ES2617763T3 - Sal de besilato de un inhibidor de BTK - Google Patents

Abstract

Compuesto 2:**Fórmula**

Description

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enfermedad o afección es una enfermedad hiperproliferativa o enfermedades mediadas inmunológicamente, incluyendo el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA, también conocido como VIH).

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con la BTK, en el que la enfermedad o afección se selecciona entre afecciones o enfermedades heteroimmunes, que incluyen, pero sin limitación, enfermedad de injerto contra hospedador, trasplante, transfusión, anafilaxis, alergia (por ejemplo, alergias al polen de plantas, al látex, a fármacos, a alimentos, a venenos de insectos, a pelos de animales, a caspa de animales, a ácaros del polvo,

o a cáliz de cucaracha), hipersensibilidad de tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con la BTK, en el que la enfermedad o afección se selecciona entre una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, oophoritis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con la BTK, en el que la enfermedad o afección se selecciona de un cáncer. En una realización, el cáncer es un trastorno de la proliferación de los linfocitos B, por ejemplo, linfoma de linfocitos B grande y difuso, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de la zona marginal esplénica, mieloma múltiple (también conocido como mieloma de células plasmáticas), linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmocitoma, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal, linfoma de células del manto, linfoma de linfocitos B mediastínico (tímico) grande, linfoma de linfocitos B grande intravascular, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt o granulomatosis linfomatoide. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de próstata o cáncer de los mastocitos (por ejemplo, mastocitoma, leucemia de mastocitos, sarcoma de mastocitos, mastocitosis sistémica). En una realización, el cáncer es cáncer de huesos. En otra realización, el cáncer es de otro origen primario y tiene metástasis en el hueso.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades o afecciones asociadas con la BTK, incluyendo enfermedades de los huesos y articulaciones que incluyen, sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis soriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, osteoporosis, cáncer de hueso y metástasis ósea.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con la BTK, en el que la enfermedad o afección se selecciona entre un trastorno tromboembólico, por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusión después de la angioplastia, restenosis después de la angioplastia, reoclusión tras una derivación aortocoronaria, reestenosis tras una derivación aortocoronaria, apoplejía, isquemia transitoria, trastorno oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con la BTK, incluyendo eventos inflamatorios infecciosos y no infecciosos, y enfermedades autoinmunes y otras enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades, trastornos y síndromes autoinmunes e inflamatorios incluyen enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemaduras solares de la piel, sinusitis, neumonía, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colocistitis, agammaglobulinemia, soriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejidos, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), alopecia autoinmune, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos autoinmunes y trombocitopénicos, síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes de tipo I, choque séptico, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis soriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad degenerativa de las articulaciones, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Behcet, esclerodermia, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome agudo de dificultad respiratoria y lesión por isquemia/reperfusión) y enfermedad de Graves.

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En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con la BTK, seleccionadas entre artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B, leucemia linfocítica aguda, leucemia de células pilosas, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer de hueso, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, metástasis ósea, osteoporosis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, lupus y trasplante renal.

La BTK es un miembro de las TEC-quinasas, cuyos miembros comparten una cisteína en la posición equivalente de Cys481 de Btk también capaz de la inhibición irreversible como se describe en la publicación ‘610. Por consiguiente, los ejemplos de quinasas que son inhibidas por el Compuesto 2 y las composiciones que se describen en el presente documento y contra los que son útiles los métodos descritos en el presente documento incluyen TECquinasas adicionales aparte de las BTK, incluyendo ITK, TEC, BMX y RLK, o un mutante de las mismas.

La actividad del Compuesto 2 como un inhibidor de una TEC-quinasa, o un mutante de la misma, se puede ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación y/o las consecuencias funcionales posteriores, o de la actividad ATPasa de una TECquinasa activada, o un mutante de la misma. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del Compuesto 2 para unirse a una TEC-quinasa. La unión del inhibidor puede medirse mediante el radiomarcaje del inhibidor antes de la unión, aislando el complejo de inhibidor/TEC-quinasa (es decir, TEC, BTK, ITK, RLK y BMX) y determinando la cantidad de radiomarcador unido. Las condiciones detalladas para ensayar el Compuesto 2 como un inhibidor de una TEC-quinasa, o un mutante de la misma, se exponen en detalle en la publicación ‘610.

