RS55667B1 - Polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1-il)-4h-1,2,4-triazol-3-iltio) sirćetne kiseline i njihova upotreba - Google Patents

Description

REFERENCE

[0001]Ova predmetna prijava zahteva korist od prioriteta nad U.S. provizornom prijavom Br. 61/428,660, koja je podneta 30. decembra 2010., a koja je ovde uključena referencom.

POLJE PRONALASKA

[0002]Ovde su opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-47i/- l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, za koju se zna da smanjuje nivo urinske (mokraćne) kiseline.

POZADINA PRONALASKA

[0003]Giht se povezuje sa povećanim nivoima urinske kiseline koja kristalizuje i se taloži u zglobovima, tetivama, i okolnim tkivima. Giht je praćen periodičnim napadima crvenili, ukočenih, užarenih, i/ili natečenih zglobova. Reference se nalaze u sledećim dokumentima: US2010/056464, US2009/197825, WO2009/070740 i EP2521716.

REZIME PRONALASKA

[0004]Ovde su opisani kristalni polimorfi 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4/f-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline:

[0005]U jednom aspektu, ovde su opisani kristalni polimorfi 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropil naftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline koje karakterizuju šiljci (signali) kod 10.32, 18.84 i 20.75 °2 0 ± 0.1 °20. U dodatnim aspektima, takav kristalni polimorf je dodatno karakterizovan sa najmanje dva dodatna šiljaka kod 6.80, 21.54, 24.97, 25.53, 27.28 i 27.60 °20 ±0.1 °20. U dodatnim aspektima, pomenuti kristalni polimorf ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji se suštinski podudara sa obrascem difrakcije x-zraka na prahu koji je prikazan na SLICI 1. U dodatnim aspektima, ovaj kristalni polimorf ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji se suštinski podudara sa obrascem difrakcije x-zraka na prahu koji je prikazan na SLICI 2. U sličnom aspektu, ovde su opisani kristalni polimorfi 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 -il)-4//-l ,2,4-triazol-3-iltio)sirćetnekiseline, koje karakterizuje tačka endoterminičkog oslobađanja kod oko 151° C, kao šta je određeno uz pomoć diferencijalne skening kalorimetrije. U dodatnim aspektima, pomenuti kristalni polimorf se karakterizuje sa obrascem diferencijalne skening kalorimetrije koji se suštinski podudara sa obrascem diferencijalne skening kalorimetrije koji je prikazan na SLICI 3. U drugom sličnom aspektu, ovde je opisana forma 1 kristalnog polimorfa 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropil naftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline. Takođe, ovde su opisane kristalne polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline koji su pripremljeni uz pomoć postupka koji obuhvata korak kristalizovanja amorfne2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l- i\)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline iz smeše vode i sirćetne kiseline. U jednom sličnom aspektu, ovde su opisane čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže efektivnu količinu kristalnog polimorfa kojeg karakterizuju malopre pomenuti obrasci difrakcije, efektivnu količinu kristalnog polimorfa kojeg karakterizuju malopre pomenuti obrasci diferencijalne skening kalorimetrije, ili efektivnu količinu forme 1 pomenutog kristalnog polimorfa, kao aktivni sastojak; i najmanje jedan ekscipijent ili nosilac.

[0006] U jednoj izvedbi, ovde su opisani kristalni polimorfi 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline koje karakterizuju šiljci kod 10.46, 18.76, i 19.83 °20 ± 0.1 °20. U dodatnim izvedbama, takav kristalni polimorf je dodatno karakterizovan sa najmanje još jednim dodatnim šiljkom kod 18.21 ili 23.08 °20 ± 0.1 °20. U dodatnim izvedbama, pomenuti kristalni polimorf ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji se suštinski podudara sa obrascem difrakcije x-zraka na prahu koji je prikazan na SLICI 5. U dodatnim izvedbama, pomenuti kristalni ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji se suštinski podudara sa obrascem difrakcije x-zraka na prahu koji je prikazan na SLICI 6. U jednom sličnom aspektu, ovde su opisani kristalni polimorfi 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, koji su karakterizovani sa tačkom endoterminičkog oslobađanja kod oko 175° C, kao šta je pokazano uz pomoć diferencijalne skening kalorimetrije. U dodatnim izvedbama, pomenuti kristalni polimorf se karakterizuje sa obrascem diferencijalne skening kalorimetrije koji se podudara sa obrascem diferencijalne skening kalorimetrije koji je prikazan na SLICI 8. U jednom drugom sličnom aspektu, ovde je opisana forma 2 pomenutog kristalnog polimorfa 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropil naftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline. Takođe, ovde su opisane kristalne polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline koji su pripremljeni primenom postupka koji obuhvata korak kristalizovanja amorfne2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l- i\)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline iz smeše vode i etil acetata. U jednom sličnom aspektu, ovde su opisane čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže efektivnu količina pomenutog kristalnog polimorfa kojeg karakterizuju malopre pomenuti obrasci difrakcije, efektivnu količinu pomenutog kristalnog polimorfa kojeg karakterizuju malopre pomenuti obrasci diferencijalne skening kalorimetrije, ili efektivnu količinu forme 2 pomenutog kristalnog polimorfa, kao aktivni sastojak; i barem jedan ekscipijent ili nosilac. Takođe, ovde je opisana forma 2 pomenutog kristalnog polimorfa za upotrebu u postupcima za tretman ili sprečavanje hiperuricemije ili neke bolesti koja je uzrokovana povećanim nivoima urinske kiseline, pri čemu pomenuti postupci obuhvataju administriranje neke efektivne količine pomenutog kristalnog polimorfa kojeg karakterizuju malopre pomenuti obrasci difrakcije, efektivne količine pomenutog kristalnog polimorfa kojeg karakterizuju malopre pomenuti obrasci diferencijalne skening kalorimetrije, ili efektivne količine forme 2 pomenutog kristalnog polimorfa. Takođe, ovde je opisana forma 2 kristalnog polimorfa za upotrebu u postupcima za tretman ili sprečavanje gihta, koji obuhvataju administriranje neke efektivne količine pomenutog kristalnog polimorfa kojeg karakterizuju malopre pomenuti obrasci difrakcije, efektivne količine kristalnog polimorfa kojeg karakterizuju malopre pomenuti obrasci diferencijalne skening kalorimetrije, ili neke efektivne količine forme 2 pomenutog kristalnog polimorfa.

[0007] Takođe, ovde su opisane čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže efektivnu količinu barem dve malopre pomenute kristalne polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropil naftalen-l-il)-4/f-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline; i barem jedna ekscipijent ili nosilac.

KRATKI OPIS SLIKA

[0008]Nove karakteristike ovoga pronalaska su navedene u tekstu ispod, a posebno u opisu pridodanih zahteva. Potpunije razumevanje karakteristika i prednosti ovoga pronalaska će se postići uz pomoć sledećeg detaljnog opisa izvedaba koje primenjuju opisane principe ovoga pronalaska, ali i uz pomoć ilustrativnih prikaza ispod: SLIKA 1 predstavlja ilustrativni prikaz obrasca difrakcije X-zraka na prahu Polimorfne forme 1 (sirovi podaci). SLIKA 2 predstavlja ilustrativni prikaz obrasca difrakcije X-zraka na prahu Polimorfne forme 1 (pozadina je otklonjena, a Ka2 skinut). SLIKA 3 predstavlja ilustrativni prikaz obrasca diferencijalne skening kalorimetrije Polimorfne forme 1. SLIKA 4 predstavlja ilustrativni prikaz termogravimetrijskih analiza (a) Rep 1 i (b) Rep 2 Polimorfne forme 1. SLIKA 5 predstavlja ilustrativni prikaz obrasca difrakcije X-zraka na prahu Polimorfne forme 2 (sirovi podaci). SLIKA 6 predstavlja ilustrativni prikaz obrasca difrakcije X-zraka na prahu Polimorfne forme 2 (pozadina je otklonjena, a Ka2 skinut). SLIKA 7 predstavlja ilustrativni prikaz preklopljenih obrazaca difrakcije X-zraka na prahu Polimorfne forme 1 (dolje) i forme 2 (gore). SLIKA 8 predstavlja ilustrativni prikaz obrasca diferencijalne skening kalorimetrije Polimorfne forme 2. SLIKA 9 predstavlja ilustrativni prikaz 'H NMR (DMSO-dć) spektra Polimorfne forme 2. SLIKA 10 predstavlja ilustrativni prikaz HPLC-traga Polimorfne forme 2. SLIKA 11 predstavlja ilustrativni prikaz traga termogravimetrijske analize Polimorfne forme 2. SLIKA 12 predstavlja ilustrativni prikaz studije gravimetrijske sorpcije pare Polimorfne forme 1 i 2.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0009]Mada su određene izvedbe ovoga pronalaska već pokazane i opisane, stručnjacima je jasno da su pomenute izvedbe navedene samo kao primeri. Stručnjaci mogu da primene brojne varijante, izmene i zamene tokom njegove primene bez da izađu iz njegovih okvira. Treba da se razume da je, pod određenim uslovima, tokom primene ovoga pronalaska moguća primena raznih alternativa navedenim i opisanim izvedbama. No, takođe treba da se razume da pridodani zahtevi defmišu okvire ovoga pronalaska u kojima su obuhvaćeni navedeni postupci i strukture.

[0010]Naslovi pojedinih poglavlja, koji se ovde koriste, su namenjeni boljem organizovanju teksta i ne treba da se smatra da ograničavaju predmet ovoga pronalaska. Svi dokumenti, ili delovi dokumenata, koji su citirani u ovoj predmetnoj prijavi uključujući, i bez ograničenja, patenti, patentne predmetne prijave, članci, knjige, priručnici, i traktati ovde su uključeni referencom (literaturnim navodom) u svojoj celosti (za bilo koji svrhu).

[0011]Ovaj pronalazak se odnosi na polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropil naftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, za koju se zna da smanjuje nivoe urinske kiseline.

[0012]Termin "polimorfna forma 1" se odnosi na kristalnu formu 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropil naftalen-l-il)-4/f-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline koja ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji se suštinski podudara sa obrascem difrakcije koji je prikazan na SLICI 1, i/ili SLICI 2 i/ili profil diferencijalne skening kalorimetrije koji se suštinski podudara sa onim koji je prikazan na SLICI 3.

[0013]Termin "polimorfna forma 2" se odnosi na kristalnu formu 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropil naftalen-l-il)-4i/-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline koja ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji se suštinski podudara sa onim koji je prikazan na SLICI 5, i/ili SLICI 6 i/ili ima profil diferencijalne skening kalorimetrije koji se suštinski podudara sa onim na SLICI 8.

