ES2615487T3 - un método eficaz para la preparación de (S)-3-[(1-dimetilamino)etil]-fenil-N-etil-N-metil-carbamato - Google Patents

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ES2615487T3
ES2615487T3 ES05797945.2T ES05797945T ES2615487T3 ES 2615487 T3 ES2615487 T3 ES 2615487T3 ES 05797945 T ES05797945 T ES 05797945T ES 2615487 T3 ES2615487 T3 ES 2615487T3
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Baburao Manikrao Bhawal
Viral Bipinbhai Shah
Umesh Rewaji Zope
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Abstract

Un proceso para la preparación de la rivastigmina de fórmula (I) **Fórmula** que comprende: a) hacer reaccionar el 3-(1-dimetilaminoetil)fenol de fórmula (V) con carbonildiimidazol; **Fórmula** b) efectuar una etapa en la que se hace reaccionar el producto de la etapa a con etilmetilamina en un disolvente orgánico para obtener el compuesto (II); **Fórmula** c) opcionalmente resolver el compuesto (II) para dar el compuesto (I).

Description

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DESCRIPCION
Un metodo eficaz para la preparacion de (S)-3-[(1-dimetilamino)etil]-fenil-N-etil-N-metil-carbamato Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de un fenilcarbamato sustituido y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, que son de interes farmaceutico actual. El fenilcarbamato sustituido y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo son utiles para provocar una actividad colinergica en el sistema nervioso central y son utiles en el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, el sfndrome de Down, la corea de Huntington, la ataxia de Friedreich, etc.
imagen1
El (S)-3-[(1-dimetilamino)etil]-fenil-N-etil-N-metil-carbamato (I) es el principio activo de la composicion farmaceutica mencionada en el documento US 5.602.176. Este compuesto se usa tambien para inducir la inhibicion selectiva de la actividad acetilcolinesterasa en el cerebro.
Antecedentes de la invencion
El metodo para la preparacion del compuesto (I), es decir, el (S)-3-[(1-dimetilamino)etil]-fenil-N-etil-N-metil- carbamato (I) es conocido en la bibliograffa.
imagen2
Para la preparacion del compuesto (I), segun se menciona en el documento WO 2004/037771, se necesita el intermedio 3-(1-dimetilaminoetil)fenol. Dicho intermedio se preparar usando Ti(OiPr)4, es decir, tetraisopropoxido de titanio, borohidruro sodico y dimetilamina en la primera etapa. En la segunda etapa se usa HBr. El proceso, debido al uso del Ti(OiPr)4, llega a ser costoso. El Ti(OiPr)4 es diffcil de manipular porque es un lfquido inflamable y tambien es irritante. Adicionalmente, para la puesta a punto de la reaccion, se usa amonfaco y, ademas, el residuo de titanio que queda al final de la reaccion crea problemas de efluentes y permanece como contaminante ambiental. El borohidruro sodico es uno de los agentes reductores caros usados y la manipulacion del mismo es peligrosa y requiere personal muy especializado para su adicion asf como para la puesta a punto de la reaccion. El HBr causa graves quemaduras durante su manipulacion. El HBr tambien es toxico. Asimismo, en J. Labeled Comp. and Radiopharm 1997, 39(8), 651-668 se usa el HBr para la misma etapa de desmetilacion. El uso del HBr para la desmetilacion de una funcion metoxi presenta desventajas en cuanto a la calidad del producto final. A escala industrial, las cantidades de tales reactivos usados son mucho mayores y, por tanto, es necesario evitar el uso de tales reactivos peligrosos.
El documento EP 359647 divulga el metodo de preparacion de un analogo de morfinano, en el que para la desmetilacion de un compuesto orto-metoxi, se usa un acido sulfonico tal como el acido metanosulfonico. Sin embargo, a escala industrial, es necesario evitar el uso de un reactivo tan toxico, corrosivo y caro.
