ES2616496T3 - Derivados de 1,2,4-triazina para el tratamiento de infecciones víricas - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o sal, tautómero(s), solvato o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R1 es alquilo de C1-6, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-6, dialquilamino( C1-6), alquilamino de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o nitrilo, R2 es alquilo de C1-8, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, di-alquilamino(C1-6), alquilamino de C1-6, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o nitrilo.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de 1,2,4-triazina para el tratamiento de infecciones vincas.

Descripcion

La presente invencion se refiere a derivados de 1,2,4-triazina, a procedimientos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas, y a los mismos para su utilizacion en el tratamiento de las infecciones viricas.

La presente invencion se refiere a los derivados de 1,2,4-triazina para su utilizacion en el tratamiento de infecciones viricas y trastornos inmunitarios o inflamatorios, por lo que la modulacion, o el agonismo, de los receptores de tipo toll (TLR), estan implicados. Los receptores de tipo toll son protefnas de transmembrana primarias caracterizadas por un dominio extracelular rico en leucina y una extension citoplasmica que contiene una region conservada. El sistema inmunitario innato puede reconocer patrones moleculares asociados con el patogeno por medio de estos TLR expresados sobre la superficie de la celula de ciertos tipos de celulas inmunitarias. El reconocimiento de patogenos extranos activa la produccion de citocinas y la sobrerregulacion de moleculas coestimuladoras sobre los fagocitos. Esto lleva a la modulacion del comportamiento de los linfocitos T.

Se ha estimado que la mayorfa de las especies de mamfferos presentan entre diez y quince tipos de receptores de tipo toll. Trece TLR (denominados TLR1 a TLR13) se han identificado en humanos y ratones en conjunto, y se han descubierto unas formas equivalentes de muchos de los mismos en otras especies de mamfferos. Sin embargo, equivalentes de ciertos TLR descubiertos en humanos no estan presentes en todos los mamfferos. Por ejemplo, un gen que codifica una protefna analoga a TLR10 en humanos esta presente en ratones, pero parece haber sido danado en algun punto en el pasado por un retrovirus. Por otra parte, los ratones expresan los TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales esta representado en humanos. Otros mamfferos pueden expresar TLR que no se encuentran en humanos. Otras especies que no son de mamffero pueden tener TLR distintos de los mamfferos, como se demuestra por TLR14, el cual se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el procedimiento de utilizacion de animales experimentales como modelos de inmunidad innata en humanos.

Para revisiones sobre TLR, ver los siguientes artfculos de revistas. Hoffmann, J. A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K. y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004.

Los compuestos que indican actividad sobre receptores de tipo toll se han descrito previamente, tales como derivados de purina en el documento WO 2006/117670, derivados de adenina en los documentos WO 98/01448 y WO 99/28321, y pirimidinas en los documentos WO 2009/067081 o WO 2012/067269.

Sin embargo, existe una fuerte necesidad de moduladores de receptores de tipo toll nuevos que presenten una selectividad preferida, una mayor potencia, una mayor estabilidad metabolica, y un perfil de seguridad mejorado, en comparacion con los compuestos de la tecnica anterior.

De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I):

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o una sal, tautomero(s), solvato o polimorfo del mismo farmaceuticamente aceptable, en el que:

R1 es alquilo de C1-6, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-6, di- alquilamino(C1-6), alquilamino de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-6, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carboxflica, heterociclo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o nitrilo.

R2 es alquilo de C1-8, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carboxflica, di-alquilamino(C1-6), alquilamino de C1-6, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o nitrilo.

En una primera forma de realizacion, la presente invencion proporciona unos compuestos de formula (I), en los que R2 es butilo o pentilo, y en los que R1 es como se describe anteriormente.

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En otra forma de realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en los que R2 es alquilo de C1-8 sustituido con hidroxilo, y en los que R1 es un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido.

En otra forma de realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I), en los que Ri es un arilalquilo y R2 es alquilo de C1-8 sustituido con un hidroxilo, o uno de los siguientes ejemplos en cualquier configuracion estereoqufmica:

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Ademas, la presente invencion proporciona asimismo unos compuestos de formula (I), en los que Ri es CH3, y en los que R2 es como se describe anteriormente.

En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona unos compuestos de formula (I), en los que Ri es un heteroarilalquilo, y en los que R2 es como se describe anteriormente.