[0014]Ovaj pronalazak takođe se odnosi na čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, efektivnu količinu 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4/f-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline u obliku kristalne polimorfne forme 1, kristalne polimorfne forme 2, ili njihove kombinacije.

[0015]Takođe, ovde su opisani procesi za pripremu kristalne polimorfne forme 1 i 2.

2-( 5- bromo- 4-( 4- cilkopropilnaftalen- 14l)- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- iltio) sirćetna kiselina

[0016]Ovde su opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4/f-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline za koju se zna da smanjuje nivoe urinske kiseline. 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetna kiselina i srodna jedinjenja su opisani u US Patentnim publikacijama 2008-0176850, US 2009-0197825, US 2010-0056464, US 2010-0056465, US 2010-0069645, i US 2010-0081827.

Polimorfna forma 1

[0017]U jednom aspektu, polimorfna Forma 1 2 -(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji je rezimiran u Tabeli 1A ili Tabeli 1B. U nekim aspektima, ovde je opisan polimorf 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata koji sadrži barem 3 šiljka (±0.1 °20) iz Tabele 1A ili 1B. U nekim aspektima, ovde je opisan polimorf 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata koji sadrži najmanje 4 šiljka (±0.1 °20) iz Tabele 1A ili 1B, najmanje 5 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 1A ili 1B, najmanje 6 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 1A ili 1B, najmanje 8 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 1A ili 1B, najmanje 10 šiljaka (±0.1 °20) Tabele 1A, najmanje 15 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 1A, najmanje 20 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 1A, najmanje 25 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 1A, ili najmanje 30 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 1A.

[0018]U jednom aspektu, pomenuta polimorfna forma 1 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata je karakterizovana sa obrascem difrakcije x-zraka na prahu koji sadrži šiljke kod 10.32, 18.84, i 20.75 °20 ± 0.1 °29. U dodatnim aspektima, pomenuta polimorfna forma 1 je dodatno karakterizovana sa barem jednim šiljkom koji se pojavljuje kod 6.80, 21.54, 24.97, 25.53, 27.28 i 27.60 °20 ± 0.1 °20. U drugim aspektima, pomenuta polimorfna forma 1 je dodatno karakterizovana sa najmanje dva šiljka koja se pojavljuju kod 6.80, 21.54, 24.97, 25.53, 27.28 i 27.60 °20 ± 0.1 °20. U drugim aspektima, pomenuti polimorf ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji se suštinski podudara sa obrascem difrakcije x-zraka na prahu koji je prikazan na SLICI 1.

Polimorfna forma 2

[0019]U jednoj izvedbi, polimorfna Forma 2 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-ii)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji je rezimiran u Tabeli 2A ili Tabeli 2B. U nekim izvedbama, ovde je obezbeđen polimorf 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata koji sadrži najmanje 3 šiljka (±0.1 °20) iz Tabele 2A ili 2B. U nekim izvedbama, ovde je obezbeđen polimorf 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata koji sadrži najmanje 4 šiljka (±0.1 °20) iz Tabele 2A ili 2B, najmanje 5 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 2A ili 2B, najmanje 6 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 2A ili 2B, najmanje 8 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 2A ili 2B, najmanje 10 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 2A, najmanje 15 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 2A, najmanje 20 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 2A, najmanje 25 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 2A, ili najmanje 30 šiljaka (±0.1 °20) iz Tabele 2A.

[0020]U jednoj ovde obezbeđenoj izvedbi, polimorfna forma 2 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata je karakterizovana sa obrascem difrakcije x-zraka na prahu koji ima šiljke kod 10.46, 18.76, i 19.83 °26 ± 0.1 °20. U dodatnim izvedbama, pomenuta polimorfna forma 2 je dodatno karakterizovana sa najmanje jednim šiljkom koji se pojavljuje kod 18.21, ili 23.08 °20 ± 0.1 °20. U dodatnim izvedbama, pomenuta polimorfna forma 2 je dodatno karakterizovana sa dva šiljka koja se pojavljuju kod 18.21, ili 23.08 °20 ± 0.1 °20. U drugim izvedbama, pomenuta polimorfna forma 2 ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji se suštinski podudara sa obrascem difrakcije x-zraka na prahu koji je prikazan na SLICI 5.

[0021]U nekim primerima, pomenuti kristalni polimorfi 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata imaju povećanu stabilnost u odnosu na amorfno čvrsto stanje karboksilne kiseline. U nekim primerima, poboljšana stabilnost pomenutih kristalnih polimorfa 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata omogućava pripremu farmaceutskih doznih forma koje pokazuju smanjenu varijaciju doze koja je prisutna u određenoj doznoj formi, smanjenu prisutnost primesa u finalnom farmaceutskom produktu, i poboljšano trajanje formulisanih doznih forma na polici ako se uporedi sa farmaceutskom doznom formom koja se priprema sa amorfnom čvrstom karboksilnom kiselinom. U nekim izvedbama, ovde opisani polimorf (na primer, Forma 1 ili Forma 2) se ne raspada (na primer, manje od 0.01%, manje od 0.1%, manje od 0.5% (wt.)) tokom barem 3 meseca u ubrzanim uslovima (na primer, 40° C i 75% RV), tokom najmanje 4 meseca u ubrzanim uslovima (na primer, 40 °C i 75% RV), najmanje 5 meseci u ubrzanim uslovima (na primer, 40 °C i 75% RV), najmanje 6 meseci u ubrzanim uslovima (najmanje, 40 °C i 75% RV), najmanje 9 meseci u ubrzanim uslovima (na primer, 40 °C i 75% RV), najmanje 12 meseci u ubrzanim uslovima (na primer, 40 °C i 75% RV), i/ili (ii) najmanje 12 meseci u dugotrajnim uslovima (na primer, 25 °C i 60% RV), najmanje 18 meseci u dugotrajnim uslovima (na primer, 25 °C i 60% RV), najmanje 24 meseci u dugotrajnim uslovima (na primer, 25 °C i 60% RV).

[0022]Dodatno, u nekim primerima, pomenuti kristalni polimorfi 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata imaju smanjenu higroskopnost u uporedbi sa drugim formama čvrstog stanja kao šta je utvrđeno primenom gravimetrijske sorpcije pare (GVS). SLIKA 12 ilustruje GVS-studiju forme 1 i forme 2. Forma 1 je apsorbirala <0.2% w/w u uslovima visoke vlažnosti, a Forma 2 je apsorbirala <0.1% w/w u uslovima visoke vlažnosti. Ova karakteristika smanjene higroskopnosti značajno olakšava pripremanje čvrstih farmaceutskih doznih forma.

Mešanje sa amorfnim čvrstim formama

[0023]U nekim izvedbama, bilo koji ovde opisani polimorf (na primer, Forma 1) opciono sadrži (ili je pomešana sa ili dolazi zajedno sa) određenom količinom amorfnog 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata. U nekim izvedbama, pomenuta amorfna komponenta pomenutog polimorfa (na primer, Forma 1) ili polimorfna kombinacija sadrži manje od 50 težinskih% pomenutog polimorfa ili polimorfne kombinacije, manje od 25 težinskih% pomenutog polimorfa ili polimorfne kombinacije, manje od 15 težinskih% pomenutog polimorfa ili polimorfne kombinacije, manje od 10 težinskih% pomenutog polimorfa ili polimorfne kombinacije, ili manje od 5 težinskih% pomenutog polimorfa ili polimorfne kombinacije.

Veličina čestica

[0024]U nekim izvedbama, ovde je obezbeđena polimorfna čestica 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata (na primer, kristalna, ili koja sadrži kristalnu komponentu). U nekim izvedbama, ovde je obezbeđen polimorf 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata (na primer, kristalni, ili koji sadrži kristalnu komponentu) sa veličinom čestica od oko 5-50 um. U nekim izvedbama, prosečna veličina čestice iznosi najmanje 10 um, 15-50 um, 15-35 um, 35-45 um, 35-40 um, oko 40 (im, i slično. U nekim izvedbama, čestice 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4/f-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata (na primer, kristalne, ili koje sadrže kristalnu komponentu, poput polimorfne Forme 1) koje imaju prosečan dijametar koji je veći od 5 ili 10 um imaju poboljšanu stabilnost u odnosu na čestice sa manjim dijametrima.

[0025]Urinska kiselina nastaje kao posledica oksidacije ksantina. Poremećaji metabolizma urinske kiseline uključuju, ali bez ograničenja, polucitemiju, mijeloidnu metaplaziju, giht, periodične napade gihta, artritični giht, hiperuricemiju, povećani krvni pritisak, kardiovaskularne bolesti, bolesti koronarnih krvnih sudova, Lesch-Nyhan-ov sindrom, Kelley-Vidigmiller-ov sindrom, bolesti bubrega, bubrežni kamen, zatajenje bubrega, upalu zgloba, artritis, urolitijazu, plumbizam (akutno trovanje olovom), hiperparatireoidizam, psorijazu ili sarkoidozu.

Definicije

[0026]Termin "subjekt", kao šta se ovde koristi ukazujući na pojedince koji pate od nekog poremećaja, i slično, obuhvata sisare i ne-sisare. U jednoj izvedbi ovde obezbeđenih postupaka i kompozicija, pomenuti sisar je čovek.

[0027]Termini "efektivna količina", "terapeutski efektivna količina" ili "farmaceutski efektivna količina", kao šta se ovde koriste, se odnose na količinu najmanje jednog agensa ili jedinjenja koje se administrira, pri čemu pomenuta količina je dovoljna za tretman ili sprečavanje neke određene bolesti ili stanja. Rezultat toga je smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma, ili uzroka neke bolesti, ili bilo koja druga poželjna promena u nekom biološkom sistemu. Na primer, "efektivnu količina" za terapeutske potrebe je ona količina neke kompozicije, koja sadrži ovde opisano jedinjenje, koja je potrebna da se obezbedi klinički značajno opadanje bolesti. Odgovarajuća "efektivna" količina u bilo kojem pojedinačnom slučaju se određuje primenom tehnika poput studije porasta doze.

[0028]Termin "suštinski se podudara", kao šta se ovde koristi, se odnosi na obrazac difrakcije x-zraka ili na obrazac diferencijalne skening kalorimetrije koji nije identičan sa onima koji su ovde prikazani, ali spada u okvire eksperimentalne pogreške, kada ga analizira stručnjak iz odgovarajuće oblasti.