El proceso de preparacion divulgado en los documentos US 4.948.807 y US 5.602.176 para el compuesto (I) es a traves de isocianatos o haluros de carbamoflo, en el que el compuesto (I) tiene sustituyentes en el fenilcarbamato tal como alquilo inferior. Los isocianatos, especialmente aquellos con grupos alquilo inferior como sustituyentes, son peligrosos debido a sus propiedades toxicas. El uso de un disolvente tal como acetonitrilo seco o benceno es necesario para la preparacion del compuesto (I) a traves de isocianatos o haluros de carbamoflo. Es necesario evitar el proceso industrial que usa disolventes tan costosos y carcinogenos ya que tales disolventes podrfan causar explosiones espontaneas. Se puede evitar el uso de una base como el hidruro sodico para las reacciones a gran escala, ya que exige medidas de seguridad severas en terminos de almacenamiento y manipulacion, asf como de
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procesamiento de la reaccion. Asimismo, el hidruro sodico usado esta ajustado al 200 %, lo que, durante la puesta a punto de la reaccion, ademas de los riesgos de seguridad, causa una reaccion exotermica incontrolable que lleva a la generacion de diversas impurezas.
El documento WO 03/101917 divulga el proceso en el que uno de los intermedios clave es el N-etil-N-metil-4- nitrofenil carbamato obtenido a partir del cloroformiato de 4-nitrofenilo. Este proceso no ensena la preparacion del 3- (1-dimetilaminoetil)fenol. Por el contrario el metodo de preparacion es mediante el uso de la [1-(3-metoxifenil)etil] dietilamina. La reaccion de desmetilacion se lleva a cabo usando acido sulfurico al 50 % y DL-metionina. El uso de la DL-metionina a escala industrial se ha de evitar ya que es un irritante respiratorio, ocular y cutaneo. Asimismo, el uso de la DL-metionina aumenta los costes de produccion.
El tiempo de reaccion es tambien de al menos 28 h, lo que aumenta el tiempo para completar toda la secuencia de reacciones hasta la rivastigmina. Asf pues, la obtencion del 3-(1-dimetilaminoetil)fenol es a traves de un mayor numero de etapas. Por tanto, existe la necesidad de reducir el numero de etapas para obtener el 3-(1- dimetilaminoetil)fenol.
Jiang et al. (Huadong Shifan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban (2001), (1), 61-65 / CAN 136:183572 AN 2001:429602) divulgan que la rivastigmina se puede obtener a partir de una cetona mediante (i) conversion de la misma en una oxima, (ii) reduccion de la misma a una amina seguida de (iii) una desmetilacion de la amina y, finalmente, (iv) conversion de la misma en el carbamato para obtener el N-etil-3-[(1-dimetilamino)etil]-N-metil-fenil-carbamato racemico (II). Asf pues, hay practicamente cuatro interconversiones de grupos funcionales, solamente para obtener el carbamato racemico (II). El mayor numero de interconversiones de grupos funcionales lleva principalmente a una perdida de rendimiento, asf como a mayores costes de reactivos y disolventes, al uso de reactores mayores, a mayores servicios auxiliares, mayor numero de trabajadores, etc. Por tanto, la necesidad de una preparacion eficaz de un intermedio y, a su vez, de la rivastigmina final es realmente esencial a escala industrial.
El documento WO 2005/061446 A1 divulga un metodo para la preparacion de rivastigmina que parte de la hidroxi fenil cetona. El compuesto de partida se trata con trietil amina y cloruro de etilmetilcarbamoflo para dar la fenil carbamato cetona, que cuando se trata con dimetilamina en presencia de cianoborohidruro sodico da el amino alquil fenil carbamato, que se resuelve despues con acido di-O-p-toluil tartarico en metanol acuoso para dar rivastigmina. Este metodo tiene el inconveniente de que usa un compuesto toxico como el cianoborohidruro sodico, que es bastante peligroso cuando se emplea a escala industrial. La rivastigmina asf preparada se ha de cristalizar varias veces para conseguir la pureza deseada. Las etapas de purificacion repetidas reducen el rendimiento global considerablemente.
Asf pues, existe la necesidad de desarrollar el metodo de preparacion en el que se haya reducido el numero de etapas. Analogamente, se requiere evitar el uso de Ti(OiPr)4 para hacer que el metodo de preparacion sea economicamente mas viable, facil de implementar a escala industrial y ecologico. Evitando el uso del borohidruro sodico hace que el proceso sea mas sencillo, mas seguro y, al mismo tiempo, mas rentable. Asimismo, se ha de evitar el uso del HBr y el metodo de preparacion debe prescindir del uso de isocianato y cloruro de carbamoflo.