Los compuestos de formula (I) y su sal, tautomero(s), solvato o polimorfo de los mismos farmaceuticamente aceptables, presenta una actividad como formulaciones farmaceuticas, en particular como moduladores de la actividad de los receptores de tipo toll (especialmente TLR7 y/o TLR8).

En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal, solvato o polimorfo del mismo farmaceuticamente aceptable junto con uno o mas excipientes, diluyentes o vehfculos farmaceuticamente aceptables.

Ademas, un compuesto de formula (I) o una sal, solvato o polimorfo del mismo farmaceuticamente aceptable segun la presente invencion, o una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto de formula (I) o una sal, solvato o polimorfo del mismo farmaceuticamente aceptable, pueden utilizarse como un medicamento.

Otro aspecto de la invencion es que un compuesto de formula (I), o una sal, solvato o polimorfo del mismo farmaceuticamente aceptable, o dicha composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto de formula (I) o una sal, solvato o polimorfo del mismo farmaceuticamente aceptable, pueden usarse por lo tanto en el tratamiento de un trastorno en el que la modulacion de TLR7 y/o TLR8 esta implicada.

El termino “alquilo” se refiere a un hidrocarburo alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene el numero especificado de atomos de carbono.

El termino “halogeno” se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.

El termino “alquenilo” se refiere a un alquilo como se define anteriormente, que consiste en por lo menos dos atomos de carbono y por lo menos un doble enlace de carbono-carbono.

El termino “alquinilo” se refiere a un alquilo como se define anteriormente, que consiste en por lo menos dos atomos de carbono y por lo menos un triple enlace de carbono-carbono.

El termino “cicloalquilo” se refiere a un anillo carbocfclico que contiene el numero especificado de atomos de carbono.

El termino “arilo” significa una estructura de anillo aromatico.

Dicha estructura de anillo aromatico puede presentar 4, 5, 6 o 7 atomos de anillo. En particular, dicha estructura de anillo aromatico puede tener 5 o 6 atomos de anillo.

El termino “heteroarilo” significa una estructura de anillo aromatico como se define para el termino “arilo”, que comprende por lo menos 1 heteroatomo seleccionado de N, O y S, en particular de N y O.

El termino “arilalquilo” significa una estructura de anillo aromatico como se define para el termino “arilo” opcionalmente sustituido con un grupo alquilo.

El termino “heteroarilalquilo” significa una estructura de anillo aromatico como se define para el termino “heteroarilo” opcionalmente sustituido por un grupo alquilo.

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El termino “alcoxi” se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrogeno) singular unido a oxfgeno, como por ejemplo un grupo metoxi o grupo etoxi.

El termino “heterociclo” se refiere a moleculas que estan saturadas o parcialmente saturadas e incluyen oxido de etilo, tetrahidrofurano, dioxano u otros eteres cfclicos. Los heterociclos que contienen nitrogeno incluyen, por ejemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, y similares. Otros heterociclos incluyen, por ejemplo, tiomorfolina, dioxolinilo y sulfonas cfclicas.

Los grupos “heteroarilo” son grupos heterocfclicos que son de naturaleza aromatica. Son monocfclicos, bicfclicos o policfclicos que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O u S. Los grupos heteroarilo pueden ser, por ejemplo, imidazolilo, isoxazolilo, furilo, oxazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridilo, piridazinilo o pirazinilo.

Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen las sales basicas y de adicion de acido de los mismos. Las sales de adicion de acido adecuadas se forman a partir de acidos que forman sales no toxicas. La sales basicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas.

Los compuestos de la invencion pueden existir tambien en formas solvatadas y no solvatadas. El termino “solvato” se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una o mas moleculas de solvente farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.

El termino “polimorfo” se refiere a la capacidad del compuesto de la invencion para encontrarse en mas de una forma o estructura cristalina.

Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones solidos, polvos o pelfculas mediante metodos tales como precipitacion, cristalizacion, liofilizacion, secado por aspersion o secado evaporativo. Pueden administrarse solos o en combinacion con uno o mas de otros compuestos de la invencion o en combinacion con uno o mas de otros farmacos. En general, se administraran como una formulacion en asociacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El termino “excipiente” se usa en la presente memoria para describir cualquier ingrediente diferente de los compuestos de la invencion. La seleccion del excipiente depende principalmente de factores tales como el modo de administracion particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificacion.

