ES2614914T3 - Formas polimórficas de ácido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético y usos de las mismas - Google Patents

Abstract

Una forma 2 polimorfa cristalina de ácido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético: a) caracterizada por picos a 10,46; 18,76 y 19,83 °2θ±0,1°2θ; b) caracterizado por picos a 10,46; 18,76 y 19,83 °2θ±0,1°2θ, caracterizado además por al menos un pico más a 18,21 ó 23,08 °2θ±0,1°2θ o c) que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X como se muestra en la FIGURA 5.

Description

DESCRIPCION

Formas polimorficas de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico y usos de las mismas.

Referencia cruzada

5 Esta solicitud reivindica prioridad para la Solicitud Provisional de Patente de EE.UU. N° 61/428.660, presentada el 30 de diciembre de 2.010, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.

Campo de la invencion

Se describen en la presente memoria formas polimorficas de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetico, que se sabe que disminuye los niveles de acido urico.

10 Antecedentes de la invencion

La gota se asocia a niveles elevados de acido urico que cristaliza y se deposita en las articulaciones, tendones y tejidos circundantes. La gota se caracteriza por ataques recurrentes de articulaciones rojas, blandas, calientes y/o hinchadas. Se puede hacer referencia a los siguientes documentos: Patente de EE.UU. 2010/056464, Patente de EE.UU. 2009/197825, Patente Internacional WO 2009/070740 y Patente europea EP2521716.

15 Sumario de la invencion

Se describen en la presente memoria polimorfos cristalinos de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-

1,2,4-triazol-3-iltio)acetico:

imagen1

20 En un aspecto se describen en la presente memoria polimorfos cristalinos de acido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico caracterizado por picos a 10,32, 18,84 y 20,75°20±0,1°20. En otros aspectos, dicho polimorfo cristalino se caracteriza ademas por al menos dos picos mas a 6,80, 21,54, 24,97, 25,53, 27,28 y 27,60°20 ± 0,1°20. En otros aspectos mas, el polimorfo cristalino presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente igual que el patron de difraccion de rayos X de polvo mostrado en la FIGURA 1. 25 En otros aspectos mas, el polimorfo cristalino presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente igual que el patron de difraccion de rayos X de polvo mostrado en la FIGURA 2. En un aspecto relacionado se describen en la presente memoria polimorfos cristalinos de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetico, caracterizados por un comienzo de punto endotermico a aproximadamente 151°C, cuando se determina por calorimetna diferencial de barrido. En un aspecto mas, el polimorfo cristalino esta caracterizado por un 30 patron de calorimetna diferencial de barrido sustancialmente igual que el patron de calorimetna diferencial de barrido mostrado en la FIGURA 3. En otro aspecto relacionado descrito en la presente memoria, esta la forma 1 polimorfa cristalina de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico. Tambien se describen en la presente memoria formas polimorficas cristalinas de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetico preparadas por un metodo que comprende la etapa de cristalizar acido 2-(5-bromo-4-(4- 35 ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico amorfo de una mezcla de agua y acido acetico. En un aspecto relacionado descrito en la presente memoria, son composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz del polimorfo cristalino caracterizado por los patrones de difraccion ya mencionados, una cantidad eficaz del polimorfo cristalino caracterizado por los patrones de calorimetna diferencial de barrido ya mencionados o una cantidad eficaz de la forma 1 polimorfa cristalina, como un principio activo y al menos un excipiente o portador.

40 En una realizacion, se describen en la presente memoria polimorfos cristalinos de acido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico caracterizados por picos a 10,46, 18,76 y 19,83 °20±0,1°20. En otras realizaciones, dicho polimorfo cristalino se caracteriza ademas por al menos un pico mas a 18,21 o 23,08°20 ± 0,1°20. En otras realizaciones mas, el polimorfo cristalino presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente igual que el patron de difraccion de rayos X de polvo mostrado en la FIGURa 5. En otras 45 realizaciones mas, el polimorfo cristalino presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente igual que el patron de difraccion de rayos X de polvo mostrado en la FIGURA 6. En un aspecto relacionado se describen en la presente memoria polimorfos cristalinos de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetico, caracterizado por un comienzo de punto endotermico a aproximadamente 175°C, cuando se determina por calorimetna diferencial de barrido. En una realizacion mas, el polimorfo cristalino esta caracterizado por un

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patron de calorimetna diferencial de barrido sustancialmente igual que el patron de calorimetna diferencial de barrido mostrado en la FIGURA 8. En otro aspecto relacionado se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico. Tambien se describen en la presente memoria formas polimorficas cristalinas de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetico preparado por un metodo que comprende la etapa de cristalizar acido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico amorfo de una mezcla de agua y acetato de etilo. En un aspecto relacionado se describen en la presente memoria composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz del polimorfo cristalino caracterizado por los patrones de difraccion ya mencionados, una cantidad eficaz del polimorfo cristalino caracterizado por los patrones de calorimetna diferencial de barrido ya mencionados o una cantidad eficaz de la forma 2 polimorfa cristalina, como un principio activo y al menos un excipiente o portador. Tambien se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para tratar o evitar hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico, que comprenden administrar una cantidad eficaz del polimorfo cristalino caracterizado por los patrones de difraccion ya mencionados, una cantidad eficaz del polimorfo cristalino caracterizado por los patrones de calorimetna diferencial de barrido ya mencionados o una cantidad eficaz de la forma 2 polimorfa cristalina. Tambien se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para tratar o evitar la gota, que comprenden administrar una cantidad eficaz del polimorfo cristalino caracterizado por los patrones de difraccion ya mencionados, una cantidad eficaz del polimorfo cristalino caracterizado por los patrones de calorimetna diferencial de barrido ya mencionados o una cantidad eficaz de la forma 2 polimorfa cristalina.

Tambien se describen en la presente memoria composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz de al menos dos de las formas polimorfas cristalinas ya mencionadas de acido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico y al menos un excipiente o portador.

Breve descripcion de los dibujos

Las nuevas caractensticas de la invencion se explican con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendra un mejor entendimiento de las caractensticas y ventajas de la presente invencion por referencia a la siguiente descripcion detallada que explica realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invencion, y los dibujos adjuntos de los cuales:

La FIGURA 1 representa un patron de difraccion de rayos X de polvo ilustrativo de la Forma 1 polimorfa (Datos sin procesar).

La FIGURA 2 representa un patron de difraccion de rayos X de polvo ilustrativo de la Forma 1 polimorfa (Fondo sustrafdo y Ka2 eliminada).

La FIGURA 3 representa un patron de calorimetna diferencial de barrido ilustrativo de la Forma 1 polimorfa.

La FIGURA 4 representa analisis termogravimetricos ilustrativos (a) Rep 1 y (b) Rep 2 de la forma 1 polimorfa.

La FIGURA 5 representa un patron de difraccion de rayos X de polvo ilustrativo de la Forma 2 polimorfa (Datos sin procesar).

La FIGURA 6 representa un patron de difraccion de rayos X de polvo ilustrativo de la Forma 2 polimorfa (Fondo sustrafdo y Ka2 eliminada).

La FIGURA 7 representa una superposicion ilustrativa de patrones de difraccion de rayos X de polvo de la Forma 1 polimorfa (inferior) y forma 2 (superior).

La FIGURA 8 representa un patron de calorimetna diferencial de barrido ilustrativo de la Forma 2 polimorfa.

La FIGURA 9 representa un espectro RMN de 1H (DMSO-d6) ilustrativo de la Forma 2 polimorfa.

La FIGURA 10 representa una traza HPLC ilustrativa de la Forma 2 polimorfa.

La FIGURA 11 representa una traza de analisis termogravimetrico ilustrativa de la Forma 2 polimorfa.

La FIGURA 12 representa un estudio de sorcion gravimetrica de vapor ilustrativa de la Forma 1 y 2 polimorfa.

Descripcion detallada de la invencion

Mientras se han mostrado y descrito en la presente memoria algunas realizaciones de la presente invencion, sera obvio para los expertos en la materia que dichas realizaciones se proporcionan como ejemplo solamente. Existiran numerosas variaciones, cambios y sustituciones para los expertos en la materia sin apartarse de la invencion. Se debena entender que se emplean varias alternativas a las realizaciones descritas en la presente memoria, en algunas circunstancias, en la practica de la invencion. Se desea que las siguientes reivindicaciones definan el

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10

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35

alcance de la invencion y que esten cubiertos as^ los metodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes.

Los tftulos de seccion usados en la presente memoria son solo para fines de organizacion y no se deben interpretar como limitantes de la materia descrita. Todos los documentos, o porciones de los documentos, citados en la solicitud incluyendo, sin limitacion, patentes, solicitudes de patente, artfculos, libros, manuales y tratados se incorporan expresamente por la presente como referencia en su totalidad para cualquier fin.

La presente invencion se refiere a formas polimorficas de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetico, que se sabe que disminuye los niveles de acido urico.

El termino "forma 1 polimorfa" se refiere a una forma cristalina de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-

1.2.4- triazol-3-iltio)acetico que presenta un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 1 y/o FIGURA 2 y/o un perfil de calorimetna diferencial de barrido sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 3.

El termino "forma 2 polimorfa" se refiere a una forma cristalina de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-

1.2.4- triazol-3-iltio)acetico que presenta un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 5 y/o FIGURA 6 y/o un perfil de calorimetna diferencial de barrido sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 8.

La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas solidas, que comprenden, como un principio activo, una cantidad eficaz de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-iltio)acetico, como la forma 1 polimorfa cristalina, la forma 2 polimorfa cristalina o una combinacion de las mismas.

Tambien se describen procedimientos para la preparacion de las formas 1 y 2 polimorfas cristalinas.

Acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilna1talen-1-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-iltio)acetico.

