ES2657283T3 - Derivados de piridona para el tratamiento de infecciones virales y enfermedades adicionales - Google Patents

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David Craig Mc Gowan
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde R1 es alquilo C1-5 6, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, siendo el arilo una estructura anular aromática que tiene 5, 6 o 7 átomos anulares, halógeno, hidroxilo, amino, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, acilo sulfonamida, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, sulfona, sulfoxida, sulfonamida, heterociclo saturado o parcialmente saturado o nitrilo; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hisdrógeno, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo, siendo el arilo una estructura anular aromática que tiene 5, 6 o 7 átomos anulares, -CF3 o heterociclo saturado o parcialmente saturado; o donde R2 está fusionado con R3 para formar una estructura de anillo de 5-7 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado, R3 está fusionado con R4 para formar una estructura de anillo de 5-7 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o R4 está fusionado con R5 para formar una estructura de anillo de 5-7 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de piridona para el tratamiento de infecciones virales y enfermedades adicionales
Esta invención se refiere a derivados de piridona, procedimientos para su preparación, y composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a derivados de piridona adecuados para el uso en el tratamiento de infecciones virales, trastornos inmunes o inflamatorios, en la que tiene que ver la modulación, o agonismo, del receptor de tipo Toll (TLRs). Los receptores de tipo Toll son proteínas transmembranales primarias que se caracterizan por un dominio extracelular rico en leucina y una extensión citoplásmica que contiene una región conservada. El sistema inmunitario innato puede reconocer patrones moleculares asociados con patógenos mediante estos TLR que se expresan en la superficie celular de ciertos tipos de células inmunitarias. El reconocimiento de patógenos externos activa la producción de citocinas y aumenta la cantidad de moléculas coestimuladoras en los fagocitos. Esto conlleva la modulación del comportamiento de los linfocitos T.
Se ha estimado que la mayoría de las especies de mamíferos tienen entre diez y quince tipos de receptores de tipo Toll. Se han identificado trece TLR (denominados simplemente TLR1-TLR13) en seres humanos y ratones conjuntamente, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de ellos en otras especies de mamíferos. Sin embargo, equivalentes de ciertos TLR encontrados en humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, un gen que codifica una proteína análoga a TLR10 en los seres humanos está presente en ratones, pero al parecer ha sido dañado en algún momento del pasado por un retrovirus. Por otro lado, los ratones expresan los TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales está representado en los seres humanos. Otros mamíferos pueden expresar TLR que no se encuentren en los seres humanos. Otras especies que no sean mamíferos pueden tener TLR distintos a los de los mamíferos, como demuestra TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el proceso de utilización de animales de experimentación como modelos de inmunidad innata humana.
Para consultar revisiones detalladas sobre los receptores de tipo Toll, remítase a los siguientes artículos de revistas: Hoffmann, J.A., Nature, 426, págs. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K. y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, págs. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, págs. 512-520, 2004.
Previamente se han descrito compuestos que presentan actividad sobre los receptores de tipo Toll, tales como los derivados de purina en WO 2006/117670, derivados de adenina en WO 98/01448 y WO 99/28321, y pirimidinas en WO 2009/067081. Los derivados de piridona útiles para tratar infecciones virales, enfermedades inflamatorias y autoinmunes se divulgan en WO 2011/007116.
Sin embargo, se requiere disponer con urgencia de moduladores de receptores de tipo Toll novedosos que presenten una selectividad preferida y un perfil de seguridad mejorado en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
imagen1
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde
R1 es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, halógeno, hidroxilo, amino, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, acil sulfonamida, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, sulfona, sulfóxido, sulfonamide, heterociclo o nitrilo;
R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo, -CF3 o heterociclo;
o donde
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R2 está fusionado con R3 para formar una estructura de anillo,
R3 está fusionado con R4 para formar una estructura de anillo o
R4 está fusionado con R5 para formar una estructura de anillo.
En una primera realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R1 es n-butilo y en
donde R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde R1 es n-butilo y donde R2 está fusionado con R3 para formar una estructura de anillo, R3 está fusionado con R4 para formar una estructura de anillo o R4 está fusionado con R5 para formar una estructura de anillo.
