ES2750842T3

ES2750842T3 - Procedimiento para la preparación de metaraminol

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Publication number: ES2750842T3
Application number: ES17152814T
Authority: ES
Inventors: Davide Brenna; Andrea Marchesi; Voichita MIHALI
Original assignee: Laboratori Alchemia Srl
Current assignee: Laboratori Alchemia Srl
Priority date: 2016-01-26
Filing date: 2017-01-24
Publication date: 2020-03-27
Anticipated expiration: 2037-01-24
Also published as: US10087136B2; EP3199516B1; AU2017200463A1; AU2017200463B2; PL3199516T3; US20170210696A1; EP3199516A1; ITUB20160480A1

Abstract

Un procedimiento para la preparación de metaraminol de fórmula (I) **Fórmula** o de una de las sales del mismo, que comprende someter un compuesto de fórmula (II) **Fórmula** en la que PG es un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxi, a una reacción de Henry estereoselectiva con nitroetano, usando un complejo de cobre con el ligando de fórmula (III) como catalizador **Fórmula** en la configuración (S,S,S), reducir y desproteger el compuesto así obtenido de fórmula (IV)**Fórmula** en la que PG es según se ha definido anteriormente, para obtener metaraminol de fórmula (I) y, opcionalmente, convertirlo en una de sus sales.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la preparación de metaraminol

Sumario de la invención

El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de metaraminol (1R,2S)-3-(2-amino-1-hidroxipropil)fenol y de las sales del mismo, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente bi-L-tartrato de metaraminol. También es objeto de la invención el uso de un catalizador novedoso y de un ligando novedoso para la síntesis de metaraminol y de sus sales.

Técnica antecedente

El metaraminol es un fármaco que salva vidas que forma parte de la clase de fármacos analépticos cardiovasculares periféricos. Es una potente amina simpatomimética que aumenta la presión sanguínea sistólica y diastólica. Su efecto comienza 1-2 minutos después de la administración intravenosa y aproximadamente diez minutos después de la inyección intramuscular y dura de 20 minutos a una hora. El metaraminol tiene un efecto inotrópico positivo en el ámbito del corazón y un efecto vasoconstrictor en el ámbito periférico. Así, está indicado para la prevención y el tratamiento de estados hipotensivos agudos que pueden surgir, por ejemplo, como consecuencia de una anestesia espinal. También está indicado como tratamiento adicional para la hipotensión y el choque anafiláctico. El metaraminol es comercializado actualmente en forma de su sal con ácido L-tartárico (bi-L-tartrato de metaraminol), de la siguiente fórmula

BI-L-TARTRATO DE METARAMINOL

Por lo tanto, el bi-L-tartrato de metaraminol es el L-tartrato ácido de un aminoalcohol quiral cuya fórmula empírica es C9H13NO2, con el nombre químico general de 3-(2-amino-1-hidroxi-propil)fenol.

Dado que hay dos estereocentros diferentes en la molécula de 3-(2-amino-1-hidroxi-propil)fenol, son posibles cuatro estereoisómeros asociados en dos pares de enantiómeros y se encuentran entre sí en una relación diastereomérica (sin y anti):

El metaraminol corresponde al compuesto anti “1R,2S” entre estos cuatro diastereómeros y es el único entre los diastereómeros que muestra la gran actividad biológica descrita anteriormente.

La patente china CN103739504 da a conocer la síntesis estereoselectiva de metaraminol por medio de una reacción de Henry asimétrica. Tal reacción de Henry proporciona el precursor quiral útil para la síntesis del enantiómero 1R,2S de 3-(2-amino-1-hidroxi-propil)fenol (es decir, metaraminol) cuando se usan 3-hidroxibenzaldehído y nitroetano como reactivos. En tal patente china, la reacción de Henry es catalizada por un complejo de alcaloide quiral de cinchona y acetato de cobre. Sin embargo, la reacción de Henry divulgada en tal patente china no proporciona rendimientos satisfactorios ni excesos enantioméricos.