Se describen en la presente memoria formas polimorfas de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilna1talen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetico que se sabe que disminuye los niveles de acido urico. Se describe acido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-iltio)acetico y compuestos relacionados en las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. 2008-0176850, patente de EE.UU. 2009-0197825, patente de EE.UU. 2010-0056464, patente de EE.UU. 2010-0056465, patente de EE.UU. 2010-0069645 y patente de EE.UU. 2010-0081827.

Forma 1 polimorfa

En un aspecto, la forma 1 polimorfa de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato presenta un patron de difraccion de polvo de rayos X caracterizado por el patron de difraccion resumido en la Tabla 1A o Tabla 1B. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato que comprende al menos 3 picos de (±0,1°20) de la Tabla 1A o 1B. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1- il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato que comprende al menos 4 picos de (±0,1°20) de la Tabla 1A o 1B, al menos 5 picos de (±0,1°20) de la Tabla 1A o 1B, al menos 6 picos de (±0,1°20) de la Tabla 1A o 1B, al menos 8 picos de (±0,1°20) de la Tabla 1A o 1B, al menos 10 picos de (±0,1°20) de la Tabla 1A, al menos 15 picos de (±0,1°20) de la Tabla 1A, al menos 20 picos de (±0,1°20) de la Tabla 1A, al menos 25 picos de (±0,1°20) de la Tabla 1A o al menos 30 picos de (±0,1°20) de la Tabla 1A.

TABLA 1A TABLA 1B

forma 1

°20

d espacio (A) Intensidad (%)

10,32

8,562 100

18,84

4,706 32,7

20,75

4,277 23,2

27,28

3,266 13,6

27,60

3,229 11

21,54

4,123 10,4

25,53

3,487 9,8

6,80

12,989 9,4

24,97

3,563 9,1

28,43

3,137 8,4

19,98

4,441 6,9

forma 1

°20

d espacio (A) Intensidad (%)

10,32

8,562 100

18,84

4,706 32,7

20,75

4,277 23,2

27,28

3,266 13,6

29,35

3,040 6,7

15,88

5,577 5,4

23,13

3,842 4,8

26,34

3,381 4,8

18,56

4,777 4,1

En un aspecto descrito en la presente memoria, la forma 1 polimorfa de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-

1,2,4-triazol-3-iltio)acetato esta caracterizada por picos de patron de difraccion de polvo de rayos X a 10,32, 18,84 y 20,75 °29±0,1°29. En otros aspectos, la forma 1 polimorfa se caracteriza ademas por al menos un pico que aparece 5 a 6,80, 21,54, 24,97, 25,53, 27,28 y 27,60 °29±0,1°29. En otros aspectos, la forma 1 polimorfa se caracteriza ademas por al menos dos picos que aparecen a 6,80, 21,54, 24,97, 25,53, 27,28 y 27,60 °29±0,1°29. En incluso otros aspectos mas, el polimorfo presenta un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente igual que el patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la FIGURA 1.

Forma 2 polimorfa

10 En una realizacion, la forma 2 polimorfa de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato presenta un patron de difraccion de polvo de rayos X caracterizado por el patron de difraccion resumido en la Tabla 2A o Tabla 2b. En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato que comprende al menos 3 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o 2B. En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4- 15 ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato que comprende al menos 4 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o 2B, al menos 5 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o 2B, al menos 6 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o 2B, al menos 8 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o 2B, al menos 10 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A, al menos 15 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A, al menos 20 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A, al menos 25 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2a o al menos 30 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A.

TABLA 2A TABLA 2B

forma 2

Observada

°29

d espacio (A) Intensidad (%)

7,97

11,086 13,8

9,66

9,148 26,1

10,46

8,449 83,8

11,96

7,394 41,3

12,55

7,046 16,7

12,94

6,836 15,7

13,82

6,402 41,6

16,19

5,471 49,8

18,21

4,867 74,0

18,76

4,727 81,4

19,02

4,662 35,6

19,51

4,548 15,9

19,83

4,474 100,0

20,40

4,349 13,4

21,36

4,157 12,3

22,50

3,948 36,7

22,88

3,884 30,6

23,08

3,850 56,1

24,01

3,704 42,1

25,15

3,539 35,2

25,46

3,496 20,5

26,06

3,417 13,4

26,51

3,360 35,7

27,97

3,187 26,8

forma 2 Representativa

°29

d espacio (A) Intensidad (%)

19,83

4,474 100,0

10,46

8,449 83,8

18,76

4,727 81,4

18,21

4,867 74,0

23,08

3,850 56,1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

29,93

2,983 37,0

30,42

2,936 12,4

31,77

2,814 17,1

32,35

2,765 38,2

34,26

2,615 12,8

38,01

2,366 16,5

38,88

2,314 10,0

En una realizacion proporcionada en la presente memoria, la forma 2 polimorfa de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato esta caracterizada por picos de patron de difraccion de polvo de rayos X a 10,46, 18,76 y 19,83 °29±0,1°29. En otras realizaciones, la forma 2 polimorfa se caracteriza ademas por al menos un pico que aparece a 18,21 o 23,08 °29±0,1°29. En otras realizaciones, la forma 2 polimorfa se caracteriza ademas por dos picos que aparecen a 18,21 o 23,08 °29±0,1°29. En incluso otras realizaciones mas, la forma 2 polimorfa presenta un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente igual que el patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la FIGURA 5.

En algunos casos, se encontro que los polimorfos cristalinos de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato presentaban estabilidad aumentada en comparacion con la forma de estado solido, amorfa, del acido carboxflico. En algunos casos, la estabilidad mejorada de los polimorfos cristalinos de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato proporciona la preparacion de formas farmaceuticas que muestran variabilidad reducida en la dosis presente en una forma farmaceutica determinada, reduccion en presencia de impurezas en el producto farmaceutico final y una semivida mejorada de las formas farmaceuticas formuladas cuando se compara con la forma farmaceutica preparada con la forma de estado solido, amorfa, del acido carboxflico. En algunas realizaciones, un polimorfo descrito en la presente memoria (por ej., Forma 1 o Forma 2) no muestra degradacion (por ej., menor que 0,01%, menor que 0,1%, menor que 0,5% en peso) durante al menos 3 meses en condiciones aceleradas (por ej., 40°C-75% de HR), durante al menos 4 meses en condiciones aceleradas (por ej., 40°C-75% de HR), durante al menos 5 meses en condiciones aceleradas (por ej., 40°C-75% de HR), durante al menos 6 meses en condiciones aceleradas (por ej., 40°C-75% de HR), durante al menos 9 meses en condiciones aceleradas (por ej., 40°C-75% de HR), durante al menos 12 meses en condiciones aceleradas (por ej., 40°C-75% de HR) y/o (ii) durante al menos 12 meses en condiciones a largo plazo (por ej., 25°C-60% de HR), durante al menos 18 meses en condiciones a largo plazo (por ej., 25°C-60% de HR), durante al menos 24 meses en condiciones a largo plazo (por ej., 25°C-60% de HR).

Adicionalmente, en algunos casos, se encontro que los polimorfos cristalinos de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato presentan higroscopicidad disminuida comparado con otras formas de estado solido cuando se determina por estudios de sorcion gravimetrica de vapor (GVS, por sus siglas en ingles). La FIGURA 12 ilustra un estudio de GVS de forma 1 y forma 2. Se encontro que la forma 1 adsorbfa <0,2% p/p a humedad alta y se encontro que la forma 2 adsorbfa <0,1% p/p a humedad alta. Esta propiedad de higroscopicidad disminuida ayuda enormemente en la preparacion de formas farmaceuticas solidas.

Mezcla con formas de estado solido amorfas.

En algunas realizaciones, cualquiera de los polimorfos descritos en la presente memoria (por ej., Forma 1) comprende opcionalmente (o esta entremezclado o en asociacion con) una cierta cantidad de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato, amorfo. En algunas realizaciones, el componente amorfo del polimorfo (por ej., Forma 1) o combinacion de polimorfos comprende menos de 50% en peso del polimorfo o combinacion de polimorfos, menos de 25% en peso del polimorfo o combinacion de polimorfos, menos de 15% en peso del polimorfo o combinacion de polimorfos, menos de 10% en peso del polimorfo o combinacion de polimorfos o menos de 5% en peso del polimorfo o combinacion de polimorfos.

Tamano de partfcula

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria una partfcula polimorfa de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato (por ej., cristalina o que comprende un componente cristalino). En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato (por ej., cristalino o que comprende un componente cristalino) con un tamano de partfcula de aproximadamente 5-50 micrometres. En algunas realizaciones, el tamano medio de partreula es al menos 10 micrometros, 15-50 micrometros, 15-35 micrometros, 35-45 micrometros, 35-40 micrometros, aproximadamente 40 micrometros o similares. En algunas realizaciones, las partfculas de 2-(5-bromo- 4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato (por ej., cristalinas o que comprenden un componente cristalino, tal como un polimorfo de la Forma 1) con un diametro medio mayor que 5 o 10 micrometros, presentan parametros de estabilidad mejorados comparado con diametros menores.

El acido urico es el resultado de la oxidacion de xantina. Los trastornos del metabolismo del acido urico incluyen, pero no se limitan a, policitemia, metaplasia mieloide, gota, ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia,

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5

10

15

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30

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hipertension, enfermedad cardiovascular, cardiopatia coronaria, smdrome de Lesch-Nyhan, smdrome de Kelley- Seegmiller, enfermedad renal, calculos renales, fallo renal, inflamacion de las articulaciones, artritis, urolitiasis, plumbismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis.

Definiciones

El termino "sujeto", como se usa en la presente memoria con referencia a individuos que padecen un trastorno y similar, incluye mairnferos y no mairnferos. En una realizacion de los metodos y composiciones proporcionados en la presente memoria, el mairnfero es un ser humano.

