinom pora od 0,5 mm), pa je mešanje nastavljeno još 2 minuta.

[0179] Konačna smeša prahova je dalje komprimovana u tablete upotrebom prese sa jednim kanalom (Korsch EK-0) koja je bila opremljena okruglom, pljosnatom modlom ravnih površina sa iskošenimm ivicama veličine 7 mm, a da bi dobile tablete finalne težine tablete od 105 mg i čvrstine definisane snagom drobljenje od 30 N. Količina raznih prethodno navedenih sastojaka za tablete od 105 mg su prikazane u Tabeli 5 koja sledi, u relativnim procentima.

Tabela 5

Primer 7

Studija stabilnosti

[0180] Studije stabilnosti su još jednom urađene sa tabletama iz svih šest serija navedenih u Primeru 6.

[0181] Uzorci su podvrgnuti uslovima čuvanja od 40°C/75% relativne vlažnosti, a analize su sprovedene nakon 3 meseca skladištenja. U aluminijumke stripove je pakovano po 26 ili 36 tableta svake serije. Nečistoće nastale razlaganjem alfentanila su određivane upotrebom HPLC postupka, a kao što je to prethodno opisano u Primeru 1.

[0182] Tabela 6 koja sledi prikazuje poređenje vrednosti dobijenih za razne serije tableta. Ukupna količina nečistoća nastalih razlaganjem alfetanila predstavljena je kao % površine.

Tabela 6

[0183] Pored navednog, vremena raspada tableta pripremljenih u prethodno navedenim serijama (bilo da je u pitanju ukupno po 3 ili 6 tableta svake serije) su određivana standardnim postukom iz SAD farmakopeje (USP35/NF30 <701>) neposredno nakon pripreme (0 meseci) i nakon tri meseca skladištenja (3 meseci) u prethodno navedenim uslovima. Rezultati dobijeni za tablete sa najdužim vremenom raspada u svakoj seriji prikazani su u Tabeli 7 koja sledi.

Tabela 7

[0184] Sve serije tableta su bile prihvatljive u pogledu stabilnosti i vremenske tačke raspada. Serije koje sadrže dinatrijum karbonat nisu ispoljile bubrenje slično bubrenju šumećih tableta.

[0185] Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim klauzulama.

1. Farmaceutska kompozicija pogodna za sublingvalnu isporuku koja sadrži smešu sastavljenu od:

(a) mikročestica alfentanila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje mikročestice se nalaze na površinama većih čestica nosača;

(b) u vodi rastvorljive slabe baze; i

(c) jedinjenja koje predstavlja slabu kiselinu, čija je kiselina predstavljena u bliskoj smeši sa mikročesticama alfentanila ili njegove soli.

2. Formulacija kao što je definisana u klauzuli 1, naznačena time, da su čestice slabijeg kiselog materijala prisutne unutar čestica nosača, tako da navedene čestice nosača sadrže kompozit od:

(i) navedenog kiselog materijala; i

(ii) drugog materijala čestice nosača.

3. Formulacija kao što je definisana u klauzuli 1 ili klauzuli 2, pri čemu su čestice slaije kiselog materijala prisutne na površinama čestica nosača.

4. Kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od prethodnih klauzula, pri čemu je kiselina limunska kiselina. 5. Kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od prethodnih klauzula, pri čemu u vodi rastvorljiva slaba baza sadrži fosfat, kao što je trinatrijum fosfat.

6. Kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od prethodnih klauzula, pri čemu čestice nosača sadrže manitol.

7. Kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od prethodnih klauzula, koja dalje sadrži sredstvo za razlaganje.

8. Kompozicija kao što je definisana u klauzuli 7, naznačena time, da je sredstvo za razlaganje superdezintegrant izabran od kroskarmeloze-natrijuma, natrijum skrob glikolata, umreženog polivinilpirolidona ili smeše od njih. 9. Kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od prethodnih klauzula koja je u obliku tablete pogone za sublingvalnu primenu.

10. Postupak za pripremu kompozicije kao što je definisano u bilo kojoj od klauzula 1 do 9, koji obuhvata suvo mešanje čestica nosača sa alfentanilom ili njegovom soli.

11. Postupak za pripremu sublingvalne tablete kao što je definisano u klauzuli 9, koji obuhvata direktno komprimovanje ili kompaktiranje kompozicije kao što je definisano u bilo kojoj od klauzula 1 do 8.

12. Metod lečenja bola, koji metod obuhvata primenu kompozicije kao što je definisano u bilo kojoj od klauzula 1 do 9 na osobi koja pati od ili je podložna bolu.

13. Kompozicija kao što je definisano u bilo kojoj od klauzula 1 do 9, za upotrebu u metodu lečenja bola.

14. Upotreba kompozicije kao što je definisano u bilo kojoj od klauzula 1 do 9, za proizvodnju leka za lečenje bola.

15. Metod kao što je definisan u klauzuli 12, kompozicija kao što je definisana u klauzuli 13, ili upotreba kao što je definisana u klauzuli 14, pri čemu je bol umeren do jak bol.