Los compuestos de la presente invencion o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en varias formas farmaceuticas para su administracion. Como composiciones apropiadas pueden mencionarse todas las composiciones utilizadas usualmente para administrar sistemicamente farmacos. Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como el principio activo, se combina en mezcla fntima con un vehfculo farmaceuticamente aceptable, pudiendo dicho vehfculo adoptar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion. Estas composiciones farmaceuticas estan deseablemente en forma de dosificacion unitaria adecuada, por ejemplo, para administracion oral, rectal o percutanea. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, puede usarse cualquiera de los medios farmaceuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehfculos solidos tales como almidones, azucares, caolfn, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegracion y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan las formas de unidad de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso se usan obviamente unos vehfculos farmaceuticos solidos. Tambien se encuentran incluidas las preparaciones de forma solida que pueden ser convertidas, poco antes de su utilizacion, en formas lfquidas. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el vehfculo comprende opcionalmente un agente que intensifica la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no introducen un efecto deletereo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel, y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdermico, como una preparacion local o como un unguento. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse tambien por medio de inhalacion o insuflacion por medio de metodos y formulaciones usados en la tecnica para administracion por medio de esta via. De esta manera, en general, los compuestos de la presente invencion pueden administrarse a los pulmones en la forma de una solucion, una suspension o un polvo seco.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificacion unitaria para su facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. La forma de dosificacion unitaria como se usa en la presente memoria se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehfculo farmaceutico requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosificacion unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas,

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pfldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables, y similares, y segregados multiples de los mismos.

Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas podran determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de prueba presentados en adelante. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz serfa de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mas preferentemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas subdosis, a intervalos apropiados a lo largo del dfa. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificacion unitaria, por ejemplo, conteniendo 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de principio activo por forma de dosificacion unitaria.

La dosificacion exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de formula (I) utilizado, la afeccion particular que esta siendo tratada, la gravedad de la afeccion que esta siendo tratada, la edad, el peso y el estado ffsico general del paciente particular, asf como otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como es conocido por el experto en la materia. Ademas, resulta evidente que la cantidad eficaz puede ser disminuida o incrementada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado, y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la presente invencion. Los intervalos de la cantidad eficaz mencionados anteriormente son por lo tanto unicamente una gufa, y no se pretende que limiten el alcance o la utilizacion de la invencion en ningun grado.

Preparacion de los compuestos de formula (I)

Seccion experimental

Preparacion de 2

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A una solucion de 1 (20 g, 176,9 mmoles, 1 eq.) en H2O (320 mL), se le anadio Br2 (24 mL, 466,8 mmoles, 2,6 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 60°C durante 15 horas seguido de la adicion de NH4OH (50 mL) a temperatura ambiente. A continuacion se anadio lentamente HCI (6N aq.) hasta pH=5, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 800 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), los solidos se eliminaron mediante filtracion, y los solventes del filtrado se concentraron bajo presion reducida, para proporcionar 2 (16 g).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 12,56 (m, 1H), 12,31 (m, 1H).

Preparacion de 3

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A una solucion de 2 (16 g, 83,3 mmoles) en POCI3 (80 mL), se le anadieron PCI5 (36,1 g, 173,4 mmoles) y N,N- dietilanilina (35 mL, 221,7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 120°C durante 5 horas, y entonces el exceso de solvente se elimino bajo presion reducida. El residuo, 3 (80 g), se uso directamente en la etapa siguiente sin mas purificacion.

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Preparacion de 4

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Se sintetizo el producto intermedio 4 de acuerdo con la preparacion de 9, usando butiraldehfdo en lugar de valeraldehfdo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 8,07 (s, 3H), 4,85 (br, 1H), 3,57-3,45 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 1H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H), 1,38-1,30 (m, 2H), 0,90-0,80 (t, J = 6,8Hz, 3H).

Preparacion de 5

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A una solucion agitada de 3 (80 g de crudo, 82,8 mmoles) en CH2CI2 (300 mL), se le anadieron 4 (12,8 g, 82,8 mmoles) y Et3N (34,7 mL, 250 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito 15 horas a temperatura ambiente. La reaccion se diluyo con agua (400 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 500 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, entonces se secaron (MgSO4), los solidos se retiraron mediante filtracion, y los solventes del filtrado se retiraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando un gradiente de eter de petroleo a acetato de etilo. Las mejores fracciones se agruparon y los solventes se eliminaron bajo presion reducida, para proporcionar 5 (3 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 6,85 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,71 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).