Las proteínas tirosina quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP

o GTP a un resto de tirosina situado en un sustrato de proteína. Las tirosina quinasas receptoras actúan para transmitir señales desde el exterior de una célula hacia el interior mediante la activación de los efectores de mensajería secundarios a través de una fosforilación. Una variedad de procesos celulares son potenciados por estas señales, incluyendo la proliferación, la utilización de carbohidratos, la síntesis de proteínas, la angiogénesis, el crecimiento celular y la supervivencia celular.

Como se usan en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar" y "tratando" se refieren a invertir, aliviar, retrasar la aparición de, o inhibir el progreso de una enfermedad o de un trastorno, o uno o más síntomas de los mismos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar una vez que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también se puede continuar una vez desaparecidos los síntomas, por ejemplo, para prevenir o retrasar su repetición.

La familia TEC de tirosina quinasas no receptoras, denominadas en el presente documento "TEC-quinasas", desempeña un papel central en la señalización a través de los receptores de antígenos tales como los receptores TCR, BCR y Fc (revisado en Miller A, et al. Current Opinion in Immunology 14; 331-340 (2002). Las TEC-quinasas son esenciales para la activación de los linfocitos T. Tres miembros de la familia, Itk, Rlk y, se activan corriente abajo de la unión del receptor de antígenos en los linfocitos T, y transmiten señales a efectores corriente abajo, incluyendo PLC-γ. La deleción combinada de Itk y Rlk en ratones conduce a una profunda inhibición de las respuestas de TCR, incluyendo la proliferación, la producción de citocinas y la respuesta inmune a un parásito intracelular (Toxoplasma gondii) (Schaeffer et al., Science 284; 638-641 (1999)). La señalización intracelular tras la unión de TCR se efectúa en los linfocitos T deficientes en ITK/RLK; se reducen la producción de trifosfato de inositol, la movilización del calcio y la activación de la MAP quinasa. Las Tec-quinasas también son esenciales para el desarrollo y la activación de los linfocitos B.

Las TEC-quinasas incluyen cinco miembros en la familia, que se expresan principalmente en las células hematopoyéticas: TEC, BTK, ITK (también conocida como TSK y EMT), RLK (también conocida como TXK) y BMX (también conocida como ETK). Se han encontrado TEC-quinasas relacionadas adicionales en Drosophila melanogaster, pez cebra (Danio rerió), raya (Raja eglanteria) y erizo de mar (Anthocidaris crassispina).

El Compuesto 2 es un inhibidor de una o más TEC-quinasas y, por lo tanto, es útil para el tratamiento de uno o más trastornos asociados con la actividad de una o más TEC-quinasas. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la presente divulgación incluye un método de tratamiento de un trastorno mediado por TEC que comprende la etapa de administrar, a un paciente que lo necesita, el Compuesto 2 o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.

La expresión "afección mediada por TEC", como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que las TEC-quinasas desempeñan un papel. Dichas afecciones incluyen las descritas en el presente documento y en Melcher, M et al., "The Role of TEC Family Kinases in Inflammatory Processes", Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 6, n.º 1, pág. 61-69 (Feb. 2007). Por consiguiente, otra realización de la presente invención se refiere al tratamiento o a la reducción de la gravedad