Moduliranje URAT- 1 aktivnosti

[0029]Takođe, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotrebu u postupcima za moduliranje URAT-1 aktivnosti uz pomoć dovođenja u kontakt URAT-1 sa određenom količinom ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//- l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, pri čemu pomenuta količina je dovoljna da modulira aktivnost URAT-1. Termin "modulira" se odnosi na inhibiranje ili aktivisanje URAT-1 aktivnosti. U nekim aspektima, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotrebu u postupcima za inhibiranje URAT-1 aktivnosti uz pomoć dovođenja u kontakt URAT-1 sa određenom količinom ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4/f-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, pri čemu pomenuta količina je dovoljna da inhibira aktivnost URAT-1. U nekim aspektima, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotrebu u postupcima za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u nekom rastvoru uz pomoć dovođenja u kontakt pomenutog rastvora sa nekom količinom ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, pri čemu pomenuta količina je dovoljna da inhibira aktivnost URAT-1 u pomenutom rastvoru. U nekim aspektima, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotrebu u postupcima za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u nekoj ćeliji uz pomoć dovođenja u kontakt pomenute ćelije sa nekom količinom ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, pri čemu pomenuta količina je dovoljna da inhibira aktivnost URAT-1 u pomenutoj ćeliji. U nekim aspektima, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotrebu u postupcima za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u nekom tkivu uz pomoć dovođenja u kontakt pomenutog tkiva sa nekom količinom ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 -il)-4/f-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, pri čemu pomenuta količina je dovoljna da inhibira aktivnost URAT-1 u pomenutom tkivu. U nekim aspektima, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotrebu u postupcima za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u krvi uz pomoć dovođenja u kontakt pomenutu krv sa nekom količino ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, pri čemu pomenuta količina je dovoljna da inhibira aktivnost URAT-1 u krvi. U nekim aspektima, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotrebu u postupcima za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u plazmi uz pomoć dovođenja u kontakt pomenutu plazmu sa nekom količina ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4/f-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, pri čemu pomenuta količina je dovoljna da inhibira aktivnost URAT-1 u plazmi. U nekim aspektima, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotreba u postupcima za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u nekoj životinji uz pomoć dovođenja u kontakt pomenute životinje sa nekom količinom ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4/f-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, pri čemu pomenuta količina je dovoljna da inhibira aktivnost URAT-1 u pomenutoj životinji. U nekim aspektima, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za potrebu u postupcima za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u nekom sisaru uz pomoć dovođenja u kontakt pomenutog sisara sa nekom količinom ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4/f-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, pri čemu pomenuta količina je dovoljna da inhibira aktivnost URAT-1 u pomenutom sisaru. U nekim aspektima, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotrebu u postupcima za inhibiranje URAT-1 aktivnosti u nekom čoveku uz pomoć dovođenja u kontakt pomenutog čoveka sa nekom količinom ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 -il)-4//-l ,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, pri čemu pomenuta količina je dovoljna da inhibira aktivnost URAT-1 u pomenutom čoveku.

Farmaceutske kompozicije

[0030] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže neku efektivnu količinu neke ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline. U nekim izvedbama, pomenute farmaceutske kompozicije sadrže neku efektivnu količina ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4/f-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosilac. U nekim izvedbama, pomenute farmaceutske kompozicije sadrže neku efektivnu količina ovde opisane polimorfne forme 1, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosilac. U nekim izvedbama, pomenute farmaceutske kompozicije sadrže neku efektivnu količinu ovde opisane polimorfne forme 2, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosilac. U nekim izvedbama, pomenute farmaceutske kompozicije sadrže neku efektivnu količinu neke kombinacije ovde opisane polimorfne forme 1 i forme 2, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosilac. U nekim izvedbama, pomenute farmaceutske kompozicije služe da tretman poremećaja. U nekim izvedbama, pomenute farmaceutske kompozicije služe za tretman poremećaja u nekom sisaru. U nekim izvedbama, pomenute farmaceutske kompozicije služe za tretman poremećaja u nekom čoveku. U nekim izvedbama, pomenute farmaceutske kompozicije služe za tretman ili profilaksu poremećaja metabolizma urinske kiseline. U nekim izvedbama, pomenute farmaceutske kompozicije služe za tretman ili profilaksu hiperuricemije. U nekim izvedbama, pomenute farmaceutske kompozicije služe za tretman ili profilaksu gihta.

Modusi za administriranje, formulacije i dozne forme

[0031] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde opisanu polimorfnu formu2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 - iV)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetnekiseline. Ovde opisano jedinjenje, forme jedinjenja i kompozicije se administriraju sami za sebe, ili u kombinacija sa farmaceutski prihvatljivim nosiocima, ekscipijentima, ili razređivačima u farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom. Administriranje se provodi uz pomoć bilo kojeg postupka koji omogućava dostavu pomenutih jedinjenja na mesto delovanja. Ovi postupci uključuju, ali bez ograničenja, dostavu preko entero-ruta (uključujući oralnu, preko želudačne ili dvanaestopalačne tube za hranjenje, rektalnih čepića i rektalnih klistira), parenteralnih ruta (injekcija ili infuzija, uključujući intra-arterijalnu, intra-kardijlnu, intra-dermalnu, intra-duodenalnu, intra-medularnu, intra-mišićnu, direktno u koštanu srž, intra-peritonealnu, intra-tekalnu, intra-vaskularnu, intra-venoznu, direktno u oko, epiduralnu i supkutanu rutu), inhalaciju, transdermalno, transmukozalno, suplingvalno, bukalno i topikalno (uključujući epikutano, dermalno, klistir, kapi za oči, kapi za uši, intranazalno, vaginalno) administriranje, mada najprikladnija ruta zavisi o, na primer, stanju i poremećaju recipijenta. Stručnjacima su poznate tehnike za administriranje koje mogu da se primene sa pomenutim jedinjenjima, formama jedinjenja, kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani. Radi primera samo, ovde opisana jedinjenja, forme jedinjenja i kompozicije, u nekim izvedbama, se administriraju lokalno u deo koji treba tretman, uz pomoć na primer, lokalne infuzije tokom operacije, topikalne aplikacije poput krema ili masti, injekcija, katetera, ili implanta, pri čemu je pomenuti implant napravljen od, na primer, poroznog, ne-poroznog, ili želatinoznog materijala, uključujući membrane, poput silikonske membrane, ili vlakana. Administriranje se, u nekim izvedbama, provodi uz pomoć direktne injekcije u bolesno tkivo ili organ.

[0032]Ovde opisane farmaceutske kompozicije dolaze u formi, na primer, koja je prikladna za oralno administriranje poput tablete, kapsule, pilule, praha, formulacija za odgođeno oslobađanje, rastvora, suspenzija, za parenteralnu injekciju sa sterilnim rastvorom, suspenzijom ili emulzijom, za topikalno administriranje kao mast ili krema ili za rektalno administriranje kao čepići. Pomenuta farmaceutska kompozicija dolazi, u nekim izvedbama, u unitarnim doznim formama koje su prikladne za pojedinačno administriranje preciznih doza. Farmaceutske kompozicije sadrže neko ovde opisano jedinjenje ili formu jedinjenja kao aktivni sastojak i neki konvencionalni farmaceutski nosilac ili ekscipijent. U nekim izvedbama ove kompozicije sadrže druge ili dodatne medicinske ili farmaceutske agense, nosioce, dodatke itd.

[0033] Farmaceutske kompozicije konvencionalno dolaze kao unitarna dozna forma. U nekim izvedbama, pomenute se pripremaju sa specifičnom količinom aktivnog jedinjenja primenom bilo kojeg od postupaka koji su dobro poznati ili očiti stručnjacima.

Doze

[0034] Količina farmaceutskih kompozicija koja se administrira najpre zavidi o sisaru koji se tretira. U nekim primerima, kada se farmaceutske kompozicije administriraju nekom čoveku, dnevna doza normalno se određuje od strane matičnog lekara pri čemu doziranje generalno varira u skladu sa dobi, polu, prehrambenom režimu, telesnom težinom, opštim zdravljem i odgovorom pojedinačnog pacijenta, ozbiljnosti pacijentovih simptoma, preciznom indikacijom ili stanjem koje se tretira, ozbiljnosti pomenute indikacije ili stanja koje se tretira, vremenskim rasporedom administriranja, rutom administriranja, rasporedom kompozicije, stopom ekskrecije, kombinacijom lekova, i diskrecijom matičnog lekara. Takođe, ruta za administriranje varira u zavisnosti o stanju i njegovoj ozbiljnosti. Pomenuta farmaceutska kompozicija dolazi, u nekim izvedbama, kao unitarna dozna forma. U takvoj formi, preparat je podeljen u unitarne doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente, na primer, neku efektivnu količina koja može da postigne željeni cilj i ostvari svrhu. Određivanje prave doze za neku tačno određenu situaciju spada u ekspertizu stručnjaka. Radi prikladnosti, u nekim izvedbama, totalna dnevna doza je podeljena tako da se daje u porcijama tokom celog dana ako je tako poželjno. Količina i frekvencija administriranja su regulisane u skladu sa ocenom matičnog lekara uzimajući u obzir malopre opisane faktore. Tako, količina farmaceutske kompozicije koja se administrira varira u zavisnosti o okolnostima. Administriranje se ostvaruje sa bilo kojom količinom od između oko 0.001 mg/kg telesne težine do oko 100 mg/kg telesne težine po danu (tako da se administrira u pojedinačnoj dozi ili podeljenim dozama), ili najmanje oko 0.1 mg/kg telesne težine po danu. Posebne terapeutske doze, u nekim izvedbama, se kreću od oko 0.01 mg do oko 7000 mg jedinjenja, ili, od oko 0.05 mg do oko 2500 mg. Količina aktivnog jedinjenja u preparatu sa unitarnom dozom, u nekim izvedbama, može da varira ili je podešena na oko 0.1 mg do 1000 mg, od oko 1 mg do 300 mg, ili 10 mg do 200 mg, u skladu sa pojedinačnom aplikacijom. U nekim primerima, posebna terapeutska doza iznosi oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 700 mg ili oko 800 mg. U nekim primerima, dozni nivoi ispod nižeg limita malopre pomenutog raspona su više no adekvatni, dok u drugim slučajevima još uvek mogu da se upotrebe veće doze bez da uzrokuju bilo kakve štetne nus-pojave, na primer, uz pomoć deljenja takvih velikih doza u nekoliko malih doza za administriranje tokom celog dana. U kombinovanim aplikacijama u kojima pomenuto jedinjenje nije jedina terapija, moguće je da se administriraju manje količine jedinjenja bez da se izgubi terapeutski ili profilaktički efekt.