Preparacion de 6

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Se pusieron 5 (3 g, 11,32 mmoles, 1 eq.) y NH4OH (20 mL) en THF (20 mL) en un tubo sellado, y se calentaron hasta 100°C durante 18 horas. Despues de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), los solidos se retiraron mediante filtracion, y los solventes del filtrado se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice usando un gradiente de CH2CI2

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a CH2CI2/CH3OH. Las mejores fracciones se agruparon y los solventes del filtrado se retiraron bajo presion reducida, para proporcionar 6 (1,57 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 5,65 (d, 1H), 5,20 (brs, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,60 (m, 3 H), 1,45 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).

Preparacion de 8

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Una mezcla de 6 (1,2 g, 4,9 mmoles), 7 (4,13 g, 24,4 mmoles) y f-BuOK (1,6 g, 14,7 mmoles) en dioxano (48 mL), se agito a 120°C en el microondas durante 1 hora. Los solidos de la solucion se retiraron mediante filtracion, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento preparativa (columna C18, usando un gradiente de agua (conteniendo NH3 acuoso a 0,05% como un modificador) a acetonitrilo. Las fracciones deseadas se agruparon y los solventes se retiraron bajo presion reducida, para proporcionar 8 (100 mg).

1H RMN (400 MHz, metanol-d4): 6 ppm 8,56 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).

Preparacion general de 9

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A una solucion de valeraldehfdo (43 g, 500 mmoles) en THF (1 L) se le anadio (terc- butoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (200 g, 532 mmoles), y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo se diluyo en eter de petroleo y se filtro. Los solventes del filtrado se retiraron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice usando un gradiente de eter de petroleo a acetato de etilo a 3% en eter de petroleo, para proporcionar 9a (90 g) como un aceite incoloro.

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 6,81-6,77 (m, 1H), 5,68-5,64 (td, J = 1,2Hz, 15,6 Hz, 1H), 2,11-2,09 (m, 2H), 1,406 (s, 9H), 1,38-1,26 (m, 4H), 0,85-0,81 (t, J = 7,2Hz, 3H).

Preparacion del compuesto 9b

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Se anadio n-butil litio (290 mL, 725 mmoles) a una solucion agitada de (S)-(-)-N-bencil-1-feniletilamina (165 g, 781 mmoles) en THF (800 mL) a -78°C. La mezcla de reacc ion se agito durante 30 minutos, entonces se anadio 9a (90 g, 488,4 mmoles) en THF (400 mL), y la reaccion se agito durante 2 horas a -78°C. La mezcla se extingu io con solucion de NH4CI acuosa saturada y se calento hasta temperatura ambiente. El producto se dividio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, los solidos se retiraron mediante filtracion, y los solventes del filtrado se retiraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna eluyendo con acetato de etilo a 5% en eter de petroleo, para proporcionar un aceite incoloro, 9b (132 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 7,36-7,16 (m, 10H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,43-3,39 (d, J = 15,2Hz, 1H), 3,33-3,15 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,26-1,17 (m, 7H), 0,83-0,79 (t, J = 7,2Hz, 3H).

Preparacion de 9c

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Se disolvio 9b (130 g, 328 mmoles) en THF (1,5 L), y se anadio UAIH4 (20 g, 526 mmoles) a 0°C en pequenas porciones. La mezcla resultante se agito a la misma temperatura durante 2 horas, y entonces se dejo que se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una solucion de NH4CI acuoso saturado. El producto se dividio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco y se evaporo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, los solidos se retiraron mediante filtracion y se concentraron para proporcionar el crudo 9c (100 g), que es utilizado en la etapa siguiente sin mas purificacion.

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 7,33-7,14 (m, 10H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,80-3,77 (d, J = 13,6Hz, 1H), 3,63-3,60 (d, J = 13,6Hz, 1H), 3,43-3,42 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 2H), 1,65-1,28 (m, 10H), 0,89-0,81 (m, 3H).

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Preparacion de 9

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Una solucion de 9c (38 g, 116,75 mmoles) y Pd a 10%/C en metanol (200 mL), se hidrogeno bajo 50 psi (344,74kPa) de hidrogeno a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el solvente se evaporo, para proporcionar 9.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 8,04 (s, 3H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,16-3,15 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,601,55 (m, 2H), 1,33-1,26 (m, 4H), 0,90-0,87 (t, J = 6,8Hz, 3H).