Objeto de la invencion
El objeto de la presente invencion es evitar el uso de Ti(OiPr)4, borohidruro sodico y HBr.
Otro objeto de la invencion es proporcionar el proceso, que es economico para una preparacion a gran escala.
Otro objeto adicional es proporcionar el proceso sin el uso de isocianato y cloruro de carbamoflo.
Otro objeto adicional de la invencion es proporcionar rivastigmina mediante el uso de carbonildiimidazol.
Descripcion detallada de la invencion
Un metodo de preparacion de acuerdo con la presente invencion es el metodo de acuerdo con el ESQUEMA - 1. El compuesto (III) se hace reaccionar con amonfaco en presencia de un catalizador para dar el producto de la aminacion reductora el 3-(1-aminoetil)fenol, es decir, el compuesto (IV). El catalizador usado es nfquel Raney. El disolvente usado para la reaccion es un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, etc. El disolvente de alcohol preferente es el metanol.
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imagen3
NK/MeOH HO
Acido formico
Ni Raney
Forma dehido
Metodo • II
0 Resolucion
Metodo -
In) Carboml dnmidazol
(n) Carboml dnmidazol
(m) N-etilmetil amina
(in) N-etilmetil amina
Reaoucion
ESQUEMA -1: Diferentes metodos segun la presente invencion para la preparacion de S -Rivastigmina
Como se menciona en el ESQUEMA - 1, de acuerdo con la presente invencion, la amina racemica (IV), es decir, el 3-(1-aminoetil)fenol se convierte en el producto dimetilamina (V), es decir, el 3-(1-dimetilaminoetil)fenol. La dimetilacion de la amina se lleva a cabo usando acido formico y formaldehfdo. De este modo se obtiene el compuesto racemico (V), es decir, el 3-(1-dimetilaminoetil)fenol. Usando el compuesto (V) se adoptan dos metodos: METODO - 1: conversion del compuesto fenolico (V) en carbamato; seguida de la resolucion del carbamato. METODO - 2. Resolucion del 3-(1-dimetilaminoetil)fenol seguida de la formacion del carbamato.
METODO - 1:
a) Preparacion de la 3-hidroxil-1 -feniletil amina (III).
La primera etapa del Metodo - 1 comprende la aminacion reductora del compuesto (III) con nfquel Raney en presencia de amonfaco.
En la presente realizacion, el metodo para la preparacion del compuesto (IV) comprende la adicion de la 3-hidroxi acetofenona de formula (III) a un disolvente organico seleccionado entre el grupo que consiste en disolventes hidroxflicos, tal como alcohol, agua o mezclas de los mismos. El alcohol empleado se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, etc.
El alcohol preferente es el metanol.
La aminacion reductora se lleva a cabo en alcohol, bien solo o bien en combinacion con agua. Se anade hidroxido amonico y despues el nfquel Raney. La mezcla se calienta a presion en un autoclave en presencia de gas hidrogeno hasta que se completa la reaccion. El nfquel Raney se retiro mediante filtracion y el filtrado se concentro. El residuo se purifica opcionalmente mediante la formacion de sales de adicion de acido del mismo.
b) Preparacion del 3-(1-dimetilaminoetil)fenol (V).
La etapa se refiere a un metodo para la metilacion del grupo amino mediante reaccion con formaldehfdo en presencia de acido formico.
Se metilo el 3-(1-dimetilaminoetil)fenol (IV) en presencia de un exceso de acido formico y formaldehfdo a la temperatura de reflujo.
El compuesto de formula (V) se aislo mediante neutralizacion con una solucion acuosa de una base inorganica seguida de la extraccion con un disolvente organico y la posterior concentracion de la capa organica.
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Esta etapa se refiere a la preparacion de un carbamato mediante la reaccion de cloruro de etilmetilcarbamoflo con un compuesto de formula (V) en un disolvente organico en presencia de una base.