Kombinovane terapije

[0035]Ovde opisana jedinjenja i forme jedinjenja se administriraju kao pojedinačna terapija ili u kombinaciji sa nekom drugom terapijom ili terapijama.

[0036]Primera radi, ako je neka od nus-pojava kod pacijenata, koja je nastupila nakon uzimanja ovde opisanog jedinjenja ili forme jedinjenja, povećani krvni pritisak, tada je možda prikladno da se administrira neki agens protiv visokog pritiska zajedno sa pomenutim jedinjenjem. Ili, primera radi, terapeutska efikasnost nekog ovde opisanog jedinjenja ili forme jedinjenja može da se pojača uz pomoć administriranja nekog dodatka (tj., sam za sebe pomenuti dodatak može da donese minimalnu terapeutsku korist, ali u kombinaciji sa nekim drugim terapeutskim agensom, ukupna terapeutska korist za pacijenta može da se poveća). Ili, primera radi, korist koju oseća pacijent može da se poveća uz pomoć administriranja nekog ovde opisanog jedinjenja ili forme jedinjenja zajedno sa nekim drugim terapeutskim agensom (koje takođe podrazumeva postojanje terapeutskog režima) koji takođe donosi terapeutsku korist. Bez obzira na samu bolest, poremećaj ili stanje koje se tretira, ukupna korist koju oseća pacijent može jednostavno da bude aditivna snaga dva pomenuta terapeutska agensa ili pacijent može da oseća sinergističku korist.

[0037]U primerima gde se pomenuta jedinjenja ili forme jedinjenja administriraju zajedno sa drugim terapeutskim agensima, ista ne moraju da budu administrirana u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao i ostali terapeutski agensi, a mogu, zbog toga šta imaju različite fizičke i hemijske karakteristike, da se administriraju preko neke druge rute. Na primer, ovde opisano jedinjenje ili forme jedinjenja mogu da se administriraju oralno kako bi se postigli i održavali dobri nivoi u krvi, dok ostali terapeutski agensi mogu da se administriraju intravenozno. Određivanje modusa za administriranje i preporučljivost administriranja, kada je moguće, u istoj farmaceutskoj kompoziciji, spada u ekspertizu stručnjaka. Početno administriranje može da se provede primenom ustaljenih protokola koji su poznati stanju tehnike, a tada, na bazi primećenih efekata, doziranje, modusi za administriranje i vremenski raspored administriranja mogu da se modifikuju od strane stručnjaka.

[0038] Ovde opisana jedinjenja, forme jedinjenja i kompozicije (a kada je prikladno i onaj drugi hemoterapeutski agens) mogu da se administriraju istovremeno( na primer,simultano, uglavnom simultano ili unutar istog protokola za tretman) uzastopno ili odvojeno, u zavisnosti o prirodi same bolesti, stanju pacijenta, i izboru ostalog hemoterapeutskog agensa koji se administrira. Kod kombinovanih aplikacija i upotreba, ovde opisana jedinjenja, forme jedinjenja i kompozicije, ali i drugi hemoterapeutski agens ne moraju da se administriraju simultano ili uglavnom simultano. Tako, ovde pomenuta jedinjenja, forme jedinjenja i kompozicije mogu da se administriraju prvi, a nakon toga može da se administrira pomenuti hemoterapeutski agens; ili pomenuti hemoterapeutski agens može da se administrira prvi, a tada da usledi administriranje ovde opisanih jedinjenja, forme jedinjenja i kompozicija. Ovo naizmenično administriranje može da se ponavlja kod protokola za pojedinačni tretman. Određivanje redosleda administriranja, i broja ponavljanja administriranja svakog terapeutskog agensa tokom protokola za tretman spada u ekspertizu iskusnog lekara nakon procene bolesti koja se tretira i stanja pacijenta. Na primer, pomenuti hemoterapeutski agens može da se administrira najpre, posebno ako se radi o citotoksičnom agensu, a tada tretman može da se nastavi uz administriranje ovde opisanih jedinjenja, forme jedinjenja i kompozicija, kada se proceni da je korisno, uz ponovno administriranje hemoterapeutskog agensa, i tako dalje sve dok se ne kompletuje protokol za tretman. Tako, u skladu sa iskustvom i znanjem, matični lekar može da modifikuje svaki protokol za administriranje u skladu sa potrebama svakog pojedinačnog pacijenta, tokom napredovanja tretmana. Kliničar, kada procenjuje da li je tretman efektivan kod doze koja se administrira, treba da uzme u obzir dobrobit pacijenta kao i jasne znakove poput opadanja simptoma bolesti. Opadanje simptoma bolesti poput boli, i poboljšanje ukupnog stanja takođe mogu da pomognu u ocenjivanju efikasnosti tretmana.

[0039]Specifični, ne-ograničavajući primeri mogućih kombinovanih terapija uključuju upotrebu ovde opisanih jedinjenja, forma jedinjenja i kompozicija zajedno sa Febuksostatom, Alopurinolom, Probenecidom, Sulfmpirazonom, Losartanom, Fenofibratom, Benzbromaronom ili PNP-inhibitorima (poput, ali bez ograničenja, Forodezina, BCX-1777 ili BCX-4208). Ova lista se ne treba smatrati konačnom, već treba da služi kao ilustrativni prikaz koji je relevantan za sadašnje terapeutsko područje. Štaviše, kombinovani režimi uključuju brojne rute za administriranje, uključujući, ali bez ograničenja, oralnu, intra-venoznu, intra-okularnu, supkutanu, dermalnu rutu, i topikalnu inhalaciju.

Bolesti

[0040]Ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotrebu u postupcima za tretman neke bolesti ili poremećaja kod nekog pojedinca koji pati od pomenute bolesti ili poremećaja pri čemu pomenuti tretman podrazumeva administriranje pomenutom pojedincu neku efektivnu količinu neke ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 -\\) AH-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetnekiseline.

[0041]Takođe, ovde je opisana kristalna polimorfna forma 2 za upotrebu u postupcima za sprečavanje neke bolesti ili poremećaja u nekom pojedincu koji podrazumevaju administriranje pomenutom pojedincu neku efektivnu količinu ovde opisane polimorfne forme 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 - i\)- AH-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline.

[0042]Ovaj pronalazak se proteže i na upotrebu pomenutih jedinjenja, forme jedinjenja i kompozicija za proizvodnju leka za tretman ili sprečavanje neke bolesti ili poremećaja.

[0043]U nekim izvedbama, pomenuta bolest ili poremećaj je hiperuricemija. U nekim primerima, hiperuricemija se karakterizuje većim (od normalnih) nivoima urinske kiseline u krvi koji se zadržavaju tokom dužeg vremenskog perioda. U nekim primerima, povećani nivoi urata u krvi mogu da budu posledica povećane proizvodnje urinske kiseline (-10-20%) i/ili smanjene bubrežne eksprecije (-80-90%) urinske kiseline. U nekim primerima, uzroci hiperuricemije mogu da uključuju gojaznost/debljanje, prekomernu upotrebu alkohola, prekomerno uzimanje purina (hrana poput školjaka, kavijara, školjaka kapica, sočiva, pasulja i crvenog mesa, posebno iznutrica - mozak, bubrezi, škembići, jetra), određenih lekova, uključujući aspirin u niskim dozama, diuretika, niacina, cilkosporina, pirazinamida, etambutola, nekih lekova protiv povišenog krvnog pritiska i određenih hemoterapeutika protiv raka, imuno-supresivnih i citostatskih agenasa, neka specifična bolesna stanja, posebno ona koja su povezana sa visokom stopom ćelijskog obrta (poput malignosti, leukemije, limfoma ili psorijaze), a takođe i visoki krvni pritisak, hemoglobinske bolesti, hemolitičku anemiju, srpastu anemiju, brojne nefropatije, mijeloproliferativne i limfoproliferativne bolesti, hiperparatiroidizam, bolest bubrega, stanja povezan sa rezistencijom na insulin idiabetes mellitus,ali i odbacivanja transplanta, a moguće i bolest srca, nasledni encimski deficiti, abnormalno funkcioniranje bubrega (na primer, povećani obrt ATP-a, smanjena filtracija glomerularnog urata) i izlaganje olovu (plumbizam ili "saturninski giht").

[0044] U nekim primerima, hiperuricemija može da bude asimptomatska, mada je povezana sa sledećim stanjima: giht, artritični giht, kamen od urinske kiseline u mokraćnom sistemu (urolitijaza), taloženje urinske kiseline u mekom tkivu (tofi), taloženje urinske kiseline u bubrezima (urinsko-kiselinska nefropatija), i poremećaji bubrežne funkcije, koji mogu da vode u hronično i akutno zatajenje bubrega.

[00451 U nekim dodatnim izvedbama, pomenuta bolest ili poremećaj je giht, koje je stanje koje rezultuje taloženjem kristala urinske kiseline u telesnim tkivima. Cesto je povezana sa naslednom anomalijom zbog koje telo ne može da procesira urinsku kiselinu, ali takođe može da se pogorša zbog prehrane koja je bogata purinom. Defektno procesiranje urinske kiseline može da dovede do povećanih nivoa urinske kiseline u krvi koje dovodi do povratnih napada upale zgloba (artritis), taloženja urinske kiseline u i oko zglobova, podagre, pojave tofi, opadanja rada bubrega, i pojave bubrežnog kamena. Približno 3-5 miliona ljudi u Sjedinim Američkim Državama pati od napada gihta pri čemu su napadi češći kod muškaraca nego žena. U nekim primerima, giht je najčešća forma artritisa na koju otpada približno 5% svih slučajeva artritisa. U nekim primerima, zatajenje bubrega i urolitijaza se javlja kod 10-18% pojedinaca sa gihtom, a predstavljaju česti razlog morbiditeta i mortaliteta usled bolesti.