Preparacion de 10

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A una solucion agitada de 3 (21,6 g de crudo, 22,1 mmoles) en CH2CI2 (54 mL), se le anadieron 9 (2,9 g, 22,1 mmoles) y Et3N (9,2 ml, 66,3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito entonces durante la noche a la misma temperatura. La reaccion se diluyo con agua (200 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 150 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), los solidos se retiraron por medio de filtracion, y los solventes del filtrado se concentraron bajo presion reducida. El crudo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice usando un gradiente de eter de petroleo a acetato de etilo. Las mejores fracciones se agruparon y los solventes se retiraron bajo presion reducida, para proporcionar 10 (0,91 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 6,71 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,35 (m, 4H), 0,92 (t, 3H).

Preparacion de 11

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Se dispusieron 10 (0.91 g, 3,3 mmoles, 1 eq.) e hidroxido de amonio (7 mL) en THF (7 mL) en un tubo sellado, y se calentaron hasta 110°C durante 12 horas. Despues de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, la reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), los solidos se retiraron mediante filtracion, y los solventes del filtrado se retiraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en capa delgada de gel de sflice preparativa usando metanol a 10% en diclorometano, para proporcionar 170 mg de 11.

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20

25

30

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 5,67 (d, 1H), 5,29 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,51 (brs, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,25 (m, 4H), 0,83 (t, 3H).

Preparacion de 12

imagen16

Una mezcla de 11 (170 mg, 0,64 mmoles) y metoxido de sodio (69 mg, 1,28 mmoles) en CH3OH (10 mL), se calento hasta 100°C en el microondas con agitacion durante 1 hora. Los solidos se retiraron mediante filtracion, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento preparativa (columna C18, usando un gradiente de agua a acetonitrilo conteniendo HCl a 0,05%). Las mejores fracciones se agruparon y se concentraron bajo vacfo, para proporcionar 12.

LC-MS m/z = 256 (M+H).

1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 4,49 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 0,93 (t, 3H).

Preparacion de 13

imagen17

Se preparo el producto intermedio 13 de acuerdo con el metodo para preparar 5. Preparacion de 14

imagen18

Se preparo el producto intermedio 14 de acuerdo con el metodo para preparar 6. Preparacion de 15

imagen19

10

15

En un tubo sellado, una mezcla de 14 (100 mg, 0,5 mmoles), alcohol bencflico (0,52 mL, 5 mmoles) y carbonato de cesio (814,5 mg, 2,5 mmoles) en THF anhidro (1 mL), se agito a 100°C durante 24 horas. La reaccion se diluyo con agua (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), los solidos se retiraron mediante filtracion, y los solventes del filtrado se retiraron bajo presion reducida. El crudo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice usando un gradiente de eter de petroleo a acetato de etilo, proporcionando un aceite amarillo, 15 (67,7 mg, 0,25 mmoles).

Preparacion de 16

imagen20

Se preparo 16 de acuerdo con el metodo para preparar 15.

Tabla I: Compuestos de formula (I). Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con uno de los metodos

descritos anteriormente.

Estructura

H RMN

Metodo de LC Tiempo de retencion (min)

Masa

encontrada

(M+H)

imagen21

1H RMN (400 MHz, metanol- d4) 8 ppm 8,56 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,54 (m,

1H), 4,25 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 0,94 (t, 3H) protones intercambiables no apreciados

A, 3,30

379

12

1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 8 ppm 4,49 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 0,93 (t, 3H) protones intercambiables no apreciados.

A, 3,55

256

15

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,48 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,27-7,34 (m, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,23-3,35 (m, 2H), 1,51 (quin, J = 7,25 Hz, 2H), 1,201,33 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,25 Hz, 3H)

B, 2,61

274

#

8

#

Estructura H RMN Metodo de LC Tiempo de retencion (min) Masa encontrada (M+H)

16

H H2N N Y N N 0 V0 1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,25 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 5,66 (s, 2H), 4,16 (t, J = 6,46 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,25-1,33 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,41 Hz, 3H) B, 2,79 332

17

H H2NyN ^Nsyv, N,' X / N 0 'H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,33-1,45 (m, 2H), 1,57-1,71 (m, 2H), 3,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), protones intercambiables no apreciados A, 3,26 198

