ES2614917T3 - Sistemas y métodos para propulsión en nebulizadores sellados - Google Patents

Abstract

Un método para controlar la vibración de un elemento (110) de un nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) que tiene un depósito (120, 186) de medicamento líquido sellado desplazado negativamente por una señal eléctrica suministrada por un accionador (152, 172, 210), comprendiendo el método: accionar, mediante el accionador (152, 172, 210), el elemento (110) del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) utilizando la señal eléctrica, lo que hace que el elemento (110) del dispositivo nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) vibre y atomice el líquido almacenado en el depósito (120, 186) de líquido desplazado negativamente, comprendiendo la señal eléctrica una corriente y un voltaje; caracterizado por medir, mediante un detector (240) de desplazamiento de fase del accionador (152, 172, 210), un desplazamiento de fase entre el voltaje y la corriente de la señal eléctrica que acciona el nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260); con base en al menos en parte en el desplazamiento de fase de la señal eléctrica que acciona el elemento (110) del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) medido por el detector (240) de desplazamiento de fase, determinar, mediante un rastreador (220) de frecuencia de resonancia del controlador (152, 172, 210), una frecuencia de resonancia del elemento (110) del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) ajustar mediante el accionador (152, 172, 210) la frecuencia de la señal eléctrica al nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260), en el que se mantiene un desplazamiento de fase casi constante entre el voltaje y la corriente de la señal eléctrica y la frecuencia de resonancia del elemento del nebulizador cambia a medida que el líquido es atomizado y la presión de desplazamiento negativa dentro del depósito (120, 186) de fármaco sellado cambia; y con base en al menos en parte en la frecuencia de resonancia del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) determinada por el rastreador (220) de frecuencia de resonancia del accionador (152, 172, 210), determinar, usando un perfil (250) de voltaje del accionador (152, 172, 210), una magnitud de voltaje para la señal eléctrica a una frecuencia de resonancia particular para mantener un tamaño de gotas consistente y una dosificación del líquido atomizado.

Description

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DESCRIPCION

Sistemas y metodos para propulsion en nebulizadores sellados

La invencion se refiere a un metodo y a un sistema para controlar la vibracion de un elemento de un nebulizador de acuerdo con los preambulos de las reivindicaciones 1 y 10.

Antecedentes de la invencion

Las caracterlsticas de los preambulos de las reivindicaciones 1 y 10 se conocen por el documento US 2005/0224076 A1. El documento US 2005/0224076 A1 divulga un dispositivo de generacion de aerosol que comprende una membrana oscilante para la nebulizacion de un llquido, que tiene una primera region curvada y al menos una segunda region que esta rodeada por la primera region y en la que la primera region y la segunda region tienen diferentes curvaturas. La oscilacion de la membrana se ve afectada de tal manera que se adhiere menos liquido al lado de aerosol de la membrana. No son necesarias medidas adicionales para evitar que las gotas de llquido se adhieran, tales como la generacion de una presion negativa en un medio de almacenamiento de llquido.

El documento US 3.819.961 A divulga una disposicion para generar oscilaciones ultrasonicas, que puede hacerse adecuada para realizar tipos de operaciones muy diferentes, tales como soldadura, perforacion, limpieza.

El documento US 2002/0129813 A1 ensena un metodo para convertir en aerosol un llquido que comprende un generador de aerosol que tiene una placa con una pluralidad de aberturas y un elemento piezoelectrico para hacer vibrar la placa. El nivel de energla se ajusta para hacer vibrar la placa en su frecuencia de resonancia instantanea durante la conversion en aerosol del llquido.

El documento JP H05 261324 A describe un dispositivo de nebulizacion ultrasonica compacto, ligero y de bajo coste que puede ser accionado utilizando una fuente de alimentacion de baja voltaje, con una eficiencia de suministro de potencia superior y un circuito de accionamiento estructurado con simplicidad.

El documento US 6.569.109 B2 se refiere a un sistema de operacion ultrasonica con una accion de control de bloqueo de una frecuencia de salida sobre la frecuencia de resonancia de un transductor ultrasonico para accionar el transductor ultrasonico a la frecuencia de resonancia.

El documento US 2007/0152081 A1 ensena un procedimiento de modulacion de frecuencia de resonancia del sistema de micropulverizacion y un dispositivo para ajustar la frecuencia de resonancia de una manera en tiempo real.

El documento US 6.978.779 B2 divulga un nebulizador que determina la presion y la direction de flujo de un gas receptor para llquido atomizado.

Las realizaciones de la presente invencion se refieren a nebulizadores. En particular, la presente invencion se refiere al uso de un controlador de voltaje y frecuencia variable para un nebulizador que tiene un deposito de farmaco llquido sellado capaz de mantener una presion de desplazamiento interna negativa.

Se ha propuesto una amplia variedad de procedimientos para administrar un farmaco a un paciente. En algunos procedimientos de administration de farmacos el farmaco es un llquido y se dispensa en forma de gotitas de llquido finas para la inhalation por un paciente. Un paciente puede inhalar el farmaco para su absorcion a traves del tejido pulmonar. Ademas, las gotitas que forman la niebla atomizada pueden necesitar ser muy pequenas para viajar a traves de pequenas vlas respiratorias de los pulmones. Dicha niebla puede ser generada por un nebulizador.

Sumario

Se describen diversos sistemas, metodos y dispositivos para accionar un nebulizador usando una unidad de accionamiento. El nebulizador puede incluir un deposito de farmaco sellado de tal manera que pueda formarse una presion de desplazamiento negativa dentro del deposito de farmaco a medida que se drena el llquido de este. A medida que cambia la presion de desplazamiento negativa, la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador puede cambiar. Se puede utilizar un accionador para accionar el elemento nebulizador y hacer que vibre. El controlador puede emitir una senal de forma de onda de frecuencia y magnitud variable al nebulizador de tal manera que el elemento nebulizador vibre en o cerca de una frecuencia de resonancia y el elemento nebulizador atomiza llquido a una velocidad y tamano de gotita constantes o casi constantes.

En algunas realizaciones, se describe un metodo para determinar una frecuencia de resonancia de un elemento de un nebulizador con un deposito de llquido desplazado negativamente. El metodo puede incluir el accionamiento de un nebulizador utilizando una senal electrica, comprendiendo la senal electrica una corriente y un voltaje. El metodo

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puede incluir la medicion de un desplazamiento de fase entre el voltaje y la corriente de la senal electrica que acciona el nebulizador. El metodo tambien puede incluir, basado, al menos en parte, en el desplazamiento de fase de la senal electrica que acciona el nebulizador, determinando una frecuencia de resonancia del elemento del nebulizador.

En algunas realizaciones, el metodo comprende adicionalmente basandose al menos en parte en la frecuencia de resonancia del nebulizador determinada por el accionador, determinar una magnitud de voltaje para la senal electrica. En algunas realizaciones, el deposito de llquido empujado negativamente hace que la frecuencia de resonancia del elemento del nebulizador varle a medida que el llquido es drenado desde el deposito de llquido negativamente. En algunas realizaciones, la senal electrica que acciona el nebulizador hace que el elemento del nebulizador vibre y atomice el llquido almacenado en el deposito de llquido desplazado negativamente. En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas basandose al menos en parte en la frecuencia de resonancia del nebulizador determinada por el accionador, determinar, por el accionador, una presion de desplazamiento negativa dentro del deposito de llquido negativamente inclinado del nebulizador. En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas ajustar la frecuencia de la senal electrica al nebulizador, en el que se mantiene un desplazamiento de fase aproximadamente constante entre el voltaje y la corriente de la senal electrica. En algunas realizaciones, la magnitud de voltaje se determina usando un conjunto almacenado de valores, y el conjunto almacenado de valores varla dependiendo de un llquido en el deposito de llquido desplazado negativamente.