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de una o más enfermedades en las que se sabe que las TEC-quinasas desempeñan un papel. En concreto, la presente divulgación se refiere a un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada entre enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y enfermedades mediadas inmunológicamente, incluyendo el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) (también conocido como VIH), en el que dicho método comprende administrar, a un paciente que lo necesita, Compuesto 2 o una composición del mismo.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con las TEC-quinasas, que incluyen enfermedades del tracto respiratorio incluyendo, sin limitación, enfermedades reversibles obstructivas de las vías respiratorias incluyendo el asma, tal como el asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco y asma por el polvo, particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo, la hipersensibilidad de las vías respiratorias por asma tardío) y bronquitis. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con las TEC-quinasas, incluyendo las afecciones caracterizadas por la inflamación de la membrana mucosa nasal, incluyendo rinitis aguda, rinitis alérgica, rinitis atrófica y rinitis crónica, incluyendo la rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo la rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa, y rinitis escrofulosa, rinitis estacional, incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora, sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con las TEC-quinasas, incluyendo enfermedades de los huesos y de las articulaciones que incluyen, sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis soriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, osteoporosis, cáncer de huesos y metástasis ósea.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con las TEC-quinasas, incluyendo enfermedades y trastornos de la piel, incluyendo, sin limitación, soriasis, esclerosis sistémica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo ampolloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia, areata y conjuntivitis vernal.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con las TEC-quinasas incluyendo enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal, incluyendo, sin limitación, enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo, migrañas, rinitis y eczema.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con las TEC-quinasas, incluyendo las enfermedades y los trastornos de otros tejidos y la enfermedad sistémica, incluyendo, sin limitación, esclerosis múltiple, arterosclerosis, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofilia, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y púrpura trombocitopénica idiopática, reestenosis después de angioplastia, tumores (por ejemplo, leucemia, linfomas y cáncer de próstata) y arteriosclerosis.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con las TEC-quinasas, incluyendo el rechazo de aloinjertos incluyendo, sin limitación, el rechazo agudo y crónico de aloinjerto después, por ejemplo, del trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y la enfermedad crónica del injerto contra el hospedador.

En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a un método de tratamiento o de reducción de la gravedad de una o más de las enfermedades o afecciones asociadas con las TEC-quinasas que se han citado anteriormente, en el que dicho método comprende administrar, a un paciente que lo necesita, el Compuesto 2 o una composición de acuerdo con la presente invención.

El Compuesto 2 y las composiciones del mismo, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad del cáncer, de un trastorno autoinmune, de un trastorno neurodegenerativo o neurológico, de la esquizofrenia, de un trastorno relacionado con los huesos, de la enfermedad hepática o de un trastorno cardiaco. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, de la edad y del estado general del sujeto, de la gravedad de la infección, del agente en particular, de su modo de administración, y similares. El Compuesto 2 y las composiciones de la invención se formulan preferiblemente en forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión "forma farmacéutica unitaria", como se usa en el

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presente documento, se refiere a una unidad físicamente diferenciada de agente apropiado para el paciente que se va a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y de composiciones de la presente invención será decidido por el médico asistente dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o que coinciden con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal, como un pulverizado oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una

o más veces al día, para obtenerse el efecto terapéutico deseado.

Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del Compuesto 2, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.

Los preparados inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes adecuados, y agentes de suspensión. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer,

U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites no volátiles, estériles, se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro bacteriano de retención, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que puedan disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Para prolongar el efecto del Compuesto 2 de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa hidrosolubilidad. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del compuesto con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero empleado en particular, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mediante la mezcla del Compuesto 2 de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que sean sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, que se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el Compuesto 2 se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como, por ejemplo,

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Otra realización de la presente invención se refiere a un método de inhibición de la actividad de proteína quinasa en un paciente que comprende la etapa de administrar, a dicho paciente, el Compuesto 2, o una composición que comprende dicho compuesto.

5 De acuerdo con otra realización, la invención se refiere a un método de inhibición de una o más de una actividad de TEC-quinasa, o un mutante de la misma, en un paciente que comprende la etapa de administrar, a dicho paciente, el Compuesto 2 o una composición que comprende dicho compuesto. De acuerdo con ciertas realizaciones, la invención se refiere a un método para inhibir irreversiblemente una o más de una actividad de TEC-quinasa, o un mutante de la misma, en un paciente que comprende la etapa de administrar, a dicho paciente, el Compuesto 2 o

10 una composición que comprende dicho compuesto. En otras realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno mediado por una o más de una TEC-quinasa, o un mutante de la misma, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar, a dicho paciente, el Compuesto 2 o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos trastornos se describen en detalle en el presente documento.

15 Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis.