Los terminos "cantidad eficaz", "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad farmaceuticamente eficaz" como se usan en la presente memoria, se refieren a una cantidad de al menos un agente o compuesto que se administra que es suficiente para tratar o evitar la enfermedad o afeccion particular. El resultado es la reduccion y/o alivio de los signos, smtomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapeuticos es la cantidad de la composicion que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria requerido para proporcionar una disminucion clmicamente significativa en una enfermedad. Una cantidad “eficaz” apropiada en cualquier caso individual se determina usando tecnicas tales como un estudio de escalado de la dosis.

El termino "sustancialmente igual que" como se usa en la presente memoria, se refiere a un patron de difraccion de rayos x de polvo o patron de calorimetna diferencial de barrido que no es identico a los representados en la presente memoria, pero que se encuentra dentro de los lfmites de error experimental, cuando es considerado por un experto en la materia.

Modulacion de la actividad de URAT-1.

Tambien se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para modular la actividad de URAT-1 poniendo en contacto URAT-1 con una cantidad de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo- 4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria, suficiente para modular la actividad de URAT-1. El termino "modular" se refiere a inhibir o activar la actividad de URAT-1. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para inhibir la actividad de URAT-1 poniendo en contacto URAT-1 con una cantidad de una forma polimorfica de acido 2- (5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en una disolucion poniendo en contacto dicha disolucion con una cantidad de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-

1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicha disolucion. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en una celula poniendo en contacto dicha celula con una cantidad de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicha celula. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en un tejido poniendo en contacto dicho tejido con una cantidad de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicho tejido. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en sangre poniendo en contacto la sangre con una cantidad de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en sangre. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en plasma poniendo en contacto el plasma con una cantidad de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-

3- iltio)acetico, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en plasma. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en un animal poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicho animal. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en un mairnfero poniendo en contacto dicho mairnfero con una cantidad de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-

4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicho mairnfero. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en un ser humano poniendo en contacto dicho ser humano con una cantidad de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicho ser humano.

Composiciones farmaceuticas

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Se describen en la presente memoria composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-4-(4-cidopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas comprenden una cantidad eficaz de una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria y al menos un portador farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas comprenden una cantidad eficaz de forma 1 polimorfica, como se describe en la presente memoria y al menos un portador farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas comprenden una cantidad eficaz de forma 2 polimorfica, como se describe en la presente memoria y al menos un portador farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas comprenden una cantidad eficaz de una asociacion de forma 1 y forma 2 polimorficas, como se describe en la presente memoria y al menos un portador farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento de trastornos. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento de trastornos en un mairnfero. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento de trastornos en un ser humano. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento o profilaxis de trastornos de metabolismo de acido urico. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento o profilaxis de hiperuricemia. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento o profilaxis de la gota.

Modos de administracion, formulaciones y formas farmaceuticas.

Se describen en la presente memoria composiciones farmaceuticas que comprenden una forma polimorfica de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, como se describe en la presente memoria. El compuesto, formulaciones de compuestos y composiciones descritos en la presente memoria son administrados solos o en asociacion con, portadores, excipientes o diluyentes farmaceuticamente aceptables en una composicion farmaceutica, segun la practica farmaceutica habitual. La administracion se efectua por cualquier metodo que permita el suministro de los compuestos al sitio de accion. Estos metodos incluyen, aunque no se limitan a, suministro por vfas enterales (incluyendo sonda de alimentacion oral, gastrica o duodenal, supositorio rectal y enema rectal), vfas parenterales (inyeccion o infusion, incluyendo intraarterial, intracardfaca, intradermica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraosea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravftrea, epidural y subcutanea), administracion por inhalacion, transdermica, transmucosal, sublingual, bucal y topica (incluyendo epicutanea, dermica, enema, gotas oculares, gotas para los ofdos, intranasal, vaginal), aunque la via mas adecuada depende de, por ejemplo, la afeccion y el trastorno del receptor. Los expertos en la materia estaran familiarizados con las tecnicas de administracion que se pueden emplear con los compuestos, formulaciones de los compuestos, composiciones y metodos descritos en la presente memoria. Como ejemplo solo, los compuestos, formulaciones de compuestos y composiciones descritos en la presente memoria, en algunas realizaciones, son administrados de manera local al area con necesidad de tratamiento, por ejemplo, por infusion local durante cirugfa, aplicacion topica tal como cremas o pomadas, inyeccion, cateter o implante, preparado dicho implante por ejemplo fuera de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialasticas o fibras. La administracion es, en algunas realizaciones, por inyeccion directa en el sitio de un tejido u organo deseado.

Las composiciones farmaceuticas se describen en la presente memoria, por ejemplo, en una forma adecuada para administracion oral como un comprimido, capsula, pfldora, polvo, formulaciones de liberacion prolongada, disolucion, suspension, para inyeccion parenteral como una disolucion, suspension o emulsion, esteril, para administracion topica como una pomada o crema o para administracion rectal como un supositorio. La composicion farmaceutica esta, en algunas realizaciones, en formas farmaceuticas unitarias adecuadas para administracion unica de dosis precisas. Las composiciones farmaceuticas incluyen un compuesto o formulacion de compuestos como se describe en la presente memoria como un principio activo y un portador o excipiente farmaceutico convencional. En algunas realizaciones, estas composiciones incluyen otros agentes medicinales o farmaceuticos adicionales, portadores, adyuvantes, etc.

Las composiciones farmaceuticas se presentan convenientemente en forma farmaceutica unitaria. En algunas realizaciones, se preparan con una cantidad espedfica de compuesto activo por cualquiera de los metodos conocidos o evidentes para los expertos en las tecnicas farmaceuticas.

Dosis

La cantidad de composiciones farmaceuticas administradas dependera en primer lugar del mamffero que se este tratando. En los casos en los que se administran composiciones farmaceuticas a un sujeto humano, la dosis diaria sera determinada normalmente por el medico que lo prescribe variando la dosis en general de acuerdo con la edad, sexo, dieta, peso, salud general y respuesta del paciente individual, la importancia de los smtomas del paciente, la indicacion o afeccion precisa que se este tratando, la importancia de la indicacion o afeccion que se este tratando, tiempo de administracion, via de administracion, la disposicion de la composicion, velocidad de excrecion, asociacion de farmacos y la discrecion del medico que lo prescribe. Tambien, la via de administracion vana dependiendo de la afeccion y su importancia. La composicion farmaceutica esta, en algunas realizaciones, en forma farmaceutica unitaria. En dicha forma, la preparacion se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ej., una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado. La determinacion de la dosis apropiada para una situacion particular esta dentro del alcance del experto en la materia. Por conveniencia, en

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algunas realizaciones, la dosis diaria total se divide y se administra en porciones durante el dfa si se desea. La cantidad y frecuencia de administracion se regularan segun el criterio del medico relacionado considerando tales factores, como se describio anteriormente. As^ la cantidad de composicion farmaceutica para administrar es variable dependiendo de las circunstancias. La administracion tiene lugar en una cantidad de entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al dfa (administrado en dosis unicas o divididas) o al menos aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal al dfa. Una dosis terapeutica particular incluye, en algunas realizaciones, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 7.000 mg de compuesto o, de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 2.500 mg. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparacion, en algunas realizaciones, se vana o ajusta de aproximadamente 0,1 mg a 1.000 mg, de aproximadamente 1 mg a 300 mg o 10 mg a 200 mg, segun la aplicacion particular. En algunos casos, la dosis terapeutica particular es aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg o aproximadamente 800 mg. En algunos casos, los niveles de la dosis por debajo del lfmite inferior del intervalo mencionado son mas que adecuados, mientras que en otros casos se emplean dosis incluso mayores sin producir ningun efecto secundario perjudicial, por ej., dividiendo dichas dosis mayores en varias dosis pequenas para administracion durante todo el dfa. En aplicaciones combinadas en las que el compuesto no es el unico tratamiento, es posible administrar cantidades menores de compuesto y aun presentar efecto terapeutico o profilactico.

Tratamientos asociados

Los compuestos y las formulaciones de compuestos descritos en la presente memoria son administrados como un tratamiento unico o en asociacion con otro tratamiento o tratamientos.

Como ejemplo solo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente cuando recibe un compuesto o formulacion de compuestos como se describe en la presente memoria es hipertension, entonces puede ser apropiado administrar un antihipertensor en asociacion con el compuesto. O, como ejemplo solo, la eficacia terapeutica de un compuesto o formulacion de compuestos como se describe en la presente memoria puede ser mejorada por administracion de un adyuvante (es decir, por sf mismo el adyuvante puede presentar solo un beneficio terapeutico mmimo, pero en asociacion con otro agente terapeutico, se mejora el beneficio terapeutico total para el paciente). O, como ejemplo solo, el beneficio experimentado por un paciente puede aumentarse por administracion de un compuesto o formulacion de compuestos como se describe en la presente memoria con otro agente terapeutico (que tambien incluye un regimen terapeutico) que tambien presenta beneficio terapeutico. Sin tener en cuenta la enfermedad, trastorno o afeccion que se este tratando, el beneficio total experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapeuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinergico.

En los casos en los que se administren los compuestos o formulaciones de compuestos como se describe en la presente memoria con otros agentes terapeuticos, no es necesario que se administren en la misma composicion farmaceutica que otros agentes terapeuticos y pueden administrarse, debido a las diferentes caractensticas ffsicas y qmmicas, por una via diferente. Por ejemplo, el compuesto o la formulacion de compuestos como se describe en la presente memoria se pueden administrar por via oral para generar y mantener buenos niveles en sangre de los mismos, mientras que el otro agente terapeutico se puede administrar por via intravenosa. La determinacion del modo de administracion y la conveniencia de administracion, en el caso de que sea posible, en la misma composicion farmaceutica, forma parte del conocimiento del medico. La administracion inicial puede realizarse segun protocolos establecidos conocidos en la tecnica y despues, basandose en los efectos observados, la dosis, los modos de administracion y los tiempos administracion pueden ser modificados por el medico.