En algunas realizaciones, esta presente un dispositivo para accionar un elemento de un nebulizador. El dispositivo puede incluir un amplificador, configurado para generar una senal de forma de onda de salida, comprendiendo la senal de forma de onda de salida una corriente de salida y un voltaje de salida, en la que la senal de salida de onda impulsa el elemento del nebulizador a la frecuencia de salida. El dispositivo puede incluir un detector de cambio de fase, configurado para determinar el desplazamiento de fase entre la corriente de salida y el voltaje de salida de la senal de forma de onda de salida. El dispositivo puede incluir un rastreador de frecuencia de resonancia, configurado para generar una senal de forma de onda de una entrada de frecuencia variable al amplificador, en el que la frecuencia variable se ajusta basandose en el desplazamiento de fase de la senal de forma de onda de salida determinada por el modulo detector de desplazamiento de fase. El dispositivo puede incluir un perfil de voltaje, configurado para ajustar el voltaje de salida de la salida de senal de forma de onda de salida por el amplificador basandose en la frecuencia de la senal de forma de onda generada por el rastreador de frecuencia de resonancia.

En algunas realizaciones, puede estar presente un sistema para atomizar el llquido almacenado en un deposito de llquido presionado de desplazamiento negativa. El sistema puede incluir un nebulizador, que comprende un elemento y el deposito de llquido presionado de desplazamiento negativa. El elemento puede estar configurado para hacer vibrar para atomizar el llquido drenado desde el deposito de llquido presionado de desplazamiento negativa. Una presion de desplazamiento negativa del deposito presionado de desplazamiento negativa puede cambiar a medida que se drena el llquido almacenado en el deposito de llquido presionado de desplazamiento negativa. El deposito presionado de desplazamiento negativa puede sellarse de tal manera que el aire procedente del entorno externo no penetre sustancialmente en el deposito presionado de desplazamiento negativa a medida que se drena el llquido almacenado en el deposito de llquido presionado de desplazamiento negativa. El sistema puede incluir un controlador. El controlador puede incluir un detector de cambio de fase, configurado para determinar el desplazamiento de fase entre una corriente de una senal de forma de onda de salida y un voltaje de la senal de forma de onda de salida. El controlador puede incluir un rastreador de frecuencia de resonancia, configurada para generar una forma de onda de salida que ajusta la frecuencia de la senal de forma de onda de salida, en la que la frecuencia se ajusta en base al desplazamiento de fase determinado por el modulo detector de cambio de fase. El controlador puede incluir un perfil de voltaje, configurado para ajustar un voltaje de la senal de forma de onda de salida basada en la frecuencia de la forma de onda de salida generada por el rastreador de frecuencia de resonancia.

En algunas realizaciones, esta presente un metodo para convertir en aerosol un llquido. El metodo puede incluir sellar el llquido dentro de un deposito. El metodo tambien puede incluir generar una senal de forma de onda de salida y hacer vibrar un elemento nebulizador para convertir en aerosol el llquido. Puede producirse una presion negativa dentro del deposito a medida que el llquido se convierta en aerosol. La senal de forma de onda de salida puede hacer que el elemento nebulizador vibre. El metodo puede incluir determinar un desplazamiento de fase entre una corriente de la senal de forma de onda de salida y un voltaje de la senal de forma de onda de salida. El metodo puede incluir ajustar una frecuencia de la senal de forma de onda de salida al menos parcialmente basada en el desplazamiento de fase. Ademas, el metodo puede incluir ajustar el voltaje de la senal de forma de onda de salida al menos parcialmente en base a la frecuencia de la senal de forma de onda de salida.

Breve descripcion de los dibujos

Puede desarrollarse una comprension adicional de la naturaleza y ventajas de la presente invencion haciendo referencia a los siguientes dibujos. En las figuras adjuntas, componentes o caracterlsticas similares pueden tener la misma etiqueta de referencia. Ademas, se pueden distinguir diversos componentes del mismo tipo siguiendo la etiqueta de referencia por una segunda etiqueta que distingue entre los componentes similares. Si solo se utiliza la primera etiqueta de referencia en la especificacion, la descripcion es aplicable a cualquiera de los componentes similares que tienen la misma primera etiqueta de referencia independientemente de la segunda etiqueta de referencia.

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La figura 1A ilustra una realizacion simplificada de un nebulizador.

La figura 1B ilustra una realizacion simplificada de un nebulizador con una unidad de accionamiento.

La figura 1C ilustra una realizacion simplificada de un nebulizador de mano con una unidad de accionamiento integrada.

La figura 1D ilustra un nebulizador integrado con un ventilador.

La figura 2 ilustra una realizacion simplificada de un accionador acoplado con un nebulizador.

La figura 3 ilustra un metodo de accionamiento de un nebulizador con un accionador.

La figura 4 ilustra un metodo para determinar inicialmente una frecuencia de resonancia de un elemento nebulizador.

La figura 5 ilustra un metodo simplificado de ajustar la salida de frecuencia por un accionador que utiliza un rastreador de frecuencia de resonancia para mantener el elemento nebulizador vibrando a su frecuencia de resonancia actual.

Description detallada de la invention

Se describen dispositivos, sistemas y metodos para la implementation de una nueva arquitectura para el accionamiento de un nebulizador. La invencion proporciona diversas formas de accionar nebulizadores en las frecuencias de resonancia de los nebulizadores, particularmente nebulizadores con depositos de farmacos sellados capaces de desarrollar una presion de desplazamiento negativa (es decir, la presion dentro del deposito es menor que la presion fuera del deposito) a medida que el llquido es evacuado del deposito de farmaco.

Al crear una presion de desplazamiento negativa dentro del deposito de farmaco en un nebulizador, se puede aumentar el rendimiento de un nebulizador, lo que le permite alcanzar velocidades de flujo de llquido mas altas, con tamanos de gotitas mas pequenos y mas consistentes que en condiciones comparables sin un valor negativo de presion de desplazamiento. Tal presion de desplazamiento negativa puede crearse sellando el deposito de farmaco. A medida que se drena el farmaco llquido desde el deposito de farmaco (con entrada de poco o nada de aire para reemplazar el volumen del farmaco), puede crearse una presion negativa de desplazamiento. Mientras que la presion de desplazamiento negativa puede ayudar a mantener gotitas de niebla de tamano consistente, a medida que la presion de desplazamiento negativa disminuye en presion, el caudal de llquido del nebulizador puede aumentar.

Un aumento del caudal causado por una presion de desplazamiento negativa puede conducir a la dosis incorrecta de un medicamento que se administra a un paciente y/o a la generation de tamanos de gotitas inadecuados. Tales tamanos de gotitas inadecuados pueden alterar la forma en que las gotitas se absorben en el cuerpo humano. Por ejemplo, si un paciente inhala gotitas que son demasiado grandes, las gotitas pueden no propagarse en el tejido pulmonar profundo del paciente, sino mas bien, las gotitas pueden reunirse en las vlas respiratorias mas grandes del paciente. Esto puede impedir la absorcion apropiada de las gotitas por el paciente.

Las gotitas pueden crearse a partir de una cantidad almacenada de llquido en el deposito de farmaco mediante un elemento nebulizador. El elemento nebulizador puede ser una placa de abertura que contiene una serie de pequenos orificios. Cuando una senal electrica, tal como una forma de onda, se aplica al elemento nebulizador, el elemento nebulizador puede vibrar en o cerca de la frecuencia de la forma de onda recibida, mientras que el elemento nebulizador puede permitir que una cantidad del llquido pase a traves del elemento y se formen gotitas en el aire. El elemento nebulizador puede funcionar mas eficientemente y producir tamanos de gotitas consistentes cuando el elemento nebulizador esta vibrando en o cerca de su frecuencia de resonancia.

Sin embargo, a medida que se forma la presion de desplazamiento negativa dentro del deposito del farmaco (por ejemplo, se forma una diferencia mayor entre la presion dentro del deposito del farmaco y la presion ambiental fuera del deposito del farmaco) la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador puede cambiar. Con el fin de mantener el elemento nebulizador vibrando en su frecuencia de resonancia (actual), puede ser necesario cambiar la frecuencia de la forma de onda utilizada para accionar el elemento nebulizador.