El documento “New Highly Asymmetric Henry Reaction Catalyzed by Cu 1 and a C1-Symmetric Aminopyridine Ligand, and Its Application to the Synthesis of Miconazole”, de G. Blay y otros, publicado en 2008 divulga la optimización de una reacción de Henry asimétrica usando varias combinaciones de benzaldehídos y nitroalcanos como reactivos, y varios catalizadores quirales. El producto de tales reacciones de Henry asimétricas es un enantiómero con configuración diferente con respecto a la configuración de metaraminol (que es 1R,2S). Entre los varios catalizadores quirales usados en tal documento, se valoraba como uno de los más efectivos un complejo de cobre y un compuesto quiral sintetizado a partir de alcanfor natural y 2-picolamina; sin embargo, se obtienen rendimientos inestables y excesos enantioméricos frecuentemente insatisfactorios mediante las reacciones de Henry catalizadas por tal complejo.

Se sabe que la separación de enantiómeros y diastereómeros es difícil y costoso. Por lo tanto, existe la necesidad continua de encontrar nuevas síntesis estereoselectivas que permitan obtener compuestos que tengan más de un estereocentro, tal como el metaraminol, no solo con un rendimiento óptimo, sino, sobre todo, con excesos enantioméricos y diastereoméricos satisfactorios.

Objetos de la invención

Es un objeto de la invención proporcionar una síntesis estereoselectiva de metaraminol o de una de las sales del mismo, en particular bi-L-tartrato de metaraminol, que proporcione buenos rendimientos y excesos diastereoméricos y enantioméricos satisfactorios.

También es objeto de la invención proporcionar el uso de un catalizador metálico novedoso y de un nuevo precursor de ligando del mismo para la síntesis de metaraminol y de sales del mismo.

Breve descripción de las Figuras

La Figura 1 muestra el espectro de 1H-RMN del compuesto de fórmula (III).

La Figura 2 muestra el espectro de RMN bidimensional del compuesto de fórmula (III).

La Figura 3 muestra el espectro de 13C-RMN del compuesto de fórmula (III).

La Figura 4 muestra el espectro de RMN con heterocorrelación C-H del compuesto de fórmula (III).

La Figura 5 muestra el espectro de masas del compuesto de fórmula (III).

La Figura 6 muestra el espectro de 1H-RMN del compuesto de fórmula (IV) en el que PG es bencilo.

La Figura 7 muestra el espectro de RMN bidimensional del compuesto de fórmula (IV) en el que PG es bencilo. La Figura 8 muestra el espectro de 13C-RMN del compuesto de fórmula (IV) en el que PG es bencilo.

La Figura 9 muestra el espectro de RMN con heterocorrelación C-H del compuesto de fórmula (IV) en el que PG es bencilo.

La Figura 10 muestra el espectro de masas del compuesto de fórmula (IV) en el que PG es bencilo.

La Figura 11 muestra el espectro de 1H-RMN del compuesto intermedio de fórmula (VII).

La Figura 12 muestra el espectro de RMN bidimensional del compuesto intermedio de fórmula (VII).

La Figura 13 muestra el espectro de 13C-RMN del compuesto intermedio de fórmula (VII).

La Figura 14 muestra el espectro de RMN con heterocorrelación C-H del compuesto intermedio de fórmula (VII). La Figura 15 muestra el espectro de masas del compuesto intermedio de fórmula (VII).

Descripción de la invención

Según uno de sus aspectos, el objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de metaraminol de fórmula (I)

o de una de las sales del mismo, ventajosamente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular la sal bi-L-tartrato, que comprende someter un compuesto de fórmula (II)

en la que PG es un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxi, a una reacción de Henry estereoselectiva con nitroetano, usando un complejo de cobre con el ligando de fórmula (III) como catalizador

que tiene una configuración (S,S,S) de los tres estereocentros, reducir el grupo nitro y desproteger el compuesto así obtenido de fórmula (IV)

en la que PG es según se ha definido anteriormente, para obtener metaraminol de fórmula (I) y, opcionalmente, salificarlo, ventajosamente con ácido L-tartárico, dando bi-L-tartrato de metaraminol. Según una realización preferida, PG es un grupo protector hidroxi.