Los compuestos de fórmula (I) y su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de estos tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores del receptor de tipo Toll TLR7 y/o la actividad TLR8 especialmente la actividad TLR7.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Además, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar como un medicamento.
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, o dicha composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar según corresponda en el tratamiento de cualquier trastorno en el que intervenga la modulación de TLR7 y/o TLR8.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrógeno) unido mediante un enlace sencillo a oxígeno como, por ejemplo, un grupo metoxi o un grupo etoxi.
El término "arilo" se refiere a una estructura anular aromática que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O. Dicha estructura anular aromática puede tener 5, 6 o 7 átomos anulares. En particular, dicha estructura anular aromática puede tener 5 o 6 átomos anulares.
El término "heterociclo" se refiere a moléculas que están saturadas o parcialmente saturadas e incluyen óxido de etilo, tetrahidrofurano, dioxano u otros éteres cíclicos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina. Otros heterociclos incluyen, por ejemplo, tiomorfolina, dioxolinilo y sulfonas cíclicas.
El término "estructura de anillo" significa un grupo funcional de 5-7 miembros, preferiblemente 6 miembros, monocíclico saturado o parcialmente saturado que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de base y ácido de estos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atóxicas.
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.
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Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como masas compactas sólidas, polvos o películas mediante métodos tales como la precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos de la invención diferentes o combinados con uno o más fármacos diferentes. Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el o los compuestos de la invención. La selección del excipiente depende en gran medida de factores tales como la vía particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos administrar. Se pueden citar como composiciones apropiadas todas las composiciones empleadas usualmente para administrar sistémicamente fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran convenientemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, por ejemplo, para la administración oral, rectal o percutánea. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su administración sencilla, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. También se incluyen los preparados en forma sólida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en formas líquidas. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que mejora la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias cuyos aditivos que no introducen un efecto deletéreo significativo en la piel. Dichos aditivos podrán facilitar la administración a la piel y/o podrán ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se podrán administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual, como una pomada. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por inhalación o insuflación mediante métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración por esta vía. De este modo, en general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar fácilmente. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, supositorios, suspensiones o soluciones inyectables, y múltiplos segregados de estos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan posteriormente en la presente. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Podría resultar adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene de 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos y no se pretende que limiten el alcance ni el uso de la invención de ningún modo.
Preparación de los compuestos
Los compuestos de fórmula (I) se preparan de acuerdo con el esquema 1.
Esquema 1 (donde la preparación de 1 se muestra como un ejemplo):
imagen2
Compuestos de tipo A en esquema 1 puede ser funcionalizado con aminas bajo condiciones térmicas en un disolvente polar, por ejemplo, etanol, con o sin una base (por ejemplo, trietilamina). El grupo aldehído de B se puede convertir en el 5 alcohol a través de un agente reductor como NaBH4 en un disolvente polar (por ejemplo, metanol). El cloro en los compuestos de tipo C se puede eliminar usando Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno y condiciones básicas. El grupo alcohol es entonces funcionalizado en condiciones estándar de Mitsunobu para proporcionar los productos finales piridona.
La preparación de intermediarios A y B
10 se describe en la literatura (Bioorganic and Medicinal Chemistry 11, 2003, pág. 4161; J. Heterocyclic Chem., 20, 41 (1983); Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) pág. 217).
Preparación de B
imagen3
A (10.0 g, 52.08 mmol) se agregó en etanol (100 mL) posteriormente se agregaron n-butilamina (3.81 g, 52.08 mmol) y 15 trietilamina (5.27 g, 52.08 mmol) a la solución. La mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La solución se dejó que alcanzara 0°C y el sólido se aisló mediante filtración y se lavó con etanol y luego se secó a vacío para proporcionar B (10 g).