Por lo tanto, si se mantiene una presion de desplazamiento negativa en el deposito del farmaco, la frecuencia y la magnitud de la forma de onda utilizada para accionar el elemento nebulizador necesitan variar a medida que cambia la presion de desplazamiento negativa dentro del deposito del farmaco para mantener el funcionamiento eficiente del elemento nebulizador, incluyendo el mantenimiento de una dosificacion consistente del farmaco llquido y tamanos de gotitas consistentes.

Para ser claros, un deposito sellado se refiere a un deposito que evita que el aire entre en el deposito a medida que

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el llquido es drenado desde el deposito del farmaco. Sin embargo, todavla puede ser posible que el aire entre en el deposito sellado de farmaco a traves de orificios en el elemento nebulizador. Cuanto mayor sea la presion de desplazamiento negativa (es decir, cuanto mayor sea la diferencia entre la presion del entorno externo y la presion dentro del deposito de farmaco), el aire puede entrar mas rapidamente a traves del elemento nebulizador.

La figura 1A ilustra una realizacion de un nebulizador 100-a posible. El nebulizador 100-a puede incluir un elemento 110 nebulizador, un deposito 120 de medicamento, un espacio 130 de cabeza, una interfaz 140 y una tapa 150. El elemento 110 nebulizador puede estar compuesto de un anillo piezoelectrico que puede expandirse y contraerse cuando se aplica un voltaje electrico al anillo. El elemento 110 nebulizador puede ser una placa de abertura vibratoria. El anillo piezoelectrico puede estar unido a una membrana perforada. Tal membrana perforada puede tener un numero de agujeros pasando a traves de la misma. Cuando se aplica un voltaje electrica al anillo piezoelectrico, esto puede hacer que la membrana se mueva y/o se flexione. Dicho movimiento de la membrana, mientras esta en contacto con un llquido, puede causar la atomizacion (alternativamente denominada conversion en aerosol) del llquido.

Un suministro de un llquido, comunmente un farmaco llquido, puede mantenerse en el deposito 120 de farmaco. Como se ilustra, un deposito de farmaco se llena parcialmente con un farmaco llquido. A medida que se atomiza el farmaco llquido, la cantidad de medicamento llquido que queda en el deposito 120 de farmaco puede disminuir. Dependiendo de la cantidad de farmaco llquido en el deposito 120 de farmaco, solo una porcion del deposito puede llenarse con farmaco llquido. La porcion restante del deposito 120 de farmaco puede llenarse con gas, tal como aire. Este espacio se denomina comunmente espacio 130 de cabeza. Una interfaz 140 puede servir para transferir cantidades de farmaco llquido entre el deposito 120 de farmaco y el elemento 110 nebulizador.

Los nebulizadores, y las tecnicas asociadas con tales nebulizadores, se describen en general en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5,164,740; 5,938,117; 5,586,550; 5,758,637; 6,014,970; 6,085,740; 6,235,177; 6,615,824; 7,322,349.

Un nebulizador con un deposito de farmaco sellado puede ser parte de un sistema mas grande. La realizacion de la figura 1B ilustra dicho sistema 100-b. La figura 1B ilustra un nebulizador 151 con un deposito de farmaco sellado conectado a un controlador 152. El nebulizador sellado ilustrado en la figura 1B puede ser el nebulizador de la figura 1A, o puede representar algun otro nebulizador. El controlador 152 puede controlar la velocidad y magnitud de la vibracion del elemento nebulizador en el nebulizador 151. El controlador 152 puede conectarse al elemento nebulizador 151 a traves del cable 153. El controlador 152 puede regular el voltaje y la frecuencia de la senal proporcionada al elemento nebulizador del nebulizador 151. La regulation de el voltaje y la frecuencia de la senal puede basarse en la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador del nebulizador 151. Dicha senal puede variar dependiendo de la magnitud de la presion de desplazamiento negativa.

En algunas otras realizaciones de nebulizadores, se puede incorporar un controlador en una unidad de mano con el nebulizador. El nebulizador 100-c de la figura 1C ilustra una realizacion de un nebulizador de mano con un accionador integrado. El nebulizador 100-c puede incluir una caja 155, una boquilla 160, un boton 165 de disparo y un enchufe 170 electrico. La caja 155 puede contener algunos o todos los elementos encontrados en otras realizaciones de nebulizadores (tales como el nebulizador 100-a de la figura 1A) y controladores (como el controlador 152 de la figura 1B). Por lo tanto, contenido en el caja 155 puede haber un deposito de medicamento sellado y/o un dispositivo capaz de generar una senal electrica a una magnitud y frecuencia de voltaje para hacer vibrar un elemento que atomiza el llquido almacenado en el deposito de farmaco. Una persona que recibe el farmaco llquido atomizado puede colocar su boca en la boquilla 160 y respirar. Mientras que la persona que recibe el farmaco llquido atomizado esta respirando, puede presionar el boton 165 de disparo para activar el elemento para comenzar el llquido aerosol. En algunas realizaciones, el nebulizador 100-c puede contener un sensor que detecta cuando la persona esta respirando y hace que el elemento vibre sin que sea necesario el boton 165 de disparo.

El nebulizador 100-c puede incluir tambien un enchufe 170 electrico. El enchufe 170 electrico puede estar conectado a una salida electrica para alimentar el nebulizador 100-c. El nebulizador 100-c puede contener una baterla, permitiendo de este modo que el enchufe 170 electrico se conecte a una toma electrica cuando el nebulizador 100-c no este en uso por una persona, permitiendo que se cargue una baterla. Alternativamente, en algunas realizaciones del Nebulizador 100 - c, el enchufe 170 electrico puede necesitar ser conectado a una toma electrica mientras que el nebulizador 100-c esta en uso por una persona. En algunas realizaciones, el nebulizador 100-c puede usar baterlas reemplazables como su fuente de energla.

En algunas realizaciones, un nebulizador puede operar conjuntamente con un ventilador. El sistema 100-d ilustra un nebulizador 178 que suministra farmaco llquido atomizado a una persona 176 a traves de un ventilador 170. El ventilador 170 puede suministrar aire adecuado para respirar a la persona 176. El ventilador 170 puede ayudar a la persona 176 a respirar forzando aire a los pulmones de la persona 176 y luego liberar aire para imitar la respiration. Mientras que la persona 176 esta utilizando el ventilador 170, puede ser necesario proporcionar a la persona 176 llquido atomizado, tal como un farmaco llquido.

El nebulizador 178 puede estar conectado a un deposito 186 de farmaco que esta sellado por una tapa 180. El deposito

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186 de farmaco puede contener una cantidad de farmaco 182 llquido. Este farmaco llquido puede suministrarse al nebulizador 178 cuando el medicamento llquido es atomizado por el nebulizador 178. Como llquido el farmaco 182 llquido puede drenarse del deposito 186 de farmaco, aumentando con ello el volumen del espacio 184 de cabeza. El espacio 184 de cabeza puede contener aire. El espacio 184 de cabeza puede aumentar en volumen, pero puede disminuir en presion a medida que el farmaco 182 llquido drena porque el deposito de llquido 186 permite que no haya aire o mlnimo en el espacio 184 de cabeza.

El accionador 172, que puede representar el mismo accionador que el accionador 152 de la figura 1B (o puede representar algun otro accionador) puede suministrar una senal al nebulizador 178. Esta senal puede controlar la vibracion de un elemento del nebulizador 178. El nebulizador 178 puede estar unido a un tubo 179 utilizado para suministrar aire y farmaco llquido atomizado al paciente 176. El tubo 179 puede terminar en una mascara 174 que cubre la boca y/o nariz de la persona 176. El aire y el farmaco llquido atomizado pueden entonces entrar en las vlas respiratorias de la persona 176.

Un nebulizador tal como los ilustrados en las figuras 1A-1D puede conectarse con un accionador tal como el ilustrado en la figura 2. La figura 2 ilustra un diagrama de bloques simplificado de una unidad excitadora de nebulizador 200. El nebulizador 260 puede ser el nebulizador 1.00-a de la figura 1A o puede ser algun otro nebulizador tal como los de las solicitudes referenciadas o figuras 1B-1D. El nebulizador puede estar conectado al controlador a traves de un cable 270. El accionador 210 puede ser el excitador 151 de la figura 1B, o puede ser algun otro accionador. El cable 270 puede permitir que el accionador 210 transmita una senal de forma de onda electrica de frecuencia y magnitud variable (de voltaje) a traves del cable 270 para accionar el nebulizador 260.