Según la presente invención, en la presente memoria, con “grupo protector hidroxi” se quiere decir un grupo seleccionado entre los disponibles según la técnica conocida, tales como, por ejemplo, los grupos alcoxi y los grupos arilalcoxi, entre los cuales se prefieren el grupo benciloxi tal cual o sustituido de manera diferente, grupos éster, incluidos los ésteres de ácido carbónico, éteres silílicos y similares.

Según una realización preferida, la reacción de Henry se lleva a cabo en un disolvente orgánico, ventajosamente un alcohol inferior; por ejemplo, en un alcohol C1-C4, preferiblemente 1-propanol, metanol, etanol u otro, tal como THF. Según una realización preferida, el ligando de fórmula (III) forma un complejo con cobre bivalente antes de la reacción de Henry. Según esta realización, el ligando de fórmula (III) es disuelto en el disolvente de reacción, preferiblemente un alcohol inferior, por ejemplo un alcohol C1-C4, ventajosamente 1-propanol, y se añade a la solución la sal de cobre (II), por ejemplo Cu(oAc)2 H2O o Cu(OTf)2, siendo preferiblemente equimolar la cantidad de ligando y cobre bivalente.

La solución así preparada es añadida a una suspensión o una solución del compuesto de fórmula (II) que contiene nitroetano.

Preferiblemente, se emplea nitroetano en exceso molar con respecto al compuesto (II), por ejemplo 2 a 10 veces, preferiblemente un exceso molar de aproximadamente 5 veces.

El catalizador constituido por el complejo de cobre y el ligando de fórmula (III) es usado en una cantidad menor con respecto al compuesto de fórmula (II). A título de ejemplo, para 1 equivalente del compuesto de fórmula (II), pueden usarse 0,01-0,5 equivalentes de catalizador, preferiblemente 0,1 equivalentes.

Ventajosamente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica terciaria como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina como tal o sustituida que, preferiblemente, se añada en cantidades equimolares con respecto al compuesto (II).

La temperatura de reacción puede oscilar entre -5°C y -70°C, preferiblemente entre -20 y -60°C; por ejemplo, aproximadamente -40°C. De hecho, se ha observado que a temperaturas iguales o superiores a 0°C, se obtiene una mezcla de isómeros sin y anti en cantidades no muy diferentes, mientras que a temperaturas inferiores se obtiene en cantidades mayores el estereoisómero anti deseado.

La reacción se completa en unas horas y, en general, se completa después de 4-48 horas. En todo caso, el experto en la técnica es capaz de seguir su avance mediante técnicas convencionales; por ejemplo, por cromatografía.

Al final de la reacción se añade un ácido para apagar la reacción, por ejemplo, una solución de ácido clorhídrico, y sigue el aislamiento de la mezcla de los cuatro estereoisómeros, entre los cuales prevalece el compuesto de fórmula (IV), según las técnicas habituales, muy conocidas para el experto en la técnica. A continuación, la misma mezcla de estereoisómeros, sin purificación ulterior, es sometida a la etapa de reducción, que permite el uso de reactivos disponibles según la técnica conocida para reducir el grupo nitro, y a la etapa de desprotección, que permite el uso de reactivos específicos para eliminar el grupo protector usado, que son proporcionadas por la técnica conocida para dar una mezcla de estereoisómeros de 3-(2-amino-1-hidroxi-propil)fenol de la cual debe aislarse uno con la configuración 1R,2S en los dos estereocentros (metaraminol). La secuencia de etapas de reducción y desprotección no tiene ninguna influencia en el resultado final. La reacción de protección de la función hidroxil-fenólica con el grupo bencilo y la desprotección por hidrogenación catalítica es la preferida.

Según una realización preferida, el objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de metaraminol que comprende las siguientes etapas:

i. preparar una solución del ligando de fórmula (III) en un alcohol C1-C4, ventajosamente en 1-propanol, y añadir al ligando de fórmula (III) acetato de cobre con una tasa de equivalentes iguales;

ii. añadir la solución, una vez que ha adquirido una intensa coloración azul, a una suspensión de nitroetano y el compuesto (II) enfriada hasta una temperatura entre -5°C y -70°C, preferiblemente entre -20 y -60°C;

iii. añadir una base;

iv. apagar la reacción, una vez completa, con una solución ácida y aislar la mezcla de nitroalcoholes estereoisoméricos, entre los cuales prevalece el compuesto de fórmula (IV);

v. reducir y desproteger el compuesto de fórmula (IV) y aislar el metaraminol y/o transformar una de sus sales, preferiblemente su sal bi-L-tartrato.