18

H H2NyN N* JL NX 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,44 (d, J = 1,0 Hz, 6H), 1,59-1,75 (m, 2H), 3,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,07-5,22 (m, 1H), protones intercambiables no apreciados A, 3,94 226

19

H H2NyN N.' N O CO 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,44-1,56 (m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,44 (br. s., 2H), 5,36 (s, 2H), 5,47 (br. s., 1H), 6,816,93 (m, 2H), 7,27 (td, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H) C, 3,38 304

20

H H2NyN N*X Jo 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 2H), 3,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,25 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,41-7,49 (m, 1H), 7,61 (td, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H) protones intercambiables no apreciados C, 3,36 292

21

H H2N^N N.' N O ID N 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,60-1,73 (m, 2H), 3,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,65 (s, 2H), 8,20 (dd, J = 7,9, 5,9 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H) protones intercambiables no apreciados D, 4,34 275

#

Estructura H RMN Metodo de LC Tiempo de retencion (min) Masa encontrada (M+H)

22

H H2NyN N*' JL N (j^ 0^ 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,34-1,45 (m, 2H), 1,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 5,3, 3,5 Hz, 2H), 4,404,47 (m, 2H) protones intercambiables no apreciados D, 3,99 242

23

nh2 N N K ^ 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,42 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 2H), 1,64 (quin, J = 7,4 Hz, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 4,62 (br. s., 2H), 4,81 (br. s., 1H), 5,41-5,53 (m, 2H), 7,34-7,47 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,89 (td, J = 7,8, 1.8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H) A, 2,91 275

24

nh2 Vn N ^—NH XN=< o '— N---- / 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,34-1,51 (m, 2H), 1,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,31 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 2H), 2,89-3,00 (m, 6H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,59 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,8 Hz, 2H), protones intercambiables no observados D, 4,6 269

Metodos analfticos.

Todos los compuestos se caracterizaron mediante LC-MS de acuerdo con los siguientes metodos de LC-MS. 5

Metodo A

Columna

YMC-PACK ODS-AQ, 50 x 2,0 mm 5 pm

Fase movil

A: H2O (TFA a 0,1%)

B: CH3CN (TFA a 0,05%)

Tiempo (min)

% de A % de B

0

100

0

1

100 0

5

40 60

7,5

40 60

8

100 0

Caudal

0,8 mL/min

Longitud de onda

UV 220 nm

Temperatura de la columna

50°C

Polaridad de la MS

positiva

LC-MS

Agilent 1100

Metodo B

UPLC de fase invertida sobre una columna C18 Waters Acquity BEH (hfbrido de etilsiloxano/sflice unido por puentes) (1,7 pm, 2,1 x 100 mm) con una magnitud de flujo de 0,343 mL/min. Se usaron dos fases moviles (fase 5 movil A: acetato de amonio 7 mM a 95%/acetonitrilo a 5%; fase movil B: acetonitrilo a 100%) para llevar a cabo un estado de gradiente de 84,2% de A y 15,8% de B (mantenido durante 0,49 minutos) a 10,5% de A y 89,5% de B en 2,18 minutos, mantenido durante 1,94 minutos, y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,73 minutos, mantenido durante 0,73 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 pL. El voltaje del cono fue de 20V para modo de ionizacion positivo y negativo. Se adquirieron los espectros de masa por exploracion de 100 a 1000 en 0,2 segundos 10 usando una demora interexploracion de 0,1 segundos.

Metodo C

Columna

YMC-PACK ODS-AQ, 50 x 2,0 mm 5 pm

Fase movil

A: H2O (TFA a 0.1%)

B: CH3CN (TFA a 0.05%)

Tiempo (min)

% de A % de B

0

90 10

0,8

90 10

4,5

20 80

7,5

20 80

8

90 10

Caudal

0,8 mL/min

Longitud de onda

UV 220 nm

Temperatura del horno

50°C

Polaridad de la MS

positiva

LC-MS

Agilent 1100

15 Metodo D

Columna

Ultimate XB-C18, 50 x 2,1 mm 5 pm

Fase movil

C: H2O (10 mmoles/L NH4HCO3)

D: CH3CN

Tiempo (min)

% de C % de D

0

100

0

1

100 0

5

40 60

7,5

40 60

8

100 0

Caudal

0,8 mL/min

Longitud de onda

UV 220 nm

Temperatura del horno

50°C

Polaridad de la MS

positiva

LC-MS

Agilent 1100

Actividad biologica de los compuestos de formula (I)

20 Descripcion de las pruebas biologicas

Evaluacion de la actividad de TLR7 y TLR8

La capacidad de los compuestos para activar a TLR7 y/o TLR8 humanos se evaluo en una prueba de indicacion 25 celular usando celulas HEK293 transfectadas transitoriamente con un vector de expresion de TLR7 o TLR8 y la construccion de indicacion NFkB-luc.