El accionador 210 puede incluir un amplificador 230, un detector 240 de desplazamiento de fase de corriente, un rastreador 220 de frecuencia de resonancia y un perfil 250 de voltaje. Sobre la base del desplazamiento de fase entre la corriente suministrada al nebulizador 260 y el voltaje generada por el amplificador 230, se puede determinar la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador. A partir de la frecuencia de resonancia, se puede determinar la presion de desplazamiento negativa dentro del deposito de farmaco del nebulizador y se puede ajustar la frecuencia y/o la magnitud del nebulizador 260 de conduccion de senal de forma de onda electrica.

La determinacion de la frecuencia de resonancia puede lograrse utilizando el detector 240 de desplazamiento de fase de corriente. El detector 240 de desplazamiento de fase de corriente supervisa el desplazamiento de fase entre la fase de la salida de corriente por el amplificador 230 al nebulizador 260 y la fase de la salida de voltaje por el amplificador 230 al nebulizador 260. Basandose en el desplazamiento de fase entre el voltaje y la corriente observada por el detector 240 de desplazamiento de fase de corriente, el rastreador 220 de frecuencia de resonancia emite una forma de onda de salida al amplificador 230 de tal manera que el amplificador 230 genera una senal de forma de onda electrica con desplazamiento de fase constante o casi constante entre el voltaje y la corriente de la senal de forma de onda electrica que acciona el elemento del nebulizador 260.

A medida que el llquido es atomizado y la presion de desplazamiento en el deposito del farmaco cambia, la frecuencia de resonancia puede cambiar. Ademas, los factores ademas de la presion de desplazamiento dentro del deposito sellado de farmaco del nebulizador 260 pueden cambiar la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador. Por ejemplo, la temperatura del elemento nebulizador, el exceso de llquido en el elemento nebulizador y/o el dano al elemento nebulizador pueden causar una variacion en la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador. Sin embargo, se puede aceptar generalmente que durante el funcionamiento, los cambios en la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador son generalmente debidos a variaciones en la presion de desplazamiento dentro del deposito de farmaco del nebulizador.

La frecuencia de resonancia y/o el cambio medido en la frecuencia de resonancia pueden ser transmitidos al perfil 250 de voltaje por el rastreador 220 de frecuencia de resonancia. El perfil 250 de voltaje puede usarse para determinar la magnitud apropiada del voltaje a aplicar al elemento nebulizador a una frecuencia de resonancia particular a mantener el tamano consistente de las gotitas y la dosificacion del llquido atomizado. En algunas realizaciones, el perfil 250 de voltaje puede incluir una tabla de datos recogidos emplricamente. En tales realizaciones, la frecuencia de resonancia puede estar situada en la tabla, con una senal analogica o digital correspondiente emitida al amplificador 230 que especifica que deberla generarse la magnitud apropiada del amplificador 230 de voltaje. Por ejemplo, una tabla puede incluir una magnitud de voltaje predeterminada que puede comunicarse al amplificador 230 cuando se mide una frecuencia de resonancia particular por el modulo 220 rastreador de frecuencia de resonancia. El perfil 250 de voltaje tambien puede expresarse como un grafico de valores, siendo el eje x la frecuencia de la forma de onda generada por el rastreador 220 de frecuencia de resonancia y el eje y que representa la magnitud de voltaje apropiada a suministrar al amplificador 230 de tal manera que el amplificador 230 genere una senal electrica de magnitud correcta.

Una descripcion aproximada de un conjunto de valores posibles para el perfil 250 de voltaje es que, a medida que aumenta la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador, disminuira la amplitud deseada de la salida de senal electrica hacia el interior. En un determinado umbral, a medida que la frecuencia de resonancia continua aumentando, el voltaje sera mantenido por el perfil 250 de voltaje a un nivel mlnimo. En algunas realizaciones del perfil 250 de

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voltaje, la salida de senal al amplificador 230 se determina basandose en un calculo utilizando la frecuencia de resonancia suministrada por el de frecuencia de resonancia 220.

El perfil de voltaje puede necesitar ser modificado o ajustado para acomodar las caracterlsticas (tales como el voltaje superficial) de diferentes llquidos dentro del deposito de farmaco del nebulizador. En algunas realizaciones, se usa un farmaco llquido, tal como Amicasina. En otras realizaciones, se usa un medicamento o llquido diferente. En algunas realizaciones, los perfiles de voltaje necesarios para un numero de llquidos o farmacos llquidos pueden ser suficientemente similares para que solo se necesite un perfil de voltaje para multiples llquidos o farmacos llquidos. Modificar o reemplazar el perfil 250 de voltaje puede implicar seleccionar un llquido diferente a traves de un interfaz de usuario en el accionador 210 o carga de software, firmware y/o hardware diferentes en el accionador 210.

El rastreador 220 de frecuencia de resonancia puede transmitir una forma de onda en o cerca de la frecuencia de resonancia determinada por corriente del elemento nebulizador al amplificador 230. El perfil 250 de voltaje puede transmitir una senal que indica la amplitud de voltaje deseada para ser emitida por el amplificador 230 al amplificador 230. El perfil de voltaje 230 puede servir para controlar la ganancia del amplificador 230. Basandose en la forma de onda de entrada del rastreador 220 de frecuencia de resonancia y la amplitud de voltaje deseada recibida del perfil 250 de voltaje, el amplificador 230 genera una senal electrica de salida que se puede usar para accionar una abertura del nebulizador. El amplificador 230 puede ser un amplificador de potencia lineal de ganancia variable. En algunas realizaciones, se puede usar un amplificador de potencia de ganancia fija junto con un amplificador de ganancia variable o un potenciometro. Ademas, pueden utilizarse otros diversos amplificadores o circuitos basados en amplificadores para generar la senal electrica de salida para accionar el nebulizador 260.

El detector 240 de cambio de fase de corriente puede crear un bucle de realimentacion al rastreador 220 de frecuencia de resonancia. El detector 240 de cambio de fase de corriente puede determinar el desplazamiento de fase de la corriente que sale del amplificador 230. Dicho desplazamiento de fase puede transmitirse al rastreador 220 de frecuencia de resonancia, permitiendo que el rastreador 220 de frecuencia de resonancia mantenga la misma senal de frecuencia (si la fase no se ha desplazado), incrementa la frecuencia o disminuye la frecuencia de la senal de salida en respuesta a la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador cambiando a medida que la presion de desplazamiento cambia dentro del sello del deposito de medicamento. El detector 240 de cambio de fase de corriente de realimentacion puede permitir al accionador 210 periodicamente ajustar continuamente la magnitud y frecuencia de la salida de senal electrica al elemento nebulizador mientras se esta atomizando el llquido. Esto puede permitir que cualquier cambio en la presion de desplazamiento en el deposito de llquido sea ajustado continuamente por el accionador.

Un accionador, tal como el accionador 210 de la figura 2, puede accionar un elemento nebulizador de acuerdo con un metodo, tal como el metodo 300 de la figura 3. Alternativamente, el metodo 300 puede realizarse usando algun otro controlador. El metodo 300 puede emplear diversos nebulizadores diferentes, tales como los nebulizadores de las figuras 1A-1D, y la figura 2. En el bloque 310, el accionador puede accionar un elemento (tambien denominado abertura) de un nebulizador con una senal electrica. Esta senal electrica puede ser una forma de onda a una frecuencia y magnitud particulares.

En el bloque 320, se puede medir el desplazamiento de fase entre el voltaje de la salida de senal electrica al nebulizador y la corriente de la senal electrica. Usando este cambio de fase, en el bloque 330, se puede determinar la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador. Como se ha indicado anteriormente, esta frecuencia de resonancia puede desplazarse cuando la presion de desplazamiento negativa dentro del deposito de llquido del nebulizador cambia. A partir de la frecuencia de resonancia, la presion de desplazamiento dentro del deposito de llquido se puede determinar en el bloque 340. En algunas realizaciones, no se determina la presion de desplazamiento negativa.

