ES2617877T3 - Composiciones de ARN interferente asimétrico y uso de las mismas - Google Patents

Composiciones de ARN interferente asimétrico y uso de las mismas Download PDF

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Abstract

Una molécula dúplex de ARN interferente asimétrico que consiste en: una cadena no codificante, que consiste en 19-23 nucleótidos, en la que la cadena no codificante contiene un saliente 3' y un saliente 5', y en la que el saliente 3' consiste en nucleótidos de ARN, y una cadena codificante, que consiste en 14-17 nucleótidos, en la que la cadena codificante es al menos un 70 % complementaria a la cadena no codificante, en la que la cadena no codificante es al menos un 70 % complementaria a un ARNm diana; y en la que la cadena no codificante y la cadena codificante forman una región bicatenaria de 14, 15, 16 o 17 pares de bases nucleotídicas

Description

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hemicelulasa, una integrasa, una invertasa, una isomerasa, una cinasa, una lactasa, una lipasa, una lipoxigenasa, una lisozima, una pectinesterasa, una peroxidasa, una fosfatasa, una fosfolipasa, una fosforilasa, una poligalacturonasa, una proteinasa o peptidasas, una pulanasa, una recombinasa, una transcriptasa inversa, una topoisomerasa, una xilanasa, k-RAS, β-Catenina, Rsk1, PCNA, p70S6K, Survivina, mTOR, PTEN, Parp1, o p21.
Las moléculas de ARN dúplex pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en
aiNbs1
aiEF2
aiStat3-A
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aiStat3-B
aiPTEN
aip70S6K
aimTOR
aiRsk1
aiPCNA
aiParp1
aiSurvivina
aiNQO1
aip21-A
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aip21-B
aik-Ras
aiβ-catenina-1
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La presente divulgación también proporciona una célula. La célula puede comprender el vector de expresión. La célula puede comprender la molécula de ARN dúplex. En otra realización más, la célula es una célula de mamífero, una célula de ave o una célula bacteriana.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1A muestra la estructura de una molécula de ARN dúplex que tiene tanto un saliente 3' como un saliente 5' en la primera cadena. La figura 1B muestra la estructura de una molécula de ARN dúplex que tiene tanto un saliente 3' como un saliente 5' en la primera cadena, y una mella en el dúplex. La figura 1C muestra la estructura de una molécula de ARN dúplex que tiene tanto un saliente 3' como un saliente 5' en la primera cadena, y un hueco en la segunda cadena. La figura 2A muestra la estructura de una molécula de ARN dúplex que tiene un extremo romo, y un saliente 5' en la primera cadena. La figura 2B muestra la estructura de una molécula de ARN dúplex que tiene un extremo romo, y un saliente 3' en la primera cadena. La figura 2C muestra la estructura de una molécula de ARN dúplex que tiene salientes 3' en ambos extremos del dúplex y que la primera cadena es mayor que la segunda cadena. La figura 2D muestra la estructura de una molécula de ARN dúplex que tiene salientes 5' en ambos extremos del dúplex y que la primera cadena es mayor que la segunda cadena. La figura 3 muestra la inducción del silenciamiento génico de β-catenina por aiRNA (ARN interferentes asimétricos). La figura 3A muestra la confirmación de los oligos. Después de la hibridación, los oligos se confirmaron en un 20 % de gel de poliacrilamida. Carril 1, 21 nt/21 nt; carril 2, 12 nt(a)/21 nt; carril 3, 12 nt(b)/21 nt; carril 4, 13 nt/13 nt; carril 5, 13 nt/21 nt; carril 6, 14 nt/14 nt; carril 7, 14 nt(a)/21 nt; carril 8, 14 nt(b)/21 nt; carril 9, 15 nt/15 nt; carril 10, 15 nt/21 nt. La figura 3B muestra los efectos de los oligos en el silenciamiento génico. Las células HeLa se pusieron en placas a 200.000 células/pocillo en una placa de cultivo de 6 pocillos, 24 horas más tarde se transfectaron con siRNA desordenado (carril 1), E2F1 dirigido a siRNA de 21 pb (carril 2, como un control para especificidad) o beta-catenina dirigida a siRNA de 21 pb (carril 3, como control positivo), o la misma concentración de aiRNA de diferente mezcla de longitud: 12 nt(a)/21 nt (carril 4); 12 nt (b)/21 nt (carril 5); 13 nt/21 nt (carril 6); 14 nt (a)/21 nt (carril 7); 14 nt (b)/21 nt (carril 8); 15 nt/21 nt (carril 9). Las células se cosecharon 48 horas después de la transfección. La expresión de β-catenina se determinó por transferencia Western. E2F1 y actina se usan como controles. Las figuras 4 y 5 muestran la relación estructura-actividad de los oligos de aiRNA, con o sin sustituciones de bases, en la medicación del silenciamiento génico. Las células Hela se transfectaron con el aiRNA indicado. Las células se cosecharon y los lisados se generaron 48 horas después de la transfección. Se realizaron transferencia de Western para detectar los niveles de β-catenina y actina. si se refiera a un oligonucleótido de siRNA de β-catenina. El marcado numérico por encima de cada carril corresponde a los oligos de aiRNA en la Tabla 3. La figura 6 muestra los análisis del mecanismo del silenciamiento génico activado por aiRNA. La figura 6a muestra el análisis de transferencia northern de los niveles de ARNm de β-catenina en las células transfectadas con aiRNA o siRNA para el número de días indicado. La figura 6b muestra el esquema de PCR 5'-RACE para β-catenina que muestra la escisión