Se anadio el 3-(1-dimetilamino)etil]fenol de formula (V) a un disolvente organico seleccionado entre el grupo que consiste en hidrocarburos alifaticos, esteres, hidrocarburos clorados, nitrilos, etc., preferentemente un nitrilo tal como acetonitrilo.
Se anadio cloruro de etilmetilcarbamoflo a la mezcla de reaccion.
Y la mezcla de reaccion se calento hasta que se completo la reaccion. El compuesto de formula (II) se aislo mediante enfriamiento de la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se extrajo con un disolvente organico. La capa organica se concentro para dar el compuesto de formula (II).
El carbamato de formula (II) obtenido anteriormente se resolvio para dar el (S)-N-etil-3-[(1-dimetilamino)etil]-N-metil- fenil-carbamato (I).
METODO - 2:
El 3-(1-dimetilaminoetil)fenol se resolvio usando diversos agentes de resolucion tales como los seleccionados entre el grupo que consiste en acido tartarico, acido di-O-tolil tartarico, acido dibencil tartarico, acido mandelico, acido alcanforsulfonico, etc., opticamente activos. En la reaccion posterior, el compuesto opticamente puro (V-A) se usa para la preparacion del carbamato deseado, es decir, el (S)-N-etil-3-[(1-dimetilamino)etil]-N-metil-fenilcarbamato (I).
La formacion del carbamato se lleva a cabo mediante diversos metodos, en los que los agentes para insertar el resto carbonilo entre la amina y el componente fenolico son diferentes; tales como carbonildiimidazol, trifosgeno, carbonato de metilo, etc. El reactivo de insercion de carbonilo se puede hacer reaccionar primero con el grupo OH fenolico seguido de una reaccion con el componente amina. Opcionalmente, el agente de insercion de carbonilo se hacer reaccionar primero con amina seguido de una reaccion con el grupo OH fenolico.
De modo alternativo, se hace reaccionar cloroformiato de 4-nitrofenilo con 3-(1-dimetilaminoetil)fenol, seguido de la reaccion de dicho producto con N-etilmetilamina.
Entre los agentes de insercion de carbonilo estaba el carbonildiimidazol, que se encontro que era el reactivo preferente, ya que la reaccion era mas rapida y el aislamiento del producto de formula (II) era mas facil.
El Metodo - II es similar al Metodo - I, hasta la preparacion del compuesto (V).
i) Resolucion del 3-(1-dimetilaminoetil)fenol de formula (V) para dar el (S)-3-(1-dimetilaminoetil)fenol de formula (V-a).
La primera etapa del Metodo - II se refiere a la resolucion del compuesto (V) usando acido alcanforsulfonico para dar el 3-(1-dimetilaminoetil)fenol de formula (V) a fin de obtener el (S)-3-(1-dimetilaminoetil)fenol) de formula (V-a).
ii) Preparacion de rivastigmina.
a) Preparacion de rivastigmina usando carbonildiimidazol y etilmetilamina.
La preparacion de la rivastigmina comprende la reaccion del (S)-3-{1-dimetilaminoetil)fenol) o su mezcla racemica con etilmetilamina en presencia de carbonildiimidazol (CDI). Esta reaccion implica la preparacion del derivado carbamato del compuesto de formula (V-a), es decir, la rivastigmina de formula (I), mediante insercion del grupo carbonilo entre el oxfgeno fenolico y el atomo de nitrogeno de la etilmetilamina.
Es necesario indicar que se ha usado por primera vez el carbonildiiimidazol para la preparacion de la rivastigmina, evitando reactivos peligrosos tales como el cloruro de etilmetilcarbamoflo, isocianatos, fosgeno, etc.
La reaccion comprende la adicion del (S)-3-{1-dimetilaminoetil)fenol) (V-a) o su racemato de formula (V) a un disolvente organico.
El disolvente organico se selecciona entre el grupo que consiste en hidrocarburos alifaticos, esteres, hidrocarburos clorados, etc.
El disolvente preferente es un disolvente clorado.
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El disolvente clorado preferente es el diclorometano.
La cantidad del disolvente clorado usado esta entre 2 volumenes y 20 volumenes por gramo de compuesto (V-a) o (V).