En el bloque 350, se puede determinar la magnitud de el voltaje de la senal electrica utilizada para accionar el elemento nebulizador. La magnitud puede determinarse usando la frecuencia de resonancia determinada en el bloque 330 y/o la presion de desplazamiento negativa determinada en el bloque 340. La frecuencia de resonancia y/o la presion de desplazamiento negativa pueden usarse para consultar una tabla de valores. Esta tabla de valores puede especificar la magnitud apropiada de el voltaje que se utilizara para la senal electrica que acciona el elemento nebulizador. Alternativamente, la frecuencia de resonancia y/o la presion de desplazamiento negativa pueden usarse para calcular la magnitud de voltaje apropiada para accionar el elemento nebulizador. La magnitud apropiada puede corresponder a una magnitud que mantiene una velocidad de dosificacion constante y el tamano de las gotitas del llquido que se dispensa desde el nebulizador. Los calculos o la tabla pueden variar dependiendo de las propiedades del llquido que se dispensa.

En el bloque 360, la senal de forma de onda electrica que acciona el elemento nebulizador puede ajustarse segun la frecuencia determinada en el bloque 330 y/o la magnitud determinada en el bloque 350. Si la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador no ha cambiado, la frecuencia y/o la magnitud de la senal electrica que impulsa el elemento nebulizador puede no cambiar. El metodo 300 puede repetirse mientras el elemento nebulizador este siendo accionado por el accionador.

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Un rastreador de frecuencia de resonancia, tal como el rastreador 220 de frecuencia de resonancia de la figura 2, puede seguir varios metodos para determinar y mantener una salida en o cerca de la frecuencia de resonancia de un elemento nebulizador, tal como el elemento nebulizador 260 de la figura 2. La figura 4 ilustra un diagrama de flujo simplificado de un perfil 400 de desintegracion para determinar inicialmente la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador y ajustar la senal electrica de salida que acciona el elemento nebulizador basado en el desplazamiento de fase entre el voltaje y la corriente de la senal electrica que acciona el elemento nebulizador desviado por el detector de desplazamiento de fase actual. El metodo 300 de la figura 3 puede ser implementado usando el rastreador 220 de frecuencia de resonancia de la figura 2, o se puede implementar usando algun otro rastreador de frecuencia de resonancia, ya sea implementado en software, firmware y/o hardware.

Si la frecuencia de resonancia no ha sido determinada o "vista" por un rastreador de frecuencia de resonancia, un rastreador de frecuencia de resonancia puede ejecutar el metodo 400. El rastreador de frecuencia de resonancia puede no estar bloqueado en la frecuencia de resonancia si, por ejemplo, el accionador solo se ha encendido o activado, se ha conectado un nebulizador nuevo a la unidad de accionamiento, se ha interferido con el elemento nebulizador o se ha danado el elemento nebulizador.

En el bloque 411, la frecuencia de resonancia, el rastreador puede aplicar un filtro de respuesta de impulso infinito ("filtro IIR"') a la senal de fase recibida del detector de desplazamiento de fase actual. El filtro IIR puede implementarse utilizando componentes analogicos y/o digitales. A partir de esto, se puede obtener un valor de fase de filtro.

Mediante el valor de fase del filtro se puede determinar el error entre la fase filtrada y el punto de consigna de la fase deseada en el bloque 412. El punto de consigna de fase deseado puede indicar la fase necesaria para hacer que el elemento nebulizador vibre a una frecuencia de resonancia. Este valor de error determinado se puede utilizar entonces para determinar si el error ha sido un valor menor que el punto de consigna durante mas de un segundo en el bloque 413. En algunas realizaciones, se utiliza una longitud de tiempo diferente.

Si el error ha sido menor que el punto de consigna durante mas de un segundo, la frecuencia actual de la salida de senal al nebulizador se almacena en el bloque 414. Ademas, puede ajustarse un indicador para indicar que la frecuencia de resonancia ha sido bloqueado por el rastreador de frecuencia de resonancia en el bloque 415. Volviendo al bloque 413, si el error no ha sido menor que el punto de consigna durante mas de un segundo, el proceso pasa al bloque 430.

En el bloque 430, si la corriente media es menor que un cierto valor de corriente de umbral, el voltaje de salida puede ajustarse a un voltaje de arranque en el bloque 432. En el bloque 434, la frecuencia de resonancia determinada por el rastreador de frecuencia de resonancia puede volver a un valor inicial valor. Si la corriente media no es menor que un valor de corriente de umbral, los bloques 432 y 434 pueden no ser realizados. El metodo 400 puede repetirse hasta que el indicador que indica la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador se ha bloqueado.

Una vez que se ha determinado y bloqueado la frecuencia de resonancia, que puede implicar que el indicador 414 de frecuencia de resonancia del bloque este ajustado, se puede seguir un segundo metodo. El metodo 500 representa un metodo para ajustar la frecuencia usando un rastreador de frecuencia de resonancia para mantener el elemento nebulizador vibrando a su frecuencia de resonancia actual. El error entre la frecuencia actual y la frecuencia de resonancia puede determinarse en el bloque 521. A partir de esto, puede obtenerse un valor de error.

Una determination de si la frecuencia real de la senal que esta siendo generada por el rastreador de frecuencia de resonancia es mayor que la frecuencia de resonancia del elemento nebulizador puede hacerse en el bloque 522. Si es asl, en el bloque 523, el voltaje de salida puede ser escalada por un decaimiento multiplicada por la tasa de error determinada en el bloque 521, y el voltaje de salida puede estar limitada a el voltaje final en el bloque 524. Esto puede impedir que el voltaje de salida exceda un cierto valor de umbral maximo y/o mlnimo. A continuation, el proceso pasa al bloque 530. Si no se determina la frecuencia real que sea mayor que la frecuencia de resonancia en el bloque 522, el voltaje de salida se ajusta a un voltaje de inicio en el bloque 525 y el procedimiento pasa al bloque 530.

En el bloque 530, se realiza una determinacion si la corriente es menor que un valor de corriente de umbral. Si es asl, el voltaje de salida se ajusta a el voltaje de arranque en el bloque 532 y se restablece la frecuencia de resonancia en el bloque 534.

Aunque una gran variedad de farmacos, llquidos, farmacos llquidos y farmacos disueltos en un llquido pueden ser convertidos en aerosol, a continuacion se proporcionan ejemplos extensos de lo que puede ser convertido en aerosol. Se proporcionan ejemplos adicionales en la Solicitud de los Estados Unidos No. 12/341.780. Puede usarse casi cualquier antibiotico anti-gram-negativo, anti-gram-positivo, o combinaciones de los mismos. Adicionalmente, los antibioticos pueden comprender aquellos que tienen una eficacia de espectro amplio, o eficacia de espectro mixto. Los antifungicos, tales como materiales de polieno, en particular, anfotericina B, son tambien adecuados para su uso en la presente invention. Ejemplos de antibioticos anti-gram-negativos o sales de los mismos incluyen, pero no se limitan a, aminoglucosidos o sales de los mismos. Ejemplos de aminoglucosidos o sales de los mismos incluyen

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gentamicina, amicacina, kanamicina, estreptomicina, neomicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, sales de los mismos y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el sulfato de gentamicina es la sal de sulfato, o una mezcla de tales sales, de las sustancias antibioticas producidas por el crecimiento de Micromonospora purpurea. El sulfato de gentamicina, USP, se puede obtener de Fujian Fukang Pharmaceutical Co., LTD, Fuzhou, China. La amicacina se suministra tlpicamente como una sal de sulfato, y se puede obtener, por ejemplo, de Bristol-Myers Squibb. La amicacina puede incluir sustancias relacionadas tales como kanamicina.