Para que la invención descrita en el presente documento se pueda comprender de manera más completa, se

20 exponen los siguientes ejemplos. Se ha de entender que estos ejemplos son solo para fines ilustrativos, y, de ninguna manera, se deben interpretar como limitantes de la presente invención.

EJEMPLIFICACIÓN

25 Como se muestra en los siguientes ejemplos, en ciertas realizaciones ilustrativas, los compuestos se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, si bien los métodos generales describen la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por el experto habitual en la materia, se pueden aplicar a todos los compuestos, y las subclases y especies de cada uno de estos compuestos, según lo descrito en el presente documento.

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Procedimientos generales

Los patrones de difracción de rayos X en polvo se obtuvieron en un Bruker D8 Avance con radiación de Cu-Κα y detector LynxEye. Se depositaron las muestras de polvo sobre un soporte de muestras de silicio pulido de fondo

35 cero y se hicieron girar durante la medición. Las mediciones se realizaron de la siguiente manera: potencia del tubo de 40 kV/40 mA, tamaño del paso 2-theta de 0,02 º, tiempo de paso de 37 segundos e intervalo de barrido 2-theta de 2,5-50 º.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN de 1H) se obtuvieron en un espectrómetro de

40 RMN de 300 MHz modelo Bruker DPX. Los espectros de RMN de 1H se registraron a 300,13 MHz, usando un pulso de excitación de 30 grados, con un retraso de pulso de 1 segundo, 16 barridos. Se usó DMSO deuterado como disolvente.

Los datos de DSC se obtuvieron en un Perkin Elmer DSC 7 usando crisoles de oro cerrados. La muestra se llenó y 45 se secó bajo nitrógeno. El instrumento calentó la muestra de -50 ºC a 250 ºC a 10 K/min.

Los datos de TG-FTIR se obtuvieron usando una microbalanza térmica Netzsch TG 209 con un espectrómetro FT-IR Bruker Vector 22. Las muestras se midieron en un crisol de aluminio (con microrificio) en atmósfera de nitrógeno y se calentaron a una temperatura de 25 a 250 ºC a 10 K/min.

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Ejemplo 1

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Compuesto 1 Compuesto 2

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Disolvente

Solubilidad mg/ml Disolvente Solubilidad mg/ml

CH3CN

~ 2 DMF:H2O (3:7) 16 < S < 18

Etanol

~ 2 - -

Ejemplo 3

Preparación del Compuesto 2 (Forma P22)

5 Se suspendió el Compuesto 2 (82,2 mg) en metiletilcetona (6 ml), y se calentó la suspensión hasta 68 ºC mientras se añadían 8 ml de metiletilcetona. Se obtuvo una solución clara y se calentó hasta 75 ºC. Se enfrió la solución hasta 5 ºC y se evaporó el disolvente parcialmente, obteniéndose un precipitado blanco. Se extrajo el sólido resultante por centrifugación de filtración, proporcionándose la forma P22. Se caracterizó el material y los resultados fueron los

10 siguientes.

En la Figura 6, se representa el patrón de PXRD del Compuesto 2, Forma P22, en comparación con la Forma P1. En la Figura 7, se representa el espectro de FT-Raman de la Forma P22. En la Figura 8, se representa el espectro de TG-FTIR de la Forma P22. En la Figura 9, se representa la RMN de 1H de la Forma P22, y coincide con la

15 estructura del Compuesto 2 que tiene una proporción de 1:1 con su sal de besilato. En la Figura 10, se representa el termograma de DSC, y muestra una sola reacción endotérmica a 193,7 ºC.

La siguiente Tabla 3 expone los picos de difracción de rayos X observados para la Forma P22 del Compuesto 2, en los que cada valor está en grados 2-theta. 20

Tabla 3. Picos de difracción de rayos X observados para el Compuesto 2 (Forma P22)

2-Theta

2-Theta

7,29

19,43

8,38

20,00

8,79

20,53

11,12

22,08

12,99

22,38

13,88

23,21

14,65

23,66

15,57

24,34

16,56

24,60

16,89

26,22

17,04

27,93

17,69

28,78

18,35

29,76

19,10

Claims (1)

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