El volumen preferente del disolvente usado esta entre 4 volumenes y 10 volumenes por gramo de compuesto (V-a) o (V).
A la mezcla de reaccion se anade carbonildiimidazol.
La cantidad de carbonildiimidazol anadido esta entre 1,5 moles y 3,0 moles por mol de compuesto (V-a) o (V).
La cantidad preferente de carbonildiimidazol anadido esta entre 1,75 moles y 2,0 moles por mol de compuesto (V-a) o (V).
La mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo de entre 10 y 15 horas y la reaccion se controla mediante HPLC.
La mezcla de reaccion se enfrfa a una temperatura de entre 0 °C y 10 °C, y se anade etilmetilamina. La cantidad de etilmetilamina anadida esta entre 1,0 mol y 3,0 moles por mol de compuesto (V-a) o (V).
La cantidad preferente de etilmtetilamina anadida esta entre 1,75 moles y 2,25 moles por mol de compuesto (V-a) o (V).
La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 4-6 horas.
Tras completar la reaccion, la mezcla se inactiva con agua. La capa organica se separa y se lava con una solucion acuosa diluida de una base inorganica.
La base inorganica se selecciona entre carbonato sodico, carbonato potasico, hidroxido sodico, hidroxido potasico, etc.
La base inorganica preferente es hidroxido sodico.
La capa organica se lava con una solucion diluida de un acido mineral tal como acido clorhfdrico, acido sulfurico, etc. El acido mineral preferente es el acido clorhfdrico.
La capa organica se trata despues con una solucion diluida de hidroxido amonico y se extrae con un disolvente organico.
El disolvente organico se selecciona entre el grupo que consiste en hidrocarburos alifaticos, hidrocarburos clorados, esteres, etc.
El disolvente organico preferente es un hidrocarburo alifatico seleccionado entre el grupo que consiste en hexano, ciclohexano, heptano, etc.
La capa organica, tras la extraccion, se concentra para dar un compuesto de formula (I) que tiene una pureza optica del 99 % o un compuesto de formula (II), es decir, rivastigmina racemica, que se resuelve despues mediante metodos convencionales para dar la rivastigmina de formula (I).
De este modo, evitando la resolucion de la rivastigmina racemica de formula (II) en la ultima etapa y usando un reactivo mucho menos peligroso, que es seguro y facilmente disponible como es el carbonildiimidazol, y etilmetilamina, el proceso llega a ser rentable, ecologico y mas adecuado para fines industriales.
Preparacion de rivastigmina a partir del (S)-3-{1-dimetilaminoetil)fenol) (V-a) usando cloruro de etilmetilcarbamoflo.
El metodo comprende la reaccion del (S)-3-{1-dimetilaminoetil)fenol) (V-a) con cloruro de etilmetilcarbamoflo en presencia de una base organica o inorganica moderada.
Es necesario mencionar que los metodos de la tecnica anterior, que divulgan la anterior reaccion, divulgan el uso de una base fuerte tal como el hidruro sodico, que es peligroso a escala industrial. Asimismo, es importante destacar que cuando se usa el isomero deseado del intermedio (S)-3-{1-dimetilaminoetil)fenol) (V-a) para preparar la
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rivastigmina, solo se requiere la mitad de cantidad de cloruro de etilmetilcarbamoflo, haciendo de este modo que el proceso sea rentable a escala industrial.
Se anadio el 3-[1-(dimetilamino)etil]fenol de formula (V) a un disolvente organico seleccionado entre el grupo que consiste en hidrocarburos alifaticos, esteres, hidrocarburos clorados, nitrilos, etc.
El disolvente preferente es un nitrilo.
El nitrilo se selecciona entre el grupo que consiste en acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, etc.
El disolvente preferente es acetonitrilo.
El volumen de acetonitrilo usado esta entre 5 y 20 veces el volumen de acetonitrilo por gramo de compuesto (V-a).
El volumen preferente de acetonitrilo esta entre 10 y 15 veces el volumen de acetonitrilo por gramo de compuesto (V-a).
Se anade a la mezcla una base seleccionada entre el grupo que consiste en una base inorganica o una base organica.