[0046] Giht je povezan sa hiperuricemijom. U nekim primerima, pojedinci koji pate od gihta izlučuju približno 40% manje urinske kiseline od zdravih pojedinaca kod bilo koje koncentracije urata u plazmi. U nekim primerima, nivoi urata se povećavaju do dosezanja tačke zasićenja. U nekim primerima, precipitacija kristala urata nastupa kada se dosegne tačka zasićenja. U nekim primerima, u zglobovima i koži se talože tvrdi, kristalizovani depoziti (tofi), koje uzrokuje upalu zgloba (artritis). U nekim primerima, depoziti nastaju u zglobnoj tečnosti (sinovijalna tečnost) i/ili zglobnoj membrani (sinovijalna membrana). Uobičajena mesta za pomenute depozite su nožni palac, stopala, gležnjevi i ruke (manje česta mesta su uši i oči). U nekim primerima, koža oko zahvaćenog zgloba postaje crvena i svetla pri čemu je zahvaćeno mesto tvrdo i bolno za dodir. U nekim primerima, frekvencija napada gihta se povećava. U nekim primerima, netretirani akutni napadi gihta dovode do trajnog oštećenja i onesposobi]'avanja zgloba. U nekim primerima, tkivni depoziti urata dovode do: akutnog upalnog artritisa, hroničnog artritisa, taloženja kristala urata u bubrežnom parenhimu i urolitijazu. U nekim primerima, učestalost artritičnog gihta se povećava za 5-puta kod pojedinaca sa serumskim nivoima urata od 7 do 8.9 mg/dL, a čak do 50-puta kod pojedinaca sa nivoima > 9mg/dL (530 umol/L). U nekim primerima, pojedinci sa gihtom razvijaju bubrežnu insuficijenciju i bolest bubrega poslednjeg stepena (tj., "giht-nefropatija"). U nekim primerima, giht-nefropatija se karakterizuje sa hroničnom intersticijalnom nefropatijom, koja je predstavljena medularnim depozitima mononatrijum urata.

[0047]U nekim primerima, giht uključuje bolne napade akutnog, monartikularnog, upalnog artritisa, taloženje kristala urata u zglobovima, taloženje kristala urata u bubrežnom parenhimu, urolitijazu (formiranje kamena u mokraćnom sistemu), i nefrolitijazu (pojava bubrežnog kamena). U nekim primerima, sekundarni giht se javlja kod pojedinaca koji pate od raka, posebno leukemije, i kod pojedinaca sa drugim bolestima krvi (na primer, polucitemiju, mijeloidnu metaplaziju, itd.).

[0048]U nekim primerima, napadi gihta nastupaju veoma brzo, a često se prvi napad javlja noću. U nekim primerima, simptomi uključuju iznenadnu, snažnu bol zgloba i ekstremnu ukočenost u predelu zgloba, oticanje zgloba i pojavu crvene, blistave kože oko samog zgloba. U nekim primerima, pomenuti napadi nisu česti i traju 5-10 dana, bez pojave simptoma između epizoda. U nekim primerima, napadi postaju česti i traju duže, posebno ako bolest nije pod kontrolom. U nekim primerima, pomenute epizode oštećuju zglob(ove) koje dovodi do ukočenosti, oticanja, ograničene pokretljivosti i/ili trajnog blagog-umerenog bola.

[0049]Plumbizam ili "saturninski giht" je hiperuricemija koja je uzrokovana olovom koja dovodi do inhibicije transporta tubularnog urata i uzrokuje opadanje bubrežne ekskrecije urinske kiseline. U nekim primerima, više od 50% pojedinaca koji pate od olovne nefropatije takođe pate i od gihta. U nekim primerima, akutni napadi saturninskog gihta se javljaju češće u kolenu nego u nožnom palcu. U nekim primerima, bubrežna bolest je češća i ozbiljnija kod saturninskog gihta nego kod primarnog gihta. U nekim primerima, tretman obuhvata sprečavanje pacijenata da budu izloženi olovu, upotrebu agenasa za heliranje kako bi se odstranilo olovo, i kontrolu akutnog artritičnog gihta i hiperuricemije. U nekim primerima, saturninski giht se karakterizuje sa redim napadima nego primarni giht. U nekim primerima, giht povezan sa olovom se javlja kod žena pre menopauze, šta je neuobičajena pojava gihta koji nije povezan sa olovom.

[0050] U nekim primerima, Lesch-Nyhan-ov sindrom (LNS ili Nyhan-ov sindrom) zahvata približno jedno od 100000 novorođenčadi. U nekim primerima, LNS je uzrokovan genetičkom dificijencijom encima hipoksantin-gvanin fosforibosiltransferazu (HGPRT). U nekim primerima, LNS je recesivna bolest povezana sa X-hromosomom. U nekim primerima, LNS je prisutna kod novorođene muške dece. U nekim primerima, pomenuta bolest dovodi do ozbiljnog gihta, slabe mišićne kontrole, i umerene mentalne retardacije, koja se pojavljuje tokom prve godine života. U nekim primerima, pomenuta bolest takođe dovodi do ponašanja samo-ozleđivanja (na primer, grizanje usana i prstiju, udaranje glavom) tokom druge godine života. U nekim primerima, pomenuta bolest takođe uzrokuje oticanje zglobova, koje je slično oticanju usled gihta, i ozbiljne bubrežne probleme. U nekim primerima, pomenuta bolest uzrokuje neurološke simptome uključujući pravljenje grimasa, nevoljno grčenje, i ponavljajuće kretnje ruku i nogu slično kao i kod Huntington-ove bolesti. Prognoza za pojedince sa LNS je slaba. U nekim primerima, očekivani životni vek netretiranih pojedinaca sa LNS je manji od oko 5 godina. U nekim primerima, očekivani životni vek tretiranih pojedinaca sa LNS je veći od oko 40 godina starosti.

[0051] U nekim primerima, hiperuricemija se javlja kod pojedinaca sa nekom kardiovaskularnom bolesti (CVD) i/ili nekom bubrežnom bolesti. U nekim primerima, hiperuricemija se javlja kod pojedinaca sa pre-hipertenzijom (visoki normalni krvni pritisak), povećanim krvnim pritiskom, povećanom proksimalnom reapsorpcijom natrijuma, mikroalbuminurijom, proteinurijom, bolesti bubrega, kod pojedinaca koji su gojazni, koji imaju hipertrigliceridemiju, niski lipoprotein holesterol niske gustine, hiperinsulinemiju, hiperleptinemiju, hipoadiponektinemiju, bolest perifernih, karotidnih i koronarnih arterija, aterosklerozu, koji su doživeli kongestivno zatajenje srca, kap, koji imaju sindrom lize tumora, disfunkciju endotela, koji pate od oksidativnog stresa, koji imaju povećane nivoe renina, povećane nivoe endotelina, i/ili povećane nivoe C-reaktivne belančevine. U nekim primerima, hiperuricemija se javlja kod pojedinaca koji su gojazni (na primer, centralna gojaznost), koji imaju visoki krvni pritisak, hiperlipidemiju, i/ili narušene nivoe glikoze tokom gladovanja. U nekim primerima, hiperuricemija se javlja kod pojedinaca sa metaboličkim sindromom. U nekim primerima, artritični giht je indikator povećanog rizika od infarkta miokarda. U nekim izvedbama, administriranje nekog od ovde opisanih jedinjenja nekom pojedincu je korisno zbog toga šta smanjuje verovatnost pojave nekog kliničkog stanja koje je povezano sa nekom od bolesti ili stanja koja imaju veze sa hiperuricemijom, uključujući, ali bez ograničenja, pre-hipertenziju, povećani pritisak, povećanu proksimalnu reapsorpciju natrijuma, mikroalbuminuriju, proteinuriju, bolest bubrega, gojaznost, hipertrigliceridemiju, niski novo lipoproteina holesterol sa niskom gustinom, hiperinsulinemiju, hiperleptinemiju, hipoadiponektinemiju, bolest perifernih, karotidnih i koronarnih arterija, aterosklerozu, kongestivno zatajenje srca, kap, sindrom lize tumora, disfunkciju endotela, oksidativni stres, povećani nivo renina, povećani nivo endotelina, i/ili povećani nivo C-reaktivne belančevine.

[0052] U nekim izvedbama, ovde opisano jedinjenje ili forma jedinjenja se administrira nekom pojedincu koji pati od neke bolesti ili stanja koje zahteva tretman sa nekim diuretikom. U nekim izvedbama, ovde pomenuto jedinjenje ili forma jedinjenja se administrira nekom pojedincu koji pati od neke bolesti ili stanja koje zahteva tretmana sa nekim diuretikom, pri čemu pomenuti diuretik uzrokuje zadržavanje utara u bubrezima. U nekim izvedbama, pomenuta bolest ili stanje je kongestivno zatajenje srca ili suštinski povećan pritisak.

[0053] U nekim izvedbama, administriranje ovde opisanog jedinjenja ili forme jedinjenja nekom pojedincu je korisno za poboljšavanje pokretljivosti ili za poboljšanje kvalitete života.

[0054] U nekim izvedbama, administriranje ovde opisanog jedinjenja ili forme jedinjenja nekom pojedincu je korisno za tretman ili smanjivanje nus-pojava tretmana raka.

[0055] U nekim izvedbama, administriranje ovde opisanog jedinjenja ili forme jedinjenja nekom pojedincu je korisno za smanjivanje toksičnosti koju cis-platina uzrokuje bubrezima.

[0056]U nekim primerima, giht se tretira uz pomoć smanjivanja proizvodnje urinske kiseline. U nekim primerima, giht se tretira uz pomoć povećanja ekskrecije urinske kiseline. U nekim primerima, giht se tretira uz pomoć inhibitora URAT 1, inhibitora ksantinske oksidaze, inhibitora ksantinske dehidrogenaze, inhibitora ksantinske oksidoreduktaze, inhibitora purin-nukleozid fosforilaze (PNP), inhibitora transportera urinske kiseline (URAT), inhibitora transportera glikoze (GLUT), inhibitora GLUT-9, rastvorka nosioca porodice 2 (olakšan transport glikoze), inhibitora člana 9 (SLC2A9), inhibitora transportera organskih anjona (OAT), inhibitora OAT-4, ili uz pomoć njihovih kombinacija. Opšte uzeto, ciljevi tretmana gihta su da se i) smanji bol, oticanje i trajanje akutnog napada, i ii) da se spreče budući napadi i oštećenja zgloba. U nekim primerima, napadi gihta uspešno se tretiraju primenom kombinovanih tretmana. U nekim primerima, giht je jedna od forma artritisa koji se najlakše tretiraju.

[0057]i) Tretman napada gihta.U nekim primerima, bol i oticanje koji prate akutni napad gihta mogu da se tretiraju uz pomoć lekova poput acetaminofena, steroida, ne-steroidnih anti-upalnih lekova (NSAID), adrenokortikotropnog hormona (ACTH) ili kolhicina. U nekim primerima, pravilna lekarstva stave giht pod kontrolom tokom 12 do 24 h, a tretman se prekida nakon nekoliko dana. U nekim primerima, lek se koristi uporedno sa odmaranjem, povećanim unosom tečnosti, ledenim oblozima, podizanjem i/ili zaštitom zahvaćenih delova. U nekim primerima, malopre pomenuti tretmani ne sprečavaju periodične napade i ne utiču na razloge bolesti abnormalnog metabolizma urinske kiseline.