En resumen, se cultivaron celulas HEK293 en un medio de cultivo (DMEM complementado con FCS a 10% y glutamina 2 mM). Para la transfeccion de las celulas en placas de 10 cm, se separaron las celulas con tripsina- 30 EDTA, se transfectaron con una mezcla del plasmido CMV-TLR7 o TLR8 (750 ng), el plasmido NFkB-luc (375 ng) y un reactivo de transfeccion, y se incubaron durante la noche a 37°C en una atmosfera humedecida de CO 2 a 5%. Las celulas transfectadas se separaron entonces con tripsina-EDTA, se lavaron en PBS y se resuspendieron en el medio hasta una densidad de 1,67 x 105 celulas/mL. Treinta microlitros de las celulas se dispensaron entonces en cada pocillo de placas de 384 pocillos, en donde 10 pL del compuesto en DMSO a 4% ya estaban presentes. 35 Despues de 6 horas de incubacion a 37°C, CO 2 a 5%, la actividad de luciferasa se determino anadiendo 15 pL del

5

10

15

20

25

30

35

40

45

sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo, y se llevo a cabo la lectura de salida en un aparato de formacion de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se generaron unas curvas de respuesta a la dosis de las mediciones llevadas a cabo por cuadruplicado. Los valores de las concentraciones mas bajas eficaces (LEC), definidos como la concentracion que induce un efecto que se encuentra por lo menos dos veces por encima de la desviacion estandar de la prueba, se determinaron para cada compuesto.

Se determino la toxicidad del compuesto en paralelo usando una serie de dilucion similar del compuesto con 30 pL por pocillo de las celulas transfectadas con la construccion CMV-TLR7 sola (1,67 x 105 celulas/mL), en placas de 384 pocillos. Se midio la viabilidad de las celulas despues de 6 horas de incubacion a 37°C, CO 2 a 5%, anadiendo 15 pL de ATP lite (Perkin Elmer) por pocillo, y la lectura de salida en un formador de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se informa de los datos como CC50.

En paralelo, se utilizo una serie de dilucion similar del compuesto (10 pL de compuesto en DMSO a 4%) con 30 pL por pocillo de las celulas transfectadas con la construccion de indicacion NFkB-Iuc sola (1,67 x 105 celulas/mL). Seis horas despues de la incubacion a 37°C, CO 2 a 5%, se determino la actividad de luciferasa anadiendo 15 pI del sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo, y la lectura de salida llevada a cabo en un aparato formador de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se informa de los datos del contracribado como LEC.

Activacion de los elementos de promotor ISRE

El potencial de los compuestos para inducir IFN-I se evaluo tambien midiendo la activacion de los elementos sensibles estimulados por interferon (ISRE) mediante medios condicionados, a partir de PBMC. El elemento ISRE de la secuencia GAAACTGAAACT es altamente sensible al factor de transcripcion STAT1-STAT2-IRF9, activado tras la union del IFN-I a su receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). El plasmido pISRE-Luc de Clontech (ref. 631913) contiene 5 copias de este elemento ISRE, seguido del ORF de luciferasa de luciernaga. Una linea de celulas HEK293 transfectada establemente con pISRE-Luc (HEK-ISREluc) se establecio para el analisis del medio de cultivo condicionado de las PBMC.

En resumen, se prepararon PBMC a partir de las capas leucocfticas de por lo menos dos donantes usando un protocolo de centrifugacion Ficoll estandar. Se resuspendieron PBMC aisladas en medio del RPMI complementado con suero AB humano a 10%, y 2 x 105 celulas/pocillo se distribuyeron en placas de 384 pocillos que contenfan los compuestos (volumen total de 70 pL). Despues de su incubacion durante la noche, se transfirieron 10 pL de sobrenadante a las placas de 384 pocillos que contenfan 5 x 103 celulas HEK-ISREluc/pocillo en 30 pL (sembradas el dfa anterior). Despues de 24 horas de incubacion, la activacion de los elementos ISRE se midio poniendo a prueba la actividad de luciferasa usando 40 pL/pocillo del sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer), y se midio con el aparato de formacion de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se informa de la actividad estimuladora de cada compuesto sobre las celulas HEK-ISREluc como el valor de la LEC, definido como la concentracion de compuesto aplicada a las PBMC que da como resultado una actividad de luciferasa por lo menos dos veces superior a la desviacion estandar de la prueba. La LEC a su vez indica el grado de activacion de ISRE sobre la transferencia de una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se uso interferon a-2a recombinante (Roferon-A) como un compuesto control estandar.