Los compuestos, las formulaciones de compuestos y las composiciones, descritos en la presente memoria (y en el caso de que sea apropiado otro agente quimioterapeutico) pueden administrarse conjuntamente (por ejemplo, de manera simultanea, esencialmente de manera simultanea o en el mismo protocolo de tratamiento) de manera secuencial o por separado, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, la afeccion del paciente y la eleccion real de otro agente quimioterapeutico que se tenga que administrar. Para aplicaciones y usos combinados, no se requiere que los compuestos, las formulaciones de compuestos y las composiciones, descritos en la presente memoria y el agente quimioterapeutico se administren de manera simultanea o esencialmente de manera simultanea. Asf, los compuestos, las formulaciones de compuestos y las composiciones, como se describen en la presente memoria se pueden administrar primero seguido por la administracion del agente quimioterapeutico o el agente quimioterapeutico se puede administrar primero seguido por la administracion de los compuestos, formulaciones de compuestos y composiciones como se describe en la presente memoria. Esta administracion alternativa puede repetirse durante un unico protocolo de tratamiento. La determinacion del orden de administracion y el numero de repeticiones de administracion de cada agente terapeutico durante un protocolo de tratamiento, forma parte del conocimiento del medico despues de la evaluacion de la enfermedad que se este tratando y la afeccion del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapeutico se puede administrar primero, especialmente si es un agente citotoxico y despues se continua el tratamiento con la administracion de los compuestos, formulaciones de compuestos y composiciones como se describe en la presente memoria seguido, en caso de que se determine ventajoso, por la administracion del agente quimioterapeutico, etc., hasta que se complete el protocolo de tratamiento. Asf, segun la experiencia y el conocimiento, el medico en ejercicio puede modificar cada protocolo de administracion para tratamiento de acuerdo con las necesidades del paciente individual, a medida que transcurra el

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tratamiento. El medico interviniente, considerando si el tratamiento es eficaz a la dosis administrada, considerara el bienestar general del paciente asf como signos mas definidos tales como alivio de los smtomas relacionados con la enfermedad. El alivio de los smtomas relacionados con la enfermedad tales como el dolor y la mejora del estado general tambien pueden usarse para ayudar a juzgar la eficacia del tratamiento.

Ejemplos no limitantes, espedficos, de posibles tratamientos asociados incluyen el uso de los compuestos, formulaciones de compuestos y composiciones descritos en la presente memoria con Febuxostat, Alopurinol, Probenecid, Sulfinpirazona, Losartan, Fenofibrato, Benzbromarona o inhibidores de PNP (tal como, pero no limitado a Forodesina, BCX-1777 o BCX-4208). No se debena interpretar que esta lista este cerrada, sino que en su lugar sirve como un ejemplo ilustrativo comun al area terapeutica relevante en el momento presente. Ademas, los tratamientos asociados pueden incluir una variedad de vfas de administracion, incluyendo, pero no limitandose a oral, intravenosa, intraocular, subcutanea, dermica y topica inhalada.

Enfermedades

Se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para tratar una enfermedad o trastorno en un individuo que padece la enfermedad o el trastorno que comprenden administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de una forma polimorfa como se describe en la presente memoria de acido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico.

Tambien se describe en la presente memoria la forma 2 polimorfa cristalina para uso en metodos para evitar una enfermedad o trastorno en un individuo que comprenden administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de una forma polimorfa como se describe en la presente memoria de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-

1,2,4-triazol-3-iltio)acetico.

La invencion se extiende al uso de los compuestos, formulaciones de compuestos y composiciones, descritos en la presente memoria, en la fabricacion de un medicamento para tratar o evitar una enfermedad o trastorno.

En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno es hiperuricemia. En algunos casos, la hiperuricemia esta caracterizada por niveles en sangre mayores de lo normal de acido urico, prolongado durante largos periodos de tiempo. En algunos casos, los niveles de urato en sangre aumentados pueden ser debidos a una produccion aumentada de acido urico (~10-20%) y/o excrecion renal reducida (~80-90%) de acido urico. En algunos casos, las causas de hiperuricemia pueden incluir obesidad/ganancia de peso, uso excesivo del alcohol, ingesta excesiva de purina en la dieta (alimentos tales como mariscos, huevas de pescado, vieiras, guisantes, lentejas, judfas, carne roja, en particular vfsceras - sesos, rinones, callos, hugado), ciertas medicaciones, incluyendo aspirina a dosis bajas, diureticos, niacina, ciclosporina, pirazinamida, etambutol, algunos farmacos para la tension arterial alta y algunos quimioterapeuticos para el cancer, inmunosupresores y agentes citotoxicos, condiciones patologicas espedficas, en particular las asociadas a una alta tasa de recambio celular (tal como tumor maligno, leucemia, linfoma o psoriasis) y tambien incluyendo tension arterial alta, enfermedades de la hemoglobina, anemia hemolftica, anemia falciforme, varias nefropatfas, enfermedades mieloproliferativas y linfoproliferativas, hiperparatiroidismo, insuficiencia renal, afecciones asociadas a la resistencia a la insulina y diabetes mellitus y en receptores de trasplantes y posiblemente cardiopatfa, defectos enzimaticos heredados, funcion renal anormal (por ej., recambio de ATP aumentado, filtracion glomerular de urato reducida) y exposicion a plomo (plumbismo o "gota saturnina").

En algunos casos, la hiperuricemia puede ser asintomatica, aunque este asociada a las siguientes condiciones: gota, artritis gotosa, calculos del acido urico en el tracto urinario (urolitiasis), depositos de acido urico en el tejido blando (tofos), depositos de acido urico en los rinones (nefropatfa por acido urico) y funcion renal deficiente, conduciendo posiblemente a fallo renal cronico y agudo.

En mas realizaciones o realizaciones adicionales, la enfermedad o el trastorno es la gota, que es una afeccion que resulta de cristales de acido urico que se depositan en tejidos del cuerpo. Con frecuencia se relaciona con una anormalidad heredada en la capacidad del cuerpo para tratar el acido urico, pero puede exacerbarse tambien por una dieta rica en purina. El tratamiento defectuoso del acido urico puede conducir a niveles elevados de acido urico en la sangre ocasionando ataques recurrentes de inflamacion de las articulaciones (artritis), depositos de acido urico en y alrededor de las articulaciones, gota tofacea, la formacion de tofos, funcion renal disminuida y calculos renales. Aproximadamente 3-5 millones de personas en los Estados Unidos padecen ataques de gota con ataques mas prevalentes en hombres que en mujeres. En algunos casos, la gota es una de las formas mas comunes de artritis, justificando aproximadamente 5% de todos los casos de artritis. En algunos casos, tiene lugar fallo renal y urolitiasis en el 10-18% de individuos con gota y son fuentes comunes de morbilidad y mortalidad de la enfermedad.

La gota se asocia a la hiperuricemia. En algunos casos, los individuos que padecen gota excretan aproximadamente 40% menos acido urico que los individuos que no padecen gota para cualquier concentracion de urato en plasma determinada. En algunos casos, los niveles de urato aumentan hasta que se alcanza el punto de saturacion. En algunos casos, tiene lugar precipitacion de cristales de urato cuando se alcanza el punto de saturacion. En algunos casos, estos depositos cristalizados, endurecidos, (tofos) se forman en las articulaciones y la piel, ocasionando la inflamacion de las articulaciones (artritis). En algunos casos, se hacen depositos en el fluido de la articulacion (fluido sinovial) y/o revestimiento de la articulacion (revestimiento sinovial). Las areas comunes para estos depositos son el

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dedo gordo del pie, pies, tobillos y manos (areas menos comunes incluyen las orejas y los ojos). En algunos casos, la piel alrededor de una articulacion afectada llega a enrojecer y brillar estando el area afectada blanda y dolorosa al tacto. En algunos casos, los ataques de gota aumentan en frecuencia. En algunos casos, los ataques de gota agudos no tratados conducen a un dano de la articulacion permanente y discapacidad. En algunos casos, la deposicion de urato en el tejido conduce a: artritis inflamatoria aguda, artritis cronica, deposicion de cristales de urato en parenquima renal y urolitiasis. En algunos casos, la incidencia de artritis gotosa aumenta 5 veces en individuos con niveles de urato en suero de 7 a 8,9 mg/dl y hasta 50 veces en individuos con niveles > 9 mg/dl (530 pmoles/l). En algunos casos, los individuos con gota desarrollan insuficiencia renal e insuficiencia renal terminal (es decir, “nefropatfa gotosa”). En algunos casos, la nefropatfa gotosa se caracteriza por una nefropatfa intersticial cronica, que se fomenta por deposicion medular de urato monosodico.

En algunos casos, la gota incluye ataques dolorosos de artritis inflamatoria, monoarticular, aguda, deposicion de cristales de urato en articulaciones, deposicion de cristales de urato en parenquima renal, urolitiasis (formacion de calculos en el tracto urinario) y nefrolitiasis (formacion de calculos renales). En algunos casos, tiene lugar gota secundaria en individuos con cancer, en particular leucemia y aquellos con otras enfermedades en la sangre (por ej., policitemia, metaplasia mieloide, etc.).

En algunos casos, los ataques de gota fomentan que tenga lugar muy rapidamente, frecuentemente, el primer ataque durante la noche. En algunos casos, los smtomas incluyen dolor de las articulaciones severo, repentino y sensibilidad extrema en area de la articulacion, hinchamiento de la articulacion y piel roja o purpura brillante alrededor de la articulacion. En algunos casos, es raro que los ataques duren 5-10 dfas, sin smtomas entre episodios. En algunos casos, los ataques llegan a ser mas frecuentes y duran mas tiempo, especialmente si la enfermedad no esta controlada. En algunos casos, los episodios danan la articulacion o las articulaciones afectadas dando como resultado rigidez, hinchazon, movimiento limitado y/o dolor persistente de leve a moderado.