La base preferente es una base inorganica.
La base inorganica se selecciona entre el grupo que consiste en un carbonato, bicarbonato, alcoxido de un metal alcalino o el carbonato, bicarbonato de un metal alcalino-terreo.
La base inorganica preferente es el carbonato de un metal alcalino.
La base inorganica se selecciona entre el grupo que consiste en carbonato de litio, carbonato sodico o carbonato potasico.
La base inorganica preferente es carbonato potasico.
La cantidad de carbonato potasico usado esta entre 1,0 mol y 4,0 moles por mol de compuesto de formula (V-a).
La cantidad preferente de carbonato potasico esta entre 2,75 moles y 3,25 moles por mol de compuesto de formula (V-a).
Se anadio cloruro de etilmetilcarbamoflo a la mezcla de reaccion.
La cantidad de cloruro de etilmetilcarbamoflo anadido esta entre 1,0 y 1,5 moles por mol de compuesto de formula (V-a).
La reaccion se llevo a cabo a una temperatura entre 60 °C y 90 °C. La temperatura preferente era de 70 °C-80 °C.
Tras completar la reaccion, la mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo se diluyo con agua y se extrajo con un disolvente organico para dar el producto de formula (I).
Asf pues, la ventaja radica en usar solamente la mitad de la cantidad de cloruro de etilmetilcarbamoflo, haciendo que el proceso sea rentable y adecuado a escala industrial. El proceso de la presente invencion se describe a continuacion en el presente documento con referencia a ejemplos, que son ilustrativos solamente y no se deben interpretar como limitativos del alcance de la presente invencion en modo alguno.
Ejemplos
Preparacion de la 3-hidroxil-1-fenil etilamina (IV)
Se llevo a cabo una aminacion reductora sobre la 3-hidroxi acetofenona con (25 g) con metanol amoniacal (250 ml) en presencia de nfquel Raney (5 g) a 80 °C y 10 kg/cm2 de presion de hidrogeno en un autoclave. Al cabo de 12-14 horas el producto se aislo retirando el nfquel Raney y concentrando el filtrado. El producto se purifico posteriormente preparando su sal clorhidrato, extrayendo con acetato de etilo (100 ml) y neutralizando con una solucion caustica hasta que se alcanzo un pH de 11-12, lo que dio un rendimiento del 70 %.
Rendimiento: 21,25 g.
% Rendimiento: 85 %.
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Pureza HPLC: 98-99 %.
Se llevo a cabo la N-alquilacion sobre la 3-hidroxil-1-feniletilamina (10 g) con 2 eq de formaldehfdo y 4 eq de acido formico. La reaccion se llevo a cabo a 90 °C durante 10-12 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo con una solucion caustica y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 l). La concentracion posterior dio el producto deseado con un rendimiento del 70 %. Rendimiento: 80-90 g
% Rendimiento: 70 %
Pureza HPLC: 97 %.
Preparacion del 3-[1-(dimetilamino)etil]fenil-N-etil-N-metilcarbamato (II)
La reaccion de condensacion del 3-(1-dimetilaminoetil)fenol (10 g) y cloruro de etilmetilcarbamoflo (10 g) se llevo a cabo en presencia de carbonato potasico (25 g) y acetonitrilo (150 ml) a 70-80° C. Tras completar la reaccion, la mezcla de reaccion se inactivo en agua (250 ml) a 30-35 °C y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La evaporacion del acetato de etilo dio el compuesto deseado con un rendimiento del 70 %. Rendimiento: 80-85 g.
% Rendimiento: 66,0 %
Pureza HPLC: 99 %.
Preparacion del (-)-S-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil-N-etil-N-metilcarbamato (I)
La resolucion del compuesto racemico (10 g) con acido (+)-O,O'-ditoluiltartarico (16 g) en metanol (20 ml) y agua (10 ml) dio 6 g del isomero deseado en condiciones frfas. El isomero puro se obtuvo tras cristalizacion (tres veces) en una mezcla de agua y metanol (1:2). La sal tartrato (6 g) se trato con una solucion caustica, se extrajo con diclorometano y se concentro al vacfo para dar 2 g de un aceite amarillo claro.