Ejemplos de antibioticos anti-gram-positivos o sales de los mismos incluyen, pero no se limitan a, macrolidos o sales de los mismos. Ejemplos de macrolidos o sales de los mismos incluyen, pero no se limitan a vancomicina, eritromicina, claritromicina, azitromicina, sales de los mismos y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el clorhidrato de vancomicina es una sal de hidrocloruro de vancomicina, un antibiotico producido por ciertas cepas de Amycolatopsis orientalis, previamente designadas Streptomyces orientalis. El clorhidrato de vancomicina es una mezcla de sustancias relacionadas que consiste principalmente del monohidrocloruro de vancomicina B. Como todos los antibioticos glicopeptidos, el clorhidrato de vancomicina contiene un heptapeptido del nucleo central, clorhidrato de vancomicina, USP, que puede obtenerse de Alpharma, Copenhague, Dinamarca.

En algunas realizaciones, la composicion comprende un antibiotico y uno o mas agentes activos adicionales. El agente activo adicional descrito en la presente memoria incluye un agente, farmaco o compuesto, que proporciona algun efecto farmacologico, a menudo beneficioso. Esto incluye alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, medicamentos, vacunas, vitaminas y otros agentes beneficiosos. Como se usa en el presente documento, los terminos incluyen ademas cualquier sustancia fisiologica o farmacologicamente activa que produzca un efecto localizado o sistemico en un paciente. Un agente activo para incorporacion en la formulacion farmaceutica descrita aqul puede ser un compuesto inorganico u organico, incluyendo, sin limitacion, farmacos que actuan sobre: los nervios perifericos, los receptores adrenergicos, los receptores colinergicos, los musculos esqueleticos, el sistema cardiovascular, los musculos lisos, el sistema circulatorio sangulneo, los sitios sinopticos, los sitios de union neuroeflectora, los sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunologico, el sistema reproductivo, el sistema esqueletico, los sistemas autacoides, los sistemas alimenticio y excretor, el sistema histamlnico y el sistema nervioso central.

Ejemplos de agentes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes antiinflamatorios, broncodilatadores y combinaciones de los mismos.

Ejemplos de broncodilatadores incluyen, pero no se limitan a, beta-agonistas, agentes antimuscarlnicos, esteroides y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el esteroide puede comprender albuterol, tal como sulfato de albuterol.

Los agentes activos pueden comprender, por ejemplo, hipnoticos y sedantes, energizantes pslquicos, tranquilizantes, farmacos respiratorios, anticonvulsivos, relajantes musculares, agentes antiparkinsonianos (antagonistas de la dopamina), analgesicos, antiinflamatorios, farmacos antiansiedad (ansiollticos), supresores del apetito, agentes antimigranosos, contractores musculares, antiinfecciosos adicionales (antivirales, antifungicos, vacunas) antiartrfti cos, antimalaricos, antiemeticos, anepilepticos, citoquinas, factores de crecimiento, agentes anticancerlgenos, agentes antitromboticos, antihipertensivos, farmacos cardiovasculares, antiarrltmicos, antioxidantes, agentes antiasmaticos, agentes anti-hormonales, incluyendo anticonceptivos, simpaticomimeticos, diureticos, agentes reguladores de los llpidos, agentes anti-androgenicos, antiparasitarios, anticoagulantes, neopistlficos, antineoplasicos, hipoglucemicos, agentes y suplementos nutricionales, suplementos de crecimiento, agentes antienteritis, vacunas, anticuerpos, agentes de diagnostico y agentes de contraste. El agente activo, cuando se administra por inhalacion, puede actuar local o sistematicamente.

El agente activo puede caer en una de varias clases estructurales, incluyendo, pero sin limitacion, moleculas pequenas, peptidos, polipeptidos, protelnas, polisacaridos, esteroides, protelnas capaces de provocar efectos fisiologicos, nucleotidos, oligonucleotidos, polinucleotidos, grasas, electrolitos y similares.

Ejemplos de agentes activos adecuados para uso en esta invencion incluyen, pero no se limitan a, uno o mas de calcitonina, anfotericina B, eritropoyetina (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima, ciclosporina, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), trombopoyetina (TPO), inhibidor de alfa-1 proteinasa, elcatonina, de granulocitos y macrofagos factor estimulante de colonias (GMCSF), hormona del crecimiento, hormona de crecimiento humano (HGH), hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH), interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, interleucina-1, interleucina-2, interleucina-3, interleucina- 4, interleucina-6, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), factor IX, insulina, pro-insulina, analogos de insulina (por ejemplo, insulina mono-acilada como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5.922.675), amilina, C-peptido, somatostatina, analogos de somatostatina incluyendo octreotido, vasopresina, hormona follculo estimulante (FSH), factor de crecimiento similar a insulina (IGF), insulinotropina, factor estimulante de colonias de macrofagos (M-CSF), factor de crecimiento de nervios (NGF), factores de crecimiento de tejido, factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento glial (GGF), factor de necrosis tumoral (tNf), factor de crecimiento endotelial (FNT), la hormona paratiroidea (PTH), peptido similar al glucagon timosina alfa 1, inhibidor de IIb/IIIa, alfa- 1 antitripsina, compuestos de fosfodiesterasa (PDE), inhibidores de VLA-4, bisfosfonatos, anticuerpo del virus sincicial respiratorio, regulador de transmembrana de fibrosis qulstica (CFTR), desoxirribonucleasa (ADNasa),

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bactericida/aumentadora de la permeabilidad de protelnas (BPI), anticuerpo anti-CMV, acido 1 3-cis retinoico, oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina, davercin, azitromicina, fluritromicina, diritromicina, josamicina, espiromicina, midecamicina, leucomicina, miocamicina, rokitamicina, andazitromicina y swinolida A; fluoroquinolonas como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina, alatrofloxacina, moxifloxicina, norfloxacina, enoxacina, grepafloxacina, gatifloxacina, lomefloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, pefloxacina, amifloxacina, fleroxacina, tosufloxacina, prulifloxacina, irloxacina, pazufloxacina, clinafloxacina, y sitafloxacina, teicoplanina, rampolanina, mideplanina, colistina, daptomicina, gramicidina, colistimetato, polimixinas tales como polimixina B, capreomicina, bacitracina, penems; penicilinas que incluyen agentes sensibles a la penicilinasa como penicilina G, penicilina V, agentes resistentes a la penicilinasa tales como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, nafcilina; microorganismos gran-negativos agentes activos como ampicilina, amoxicilina, hetacilina, cillina y galampicilina; penicilinas antipseudomonales como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina y piperacilina; cefalosporinas como cefpodoxima, cefprozil, ceftbuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina, cefalexina, cefradrina, cefoxitina, cefamandol, cefazolina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxilo, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima, cefatrizina, cefacetril, cefepima, cefixima, cefonicida, cefoperazona, cefotetan, cefinetazole, ceftazidima, loracarbef y moxalactam, monobactamas como aztreonam; y carbapenems tales como imipenem, meropenem, isetiouato pentamidina, lidocalna, sulfato de metaproterenol, diprepionate de beclometasona, acetamida de triamcinolona, acetonido de budesonida, fluticasona, bromuro de ipratropio, flunisolida, cromolina sodica, tartrato de ergotamina y cuando sea aplicable, analogos, agonistas, antagonistas, inhibidores, farmaceuticamente aceptables de las anteriores. En referencia a peptidos y protelnas, la invention pretende abarcar formas pegiladas sinteticas, nativas, glicosiladas, no glicosiladas, y fragmentos, derivados y analogos biologicamente activos de los mismos.

Los agentes activos para usar en la invencion incluyen ademas acidos nucleicos, como moleculas de acido nucleico puras, vectores, partlculas virales asociadas, ADN o ARN plasmldico u otras construcciones de acido nucleico de un tipo adecuado para transfection o transformation de celulas, es decir, adecuadas para terapia genica incluyendo antisentido. Ademas, un agente activo puede comprender virus vivos atenuados o muertos adecuados para su uso como vacunas. Otros farmacos utiles incluyen los enumerados en la Physician's Desk Reference (edition mas reciente).