El plumbismo o “gota saturnina”, es una hiperuricemia inducida por plomo que resulta de la inhibicion del plomo del transporte de urato tubular ocasionando la excrecion renal disminuida de acido urico. En algunos casos, mas del 50% de los individuos que padecen nefropatfa por plomo padecen gota. En algunos casos, los ataques agudos de gotas saturnina tienen lugar en la rodilla con mas frecuencia que en el dedo gordo del pie. En algunos casos, la insuficiencia renal es mas frecuente y mas severa en gota saturnina que en gota primaria. En algunos casos, el tratamiento consiste en excluir al individuo de mas exposicion a plomo, el uso de agentes quelantes para retirar el plomo y controlar la artritis gotosa aguda e hiperuricemia. En algunos casos, la gota saturnina se caracteriza por ataques menos frecuentes que la gota primaria. En algunos casos, la gota asociada al plomo tiene lugar en mujeres premenopausicas, una aparicion no comun en gota no asociada a plomo.

En algunos casos, el smdrome de Lesch-Nyhan (LNS o smdrome de Nyhan) afecta aproximadamente a uno en 100.000 ninos nacidos vivos. En algunos casos, se produce LNS por una deficiencia genetica de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT, por sus siglas en ingles). En algunos casos, LNS es una enfermedad recesiva ligada a X. En algunos casos, LNS esta presente en el nacimiento en bebes. En algunos casos, la enfermedad conduce a gota severa, deficiente control muscular y retraso mental moderado, que aparece en el primer ano de vida. En algunos casos, la enfermedad tambien da como resultado conductas de automutilacion (por ej., morderse los labios y los dedos, darse cabezazos) empezando en el segundo ano de vida. En algunos casos, la enfermedad tambien da como resultado hinchazon de tipo de la gota en las articulaciones y problemas severos de rinon. En algunos casos, la enfermedad conduce a smtomas neurologicos, incluyen muecas faciales, movimientos involuntarios de escritura y repetitivos de los brazos y piernas similares a los observados en la enfermedad de Huntington. El pronostico para los individuos con LNS es deficiente. En algunos casos, la esperanza de vida de un individuo no tratado con LNS es menor que aproximadamente 5 anos. En algunos casos, la esperanza de vida de un individuo tratado con LNS es mayor que aproximadamente 40 anos.

En algunos casos, se encuentra hiperuricemia en individuos con enfermedad cardiovascular (CVD, por sus siglas en ingles) y/o insuficiencia renal. En algunos casos, se encuentra hiperuricemia en individuos con prehipertension, hipertension, reabsorpcion de sodio proximal aumentada, microalbuminuria, proteinuria, enfermedad renal, obesidad, hipertrigliceridemia, bajo colesterol de lipoprotema de alta densidad, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, arteriopatfa periferica, carotida y coronaria, ateroesclerosis, insuficiencia cardfaca congestiva, apoplegfa, smdrome de lisis tumoral, disfuncion endotelial, estres oxidativo, niveles elevados de renina, niveles elevados de endotelina y/o niveles elevados de protema C-reactiva. En algunos casos, se encuentra hiperuricemia en individuos con obesidad (por ej., obesidad central), tension arterial alta, hiperlipidemia y/o alteracion de la glucosa en ayunas. En algunos casos, se encuentra hiperuricemia en individuos con smdrome metabolico. En algunos casos, la artritis gotosa es indicativa de un riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio. En algunas realizaciones, la administracion de un compuesto descrito en la presente memoria a un individuo es util para disminuir la probabilidad de un acontecimiento clmico asociado a una enfermedad o afeccion ligada a hiperuricemia, incluyendo, pero no limitado a, prehipertension, hipertension, reabsorpcion de sodio proximal aumentada, microalbuminuria, proteinuria, enfermedad renal, obesidad, hipertrigliceridemia, bajo colesterol de lipoprotema de alta densidad, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, arteriopatfa periferica, carotida y coronaria, ateroesclerosis, insuficiencia cardfaca congestiva, apoplegfa, smdrome de lisis tumoral, disfuncion endotelial, estres oxidativo, niveles elevados de renina, niveles elevados de endotelina y/o niveles elevados de protema C-reactiva.

En algunas realizaciones, se administra un compuesto o formulacion de compuestos como se describe en la presente memoria a un individuo que padece una enfermedad o afeccion que requiere tratamiento con un diuretico. En algunas realizaciones, se administra un compuesto o formulacion de compuestos como se describe en la presente memoria a un individuo que padece una enfermedad o afeccion que requiere tratamiento con un diuretico, 5 en el caso de que el diuretico ocasione retencion renal de urato. En algunas realizaciones, la enfermedad o afeccion es insuficiencia cardfaca congestiva o hipertension esencial.

En algunas realizaciones, la administracion de un compuesto o formulacion de compuestos como se describe en la presente memoria a un individuo es util para mejorar la movilidad o mejorar la calidad de vida.

En algunas realizaciones, la administracion de un compuesto o formulacion de compuestos como se describe en la 10 presente memoria a un individuo es util para tratar o disminuir los efectos secundarios de tratamiento contra el cancer.

En algunas realizaciones, la administracion de un compuesto o formulacion de compuestos como se describe en la presente memoria a un individuo es util para disminuir la toxicidad en el rinon de cis-platino.

En algunos casos, la gota es tratada disminuyendo la produccion de acido urico. En algunos casos, la gota es 15 tratada aumentando la excrecion de acido urico. En algunos casos, la gota es tratada por un inhibidor de URAT 1, un inhibidor de xantina oxidasa, un inhibidor de xantina deshidrogenasa, un inhibidor de xantina oxidorreductasa, un inhibidor de purina nucleosido fosforilasa (PNP), un inhibidor de transportador de acido urico (URAT), un inhibidor de transportador de glucosa (GLUT), un inhibidor de GLUT-9, un inhibidor de la familia 2 de portador de soluto (transportador facilitado de glucosa), miembro 9 (SLC2A9), un inhibidor del transportador de anion organico (OAT), 20 un inhibidor de OAT-4 o combinaciones de los mismos. En general, los objetivos del tratamiento de la gota son i) reducir el dolor, hinchazon y duracion de un ataque agudo y ii) evitar ataques futuros y dano de las articulaciones. En algunos casos, los ataques de gota son tratados con exito usando una asociacion de tratamientos. En algunos casos, la gota es una de las formas mas tratables de la artritis.

i) Tratar el ataque de gota. En algunos casos, el dolor y la hinchazon asociados a un ataque de gota agudo puede 25 abordarse con medicaciones tales como: acetaminofeno, esteroides, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (los

AINE), hormona adrenocorticotropica (ACTH) o colchicina. En algunos casos, la medicacion apropiada controla la gota dentro de 12 a 24 horas y el tratamiento se detiene despues de unos dfas. En algunos casos, se usa medicacion junto con descanso, toma de fluidos aumentada, compresas de hielo, elevacion y/o proteccion del area o las areas afectadas. En algunos casos, los tratamientos mencionados no evitan ataques recurrentes y no afectan a 30 las enfermedades subyacentes del metabolismo del acido urico anormal.

ii) Evitar futuros ataques. En algunos casos, reducir los niveles de acido urico en suero por debajo del nivel de saturacion es el objetivo para evitar mas ataques de gota. En algunos casos, esto se consigue disminuyendo la produccion de acido urico (por ej., alopurinol) o aumentando la excrecion de acido urico con agentes uricosuricos (por ej., probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona).

35 En algunos casos, alopurinol inhibe la formacion de acido urico, dando como resultado una reduccion en los niveles de acido urico tanto en suero como urinarios y llega a ser completamente eficaz despues de 2 a 3 meses.

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En algunos casos, alopurinol es un analogo estructural de hipoxantina (que difiere solo en la transposicion de los 40 atomos de carbono y nitrogeno en las posiciones 7 y 8), que inhibe la accion de la xantina oxidasa, la enzima responsable de la conversion de hipoxantina en xantina y xantina en acido urico. En algunos casos, se metaboliza al correspondiente analogo de xantina, aloxantina (oxipurinol), que es tambien un inhibidor de la xantina oxidasa. En algunos casos, la aloxantina, aunque mas potente en la inhibicion de xantina oxidasa, es menos farmaceuticamente aceptable debido a la baja biodisponibilidad oral. En algunos casos, se han indicado reacciones fatales debido a 45 hipersensibilidad, supresion de medula osea, hepatitis y vasculitis con Alopurinol. En algunos casos, la incidencia de efectos secundarios puede ascender a 20% de todos los individuos tratados con el farmaco. El tratamiento para enfermedades de metabolismo de acido urico no ha evolucionado significativamente en las siguientes dos decadas desde la introduccion de alopurinol.

En algunos casos, los agentes uricosuricos (por ej., probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona) aumentan la 50 excrecion de acido urico. En algunos casos, probenecid produce un aumento en la secrecion de acido urico por los

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tubulos renales y cuando se usa de manera cronica, moviliza los almacenes corporales de urato. En algunos casos, el 25-50% de los individuos tratados con probenecid fracasa en conseguir la reduccion de los niveles en suero de acido urico < 6 mg/dl. En algunos casos, la insensibilidad a probenecid da como resultado la intolerancia a farmacos, ingestion concomitante de salicilato y dano renal. En algunos casos, un tercio de los individuos desarrolla intolerancia a probenecid. En algunos casos, la administracion de agentes uricosuricos tambien da como resultado calculos urinarios, obstruccion gastrointestinal, ictericia y anemia.

El tratamiento exitoso persigue reducir tanto el dolor asociado al brote de gota aguda como al dano a largo plazo a las articulaciones afectadas. Los objetivos terapeuticos incluyen proporcionar un alivio del dolor rapido y seguro, evitando mas ataques, evitando la formacion de tofos y posterior artritis y evitando la exacerbacion de otras enfermedades. La iniciacion de tratamiento depende de las causas subyacentes de hiperuricemia, tales como funcion renal, dieta y medicaciones. Aunque la gota es una afeccion tratable, hay tratamientos limitados disponibles para gestionar la gota aguda y cronica y se asocia una serie de efectos adversos a los tratamientos actuales. El tratamiento con medicacion de la gota incluye gestion del dolor, prevencion o disminucion de la inflamacion de la articulacion durante un ataque de gota agudo y el tratamiento a largo plazo cronico para mantener los niveles de acido urico en suero disminuidos.