Tabla II

Actividad biologica

#

Estructura TLR7 humano (LEC) pM TLR8 humano (LEC) pM HEK-ISRE luc (LEC) pM

8

HOx/ H2N^/N NH N ? 9 1 Vy° Ns^ 0,24 0,56 0,014

#

Estructura TLR7 humano (LEC) mM TLR8 humano (LEC) mM HEK-ISRE luc (LEC) mM

"XT'

12

H2NX/N^NH n T Ns N 0 1 7,8 5,87 2,72

15

H H2N Ns^ N T T 2,94 1,93 1,85

16

N 0 V0 1 0,38 0,81 0,14

17

H2Nv^N N s' X^S. / N 0 17,49 2,04 1,02

18

H2NyN>.llvAs/ Jk NX 8,27 0,46 0,53

19

H2NyN yNs^-^/ Jl N O 0,66 0,64 0,43

20

H2NyN Ns' As 1J0 HCI 0,75 0,56 0,54

TLR7 humano (LEC) mM

TLR8 humano (LEC) mM

HEK-ISRE

luc

(LEC) mM

imagen22

Todos los compuestos no mostraron toxicidad hasta la concentracion mas alta puesta a prueba. Todos los compuestos no mostraron actividad (LEC >25 pM) en la prueba del contracribado de NF-kB de HEK 293 descrita anteriormente.

Claims (9)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de formula (I):

   imagen1

   o sal, tautomero(s), solvato o polimorfo del mismo farmaceuticamente aceptable, en el que

   Ri es alquilo de Ci-6, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de Ci-6, di- alquilamino(Ci-6), alquilamino de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carboxflica, heterociclo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o nitrilo,

   R2 es alquilo de C1-8, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carboxflica, di-alquilamino(Ci-6), alquilamino de Ci-6, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o nitrilo.
2. 2. Compuesto segun la reivindicacion i, en el que R2 es butilo o pentilo y en el que Ri es alquilo de Ci-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de Ci-6, di-alquilamino(Ci-6), alquilamino de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carboxflica, heterociclo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o nitrilo.
3. 3. Compuesto segun la reivindicacion i, en el que R2 es alquilo de Ci-8 sustituido con hidroxilo, y en el que Ri es un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido.
4. 4. Compuesto segun la reivindicacion i, en el que Ri es un arilalquilo y R2 es alquilo de Ci-8 sustituido con un hidroxilo, o uno de los ejemplos siguientes en cualquier configuracion estereoqufmica:

   imagen2
5. 5. Compuesto segun la reivindicacion i, en el que Ri es CH3, y en el que R2 es alquilo de Ci-8, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3, cicloalquilo de C3-6, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carboxflica, di- alquilamino(Ci-6), alquilamino de Ci-6, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o nitrilo.
6. 6. Compuesto segun la reivindicacion i, en el que Ri es un heteroarilalquilo, y en el que R2 es alquilo de Ci-8, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3, cicloalquilo de C3-6, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carboxflica, di-alquilamino(Ci-6), alquilamino de Ci-6, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o nitrilo.
7. 7. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal, tautomero(s), solvato o polimorfo del mismo farmaceuticamente aceptable segun las reivindicaciones i a 6 junto con uno o mas excipientes, diluyentes o vehfculos farmaceuticamente aceptables.
8. 8. Compuesto de formula (I) o sal, tautomero(s), solvato o polimorfo del mismo farmaceuticamente aceptable segun las reivindicaciones i a 6, o composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7 para su utilizacion como un medicamento.
9. 9. Compuesto de formula (I) o sal, tautomero(s), solvato o polimorfo del mismo farmaceuticamente aceptable segun las reivindicaciones i a 6, o composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7 para su utilizacion en el tratamiento de un trastorno en el que la modulacion de TLR7 y/o TLR8 esta implicada.

   i8