16. Metod, kompozicija ili upotreba kao što je definisano u klauzuli 15, pri čemu je tretman kratkotrajan.

17. Metod, kompozicija ili upotreba kao što je definisano u klauzuli 15 ili klauzuli16, pri čemu je bol povezan sa dijagnostičkim, hiruškim ili postupkom vezanim za negu.

18. Metod, kompozicija ili upotreba kao što je definisano u klauzuli 17 pri čemu je kompozicija primenjivana ne više od oko 20 minuta pre postupka.

19. Metod za lečenje bola kao što je definisano u bilo kojoj od klauzula 12 ili 15 do 18, koji metod obuhvata sublingvalnu primenu kod pacijenta koji je čovek kome je potreban tretman farmaceutskom kompozicijom koja sadrži između, oko 30 µg i oko 3,000 µg alfentanila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedena primena dovodi do krive linije zavisnosti koncentracije u plazmi i vremena nakon navedene primene koju karakteriše:

(I) tmax(vreme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi) između oko 10 i oko 25 minuta nakon navedene primene; i/ili

(II) tlast(vreme poslednje merljive koncentracije u plazmi) koje nije veće od oko 300 minuta nakon navedene primene; i opciono,

(III) Cmax(maksimalna koncentracija u plazmi) koja je između oko 10 i oko 100 ng po mL plazme.

20. Metod kao što je definisano u klauzuli 19 koji obuhvata primenu kompozicije kao što je definisano u bilo kojoj od klauzula 1 do 9.

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija pogodna za sublingvalnu isporuku, kao i za brzo oslobađanje alfentanila iz nje i/ili za brzu resorpciju alfentanila putem oralne sluzokože, koji sadrži smešu sastavljenu od:

(a) mikročestica alfentanila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje mikročestice se nalaze na površinama većih čestica nosača;

(b) slabe baze; i

(c) jedinjenja koje predstavlja slabu kiselinu ili je helirajući/sekvestrirajući agens, čije je jedinjenje predstavljeno u bliskoj smeši sa mikročesticama alfentanila ili njegove soli predstavljanjem čestica navedenog jedinjenja unutar ili na površinama navedenih čestica nosača.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje slaba kiselina izabrana od limunske kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, fumarne kiseline, adipinske kiseline, sukcinske kiseline, mlečne kiseline, sirćetne kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline i amonijum hlorida, ili kombinacije od njih; i/ili jedinjenje je helirajući/sekvestrirajući agens izabran od adipinske kiseline, sukcinske kiseline, mlečne kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, hidroksipropilbetadeksa, sirćetne kiseline, pentetinske kiseline, glutaminske kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline, fumarne kiseline, edetske kiseline, jabučne kiseline ili soli izabrane od kalcijum acetata, dinatrijum edentata ili natrijum citrata.

3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je slaba kiselina limunska kiselina.

4. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je slaba baza rastvorljiva u vodi.

5. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je slaba baza karbonat, hidroksid ili fosfat.

6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je slaba baza izabrana od mononatrijum fosfata, dinatrijum fosfata i dinatrijum karbonata.

7. Kompozicija prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je slaba baza trinatrijum fosfat.

8. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu čestice nosača sadrže manitol.

9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koja dalje sadrži sredstvo za razlaganje.

10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je sredstvo za razlaganje superdezintegrant izabran od kroskarmeloza-natrijuma, natrijum skrob glikolat, umreženi polivinilpirolidon ili smeša od njih.

11. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koja je u obliku tablete pogodne za sublingvalnu primenu.

12. Kompozicija kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u metodi tretmana bola.

13. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu bol označava bol umerenog do jakog intenziteta.

14. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je tretman kratkotrajan i/ili je povezan sa dijagnostičkim, hirurškim ili postupkom vezanim za negu.

15. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu se kompozicija primenjuje ne više od oko 20 minuta pre navedenog postupka.

16. Kompozicija za upotrebu kao što je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 12 do 15, pri čemu metod tretmana bola obuhvata sublingvalnu primenu kod pacijenta koji je čovek kome je potreban tretman farmaceutskom kompozicijom koja sadrži između, oko 30 µg i oko 3,000 µg alfentanila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i što navedena primena dovodi do krive linije zavisnosti koncentracije u plazmi i vremena nakon navedene primene koju karakteriše:

(I) tmax(vreme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi) između oko 5 i oko 25 minuta nakon navedene primene; i/ili

(II) tlast(vreme poslednje merljive koncentracije u plazmi) koje nije veće od oko 480 minuta nakon navedene primene; i opciono,

(III) Cmax(maksimalna koncentracija u plazmi) između oko 1 i oko 100 ng po mL plazme.