[0058]ii) Sprečavanje budućih napada.U nekim primerima, smanjivanje nivoa serumske urinske kiseline ispod nivoa zasićenja je cilj koji vodi ka sprečavanju budućih napada gihta. U nekim slučajevima, ovo se postiže uz pomoć smanjivanja proizvodnje urinske kiseline (na primer, alopurinol), ili povećanja ekskrecije urinske kiseline uz pomoć urikosurinskih agenasa (na primer, probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron).

[0059] U nekim primerima, alopurinol inhibira nastanak urinske kiseline, koje rezultuje smanjenjem nivoa urinske kiseline u serumu i mokraćnom sistemu, a proces postaje potpuno efektivan nakon 2 do 3 meseca.

[0060]U nekim primerima, alopurinol je strukturni analog hipoksantina (razlikuje se samo u transpoziciji atoma ugljenika i azota na pozicijama 7 i 8), koji inhibira delovanje ksantinske oksidaze, encim koji je odgovoran za konverziju hipoksantina u ksantin, a ksantina u urinsku kiselinu. U nekim primerima, pomenuti se metabolizuje do odgovarajućeg ksantinskog analoga, aloksantina (oksipurinol), koji je takođe inhibiraor ksantinske oksidaze. U nekim primerima, aloksantin, mada potentnije inhibira ksantinsku oksidazu, je manje farmaceutski prihvatljiv zbog slabe oralne biodostupnosti. U nekim primerima, uz upotrebu alopurinola su primećene fatalne reakcije zbog preosetljivosti, supresija koštane srži, hepatitis, i vaskulitis. U nekim primerima, učestale nus-pojave mogu da utiču na ukupno 20% svih tretiranih pojedinaca. Tretman protiv bolesti metabolizma urinske kiseline nije se značajno promenio tokom dva desetleća od uvođenja alopurinola.

[0061] U nekim primerima, urikosurinski agensi (na primer, probenecid, sulfinpirazon, i benzbromaron) povećavaju ekskreciju urinske kiseline. U nekim primerima, probenecid dovodi do povećanja sekrecije urinske kiseline preko bubrežnih tubula i, kada se koristi hronično, mobilizira telesno skladištenje urata. U nekim primerima, kod 25-50% pojedinaca tretiranih sa probenecidom ne dolazi od smanjivanja serumske urinske kiseline ispod < 6 mg/dL. U nekim primerima, neosetljivost na probenecid nastupa zbog nepodnošenja leka, istovremenog unosa salikilata, i nepravilnog funkcioniranja bubrega. U nekim primerima, jedna trećina pojedinaca razvija netoleranciju na probenecid. U nekim primerima, administriranje urikosurinskih agenasa takođe rezultuje u urinarni kamen, gastrointestinalnu opstrukciju, žuticu i anemiju.

[0062] Uspešan tretman nastoji da smanji bol koja prati akutni napad gihta i spreči dugotrajno oštećenje zahvaćenih zglobova. Terapeutski ciljevi uključuju obezbeđivanje brzog i bezbednog oslobađanja boli, sprečavanje naknadnih napada, sprečavanje pojave tofi i naknadnog artritisa, i izbegavanje pogoršanja drugih medicinskih stanja. Početak tretmana zavisi o osnovnim uzrocima hiperuricemije, poput funkcije bubrega, prehrane, i ostalih lekova. Dok je giht stanje koje može da se tretira, broj dostupnih tretmana za spravljanje sa akutnim i hroničnim gihtom je ograničen, a sadašnje terapije prate brojni štetni efekti. Medicinski tretman gihta uključuje spravljanje sa boli, sprečavanje ili opadanje upale zgloba tokom akutnog napada gihta, i hroničnu dugotrajnu terapiju sa ciljem održavanja niskih nivoa serumske urinske kiseline.

[0063]Ne-steroidni anti-upalni lekovi (NSAID) su efektivna anti-upalna lekarstva za akutni giht, ali je njihova upotreba često povezana sa iritacijom gastrointestinalnog (GI) sistema, ulceracijom želuca i creva, i ponekad crevnim krvarenjem. Kolhicin za akutni giht se najčešće administrira oralno u formi tableta (svaka 1-2 h do značajnog opadanja boli ili dok pacijent ne razvije GI nus-pojave poput snažnog proliva, mučnine i povraćanja), ili intravenozno. Kortikosteroidi, kao kratkotrajna terapija, mogu da se administriraju oralno ili mogu da budu injektirani direktno u upaljeni zglob.

[0064]Postoje lekovi za smanjivanje nivoa urinske kiseline u krvi koji povećavaju bubrežnu ekskreciju urinske kiseline uz pomoć inhibiranja ponovnog-unosa ili uz pomoć smanjivanja proizvodnje urinske kiseline blokadom ksantinske oksidaze. Ovi lekovi se, generalno, ne daju sve dok se upala usled akutnog artritičnog gihta ne smiri zbog toga jer mogu da pojačaju napad. Ako su već uzeti pre napada, tretman sa njima se nastavlja uz podešavanje nakon završetka napada. Budući da mnogu subjekti, koji imaju povećani nivo urinske kiseline u krvi, nisu dobili napade gihta ili bubrežni kamen, odluka za produženje tretmana sa lekovima koji smanjuju nivoe urinske kiseline je individualna.

Kompleti kemikalija

[0065]Ovde opisana jedinjenja, forme jedinjenja, kompozicije i postupci obezbeđuju komplete hemikalija za tretman bolesti i poremećaja, poput onih koji su ovde opisani. Ovi kompleti hemikalija sadrže ovde opisano jedinjenje, formu jedinjenja, jedinjenja, formu jedinjenja ili kompozicije u nekom kontejneru i, opciono, instrukcije za upotrebu kompleta hemikalija u skladu sa brojnim ovde opisanim postupcima i pristupima. Takvi kompleti hemikalija, u nekim izvedbama, takođe uključuju informaciju, poput navoda iz naučne literature, spakovane materijale, rezultate kliničkih ispitivanja, i/ili rezimee pomenutih i si., koji navode ili naglašavaju delovanja i/ili prednosti same kompozicije, i/ili koji opisuju doziranje, administriranje, nus-pojave, interakcije leka, ili druge informacije koje su korisne za lekare koji ih prepisuju. Takva informacija može da se bazira na rezultatima brojnih studija, na primer, studija koje koriste eksperimentalne životinje i uključujuin vivomodule i studije na bazi kliničkih ispitivanja na ljudima. Ovde opisani kompleti hemikalija su obezbeđeni, stavljeni na tržište i/ili promovisani sa ciljem informisanja zdravstvenih radnika, uključujući matične doktore, medicinske sestre, apotekare, pravne službenike, i slično. Kompleti hemikalija su takođe, u nekim izvedbama, stavljeni na tržište tako da dođu direktno do korisnika.

[0066] U nekim izvedbama su obezbeđene kompozicije ili kompleti hemikalija koji sadrže 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetat (na primer, njegov polimorf, poput Forme 1), dvostruku plastičnu kesicu od polietilena niske gustine, i HDPE kontejner. U dodatnim izvedbama, kompozicija ili komplet hemikalija dodatno sadrži prozirnu kesicu (na primer, bezvodnu prozirnu kesicu, poput bezvodne prozirne kesice koja je zalepljena toplinskom obradom). U nekim izvedbama, kompozicija ili komplet hemikalija dodatno sadrži desikant; a u nekom drugim izvedbama, desikant nije potreban i/ili prisutan. U nekim primerima, takvo pakovanje poboljšava stabilnost 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata (na primer, Forma 1).

[0067] U nekim izvedbama, ovde opisana jedinjenja, forme jedinjenja i farmaceutske kompozicije se koriste za dijagnostiku i kao reagensi za istraživanje. Na primer, u nekim izvedbama, ovde opisana jedinjenja, forme jedinjenja i farmaceutske kompozicije, same za sebe ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, se koriste kao alati u diferencijalnim i/ili kombinovanim analizama koje nastoje otkriti obrasce ekspresije gena koji se eksprimiraju u nekim ćelijama i tkivima. Samo primera radi i bez ograničenja, obrasci ekspresije u ćelijama ili tkivima tretiranim sa jednim ili više jedinjenja se upoređuju sa obrascima dobivenih iz kontrolnih ćelija ili tkiva koji nisu bili tretirani sa pomenutim jedinjenjima pri čemu se dobiveni obrasci analiziraju na diferencijalne nivoe genske ekspresije pa ih se razvrstava, na primer, kao takvi koji su povezani sa bolešću, nekim signalnim putem, prema ćelijskoj lokalizaciji, nivou ekspresije, veličini, strukturi ili funkciji ispitivanih gena. Ove analize se provode na stimulisanim ili ne-stimulisanim ćelijama i u prisutnosti ili odsutnosti drugih jedinjenja koji utiču na obrazce ekspresije.

[0068] Osim šta su korisna za tretman ljudi, ovde opisana jedinjenja, forme jedinjenja i farmaceutske kompozicije su takođe korisne i za veterinarski tretman životinja.

[0069]Primeri i načini pripreme, koji su obezbeđeni ispod, dodatno ilustruju jedinjenja iz ovoga pronalaska i postupke za pripremu pomenutih jedinjenja. Treba da se razume da okvir ovoga pronalaska nije ograničen sa navedenim primerima i pripremama.

Primeri

I.Priprema 2 -( 5 - bromo - 444 - cilkopropilnaftalen - l - il )- 4H - l , 2 , 4 - triazol - 3 - iltio ) sirćetne

kiseline

[0070]Primer 1A: Priprema 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline iz metil 2-(5-amino-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata (intermedijar). 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 -il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetna kiselina je pripremljena u skladu sa ovde opisanim procedurama (vidi US patentnu publikaciju US 2009/0197825) kao šta je prikazano u shemi ispod.

Primer 1B: Priprema 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline iz 2-(4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-5-hidroksi-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline (intermedijar)

[0071]

[0072]Priprema l-cilkopropil-4-izotiocijanatonaftalena je opisana ranije (vidi US patentnu publikaciju US 2009/0197825). Ukratko, 1-bromonaftalen je kuplovan sa cilkopropilmagnezijum bromidom kako bi se dobio 1-cilkopropilnaftalen. Reakcija sa natrijum nitritom daje nitro-derivat koji je redukovan uz pomoć tretmana sa vodonikom tokom Pd/C kako bi se dobio 1-amino-4-cilkopropilnaftalen. Konačno, reakcija sa tiofosgenom daje l-cilkopropil-4-izotiocijanatonaftalen.