LC-MS m/z = 229 (M+H); 1.20 min
1H RMN (400 MHz, d-Cloroformo) 6 ppm 0.95 (t, 3 H), 1.31 -1.42 (m, 2 H), 1.53 - 1.65 (m, 2 H), 3.40 -3.50 (m, 2 H), 5.11 (s a, 2 H), 9.22 (s a, 1 H), 10.07 (s, 1 H)
Preparación de C
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imagen4
Se agregó NaBH4 (4 g, 105.73 mmol) en pequeñas porciones a una mezcla de B(8.0 g, 35 mmol) en metanol a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se trató con NaHCO3 saturado (100 mL) y H2O (100 mL) lentamente a 0°C, después se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua (50 mL) y acetato de etilo: metilo í-butil éter (1:5). El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2
10 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), los sólidos se separaron por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con acetato de etilo: metilo í-butil éter (1:5). El precipitado se aisló por filtración y se lavó con metil í-butil éter. Los precipitados se combinaron y se secaron (vacío, 50°C, 30 minutos) para proporcionar C.
LC-MS m/z = 231 (M+H), 0.90 min
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 0.90 (t, 3 H), 1.31 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 4.92 (m, 1 H),
6.29 (s a, 2 H), 6.55 (m, 1 H)
Preparación de D
imagen5
Una solución de NaOH (1.6 g, 40 mmol) in H2O (5 mL) se agregó a una solución de C (5.8 g, 21.37 mmol, pureza de 20 85%) en etanol (150 mL) a temperatura ambiente. A esto se agregó Pd/C 10% (0.6 g). El matraz se selló y se expuso a
gas hidrógeno durante 15 horas. El gas de hidrógeno se retiró y se reemplazó con nitrógeno, el catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. Se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con H2O, salmuera, se secó (Na2SO4). Los sólidos se separaron por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó bajo presión reducida. El residuo se lavó con metil í-butil éter. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con metil í-butil 25 éter. El sólido se recogió y se secó (vacío, 50°C, 30 minutos) para proporcionar D.
LC-MS m/z = 197 (M+H); 3.21 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.24 -1.41 (m, 2 H), 1.41 -1.59 (m, 2 H), 3.23 - 3.34 (m, 2 H), 4.21 (s a, 2 H), 4.85 (s a, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 6.19 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H)
Preparación del compuesto 1
imagen6
Se agregó DIAD (1.3 g, 6.429 mmol) a una mezcla de D (0.5 g, 2.29 mmol, pureza de 90%), 2-hidroxipiridina (0.326 g, 3.43 mmol) y tributilfosfina (1.34 g, 6.62 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0°C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se evaporó al 5 vacío. El residuo se trató con éter de petróleo: metilo í-butil éter (1:1). La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se agregó metil í-butil éter. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. El preciprtado se aisló por filtración y se lavó con metil í-butil éter. El sólido se recogió y se secó (vacío, 50°C, 30 minutos) para proporcionar 1.
Tabla 1. Compuestos de fórmula (I).
Co.
No.
ESTRUCTURA
H RMN
Método LC, Rt (minutos)
imagen7
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.26 (dc, J=15.0, 7.3 Hz, 2 H), 1.44 (quin, J=7.2 Hz, 2 H), 3.19 -3.27 (m, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 6.33 (td, J=6.7, 1.3 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 7.45 (ddd, J=9.0, 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=6.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H)
A,
3.77
imagen8
1H RMN (400 MHz, METANOL^) 8 ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.29 -1.42 (m, 2 H), 1.62 (quin, J=7.3 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 3.52 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 6.43 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 2 H)
A, 3.82
1
2
3
imagen9
'H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.27 -1.40 (m, 2 H), 1.55 -1.65 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 3.49 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 6.60 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H)
A, 3.84
4
imagen10
’H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.35 (dd, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.52 -1.62 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 3.36 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 6.37 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 7.57 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H)
A, 3.98
5
imagen11
‘H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.34 -1.47 (m, 2 H), 1.67 (quin, J=7.4 Hz, 2 H), 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 5.34 (s, 2 H). 6.78 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1 H)
A, 4.29
2
6
imagen12
'H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0.96 (t,
A, 3.26
J=7.3 Hz, 3 H), 1.37 (sxt, J=7.5 Hz, 2 H), 1.58 - 1.69 (m, 2 H), 3.53 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.45 - 6.53 (m, 1 H), 7.46 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.66 (s a, 1 H), 7.95 (s a, 1 H)
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7
imagen13
’H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.33 (dq, J=15.0, 7.4 Hz, 2 H), 1.55 (quin, J=7.2 Hz, 2 H), 3.36 (t, J=6.9 Hz, 2 H). 4.97 (s, 2 H), 6.61 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.89 (d, J=7.3 Hz, 1 H)
A, 4.33
8
imagen14
‘H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.18 -1.40 (m, 4 H), 1.59 (quin, J=7.2 Hz, 2 H), 3.35 - 3.39 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H). 6.48 (td, J=6.8, 1.3 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J=9.0, 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), No se observaron protones intercambiables.