Rendimiento: 20-25 g.
% Rendimiento: 20 % (p/p)
Pureza HPLC: 99 %.
Preparacion del (S)-3-(1-dimetilaminoetil)fenol (V-a).
Se anadio 3-(1-dimetilaminoetil)fenol (25 g, 0,15 mol) a acetato de etilo (125 ml) seguido de acido D-(+)-10- alcanforsulfonico (35 g, 0,15 mol). La masa de reaccion se calento hasta la temperatura de reflujo. Se anadio metanol (17 ml). La masa de reaccion se calento a reflujo durante 30 min y despues se filtro a 10 °C para dar el compuesto de formula (V-a). Opcionalmente, la sal se cristalizo posteriormente en una mezcla de acetato de etilo y metanol.
Rendimiento: 6,25-7,5 g % Rendimiento: 25-30 %
Pureza HPLC: 98 %
Preparacion de rivastigmina a partir del (S)-3-(1-dimetilaminoetil)fenol (V-a) usando cloruro de etilmetilcarbamoflo.
Se hizo reaccionar (S)-3-(1-dimetilaminoetil)fenol (V-a; 25 g; 0,15 mol) con cloruro de etilmetilcarbamoflo (20 g, 0,165 mol) en presencia de carbonato potasico anhidro (31,5 g, 0,228 mol) y acetonitrilo (250 ml) y se calento. Tras completar la reaccion, la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro para dar el producto. El producto se purifico opcionalmente mediante un tratamiento acido base.
Rendimiento: 27 g
Rendimiento: 74 %
Pureza: 99 % (HPLC)
5
10
15
20
25
30
Se anadio 3-(1-dimetilaminoetil)fenol (10 g, 0,06 mol) a diclorometano (50 ml) seguido de la adicion de carbonildiimidazol (20 g, 0,123 mol). La masa de reaccion se calento a reflujo durante 12 horas y la masa de reaccion se enfrio despues hasta 5-10 °C. Se anadio a la mezcla etilmetilamina (7,08 g, 2,0 mol) y se agito durante 4-6 horas hasta que se completo la reaccion. Se anadio agua (100 ml) para inactivar la reaccion. La capa de diclorometano se separo y se trato con solucion de NaOH al 10 % (50 ml) a 10-15 °C. La capa organica se trato despues con acido clorhfdrico diluido, se neutralizo con una solucion de amonfaco y se extrajo con hexano. La capa de hexano se concentro para dar el compuesto (I).
Preparacion de tartrato acido de rivastigmina.
Se anadieron (-)-S-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil-N-etil-N-metilcarbamato (I) (100 g, 1,0 mol) y acido L-tartarico (60 g, 1,0 mol) a acetona (1000 ml) y la mezcla se calento a 60 °C durante 1,0 hora para dar una mezcla transparente, que se enfrio despues para la precipitacion completa de la sal tartrato del compuesto (I). La sal tartrato del compuesto se filtro y se seco.
Rendimiento: 135 g.
% Rendimiento: 85 %.
Pureza HPLC: 99 %.
Las ventajas del presente proceso son las siguientes:
1. El metodo usa una materia prima facilmente disponible e industrialmente segura tal como el N,N- carbonildiimidazol para obtener la funcion carbamoflo. Cabe senalar que el N,N-carbonildiimidazol no se ha usado anteriormente para la preparacion de rivastigmina.
2. El reactivo usado para la preparacion del carbamato tal como el cloruro de N-etil-N-metil carbamoflo es muy caro. Los reactivos como el N,N-carbonildiimidazol usado para la preparacion del carbamato se usaran solamente en la mitad de las cantidades, especialmente debido a que el isomero no deseado (que esta ausente) no interviene en la reaccion. Por tanto, el metodo de preparacion es industrialmente rentable.

Claims (25)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de la rivastigmina de formula (I)
    imagen1
    que comprende:
    a) hacer reaccionar el 3-(1-dimetilaminoetil)fenol de formula (V) con carbonildiimidazol;
    imagen2
    b) efectuar una etapa en la que se hace reaccionar el producto de la etapa a con etilmetilamina en un disolvente organico para obtener el compuesto (II);
    imagen3
    c) opcionalmente resolver el compuesto (II) para dar el compuesto (I).