[0073]l-cilkopropil-4-izotiocijanatonaftalen je reagovan sa hidrazinom, a tada je ciklizovan u prisutnosti dimetil karbonata kako bi se dobio 4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-5-merkapto-4H-l,2,4-triazol-3-ol.

[0074]Kuplovanje 4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-5-merkapto-4H-l,2,4-triazol-3-ol sa 2-hlorosirćetnom kiselinom daje 2-(4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-5-hidroksi-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetnu kiselinu.

[0075]Bromiranje 2-(4-(4-cilkopropilnaftalen-1 -il)-5-hidroksi-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline, uz korišćenje zaštitnih grupa ako je potrebno (na primer, zaštita kiseline u i-propil esteru), daje 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetnu kiselinu.

[0076]Primer 1C: Priprema natrijum 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata iz metil 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata

[0077]Vodeni rastvor natrijum hidroksida (1N, 3.0 L, 3.0 mol, 1.25 ekv.) je dodan u ohlađenu (15-18° C) smešu metil 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata (forma 2; 1.0 kg, 2.39 mol, 1 ekv.) i etanola (9 L), tako da je interna temperatura održavana <25° C. Smeša je tada mešana na 20-25° C (uz održavanje pH > 12) uz praćenje sa HPLC, a smatrana je okončanom kada je suma metil i etil estera <0.5%, (~3

h). Smeša je filtrirana kroz srednje porozan levak (10-16 um), a filtrat je koncentrovanin vacuo(40° C) do finalnog volumena od 5.2 L. Dodana je voda (0.6 L), a rastvor je ohlađen

do 0-5° C uz mešanje. Nastala gusta smeša je grejana (17-18° C) tokom 1 h, a tada je ohlađena (0-5° C) tokom 2-3 h pa je držana na 0-5° C tokom dodatnih 6-9 h. Gusta smeša je tada filtrirana kroz filterski levak sa košuljicom (0-5° C) koji je bio pokriven sa filter-hartijom (3 um) ili filter-tkaninom. Nastao kolač je ispran sa prethodno ohlađenom (3-5° C) vodom (3 x 1.25 L) pa je ostavljen da se ovlaži na levku (najmanje 3 h), a tada je dodatno osušen u vakuumskoj peći (18-25° C, čišćenje sa azotom) dok sadržaj vode nije pao <13%

w/w (~8 dana). Natrijum 2-(5-amino-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetat je izolovan u formi svetlo-žute čvrste materije (696.4 g; KF = 13%).

77.Priprema kristalnih polimorfnih forma 2 -( 5 - bromo - 4 -( 4 - cilkopropilnaftalen - l - il )- 4H -

l , 2 , 4 - triazol - 3 - iltio ) sirćetne kiseline

Primer 2; Priprema 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline (forma 1)

[0078] 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 -il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetna kiselina (forma 1) je pripremljena iz sirovog natrijum 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-ii)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata kao šta je opisano ispod:

[0079] Korak1: Natrijum 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetat (60 g) i voda (300 mL) su mešani i kratko grejani (40-50° C) sve dok se sva čvrsta materija ne rastvori. Rastvor je ohlađen i mešan u ledenoj banji tokom 1-2 h kada se počinju pojavljivati kristali (ili ako je kristalizovanje već započelo, rastvor je posejan sa malom količinom kristala natrijum 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata). Mešanje u ledenoj banji je nastavljeno do završetka kristalizovanja, a tada je čvrsta materija izolovana uz pomoć filtracije kroz sinterovani filterski levak (srednje porozan) u vakuumu. Filterski kolač je ispran sa ledenom vodom (dovoljno da se pokrije filterski kolač), a tečnost je potpuno isušena u vakuumu kako bi se dobio vlažan filterski kolač (126.5 g).

[0080] Korak 2:Filterski kolač je rastvoren u vodi (-70 g prisutno u filterskom kolaču plus 130 mL; koncentracija 200-250 mg/mL) na 60-70° C, pa je polako dodan u sirćetnu kiselinu (200 mL). Rastvor sirćetna kiselina/voda (1:1 v/v) je ohlađen do sobne temperature uz kontinuirano mešanje, a tada je dodano ohlađen do 0° C koje rezultuje pojavom kristala koji su izolovani uz pomoć vakuumske filtracije kroz srednje porozan sinterovani filterski levak. Čvrsta materija je isprana sa ledenom smešom kiselina/voda (1:1 v/v) pa je osušena u vakuumskoj peći koje daje 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetnu kiselinu (39.5 g, 78%).

Primer 3:Priprema 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-

iltio)sirćetne kiseline (forma 2)

[0081]2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 -il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetna kiselina (forma 2) je pripremljena iz natrijum 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata kao šta je opisano ispod:

[0082]Suspenzija natrijum 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata (50.0 g sirovog primerka 97.6% a/a; KF=12.6%; 43.3 g stvarno izračunato) i dejonizovane vode (217 mL) je grejana (30-35° C) uz snažno mešanje tokom 10-15 min tokom kojeg vremena se gusta smeša rastvora ostavljajući samo tragove čvrste materije. Smeša je filtrirana kroz srednje porozan filterski levak, a bistar filtrat je ohlađen do 10° C. Približno pola smeše vodenog rastvora vodonik bromida (48wt%, 18 g, 106.8 mmol, 1.05 ekv.) i dejonizovane vode (-13 mL) je dodano u filtrat tokom 10 min na 10-15° C tokom kojeg vremena preostaje mala količina čvrste materije. Dodan je etil acetat (347 mL) uz snažno mešanje koje omogućava rastvaranje preostale čvrste materije. Preostao rastvor vodonik bromida je dodan tokom 10 min na 10° C, a mešanje je nastavljeno tokom 5-10 min tokom kojeg vremena nastaje mutna suspenzija. Mešanje je zaustavljeno, fazama je omogućeno da se razdvoje, a vodeni sloj je odstranjen. Organski sloj je ispran sa dejonizovanom vodom (110 mL) uz snažno mešanje tokom 5-10 min, a nakon razdvajanja faza vodeni sloj je odstranjen. Organski sloj je grejan do 45-50° C, a rastvarači su odstranjeni u blagom vakuumu koje omogućava stvaranje guste smeše (finalni volumen -200 mL), koja je grejana (45-50° C) uz umereno mešanje tokom 1 h; postepeno (3-4 h) je ohlađena do 20-25° C, držana na 20-25° C tokom dodatnih 12 h, pa je konačno ohlađena do 5-10° C i držana tokom 20-30 min. Gusta smeša je tada filtrirana u vakuumu kroz Buchner-ov levak sa filter-hartijom (Whatman br. 3). Primećene su čvrste materije koje su se brzo filtrirale, a osnovna tečnost je cirkulirala kroz posudu sa ciljem da obnovi preostale čvrste materije koje su sakupljene u početnoj seriji. Čvrste materije su isprane sa hladnim (5° C) etil acetatom (26 mL) pa su ostavljene da se osuše na levku tokom najmanje 10 min, a tada su natopljene sa n-heptanom (30 mL) tokom 10 min, a vakuum je ponovljen tokom~6 h. Čvrste materije su prenesene u posudu za sušenje i osušene u vakuumskoj peći (25 mmHg) tokom najmanje 16 h na 35-40° C uz čišćenje sa azotom. 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetna kiselina (forma 2) je dobivena u formi kremove čvrste mase koja je slobodno tekla (28.39 g, 69 %) i sadržavala tragove vode (0.16 wt%) i etil acetata (700 ppm).

Primer 4: Konverzija Polimorfne forme 1 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline u Polimorfnu formu 2

[0083]

Postupak 1

[0084]Etil acetat (200 mL) je dodan u rastvor 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline (polimorfna forma 1) (30 g) u acetonu (200 mL) na 60° C. Deo rastvarača (-200 mL) je odstranjen u niskom vakuumu pa je dodan sveži etil acetat (200 mL), a tada je usledio još jedan ciklus destilovanja nakon čega je kristalizovanje započelo. Temperatura vodene banje je polako povećavana do 70° C tokom kojeg vremena su provedena još četiri dodatna ciklusa dodavanja etil acetata i destilovanja do finalnog volumena od -200 mL. Smeša je ostavljena da se polako ohladi do sobne temperature pa je ostavljena u frižideru preko noći. Čvrste materije su izolovane filtracijom, isprane sa ledenim etil acetatom i osušene u vakuumskoj peći kako bi se dobila 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetna kiselina (forma 2).

Postupak 2

[0085]Rastvor 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 -il)-4H-l ,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline (forma 1) u jednom od ispod navedenih rastvarača je polako isparen na sobnoj temperaturi do kristalizovanja, pa je stavljen u frižider, a čvrsti kristali su izolovani i isprani sa rastvaračem koje daje čvrstu Polimorfnu formu 2, koja je sadržavala tragove rastvarača i vode, kao šta je navedeno.

Postupak 3

[0086]Čvrsta Polimorfna forma 1 je držana u ravnoteži sa svojim zasićenim rastvorom acetonitrila, etil acetata ili toluena na 60° C tokom 6 dana kako bi se dobila čvrsta Polimorfna forma 2.

[0087]Čvrsta Polimorfna forma 1 koja je držana u ravnoteži sa svojim zasićenim rastvorom acetona na 60° C tokom 6 dana se raspala.

Postupak 4

[0088]Čvrsta Polimorfna forma 1 i rastvarač (20 uL) su grejani na 60° C tokom 13 dana kako bi se dobila čvrsta Polimorfna forma 2.

III.Analiza kristalnih polimorfnih forma 2 -( 5 - bromo - 4 -( 4 - cilkopropilnaftalen - l - il )- 4H -

l , 2 , 4 - triazol - 3 - iltio ) sirćetne kiseline

Primer 5A:Analiza kristalne polimorfne forme 1

Difrakcija X- zraka na prahu

[0089]Obrazac difrakcije X-zraka na prahu polimorfne forme 1 je prikazan na SLICI 1 (sirovi podaci) i 2 (pozadina je otklonjena, a Ka2 izbrisan); primećeni i reprezentativni šiljci (signali) u XRPD-obrascu su prikazani u tabelama ispod (generisani sa korigovanom pozadinom i izbrisanim Ka2).

Diferencijalna skening kalorimetrija ( DSC)

[0090]Otisak diferencijalne skening kalorimetrije za formu 1 je prikazan na SLICI 3; snimljena je tranziciona temperatura od 150.7° C.

Skening elektronska mikroskopija ( SEM)

[0091]SEM-analiza je pokazala da se primarni kristali forme 1 sastoje od aglomerata (tipična veličina~25 um) kristala u formi ploha (veličina~5 um).