La cantidad de antibiotico u otro agente activo en la formulation farmaceutica sera la cantidad necesaria para administrar una cantidad terapeutica o profilacticamente efectiva del agente activo por dosis unitaria para conseguir el resultado deseado. En la practica, esto variara ampliamente dependiendo del agente particular, su actividad, la gravedad de la afeccion por tratar, la poblacion de pacientes, los requerimientos de dosificacion y el efecto terapeutico deseado. La composition contendra generalmente cualquier parte de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 99% en peso, tal como de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 95% en peso, o de aproximadamente 5% en peso a 85% en peso, del agente activo, y tambien dependen de las cantidades relativas de aditivos contenidos en la composicion. Las composiciones de la invencion son particularmente utiles para agentes activos que se administran en dosis de 0,001 mg/dla a 100 mg/dla, como en dosis de 0,01 mg/dla a 75 mg/dla, o en dosis de 0,10 mg/dla a 50 mg/dla. Debe entenderse que se puede incorporar mas de un agente activo en las formulaciones descritas en la presente memoria y que el uso del termino agente no excluye en modo alguno el uso de dos o mas de tales agentes.

Generalmente, las composiciones estan exentas de excipientes excesivos. En una o mas realizaciones, la composicion acuosa consiste esencialmente en el antibiotico anti-gramnegativo, tal como amicacina, o gentamicina o ambos, y/o sus sales y agua.

Ademas, en una o mas realizaciones, la composicion acuosa no contiene conservantes. A este respecto, la composicion acuosa puede ser libre de metilparabeno y/o libre de propilparabeno. Ademas, la composicion acuosa puede estar exenta de solution salina.

En una o mas realizaciones, las composiciones comprenden un anti-infeccioso y un excipiente. Las composiciones pueden comprender un excipiente o vehlculo farmaceuticamente aceptable que puede ser tomado en los pulmones sin efectos toxicologicos adversos significativos para el sujeto, y particularmente a los pulmones del sujeto. Ademas del agente activo, una formulacion farmaceutica puede incluir opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticos que son adecuados para la administration pulmonar. Estos excipientes, si estan presentes, estan generalmente presentes en la composicion en cantidades suficientes para realizar la funcion deseada, tal como estabilidad, modification de la superficie, mejora de la eficacia o suministro de la composicion o similares. Por lo tanto, si esta presente, el excipiente puede variar desde aproximadamente 0,01% en peso hasta aproximadamente 95% en peso, tal como desde aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 80% en peso, desde aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 60% en peso. Preferiblemente, tales excipientes serviran para mejorar adicionalmente las caracterlsticas de la composicion de agente activo, por ejemplo proporcionando un suministro mas eficaz y reproducible del agente activo y/o facilitando la fabrication. Tambien se pueden proporcionar uno o mas excipientes para servir como agentes de carga cuando se desea reducir la concentration de agente activo en la formulacion.

Por ejemplo, las composiciones pueden incluir uno o mas reguladores de osmolalidad, tales como cloruro de sodio. Por ejemplo, se puede anadir cloruro de sodio a soluciones de clorhidrato de vancomicina para ajustar la osmolalidad

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de la solucion. En una o mas realizaciones, una composition acuosa consiste esencialmente en el antibiotico anti- gram-positivo, tal como clorhidrato de vancomicina, el ajustador de osmolalidad y agua.

Los excipientes farmaceuticos y aditivos utiles en la presente formulation farmaceutica incluyen pero no se limitan a aminoacidos, peptidos, protelnas, pollmeros no biologicos, pollmeros biologicos, carbohidratos, tales como azucares, azucares derivados tales como alditoles, acidos aldonicos, azucares y pollmeros de azucar, que pueden estar presentes solos o en combinacion.

Ejemplos de excipientes de protelnas incluyen albuminas tales como albumina de suero humano (HSA), albumina humana recombinante (rHA), gelatina, caselna, hemoglobina y similares. Convenientemente, los aminoacidos (fuera de los dileucil-peptidos de la invention), que tambien pueden funcionar para la regulation, incluyen alanina, glicina, arginina, betalna, histidina, acido glutamico, acido aspartico, cistelna, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartame, tirosina, triptofano y similares. Se refieren aminoacidos y polipeptidos que funcionan como agentes dispersantes. Los aminoacidos que caen dentro de esta categorla incluyen aminoacidos hidrofobos tales como leucina, valina, isoleucina, triptofano, alanina, metionina, fenilalanina, tirosina, histidina y prolina.

Los excipientes tipo carbohidrato adecuados para uso en la invencion incluyen, por ejemplo, monosacaridos tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacaridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa, y similares; polisacaridos, tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y similares; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol sorbitol (glucitol), piranosil sorbitol, mioinositol y similares.

La formulacion farmaceutica puede comprender tambien un regulador o un agente de ajuste del pH, tlpicamente una sal preparada a partir de un acido o base organicos. Los reguladores representativos comprenden sales de acidos organicos tales como acido cltrico, acido ascorbico, acido gluconico, acido carbonico, acido tartarico, acido succlnico, acido acetico o acido ftalico, Tris, clorhidrato de trometamina o reguladores de fosfato.

La formulacion farmaceutica tambien puede incluir excipientes/aditivos polimericos, por ejemplo polivinilpirrolidonas, celulosas y celulosas derivadas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, Ficoles (un azucar polimerico), hidroxietilalmidon, dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-p- ciclodextrina y sulfobutil-eter-beta-ciclodextrina), polietilenglicoles y pectina.

La formulacion farmaceutica puede incluir ademas agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, sales inorganicas (por ejemplo cloruro de sodio), agentes antimicrobianos (por ejemplo cloruro de benzalconio), edulcorantes, antioxidantes, agentes antiestaticos, tensioactivos (por ejemplo polisorbatos tales como "TWEEN 20", esteres de sorbitan, llpidos (por ejemplo fosfollpidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas), acidos grasos y esteres grasos, esteroides (por ejemplo colesterol) y agentes quelantes (por ejemplo EDTA, zinc y otros cationes similares adecuados). Otros excipientes farmaceuticos y/o aditivos adecuados para uso en las composiciones de acuerdo con la invencion se enumeran en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19.sup.th ed., Williams & Williams, (1995) y en la "Physician's Desk Reference", 52. ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998).

Debe observarse que los metodos, sistemas y dispositivos discutidos anteriormente estan destinados meramente a ser ejemplos. Debe hacerse hincapie en que diversas realizaciones pueden omitir, sustituir o anadir diversos procedimientos o componentes segun sea apropiado. Por ejemplo, debe apreciarse que, en realizaciones alternativas, los metodos pueden realizarse en un orden diferente del descrito, y que pueden anadirse, omitirse o combinarse diversas etapas. Tambien, las caracterlsticas descritas con respecto a ciertas realizaciones pueden combinarse en diversas otras realizaciones. Diferentes aspectos y elementos de las realizaciones pueden combinarse de una manera similar. Ademas, debe enfatizarse que la tecnologla evoluciona y, por lo tanto, muchos de los elementos son ejemplos y no deben ser interpretados para limitar el alcance de la invencion.

En la description se proporcionan detalles especlficos para proporcionar una comprension completa de las realizaciones. Sin embargo, un experto en la tecnica entendera que las realizaciones se pueden practicar sin estos detalles especlficos. Por ejemplo, se han mostrado procesos, algoritmos, estructuras y tecnicas bien conocidos sin detalles innecesarios para evitar oscurecer las realizaciones. Esta descripcion proporciona ejemplos de realization solamente, y no pretende limitar el alcance, aplicabilidad o configuration de la invencion. Mas bien, la descripcion anterior de las realizaciones proporcionara a los expertos en la tecnica una descripcion que habilita implementar realizaciones de la invencion. Pueden hacerse diversos cambios en la funcion y disposition de los elementos sin apartarse del alcance de la invencion.

Ademas, la descripcion anterior detalla en general la conversion de farmacos llquidos a aerosol. Sin embargo, debe entenderse que los llquidos ademas de los farmacos llquidos pueden ser convertidos en aerosol usando dispositivos y metodos similares.