En la Sección experimental de la presente descripción se describen ejemplos detallados del procedimiento de la invención.

Un objeto adicional de la invención es el uso del ligando de fórmula (III) y el catalizador obtenido formando un complejo del ligando de fórmula (III) con metales de transición, preferiblemente con cobre, ventajosamente con cobre bivalente, en la síntesis de metaraminol y de las sales del mismo.

El ligando de fórmula (III) puede prepararse partiendo el isómero no natural de ((-)-(S,S)-alcanfor), según el siguiente Esquema 1:

Mediante la reacción del Esquema 1, junto con el ligando de fórmula (III), se obtiene en un grado mucho menor el diastereómero de fórmula (VII), que tiene estereocentros con una configuración (R,S,S).

Tal compuesto puede ser separado del compuesto (III) mediante técnicas de purificación convencionales; por ejemplo, por cromatografía del producto en bruto de la reacción en columna de gel de sílice.

Los compuestos (III), (IV) y (VII) se aislaron y caracterizaron según se documenta en las Figuras adjuntas a la presente descripción.

Tanto el compuesto (III) como el (VII) fueron sometidos a ensayo en la reacción del procedimiento de la invención en forma de complejos con cobre bivalente como catalizadores en la reacción de Henry.

Los resultados de dichos ensayos, documentos en la Sección experimental, demostraron que solo el complejo de cobre con el ligando (III) es efectivo para catalizar de forma favorable la reacción de Henry para obtener el isómero deseado (R,S), es decir, metaraminol. De hecho, en la reacción de Henry anteriormente mencionada, el uso del ligando de fórmula (III) en forma de complejo con cobre proporcionó el isómero (R,S) del compuesto de fórmula (IV) con rendimientos por encima del 70% a los 4 isómeros posibles.

En cambio, el compuesto de fórmula (VII) no resultó útil para catalizar de manera satisfactoria la reacción de Henry desde el punto de vista del exceso enantiomérico.

Este resultado es inesperado y sorprendente y permite sintetizar metaraminol de forma simple, económica e industrialmente viable.

Un objeto adicional de la invención es el metaraminol, en particular el bi-L-tartrato de metaraminol obtenido por el procedimiento de la invención.

Sección experimental

Ejemplo 1

Procedimiento general para la reacción de Henry estereoselectiva

A una solución del ligando (III) (0,1 eq) disuelto en 1-propanol (0,6M) se añade Cu(OAc)2 H2O (0,1 eq). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos, luego se la añade a una suspensión de aldehido (II) (1 eq) en 1-propanol (0,5M). Después de una espera de 5 minutos, a continuación se añade nitroetano (5 eq) y, después de agitar durante 5 minutos más, se añade rápidamente trietilamina (1 eq) por goteo. La mezcla se deja bajo agitación a la temperatura de reacción durante el tiempo indicado. La reacción se detiene añadiendo HCl 7N en isopropanol (2,2 eq). La fracción volátil se evapora a 50°C con un vacio bajo. El residuo es rebajado con acetato etílico y se realizan 4 extracciones con una solución acuosa de HCl 2N. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto deseado es obtenido como un sólido ceroso de baja temperatura de fusión.

Puede hacerse notar que, mediante los ensayos realizados, el estereoisómero deseado (1R,2S) del compuesto (IV), precursor directo del metaraminol, se obtiene con excelentes rendimientos, buena diastereoselección y óptima enantioselección. En las mejores condiciones, se realiza con un rendimiento del 82% a los cuatro isómeros posibles. Por el ensayo 4 se observa que, usando el ligando de fórmula (VII), no se realiza ningún tipo de enantioselección y el producto deseado se forma con un rendimiento de solo el 34%. Por último, por los ensayos realizados, se deduce que la temperatura es un factor critico para el éxito de la reacción.