Los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (los AINE) son medicamentos antiinflamatorios eficaces para gota aguda, pero se asocian con frecuencia a irritacion del tubo digestivo (TD) ulceracion del estomago y los intestinos y ocasionalmente hemorragia intestinal. La colchicina se administra lo mas comunmente para gota aguda por via oral como comprimidos (cada 1-2 horas hasta que hay una mejora significativa en el dolor o el paciente desarrolla efectos secundarios del TD tales como diarrea severa, nauseas y vomito) o por via intravenosa. Los corticosteroides, proporcionados en cursos cortos, pueden administrarse por via oral o inyectarse directamente en la articulacion inflamada.

Hay disponibles medicaciones para reducir los niveles de acido urico en sangre que aumentan la excrecion renal de acido urico por inhibicion de la reabsorcion o reducen la produccion de acido urico por bloqueo de la xantina oxidasa. Estas medicinas no se inician en general hasta despues de que la inflamacion de la artritis gotosa aguda ha disminuido debido a que puede intensificar el ataque. Si ya se han tomado previamente al ataque, se continua y solo se ajusta despues de que se ha resuelto el ataque. Puesto que muchos individuos con niveles de acido urico en sangre elevados pueden no desarrollar ataques gotosos o calculos renales, la decision de tratamiento prolongado con medicaciones que disminuyen el acido urico es individualizada.

Estuches

Los compuestos, formulaciones de compuestos, composiciones y metodos descritos en la presente memoria proporcionan estuches para el tratamiento de enfermedades y trastornos, tales como los descritos en la presente memoria. Estos estuches comprenden un compuesto, formulacion de compuestos, compuestos, formulaciones de compuestos o composiciones, descritos en la presente memoria en un contenedor y, opcionalmente, instrucciones que explican el uso del estuche de acuerdo con los diversos metodos y propuestas descritos en la presente memoria. Dichos estuches, en algunas realizaciones, tambien incluyen informacion, tal como referencias de bibliograffa cientffica, materiales de inserto de envase, resultados de pruebas clmicas y/o resumenes de estos y similares, que indican o establecen las actividades y/o ventajas de la composicion y/o que describen la dosificacion, administracion, efectos secundarios, interacciones de farmacos u otra informacion util para el profesional de salud. Dicha informacion puede basarse en los resultados de varios estudios, por ejemplo, estudios usando animales experimentales que impliquen modelos in vivo y estudios basados en pruebas clmicas humanas. Los estuches descritos en la presente memoria son proporcionados, comercializados y/o fomentados a los profesionales de la salud, incluyendo medicos, enfermeras, farmaceuticos, oficiales de formularios y similares. Los estuches tambien son comercializados, en algunas realizaciones, directamente al consumidor.

Se proporcionan en algunas realizaciones, composiciones o estuches que comprenden 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato (por ej., un polimorfo del mismo, tal como la Forma 1), una bolsa de plastico de polietileno de baja densidad doble y un contenedor de HDPE. En otras realizaciones, la composicion o estuche comprende ademas una bolsa laminada (por ejemplo, una bolsa laminada anhidra, tal como una bolsa laminada anhidra termosellada). En algunas realizaciones, la composicion o estuche comprende ademas un desecante; en otras realizaciones mas, no es necesario y/o no esta presente un desecante. En algunos casos, dicho envase mejora la estabilidad del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato (por ej., Forma 1).

En algunas realizaciones, los compuestos, formulaciones de compuestos y composiciones farmaceuticas descritos en la presente memoria se utilizan para diagnosticos y como reactivos de investigacion. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los compuestos, formulaciones de compuestos y composiciones farmaceuticas, solos o en asociacion con otros compuestos, se usan como herramientas en analisis diferencial y/o combinatorio para elucidar los patrones de expresion de genes expresados en celulas y tejidos. Como un ejemplo no limitante, los patrones de expresion en celulas o tejidos tratados con uno o mas compuestos se comparan con celulas o tejidos de control no tratados con compuestos y se analiza en los patrones producidos niveles diferenciales de expresion de genes cuando pertenecen, por ejemplo, a una asociacion de enfermedades, ruta de senalizacion, localizacion celular, nivel de

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expresion, tamano, estructura o funcion de los genes examinados. Estos analisis se realizan en celulas estimuladas o no estimuladas y en presencia o ausencia de otros compuestos que afectan a los patrones de expresion.

Ademas de ser utiles para el tratamiento de seres humanos, los compuestos, las formulaciones de compuestos y las composiciones farmaceuticas, descritos en la presente memoria, tambien son utiles para tratamiento veterinario de animales.

Los ejemplos y las preparaciones proporcionados a continuacion ilustran ademas y ejemplifican los compuestos de la presente invencion y los metodos para preparar dichos compuestos. Se tiene que entender que el alcance de la presente invencion no esta limitado de ningun modo por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones.

Ejemplos

I. Preparacion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico.

Ejemplo 1A: Preparacion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico via compuesto intermedio de 2-(5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de metilo.

Se preparo acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico segun procedimientos descritos previamente (vease la publicacion de la solicitud de patente de EE.UU. 2009/0197825) como se indica en lmeas generales en el esquema a continuacion.

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Ejemplo 1B: Preparacion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico via compuesto intermedio de acido 2-(4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico.

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La preparacion de 1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno se ha descrito previamente (vease la publicacion de la solicitud de patente de EE.uU. 2009/0197825). En pocas palabras, se acopla 1-bromonaftaleno con bromuro de ciclopropilmagnesio para formar 1-ciclopropilnaftaleno. La reaccion con nitrito de sodio forma el nitroderivado que se reduce por tratamiento con hidrogeno sobre Pd/C para formar 1-amino-4-ciclopropilnaftaleno. Finalmente, la reaccion con tiofosgeno proporciona 1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno.

Se hace reaccionar 1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno con hidrazina y despues se cicla en presencia de carbonato de dimetilo para formar 4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-ol.

El acoplamiento de 4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-ol con acido 2-cloroacetico proporciona acido 2-(4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico.

La bromacion de acido 2-(4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico, utilizando grupos protectores cuando se requiera (tal como proteccion del acido como el ester i-propflico), proporciona acido 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico.

Ejemplo 1C: Preparacion de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio a partir de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de metilo.

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Se anadio disolucion acuosa de hidroxido de sodio (1 N, 3,0 l, 3,0 moles, 1,25 eq) a una mezcla enfriada (15-18 °C) de 2-(5-bromo-4-(4-cidopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de metilo - forma 2 (1,0 kg, 2,39 moles, 1 eq) y etanol (9 l), a una velocidad para mantener una temperatura interna <25°C. Despues se agito la mezcla a 2025 °C (manteniendo pH > 12), al tiempo que se controlaba por HPLC y se considero terminado cuando la suma de esteres metflico y etnico <0,5%, (~3 horas). Se filtro la mezcla por un embudo de vidrio fritado medio (10-16 micrometros) y se concentro el lfquido filtrado a vado (40°C) a un volumen final de 5,2 l. Se anadio agua (0,6 l) y se enfrio la disolucion a 0-5°C con agitacion. Se calento la suspension resultante (17-18°C) durante 1 h, se enfrio despues (0-5°C) durante 2-3 h y se mantuvo a 0-5 °C durante unas 6-9 h adicionales. Se filtro despues la suspension por un embudo de filtro con camisa (0-5 °C) revestido con papel de filtro (3 micrometros) o tela filtrante. Se lavo la torta resultante con agua enfriada previamente (3-5 °C) (3 x 1,25 l), se dejo que se eliminara el licor en el embudo (al menos 3 h) y se seco ademas en un horno de vado (18-25°C, barrido con nitrogeno) hasta contenido en agua <13% p/p (~8 dfas). Se aislo 2-(5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio como un solido amarillo claro (696,4 g; KF = 13%).

II. Preparacion de formas cristalinas polimorfas de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetico.

Ejemplo 2: Preparacion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico-forma 1.

Se prepara acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico-forma 1 a partir de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio como se describe a continuacion:

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Etapa 1: Se agito 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio (60 g) y agua (300 ml) y se calento brevemente (40-50 °C) hasta que se disolvieron todos los solidos. Se enfrio la disolucion y se agito en un bano de hielo durante 1-2 h, despues de cuyo tiempo los cristales empezaron a formar (o si no hada empezado la cristalizacion, se sembro la disolucion con una pequena cantidad de cristales de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio). Se continuo con agitacion en el bano de hielo hasta que se completo la cristalizacion y despues se aislo el solido por filtracion por un embudo de filtro sinterizado (porosidad media) a vado. Se lavo la torta de masa filtrante con agua enfriada en hielo (suficiente para cubrir la torta de masa filtrante) y se dreno completamente el lfquido a vado para proporcionar torta de masa filtrante humeda (126,5 g).

Etapa 2: Se disolvio la torta de masa filtrante en agua (~70 g presentes en la torta de masa filtrante mas 130 ml; concentracion 200-250 mg/ml) a 60-70°C y se anadio lentamente a acido acetico (200 ml). La disolucion de acido acetico/agua (1:1 v/v) se enfrio a temperatura ambiente con agitacion continua y despues se enfrio mas a 0°C, dando como resultado la formacion de cristales que se aislaron por filtracion a vado sobre un embudo de filtro sinterizado de porosidad media. Se lavaron los solidos con acido enfriado en hielo/agua (1:1 v/v) y se seco en un horno de vado para proporcionar acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico (39,5 g, 78%).

Ejemplo 3: Preparacion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico-forma 2.