A, 4.12
9
imagen15
'H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0.87 -
A, 4.47
0.95 (m, 3 H), 1.28 - 1.37 (m, 6 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 3.37 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 6.45 - 6.54 (m, 1 H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J=9.0, 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=6.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H)
10
imagen16
’H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.09 -1.17 (m, 3 H), 1.17 -1.35 (m, 4 H), 1.46 -1.57 (m, 2 H), 4.11 -4.22 (m, 1 H), 4.79 - 4.87 (m, 1 H), 5.03 - 5.11 (m, 1 H), 6.49 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J=9.0, 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1
A, 4.31
H), 7.85 (s, 1 H)
nh2
11
imagen17
5x
O
imagen18
imagen19
‘H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.16 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.63 (m, 2 H), 4.09 -4.25 (m. 1 H), 4.86 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 6.47 (td, J=6.8, 1.3 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.56 (ddd, J=9.0, 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=6.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H)
A, 4.05
N H 2
Métodos analíticos. Todos los compuestos se caracterizaron mediante LC-MS utilizando el siguiente método:
5
10
15
20
25
Método A.
Columna
YMC-PACK ODS-AQ 50 x 2.0 mm, 5 |jm
Fase móvil
A: H2O (0.1% TFA)
B:CHsCN (0.05%TFA)
Gradiente
Tiempo de pausa:10 min
TIEMPO (min) A% B%
0 100 0
1 100 0
5 40 60
7.5 40 60
8 100 0
Velocidad de flujo
0.8 mL/min
Longitud de onda
UV 220 nm
Temperatura del horno
50 °C
Polaridad de MS
positiva
LCMS
Agilent 1100
Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I)
Descripción de los ensayos biológicos Evaluación de la actividad de TLR7 y TLR8
Se evaluó la capacidad de los compuestos para activar TLR7 y/o TLR8 humano en un ensayo con marcadores celulares utilizando células HEK293 transfectadas de forma transitoria con un vector de expresión de TLR7 o TLR8 y un constructo marcador de NFkB-Iuc.
Brevemente, se cultivaron células HEK293 en un medio de cultivo (DMEM suplementado con FCS 10% y Glutamina 2 mM). Para la transfección de células en platos de 15 cm, las células fueron separadas con Trypsin-EDTA, transfectadas con una mezcla de CMV-TLR7 o plásmido TLR8 (1700 ng), plásmido NFkB-Iuc (850 ng) y un reactivo de transfección y se incubaron durante 48 h a 37°C en una atmósfera humidificada de CO2 5%. A continuación, las células transfectadas se lavaron en PBS, se desprendieron con Trypsin-EDTA y se volvieron a suspender en el medio hasta obtener una densidad de 1.25 x 105 células/mL. A continuación, se dispensaron cuarenta microlitros de células en cada pocilio en placas de 384 pocilios, donde ya había 200 nL de compuesto en un 100% de DMSO. Después de 6 horas de incubación a 37°C, CO2 5%, la actividad de luciferasa se determinó mediante la adición de 15 |jL de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocilio y la lectura se realizó en una microplaca de imágenes ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se generaron curvas de dosis-respuesta a partir de las mediciones realizadas por cuadruplicado. Se determinaron los valores de la concentración mínima eficaz (CME), que se define como la concentración que induce un efecto que es al menos dos veces superior a la desviación estándar del ensayo, para cada compuesto.
La toxicidad del compuesto se determinó en paralelo utilizando una dilución en serie similar del compuesto con 40 jL por pocilio de células transfectadas con el constructo de CMV-TLR7 solo (1.25 x 105 células/mL), en placas de 384 pocilios. La viabilidad celular se midió después de 6 horas de incubación a 37°C, CO2 5% mediante la adición de 15 jL de ATP lite (Perkin Elmer) a cada pocilio y la lectura se realizó en una microplaca de imágenes ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos se registraron como CC50.