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el 3-(1-dimetilaminoetil)fenol es el (S)-3-(1- dimetilaminoetil)fenol opticamente activo.
    imagen4
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 y 2, en el que la rivastigmina de formula (I) se obtiene haciendo reaccionar el (S)-3-(1-dimetilaminoetil)fenol de formula (V-a) con carbonilimidazol y etilmetilamina en un disolvente organico.
  4. 4. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3, en el que la cantidad de carbonildiimidazol usado esta entre 1,5 moles y 3,0 moles por mol de compuesto de formula (V) o de formula (V-a).
  5. 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la cantidad de carbonildiimidazol esta entre 1,75 moles y 2,25 moles por mol de compuesto de formula (V) o compuesto de formula (V-a).
  6. 6. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3, en el que la cantidad de etilmetilamina usada esta entre 1,0 mol y 3,0 moles por mol de compuesto de formula (V) o compuesto de formula (V-a).
  7. 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que la cantidad de etilmetilamina usada esta preferentemente entre 1,75 moles y 2,25 moles por mol de compuesto de formula (V) o compuesto de formula (V-a).
  8. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1b y la reivindicacion 3, en el que el disolvente usado se selecciona entre el grupo que consiste en hidrocarburos alifaticos, esteres, e hidrocarburos clorados.
  9. 9. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el disolvente preferente es un hidrocarburo clorado.
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    25
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    40
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    50
  10. 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el disolvente clorado se selecciona entre el grupo que consiste en diclorometano, cloroformo; y dicloruro de etileno.
  11. 11. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el hidrocarburo clorado es p refe rente me nte diclorometano.
  12. 12. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, en el que, cuando no se requiere la etapa de resolucion, el compuesto de formula (I) se afsla de la mezcla de reaccion, mediante inactivacion de la mezcla con agua, seguido de una extraccion con un disolvente organico y la concentracion de la capa organica.
  13. 13. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que para la etapa c), el compuesto de formula (I) se afsla de la mezcla de reaccion mediante inactivacion de la mezcla con agua, seguido de la concentracion de la capa organica para dar el compuesto de formula (II), que se resuelve despues usando un acido opticamente activo como el acido D-alcanforsulfonico.
  14. 14. Un proceso para la preparacion de la rivastigmina de formula (I) que comprende la reaccion del (S)-3-(1- dimetilaminoetil)fenol de formula (V-a) con un cloruro de etilmetilcarbamoflo en un disolvente organico inerte a elevada temperatura y en presencia de una base seleccionada entre el grupo que consiste en carbonatos, bicarbonatos, alcoxidos de metales alcalinos o alcalino-terreos, y el aislamiento del compuesto de formula (I).
  15. 15. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el disolvente organico se selecciona entre el grupo que consiste en hidrocarburos alifaticos, esteres, hidrocarburos clorados y nitrilos.
  16. 16. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que el disolvente organico preferente es un nitrilo.
  17. 17. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 16, en el que el nitrilo se selecciona entre el grupo que consiste en acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo.
  18. 18. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que el nitrilo preferente es acetonitrilo.
  19. 19. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 18, en el que el volumen de acetonitrilo usado esta entre 10 y 15 volumenes por gramo de compuesto (V-a).
  20. 20. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que la base preferente es el carbonato de un metal alcalino.
  21. 21. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 20, en el que la base se selecciona entre el grupo que consiste en carbonato de litio, carbonato sodico y carbonato potasico.
  22. 22. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 21, en el que la base preferente es carbonato potasico.
  23. 23. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 22, en el que la cantidad de carbonato potasico esta entre 1,0 y 4,0 moles por mol de compuesto de formula (V-a).
  24. 24. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que la cantidad de cloruro de etilmetilcarbamoflo usado para la reaccion esta entre 1,0 y 1,5 moles por mol de compuesto (V-a).
  25. 25. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el compuesto de formula (I) se afsla de la mezcla de reaccion, mediante inactivacion de la mezcla con agua, seguido de una extraccion con un disolvente organico y la concentracion de la capa organica.
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