Se prepara acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico-forma 2 a partir de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio como se describe a continuacion:

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Se calento una suspension de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio (50,0 g de muestra bruta 97,6% a/a; KF=12,6%; 43,3 g calculado real) y agua desionizada (2l7 ml) (30-35°C) con agitacion vigorosa durante 10-15 min, durante cuyo tiempo la suspension se disolvio dejando solo solidos traza. Se filtro la mezcla por un embudo de filtro de vidrio fritado medio y se enfrio el lfquido filtrado claro a 10°C. Aproximadamente la mitad de una mezcla de disolucion acuosa de bromuro de hidrogeno (48% en peso, 18 g, 106,8 mmoles, 1,05 eq) y agua desionizada (~13 ml) se anadio al lfquido filtrado durante 10 min, a 10-15 °C, durante cuyo tiempo se formaron algunos solidos. Se anadio acetato de etilo (347 ml) con agitacion vigorosa dando como resultado disolucion de todos los solidos. Se anadio la disolucion de bromuro de hidrogeno restante durante 10 min a 10 °C y se continuo la agitacion durante 5-10 min, durante cuyo tiempo se formo una suspension turbia. Se detuvo la agitacion, se dejo que se separaran las fases y se retiro la capa acuosa. Se lavo la capa organica con agua desionizada (110 ml) con agitacion vigorosa durante 5-10 min y despues de la separacion de fases se retiro la capa acuosa. Se calento la capa organica a 45-50°C y se retiraron los disolventes usando vado suave, dando como resultado la formacion de una suspension (volumen final ~200 ml), que se calento (45-50 °C) con agitacion moderada durante 1 h, se enfrio gradualmente (3-4 h) a 20-25°C y se mantuvo a 20-25°C durante unas 12 h adicionales y finalmente se enfrio a 5-10°C y se mantuvo durante 20-30 min. Se filtro despues la suspension a vado por un embudo Buchner revestido con papel de filtro Whatman N° 3. Hubo solidos de filtracion rapida y se reciclaron las aguas madres por el recipiente para recuperar los solidos residuales que se recogieron con el lote inicial. Se lavaron los solidos con acetato de etilo fno u (5 °C) (26 ml) y se dejo enfriar en el embudo durante al menos 10 min, despues se empapo en n-heptano (30 ml) durante al menos 10 min y se volvio a aplicar vado durante ~6 h. Se transfirieron los solidos a una placa de secado y se seco en un horno de vado (3,3 kPa (25 mm de Hg)) durante al menos 16 ha 35-40 °C, con barrido de nitrogeno. Se obtuvo acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetico-forma 2 como un solido blanco ligeramente oscurecido suelto (28,39 g, 69%), que contema cantidades traza de agua (0,16 % en peso) y acetato de etilo (700 ppm).

Materiales

Cantidad

2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio

50,0 g bruto

(43,3 g corregido)

Bromuro de hidrogeno (48% en peso)

18,0 g

Agua

217 ml

Acetato de etilo

346,7 ml

Agua (lavado 1)

108,3 ml

Agua (lavado 2)

108,3 ml

Acetato de etilo (lavado)

26 ml

n-Heptano (lavado)

30 ml

Ejemplo 4: Conversion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico-Forma 1 polimorfa en forma 2 polimorfa.

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Metodo 1

Se anadio acetato de etilo (200 ml) a una disolucion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetico-forma 1 polimorfa (30 g) en acetona (200 ml) a 60°C. Se retiro una porcion del disolvente (~200 ml) a bajo vado y se anadio acetato de etilo fresco (200 ml), seguido por otro ciclo de destilacion, durante el que empezo la cristalizacion. La temperatura del bano de agua aumento lentamente a 70°C, durante cuyo tiempo se realizaron cuatro ciclos de adicion/destilacion de acetato de etilo adicionales para un volumen final de ~200 ml. Se dejo que se enfriara la mezcla lentamente a temperatura ambiente y despues se puso en la nevera durante la noche. Se aislaron los solidos por filtracion, se lavo con acetato de etilo enfriado en hielo y se seco en un horno de vado para proporcionar acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico-forma 2.

Metodo 2

Se evaporo lentamente una disolucion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetico-forma 1 en uno de los disolventes enumerados a continuacion a temperatura ambiente para cristalizar, se refrigeraron, se aislaron los cristales solidos y se lavaron con disolvente para producir Forma 2 polimorfa solida, conteniendo cantidades traza de disolvente y agua, como se indica.

Disolvente

Contenido en disolvente (%) Contenido en agua (%) Pureza Forma polimorfa

Butan-2-ona

0,35 0,36 2

0,49

0,53

ferc-Butanol

0,32 0,17 94% 2

0,72

0,5 4% impurezas

Diclorometano

0,3 0,5 2

Metodo 3

Se mantuvo en equilibrio la Forma 1 polimorfa solida con su disolucion saturada de acetonitrilo, acetato de etilo o tolueno a 60°C durante 6 dfas para producir Forma 2 polimorfa solida.

La forma 1 polimorfa solida mantenida en equilibrio con su disolucion saturada de acetona a 60°C durante 6 dfas dio como resultado descomposicion.

Metodo 4

Se calento en la forma 1 polimorfa solida y disolvente (20 jl) a 60°C durante 13 dfas para producir forma 2 polimorfa solida.

forma 1 (mg)

Disolvente Forma polimorfa aislada

928

DMF 2

927

Dioxano 2

883

Acido acetico 2

844

Tolueno 2

844

Acetonitrilo/tolueno (20 jl cada uno) 2

844

Acetonitrilo 1 y 2

867

iso-Propanol 1 y 2

944

Agua 1

III. Analisis de formas cristalinas polimorfas de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetico.

Ejemplo 5A: Analisis de difraccion de rayos X de polvo de forma 1 polimorfa cristalina.

5 El patron de difraccion de polvo de rayos X de forma 1 polimorfa se muestra en la FIGURAS 1 (datos sin procesar) y 2 (fondo sustrafdo y Ka2 eliminada); los picos observados y representativos en el patron XRPD se muestran en las tablas a continuacion (generado en archivo de fondo corregido y Ka2 eliminada).

forma 1 Observada

°20

d espacio (A) Intensidad (%)

10,32

8,562 100

18,84

4,706 32,7

20,75

4,277 23,2

27,28

3,266 13,6

27,60

3,229 11

21,54

4,123 10,4

25,53

3,487 9,8

6,80

12,989 9,4

24,97

3,563 9,1

28,43

3,137 8,4

19,98

4,441 6,9

29,35

3,040 6,7

15,88

5,577 5,4

23,13

3,842 4,8

26,34

3,381 4,8

18,56

4,777 4,1

forma 1 Representativa

°20

d espacio (A) Intensidad (%)

10,32

8,562 100

18,84

4,706 32,7

20,75

4,277 23,2

27,28

3,266 13,6

Calorimetna diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en ingles).

10 La traza de calorimetna diferencial de barrido para forma 1 se muestra en la FIGURA 3; se registro una temperatura de transicion de 150,7°C.

Microscopfa de barrido electronico (SEM, por sus siglas en ingles)

El analisis SEM mostro que los cristales primarios de la forma 1 estan constituidos por aglomerados (tamano tipico

18

~25 pm) de cristales tipo placa (tamano ~5 pm).

Analisis termogravimetrico (TGA, por sus siglas en ingles)

Se muestran barridos TGA replica dos para la forma 1 en las FIGURAS 4 (a) y (b), indicando que el material no contiene niveles significativos de compuestos volatiles.

5 Solubilidad

Se pusieron Forma 1 (~25 mg) y tampon de acetato (25 mM, pH 5, 4 ml), preparados con y sin cloruro de sodio (fuerza ionica ajustada a = 0,1 M), en un vial de vidrio que se sello y se puso en un rotor de laboratorio en una incubadora a 25 °C. Despues de 1, 5 y 7 dfas se filtraron las muestras y se ensayaron por HPLC. La solubilidad de la forma 1 (mg/ml), en los diversos instantes de tiempo, con y sin cloruro de sodio, se muestra en la tabla a 10 continuacion:

Dia 1 Dia 5 Dia 7

No NaCl

0,2652 (pH 4,95) 0,2134 (pH 4,85) 0,1569 (pH 4,75)

NaCl (I=0,1)

0,2995 0,2566 (pH 4,79) 0,3045 (pH 4,81)

Ejemplo 5B: Analisis de difraccion de rayos X de polvo de forma 2 polimorfa cristalina.

El patron de difraccion de polvo de rayos X de forma 2 polimorfa se muestra en las FIGURAS 5 (datos sin procesar) 15 y 6 (fondo sustrafdo y Ka2 eliminada); se muestran los picos observados y representativos en el patron XRPD en las tablas a continuacion (generado en archivo de fondo corregido y Ka2 eliminada).

forma 2 Observada

°20

d espacio (A) Intensidad (%)

7,97

11,086 13,8

9,66

9,148 26,1

10,46

8,449 83,8

11,96

7,394 41,3

12,55

7,046 16,7

12,94

6,836 15,7

13,82

6,402 41,6

16,19

5,471 I 49,8

18,21

4,867 74,0

18,76

4,727 81,4

19,02

4,662 35,6

19,51

4,548 15,9

19,83

4,474 100,0

20,40

4,349 13,4

21,36

4,157 12,3

22,50

3,948 36,7

22,88

3,884 30,6

23,08

3,850 56,1

forma 2 Representativa

°20

d espacio (A) Intensidad (%)

19,83

4,474 100,0

10,46

8,449 83,8

18,76

4,727 81,4

18,21

4,867 74,0

23,08

3,850 56,1

24,01

3,704 42,1

25,15

3,539 35,2

25,46

3,496 20,5

26,06

3,417 13,4

26,51

3,360 35,7

27,97

3,187 26,8

29,93

2,983 37,0

30,42

2,936 12,4

31,77

2,814 17,1

32,35

2,765 38,2

34,26

2,615 12,8

38,01

2,366 16,5

38,88

2,314 10,0

La FIGURA 7, muestra una superposicion de los patrones XRPD (compensacion en el eje y) de forma 1 (inferior) y forma 2 (superior).