5
10
15
20
25
En paralelo, se utilizó una dilución en serie similar del compuesto (200 nL de compuesto en un 100% de DMSO) con 40 |jL por pocillo de células transfectadas con constructo marcador NFkB-Iuc solo (1.25 x 105 células/mL). Después de seis horas de incubación a 37°C, CO2 5%, la actividad de luciferasa se determinó mediante la adición de 15 |jL de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo y la lectura se realizó en una microplaca de imágenes ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos Counterscreen se informan como CME.
Activación de elementos promotores de ISRE
También se evaluó el potencial de los compuestos para inducir IFN-I midiendo la activación de elementos de respuesta estimulados por interferón (ISRE, por sus siglas en inglés) por parte de medios acondicionados de PBMC. El elemento ISRE de secuencia GAAACTGAAACT es altamente sensible al factor de transcripción de STAT1-STAT2-IRF9, que se activa tras la unión de IFN-I a su receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). El plásmido pISRE-Luc de Clontech (ref. 631913) contiene 5 copias de este elemento ISRE, seguido por el ORF de luciferasa de luciérnaga. Se estableció una línea celular HEK293 transfectada de forma estable con pISRE-Luc (HEK-ISREluc) para analizar los medios de cultivo de células PBMC acondicionadas.
Resumiendo, se prepararon PBMC a partir de capas leucocitarias de al menos dos donantes utilizando un protocolo estándar de centrifugación de Ficoll. Las PBMC aisladas se volvieron a suspender en medio RPMI suplementado con un 10% de suero AB humano y se dispensaron 2 x 105 células/pocillo en placas de 384 pocillos que contenían los compuestos (70 jL de volumen total). Después de incubarlas durante toda la noche, se transfirieron 10 jL de sobrenadante a placas de 384 pocillos que contenían 5 x 103 células HEK-ISREluc/pocillo en 30 jL (que se habían colocado en las placas el día anterior). Después de 24 horas de incubación, la activación de los elementos ISRE se midió mediante la actividad de luciferasa utilizando 40 jL/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midió con una microplaca de imágenes ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad estimuladora de cada compuesto sobre las células HEK-ISREluc se indicó como un valor de CME, que se define como la concentración del compuesto aplicada a las PBMC que provoca una actividad luciferasa al menos dos veces superior a la desviación estándar del ensayo. El CME a su vez indica el grado de activación ISRE sobre la transferencia de una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se utilizó el interferón a-2a recombinante (Roferón-A) como compuesto de control estándar.
Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I). Todos los compuestos mostraron un CC50 de >24uM.
#
TLR 7 humano (CME) jM TLR 8 humano (CME) jM HEK-ISRE luc (CME) jM
1
1.8 7.3 0.7
2
1.1 2.1 0.8
3
0.8 10.3 0.3
4
0.5 2.2 0.5
5
0.9 2.7 0.04
6
1.2 6.9 0.5
7
0.5 6.8 0.5
8
1.5 >25 0.6
9
7.3 >25 3
10
1.0 16 0.3
11
1.3 14.6 0.3

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde
    R1 es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, siendo el arilo una estructura anular aromática que tiene 5, 6 o 7 átomos anulares, halógeno, hidroxilo, amino, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, acilo sulfonamida, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, sulfona, sulfoxida, sulfonamida, heterociclo saturado o parcialmente saturado o nitrilo;
    R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hisdrógeno, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo, siendo el arilo una estructura anular aromática que tiene 5, 6 o 7 átomos anulares, -CF3 o heterociclo saturado o parcialmente saturado;
    o donde
    R2 está fusionado con R3 para formar una estructura de anillo de 5-7 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado,
    R3 está fusionado con R4 para formar una estructura de anillo de 5-7 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o
    R4 está fusionado con R5 para formar una estructura de anillo de 5-7 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 es n-butilo y donde R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno.
  3. 3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 es n-butilo y donde R2 está fusionado con R3 para formar una estructura de anillo, R3 está fusionado con R4 para formar una estructura de anillo o R4 está fusionado con R5 para formar una estructura de anillo.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 para su uso como un medicamento.
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