Termogravimetrijska analiza ( TGA)

[0092]Replike TGA-skeniranja forme 1 su prikazane na SLICI 4 (a) i (b), a pokazuju da materijal ne sadrži značajne nivoe isparljivih materija.

Rastvorljivost

[0093]Forma 1 (-25 mg) i acetatni pufer (25 mM, pH 5, 4 mL), pripremljen sa i bez natrijum hlorida (jonska jakost je podešena do to = 0.1 M), su stavljeni u staklenu posudu koja je začepljena i stavljena u laboratorijski rotator na 25° C u inkubatoru. Nakon 1, 5, i 7 dana, primerci su filtrirani i analizirani uz pomoć HPLC. Rastvorljivost Forme 1 (mg/mL) u različitim vremenskim tačkama, sa i bez natrijum hlorida, je prikazana u tabeli ispod:

Primer 5B:Analiza kristalne polimorfne forme 2

Difrakcija X- zraka na prahu

[0094]Obrazac difrakcije X-zraka na prahu polimorfne forme 2 je prikazan na SLICI 5 (sirovi podaci) i 6 (pozadina je otklonjena, a Ka2 izbrisan); primećeni i reprezentativni šiljci u XRPD-obrascu u su prikazani u tabelama ispod (generisani uz korigovanu pozadinu i obrisani Ka2).

[0095]SLIKA 7 prikazuje preklapanje XRPD-obrazaca (prikaz preko y-osi) forme 1 (dolje) i forme 2 (gore).

Diferencijalna skening kalorimetrija ( DSC)

[0096]Otisak diferencijalne skening kalorimetrije za formu 2 je prikazan na SLICI 8; snimljena je tačka topljenja kod 174.7° C.

<1>HNMR spektroskopija

[0097]<!>H NMR spektar, snimljen u DMSO-d6, polimorfne forme 2 je prikazan na SLICI 9, a glavni šiljci su navedeni u tabeli ispod:

HPLC

[0098] HPLC-trag za polimorfnu formu 2 je prikazan na SLICI 10. Šiljci su navedeni u tabeli ispod:

Skening elektronska mikroskopija ( SEM)

[0099] SEM-analiza forme 2 je pokazala da su njeni primarni kristali sastavljeni od aglomerata (tipična veličina~25um) kristala u formi stupaca (veličina~10um).

Termogravimetrijska analiza ( TGA)

[0100]Prikaz TGA-analize za formu 2 se nalazi na SLICI 11, a pokazuje da materijal ne sadrži značajne nivoe isparljivih materija.

Rastvorljivost

[0101]Forma 2 (-25 mg) i acetatni pufer (25 mM, pH 5, 4 mL), pripremljen sa ili bez natrijum hlorida (jonska jakost je podešena do = 0.1 M), su stavljeni u staklenu posudu koja je začepljena i stavljena u laboratorijski rotator na 25° C u inkubatoru. Nakon 1, 5, i 7 dana, primerci su filtrirani i analizirani uz pomoć HPLC. Rastvorljivost Forme 2 (mg/mL) u različitim vremenskim tačkama, sa ili bez natrijum hlorida, je prikazana u tabeli ispod:

Forma 2 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata je testirana u različitim uslovima kako bi se odredila stabilnost lekovite supstancije. Degradacija spakovane Forme 2 nije primećena tokom 1 mesec dana u ubrzanim uslovima (40° C - 75% RV, ili 25 °C - 60% RV). Pakovanje je bilo dvostruka plastična kesica od polietilena niske gustine koja je bila smeštena u HDPE kontejneru.

Stabilnost kristalnog polimorfa 2-( 5- bromo- 4-( 4- cilkopropilnaftalen- l- il)- 4H- l, 2, 4- triazol-3- iltio) acetata

[0102]Kristalni polimorfi 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata su imali povećanu stabilnost u odnosu na amorfnu čvrstu materiju karboksilne kiseline. Ova poboljšana stabilnost kristalnih polimorfa 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetata omogućava pripremu farmaceutskih doznih forma koje imaju smanjenu varijabilnost doze koja je prisutna u određenoj doznoj formi, smanjenu prisutnost primesa u finalnom farmaceutskom produktu, i poboljšano trajanje na polici u odnosu na farmaceutsku doznu formu koja je pripremljena sa amorfnom čvrstom materijom karboksilne kiseline.

IV Analitičke tehnike

Primer 6A:difrakcija X-zraka na prahu (XRPD)

[0103]XRPD-obrasci su snimljeni na difraktometruBruker D8 Advanceu konfiguraciji Bragg-Brentano teta/teta. Incidentna x-zraka je proizvedena primenom CuKa (^=1.5418 A) anode (voltaža tube = 40 kV, struja = 40 mA), koja je bila paralelna sa 1.0 mm primarnim Soller-prorezom na strani izvora i 1.0 mm sekundarnim Soller-prorezom na strani detektora. CuK(3-zračenje je odstranjeno uz pomoć grafitnog monohromatorskog proreza od 1.0 mm na strani detektora. Korišćen je scincilacijski detektor (Nal) sa prorezom od 0.1 mm. Korišćeno je kontinuirano skeniranje sa veličinom koraka od 0.02 °20 u trajanju od 5 s po koraku u rasponu od 2-50 °20. Približno 25 mg materijala je pažljivo presovano u Si-nula pozadinskoj oblandi kako bi se dobio ravni preparat. Podaci su sakupljeni uz pomoć softveraBruker Diffra<?lus XRD Commander v2. 3.Liste sa šiljcima su generisane primenom softveraBruker DiffracP<lus>EVA v9. 0uz oduzimanje pozadine i brisanje Ka2. Provera alajniranja instrumenta je obavljena uz pomoćNIST alumina standard SRM1976.Uslovi rada XRPD (Bruker D8 Advance) instrumenta su rezimirani u tabeli ispod:

Primer 6B:Diferencijalna skening kalorimetrija (DSC)

[0104]Diferencijalna skening kalorimetrija je provedena na aparatimaTA Instrument Q2000.Kalibracija temperature je provedena primenom indijuma uz praćenje sa NIST. Dvostruk primerci su bili pripremljeni uz pomoć zatvaranja približno 2-5 mg (tačno određeno) materijala uTA Tzerone-hermetičku posudu.Tzerone-hermetička posuda/poklopac je izvagana i korišćena na referentnoj strani ćelije. Primerci su grejani sa stopom od 10° C/min od 25° C do 200° C, primenom azotnog gasa sa stopom protoka od 50 mL/min. Temperatura topljenja (Tm) i toplina topljenja (AHm) su izmerene primenom softveraTA Universal

Analysis v4. 4.

Primer 6C;Skening elektronska mikroskopija (SEM)

[0105]SEM-snimke su napravljene na aparatuJEOL SEM,modelJSM- 6100.Primerak je raspršen na SEM-dršku koji je imao dvostruku traku od ugljenika i bio presvučen sa zlatom tokom 60 s uz korišćenje jediniceDenton Deskll.SEM je radio pod ubrzavajućom voltažom od 15 kV. Snimci su napravljeni uz pomoć softveraDIPS v2. 5(Digital Imaging Processing Svstem) uz sporo skeniranje podešeno na 800 x 640 piksela uz integrator od 50\ isbez uprosečivanja. Snimci su napravljeni kod povećanja u rasponu od 50x do 5000x.

Primer 6D:Termogravimetrijska analiza (TGA

[0106]Termogravimetrijska analiza (TGA) je provedena na aparatuTA Instrument Q5000.Kalibracija težine je ostvarena uz pomoć certificiranog utega od 50 mg. Dvostruki primerci su pripremljeni vaganjem -5-10 mg materijala uTA Ptposudi. Primerci su grejani sa stopom od 10 °C/min do 200 °C uz korišćenje gasovitog azota sa stopom protoka od 25 mL/min. Gubitak težine je izmeren primenom softveraTA Universal Analysis v4. 4.

Claims (7)

1. Kristalna polimorfna Forma 2 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline: naznačena time,što a) je karakterizuju šiljci kod 10.46, 18.76, i 19.83 °20 ± 0.1 °20; b) karakterizuju šiljci kod 10.46, 18.76, i 19.83 °20 ± 0.1 °20, i dodatno je karakterizuje barem jedan dodatan šiljak kod 18.21 ili 23.08 °20 ±0.1 °20; ili c) ima obrazac difrakcije x-zraka na prahu koji je prikazan na SLICI 5.

2. Kristalni polimorf iz zahteva 1,naznačen time,što se priprema uz pomoć postupka koji obuhvata korak kristalizovanja 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4//- l,2,4-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline iz smeše vode i etil acetata.

3. Čvrsta farmaceutska kompozicija,naznačena time,što sadrži: neku efektivnu količinu kristalnog polimorfa iz zahteva 1 ili zahteva 2 kao aktivni sastojak; i najmanje jedan ekscipijent ili nosilac.

4. Kristalni polimorf iz zahteva 1 ili zahteva 2,naznačen time,što se koristi u tretmanu ili sprečavanju hiperuricemija, ili neke bolesti koja je uzrokovana povećanim nivoima urinske kiseline.

5. Kristalni polimorf iz zahteva 1 ili zahteva 2,naznačen time,što se upotrebljava u tretmanu ili sprečavanju gihta.

6. Proces za pripremu kristalnog polimorfa 2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-l-il)-4/f-l,2,4,-triazol-3-iltio)sirćetne kiseline,naznačen time,što pomenuti proces obuhvata: rastvaranj e natrijum2-(5-bromo-4-(4-cilkopropilnaftalen-1 - i\)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetata u vodi pri čemu nastaje rastvor; dodavanje mineralne kiseline; dodavanje etil acetata; odvajanje organskog sloja; precipitiranje kristalne polimorfne forme iz organskog sloja; pri čemu pomenuti kristalni polimorf ima šiljke kod 10.46, 18.76, i 19.83 °20 ± 0.1 °20.

7. Proces iz zahteva 6,naznačen time,obuhvata jedno ili više od sledećih: pomenuta mineralna kiselina obuhvata bromovodoničnu kiselinu; pomenuta mineralna kiselina se dodaje u količini od 1.05 ekvivalenata; volumen pomenutog organskog sloja se redukuje kako bi se precipitirao pomenuti kristalni polimorf; pomenuti organski sloj se hladi kako bi se precipitirao pomenuti kristalni polimorf; pomenuti kristalni polimorf se filtrira i ispire; i/ili pomenuti kristalni polimorf je dodatno karakterizovan sa barem jednim dodatnim šiljkom kod 18.21 ili 23.08 °20 ± 0.1 °20.