Calorimetna diferencial de barrido (DSC)

5 La traza de calorimetna diferencial de barrido para la forma 2 se muestra en la FIGURA 8, se registro un punto de fusion a 174,7°C.

Espectroscopfa RMN de1H

El espectro RMN de 1H, tomado en DMSO-d6, de forma 2 polimorfa se muestra en la FIGURA 9 y los picos principales se enumeran en la tabla a continuacion:

ppm

pico integracion

12,96

s 1,00

8,58

d 1,01

7,74

td 1,01

7,65

m 2,02

7,44

d 1,01

7,16

d 1,00

3,99

d 2,02

2,49-2,58

m 1,00

1,16

m 2,03

0,88

d 2,01

HPLC

5

10

15

20

25

La traza HPLC de forma 2 polimorfa se muestra en la FIGURA 10. El pico que se enumera para la traza se proporciona en la tabla a continuacion:

Pico #

Tiempo Ret (min) Tipo Anchura (min) Area (mAU*s) Area (%)

1

6,111 BB 0,0621 5,24158 0,0438

2

11,514 VB 0,1157 39,57644 0,3311

3

13,741 BB 0,1436 2,56681 0,0215

4

143.676 BB 0,1463 3,02621 0,0253

5

17,694 BB 0,1785 3,37245 0,0282

6

18,791 BB 0,2269 11.881,6 99,3931

7

19,891 BB 0,2502 5,15241 0,0431

8

32,169 BB 0,1785 8,54182 0,0715

9

41,636 BB 0,1163 5,06670 0,0424

Microscopfa de barrido electronico (SEM)

El analisis SEM mostro que los cristales primarios de la forma 2 estan constituidos por aglomerados (tamano tipico ~25 pm) de cristales tipo columna (tamano ~10 pm).

Analisis termogravimetrico (TGA)

La superposicion de barridos TGA para la forma 2 se muestra en la FIGURA 11, indicando que el material no contiene niveles significativos de compuestos volatiles.

Solubilidad

Se pusieron Forma 2 (~25 mg) y tampon de acetato (25 mM, pH 5, 4 ml), con y sin cloruro de sodio (fuerza ionica ajustada a = 0,1 M), en un vial de vidrio que se sello y se puso en un rotor de laboratorio en una incubadora a 25 °C. Despues de 1, 5 y 7 dfas se filtraron las muestras y se ensayaron por HPLC. La solubilidad de la Forma 2 (mg/ml), en los diversos instantes de tiempo, con y sin cloruro de sodio, se muestra en la tabla a continuacion:

Dia 1 Dia 5 Dia 7

No NaCl

0,1867 (pH 4,91) 0,1957 (pH 4,73) 0,1337 (pH 4,79)

NaCl (I=0,1)

0,2192 0,2441 (pH 4,83) 0,2157 (pH 4,85)

Se ensayo la Forma 2 de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato en varias condiciones para determinar la estabilidad de la sustancia a los farmacos. No se observo degradacion de la forma 2 envasada durante 1 mes en condiciones aceleradas (40 °C-75% de HR o 25 °C-60% de HR). El envasado fue en bolsas de plastico de polietileno de baja densidad doble dentro de un contenedor de HDPE.

Estabilidad de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato polimorfo cristalino.

Se encontro que los polimorfos cristalinos de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato presentaban estabilidad mejorada en comparacion con la forma de estado solido amorfa del acido carboxflico. La estabilidad mejorada de los polimorfos cristalinos de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato proporciona la preparacion de formas farmaceuticas que muestran variabilidad reducida en la dosis

21

presente en una forma farmaceutica determinada, reduccion en presencia de impurezas en el producto farmaceutico final y una semivida mejorada de formas farmaceuticas formuladas cuando se compara con la forma farmaceutica preparada con la forma de estado solido amorfa del acido carbox^lico.

IV Tecnicas analfticas

5 Ejemplo 6A: Difraccion de polvo de rayos X (XRPD)

Se recogieron patrones XRPD en un difractometro de Bruker D8 Advance en la configuracion Theta/theta Bragg- Brentano. Se produjo un haz de rayos X incidente usando un anodo de CuKa (A=1,5418A) (voltaje del tubo = 40 kV, corriente = 40 mA), preparado paralelo con una rendija Soller primaria de 1,0 mm en el lado de la fuente y rendija Soller secundaria de 1,0 mm en el lado del detector. Se retiro radiacion CuKp con una rendija del monocromador de 10 grafito de 1,0 mm en el lado del detector. Se uso un detector de centelleo (Nal) con rendija de 0,1 mm. Se uso un barrido continuo de tamano de etapa de 0,02°20 y 5 s por etapa de 2-50°20. Se presionaron cuidadosamente aproximadamente 25 mg de material sobre una oblea de fondo cero de Si para asegurar una preparacion plana. Se recogieron datos usando el programa informatico en Bruker Diffracplus XRD Commander v2.3. Se generaron listas de picos usando el programa informatico Bruker Diffracplus EVA v9.0 con sustraccion de fondo y eliminacion de Ka2. Se 15 realizo comprobacion de la alineacion del instrumento con un patron de alumina NIST SRM1976. Las condiciones del instrumento XRPD (Bruker D8 Advance) se resumen en la tabla a continuacion:

Parametro del instrumento

Ajuste

Configuracion

Theta/theta Bragg-Brentano

Tipo detector

Centelleo (NaI)

Tipo de fuente

CuKa = 1,5418 A

Rendija Soller primaria de la Fuente

1,0 mm

Rendija Soller secundaria del detector

1,0 mm

Rendija detector

0,1 mm

Rendija monocromador (grafito)

1,0 mm

Intervalo de barrido

2 a 50 °20

Tamano de la etapa

0,02 °20

Tiempo por etapa

5 s

Ejemplo 6B: Calorimetna diferencial de barrido (DSC)

Se realizo calorimetna diferencial de barrido usando un calonmetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000. Se 20 realizo la calibracion de la temperatura usando metal indio trazable NIST. Se prepararon muestras por duplicado sellando aproximadamente 2 - 5 mg (registrado con precision) de material en un recipiente no hermetico TA Tzero. Se peso un recipiente/tapa no hermetico Tzero y se uso en el lado de referencia de la celda. Se calentaron muestras a una velocidad de 10 °C/min de 25°C a 200°C, usando un caudal de gas de purga de nitrogeno de 50 ml/min. Se midieron la temperatura de fusion (Tm) y el calor de fusion (AHm) usando el programa informatico TA Universal 25 Analysis v4.4.

Ejemplo 6C: Microscopfa de barrido electronico (SEM)

Se recogieron imagenes SEM en un modelo JSM-6100 de JEOL SEM. Se rocio la muestra sobre un fragmento de SEM que contema cinta de carbono de doble lado y se recubrio pulverizada con oro durante 60 s usando la unidad Denton Desk II. Se realizo la SEM a voltaje de aceleracion de 15 kV. Se recogieron imagenes usando el programa 30 informatico DIPS v2.5 (Digital Imaging Processing System) con el ajuste de barrido lento a 800 x 640 pixeles e integrador a 50 ps sea promedio. Se recogieron las imagenes con aumento que oscila de X 50 a X 5.000.

Ejemplo 6D: Analisis termogravimetrico (TGA)

Se realizo analisis termogravimetrico (TGA) usando un TA Instrument Q5000. Se comprobo la calibracion del peso usando un peso certificado de 50 mg. Se prepararon muestras por duplicado pesando —5-10 mg de material en un recipiente de Pt TA. Se calentaron las muestras a una velocidad de 10°C/min a 200°C, usando un caudal de gas de purga de nitrogeno de 25 ml/min. Se midieron las perdidas de peso usando el programa informatico TA Universal 5 Analysis v4.4.

Claims (7)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Una forma 2 polimorfa cristalina de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico:

   imagen1

   a) caracterizada por picos a 10,46; 18,76 y 19,83 °29±0,1°29;

   b) caracterizado por picos a 10,46; 18,76 y 19,83 °29±0,1°29, caracterizado ademas por al menos un pico mas a 18,21 o 23,08 °29±0,1°29 o

   c) que presenta un patron de difraccion de polvo de rayos X como se muestra en la FIGURA 5.
2. 2. Un polimorfo cristalino segun la reivindicacion 1, preparado por un metodo que comprende la etapa de cristalizar acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico de una mezcla de agua y acetato de etilo.
3. 3. Una composicion farmaceutica solida que comprende:

   una cantidad eficaz del polimorfo cristalino segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 como un principio activo y

   al menos un excipiente o portador.
4. 4. El polimorfo cristalino segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, para uso en tratar o evitar hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico.
5. 5. El polimorfo cristalino segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, para uso en tratar o evitar la gota.
6. 6. Un procedimiento para la preparacion de un polimorfo cristalino de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4,-triazol-3-iltio)acetico, comprendiendo el procedimiento:

   disolver 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio en agua dando como resultado una disolucion;

   anadir un acido mineral;

   anadir acetato de etilo;

   separar una capa organica;

   precipitar el polimorfo cristalino de la capa organica; en el que el polimorfo cristalino esta caracterizado por picos a 10,46, 18,76 y 19,83 °29 ± 0,1°29.
7. 7. El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el que el procedimiento esta caracterizado por uno o mas de lo siguiente:

   el acido mineral comprende acido bromhudrico; el acido mineral se anade en 1,05 equivalentes;

   el volumen de la capa organica se reduce para precipitar el polimorfo cristalino; la capa organica se enfna para precipitar el polimorfo cristalino; el polimorfo cristalino se fitra y se lava y/o

   el polimorfo cristalino se caracteriza ademas por al menos un pico mas a 18,21 o 23,08 °29 ± 0,1°29.