Tambien se observa que las realizaciones pueden describirse como un proceso que se representa como un diagrama de flujo o un diagrama de bloques. Aunque cada uno puede describir las operaciones como un proceso secuencial, muchas de las operaciones pueden realizarse en paralelo o simultaneamente. Ademas, el orden de las operaciones puede ser redispuesto. Un proceso puede tener pasos adicionales no incluidos en la figura.

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   REIVINDICACIONES

   1. Un metodo para controlar la vibracion de un elemento (110) de un nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) que tiene un deposito (120, 186) de medicamento llquido sellado desplazado negativamente por una senal electrica suministrada por un accionador (152, 172, 210), comprendiendo el metodo:

   accionar, mediante el accionador (152, 172, 210), el elemento (110) del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) utilizando la senal electrica, lo que hace que el elemento (110) del dispositivo nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) vibre y atomice el llquido almacenado en el deposito (120, 186) de llquido desplazado negativamente, comprendiendo la senal electrica una corriente y un voltaje;

   caracterizado por

   medir, mediante un detector (240) de desplazamiento de fase del accionador (152, 172, 210), un desplazamiento de fase entre el voltaje y la corriente de la senal electrica que acciona el nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260);

   con base en al menos en parte en el desplazamiento de fase de la senal electrica que acciona el elemento (110) del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) medido por el detector (240) de desplazamiento de fase, determinar, mediante un rastreador (220) de frecuencia de resonancia del controlador (152, 172, 210), una frecuencia de resonancia del elemento (110) del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260)

   ajustar mediante el accionador (152, 172, 210) la frecuencia de la senal electrica al nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260), en el que se mantiene un desplazamiento de fase casi constante entre el voltaje y la corriente de la senal electrica y la frecuencia de resonancia del elemento del nebulizador cambia a medida que el llquido es atomizado y la presion de desplazamiento negativa dentro del deposito (120, 186) de farmaco sellado cambia; y

   con base en al menos en parte en la frecuencia de resonancia del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) determinada por el rastreador (220) de frecuencia de resonancia del accionador (152, 172, 210), determinar, usando un perfil (250) de voltaje del accionador (152, 172, 210), una magnitud de voltaje para la senal electrica a una frecuencia de resonancia particular para mantener un tamano de gotas consistente y una dosificacion del llquido atomizado.
2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el deposito (120, 186) de llquido desplazado negativamente hace que la frecuencia de resonancia del elemento (110) del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) varle a medida que el llquido es drenado desde el deposito (120, 186) de llquido desplazado negativamente.
3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende ademas, con base al menos en parte en la frecuencia de resonancia del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) determinada por el accionador (152, 172, 210), determinar mediante el accionador (152, 172, 210) una presion de desplazamiento negativa dentro del deposito (120, 186) de llquido desplazado negativamente del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260).
4. 4. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la magnitud de voltaje se determina usando un conjunto almacenado de valores y el conjunto almacenado de valores varla dependiendo de un llquido en el deposito (120, 186) de llquido desplazado negativamente.
5. 5. Un dispositivo para accionar un elemento (110) de un nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) de acuerdo con el metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo el dispositivo:

   un amplificador (230), configurado para generar una senal de forma de onda de salida, comprendiendo la senal de forma de onda de salida una frecuencia de salida, una corriente de salida y un voltaje de salida, en la que la senal de forma de onda de salida acciona el elemento (110), del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) a la frecuencia de salida;

   un detector (240) de cambio de fase, configurado para determinar un desplazamiento de fase entre la corriente de salida y el voltaje de salida de la senal de forma de onda de salida;

   un rastreador (220) de frecuencia de resonancia, configurado para generar una senal de forma de onda de una frecuencia variable que es introducida en el amplificador (230), en la que:

   la senal de forma de onda controla la frecuencia de salida,

   la frecuencia variable se ajusta en funcion del desplazamiento de fase de la senal de forma de onda de salida determinada por el modulo detector de desplazamiento de fase; y

   un perfil de voltaje (250), configurado para ajustar el voltaje de salida de la salida de senal de forma de onda de salida por el amplificador (230) en base a la frecuencia de la senal de forma de onda generada por el rastreador (220) de frecuencia de resonancia.
6. 6. El dispositivo de la reivindicacion 5, en el que el nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) tiene un deposito (120,

   5 186) de llquido desplazado negativamente que causa la frecuencia de resonancia del elemento (110) del nebulizador

   (100-a, 100-c, 151, 178, 260) para variar a medida que el llquido es drenado desde el deposito de llquido desplazado negativamente (120, 186).
7. 7. El dispositivo de accionamiento de la reivindicacion 5, en el que el voltaje de salida del amplificador (230) se determina usando un conjunto de valores almacenado, y el conjunto de valores almacenado varla dependiendo de un

   10 llquido almacenado en el deposito (120, 186) de llquido desplazado negativamente.
8. 8. El dispositivo de accionamiento de la reivindicacion 6, en el que el llquido almacenado en el deposito (120, 186) de llquido desplazado negativamente es un farmaco.
9. 9. El dispositivo de accionamiento de la reivindicacion 5, en el que el dispositivo de accionamiento esta acoplado con el nebulizador (100-c) en una unidad de mano.

   15 10. Un sistema para controlar la vibracion de un elemento de un nebulizador para atomizar llquido, comprendiendo el

   sistema:

   un deposito (120, 186) de llquido que esta adaptado para contener un llquido que ha de ser atomizado;

   un nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260), que comprende un elemento (110) que tiene una pluralidad de aberturas, en el que:

   20 el elemento (110) esta configurado para vibrar para atomizar el llquido drenado desde el deposito (120, 186) de llquido en el que el elemento es accionado por una senal de forma de onda de salida electrica;

   una presion de desplazamiento negativa del deposito (120, 186) de llquido cambia a medida que el llquido almacenado en el deposito de llquido es drenado; y

   el deposito (120, 186) de llquido esta sellado de manera que el aire procedente del entorno ambiente no penetre 25 sustancialmente en el deposito (120, 186) de llquido a medida que se drena el llquido almacenado en el deposito (120, 186) de llquido; y

   un accionador (152, 172, 210),

   caracterizado porque el accionador (152, 172, 210) comprende:

   un amplificador (230) para emitir la senal de forma de onda de salida electrica,

   30 un detector (240) de cambio de fase, configurado para determinar un desplazamiento de fase entre una corriente de la senal de forma de onda de salida y un voltaje de la senal de forma de onda de salida;

   un rastreador (220) de frecuencia de resonancia, configurado para generar una forma de onda que se emite al amplificador (230), ajustando la forma de onda la frecuencia de la senal de forma de onda de salida, en la que la frecuencia se ajusta basandose en el desplazamiento de fase determinado por el detector (240) de cambio de fase de 35 modo que el amplificador (230) emita la senal de forma de onda de salida con un desplazamiento de fase casi constante entre el voltaje y la corriente de la senal de forma de onda de salida y la frecuencia de resonancia del elemento (110) del nebulizador (100-a, 100-c, 151, 178, 260) cambia a medida que el llquido es atomizado y la presion de desplazamiento en el deposito del farmaco cambia (120, 186); y un perfil (250) de voltaje, configurado para ajustar el voltaje de la senal de forma de onda de salida sobre la base de la frecuencia de la forma de onda generada por el 40 rastreador de frecuencia de resonancia (220).
10. 11. El sistema de la reivindicacion 10, en el que el nebulizador (178) esta configurado para acoplarse con un ventilador.
11. 12. El sistema de la reivindicacion 10, en el que el accionador esta acoplado con el nebulizador (100-c) en una unidad portatil.
12. 13. El sistema de la reivindicacion 10, en el que el amplificador (230) esta configurado para generar la senal de forma 45 de onda de salida usando senales desde el rastreador (220) de frecuencia de resonancia y el perfil (250) de voltaje.
13. 14. El sistema de la reivindicacion 10, en el que el voltaje de salida del amplificador (230) se determina usando un conjunto almacenado de valores, y el conjunto almacenado de valores varla dependiendo del llquido almacenado en el deposito (120, 186) de llquido.
14. 15. El sistema de la reivindicacion 14, en el que el llquido es un farmaco.