Ejemplo 2

Ejemplo de desprotección/reducción

A continuación, a una solución del compuesto (IV) en metanol (0,9M), se añadió Pd/C humectado al 5% (10%). Se hidrogenó a presión elevada (1,013 - 10,132 MPa) a una temperatura entre 18 y 40° C hasta la finalización de la reacción de hidrogenólisis del grupo protector y de la reacción de reducción del grupo nitro (6 - 24 horas). El catalizador es filtrado y el disolvente eliminado a baja presión. Se obtiene el compuesto (IV) como un sólido vitreo de baja temperatura de fusión, con un rendimiento del 85 - 100%.

Ejemplo 3

Preparación de bi-L-tartrato de metaraminol

Se disuelve ácido L-tartárico en metanol (1,3M) y se añade rápidamente una solución del compuesto (IV) en metanol (0,7M). Se deja que el sólido precipite, y entonces se elimina el disolvente a presión reducida. Se aísla bi-L-tartrato de metaraminol en bruto por filtración. Este cristaliza a partir de etanol absoluto en una proporción de 1:80 p/v, obteniendo bi-L-tartrato puro de metaraminol con un rendimiento del 35 - 70%.

Preparación del ligando

Se disuelven (-)-alcanfor (1 eq) y 2-picolilamina (1 eq) en tolueno (1,6M cada reactivo); luego se añade ácido ptoluenosulfónico (0,1 eq). La mezcla se calienta a reflujo, separando el agua de destilación. Después de 4 horas se enfria hasta la temperatura ambiente y la solución orgánica se lava con una solución acuosa de bicarbonato sódico, después con agua. Es anhidrificada con sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se elimina a presión reducida, obteniendo el compuesto (VI) como un aceite amarillo.

Se suspende borohidrato de sodio (16 eq) en THF, y una solución del compuesto (VI) disuelto en metanol (0,1M) es añadida lentamente por goteo a 0°C. Después de 24 horas se añade por goteo ácido clorhidrico concentrado acuoso hasta la total destrucción del exceso de borohidrato de sodio. El disolvente orgánico se elimina a presión reducida, luego se añade a la mezcla hidróxido sódico acuoso hasta un pH = 12. El producto deseado es extraído lavando con diclorometano. La fase orgánica es anhidrificada y el disolvente orgánico es eliminado a baja presión, obteniendo el compuesto (III) en bruto.

Se purifica por destilación a baja presión, obteniendo una mezcla de compuestos (III) y (VI) en una proporción de aproximadamente 5:1 como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 64%).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de metaraminol de fórmula (I)

o de una de las sales del mismo, que comprende someter un compuesto de fórmula (II)

en la configuración (S,S,S), reducir y desproteger el compuesto así obtenido de fórmula (IV)

en la que PG es según se ha definido anteriormente, para obtener metaraminol de fórmula (I) y, opcionalmente, convertirlo en una de sus sales.

2. El procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el metaraminol de fórmula (I) es convertido en bi-L-tartrato de metaraminol.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque dicho disolvente se selecciona entre un alcohol C1-C4, o éteres.

4. El procedimiento según la reivindicación 3 caracterizado porque dicho disolvente se selecciona entre etanol y npropanol.

5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque PG es un grupo protector hidroxi.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque dicho ligando de fórmula (III) forma un complejo con cobre bivalente.

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque se emplea nitroetano en exceso molar con respecto al compuesto (II).

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque la reacción de Henry se lleva a cabo en presencia de una base.

9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque la temperatura de la reacción de Henry se encuentra entre -5°C y -70°C.

10. El procedimiento para la preparación de metaraminol según la reivindicación 1 caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

11. añadir la solución, una vez que ha adquirido una intensa coloración azul, a una suspensión de nitroetano y el compuesto (II) se enfría hasta una temperatura entre -5°C y -70°C, preferiblemente entre -20 y -60°C;

iii. añadir una base;

11. El uso de un compuesto de fórmula (III)

en la configuración (S,S,S) o de una de sus sales o de uno de sus complejos con metales de transición, en la preparación de metaraminol o de una de las sales del mismo.

12. El uso según la reivindicación 11 en el que dicho metal es cobre bivalente.