de ARNm y el producto de PCR esperado. La figura 6c muestra que los productos de escisión de β-catenina mediados por aiRNA se amplificaron por PCR 5'-RACE a partir de células transfectadas con aiRNA durante 4 o 8 horas. La figura 6d muestra el esquema del sitio de escisión de ARNm de β-catenina confirmado por la secuenciación del fragmento de PCR 5'-RACE. La figura 6e muestra la eficiencia de la carga de RISC diferencial de aiRNA y siRNA. Los dúplex de aiRNA o siRNA se transfectaron en células Hela 48 horas después de la transfección con pCMV-Ago2. Ago2 se inmunoprecipitó en los puntos temporales indicados tras la transfección de aiRNA o siRNA, y se realizó un análisis de transferencia northern para determinar los niveles de ARN pequeño asociado a Ago2/RISC. Los niveles de Ago2 (mostrados a continuación) se determinaron por transferencia western tras IP. La figura 6f muestra los efectos de atenuar Ago2 o Dicer en la actividad de silenciamiento génico de aiRNA y siRNA. Las células se transfectaron con siRNA desordenado (siCon), o Ago2 dirigido a siRNA (siAgo2), o Dicer (siDicer) 24 horas antes de la transfección con aiRNA desordenado (Con) o Stat3 dirigido a aiRNA (ai). Las células se cosecharon y se realizó un análisis de transferencia western 48 horas tras la transfección de aiStat3.
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La figura 13 muestra la comparación de aiRNA con siRNA en la eficacia del silenciamiento génico y la durabilidad contra múltiples dianas. Las células Hela se transfectaron con siRNA desordenado (c), aiRNA (ai), o siRNA (si) dirigidos a (a) β-catenina a 10 nM, (b) Stat3, (c) EF2, o (d) NQO1 a 20 nM. ARN y la proteína se purificaron en los puntos temporales indicados y se analizaron para determinar los niveles de ARNm mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR) y los niveles de proteína por transferencia western. Los datos de qRT-PCR se normalizan con respecto a las células transfectadas siCon. La figura 14 muestra que el silenciamiento génico mediado por aiRNA es eficaz contra diversos genes en múltiples líneas celulares. La figura 14a muestra que un dúplex de aiRNA es más eficaz que siRNA en el direccionamiento a βcatenina en diferentes líneas de células de mamífero. La figura 14b muestra el análisis de transferencia western de Nbs1, Survivina, Parp1, p21 de células transfectadas con 20 nM del aiRNA o siRNA indicado durante 48 horas. La figura 14c muestra el análisis de transferencia western de Rsk1, PCNA, p70S6K, mTOR, y PTEN de células transfectadas con 20 nM del aiRNA o siRNA indicado durante 48 horas. La figura 14d muestra el silenciamiento génico específico de alelos de k-Ras por aiRNA. El aiRNA dirigido a k-Ras de tipo silvestre se ensayó para el silenciamiento de k-Ras tanto en líneas celulares de k-Ras de tipo silvestre (DLD1) como de k-Ras mutante (SW480) por análisis de transferencia western. La figura 15 muestra la falta de silenciamiento génico no específico mediante la cadena codificante, inmunoestimulación y estabilidad en suero de los aiRNA. La figura 15a muestra un análisis de RT-PCR de la expresión de genes inducibles de interferón en control PBMC tratados o incubados con dúplex de siRNA o aiRNA de β-catenina durante 16 horas. La figura 15b muestra un análisis RT-PCR de la expresión de genes inducibles de interferón en células Hela transfectadas con control o transfectadas con aiRNA o siRNA de EF2 o Survivina durante 24 horas. La figura 15c muestra el análisis de micromatrices para determinar los cambios en la expresión de genes relacionados con la respuesta a interferón conocidos. El ARN total aislado de células Hela transfectadas con aiRNA y siRNA se analizó por micromatriz. La figura 15d muestra que no se detecta ningún silenciamiento génico no específico mediado por cadena codificante para aiRNA. Las células se co-transfectaron con aiRNA o siRNA y un plásmido que expresaba Stat3 (ARN codificante) o un plásmido que expresaba Stat3 no codificante (ARN no codificante). Las células se cosecharon y el ARN se recogió 24 horas después de la transfección y los niveles relativos de ARN codificante o no codificante de Stat3 se determinaron por PCR o RT-PCR cuantitativa en tiempo real (inserciones). La figura 15e muestra la estabilidad de dúplex de aiRNA y siRNA en suero humano. Los dúplex de aiRNA y siRNA se incubaron en suero humano al 10 % a 37 ºC durante la cantidad indicada de tiempo antes de la electroforesis en gel. Se indica el dúplex restante (% de control). La figura 15f ilustra el modelo propuesto para el silenciamiento específico de genes mediado por el dúplex de aiRNA. La figura 16 muestra la potente actividad antitumoral de aiRNA contra β-catenina en un modelo de ratón de xenoinjerto de colon humano SW480. A los ratones inmunosuprimidos con cáncer de colon humano SW480 subcutáneo establecido se les administró por vía intravenosa (iv) 0,6 mnol de siRNA de β-catenina complejados con PEI, aiRNA de β-catenina complejados con PEI o un siRNA no relacionado complejado con PE como control negativo diario. El tamaño del tumor se evaluó periódicamente durante el tratamiento. Cada punto representa la media  SEM de seis tumores. La figura 17 muestra la potente actividad antitumoral de aiRNA contra β-catenina en un modelo de ratón de xenoinjerto de colon humano HT29. A los ratones inmunosuprimidos con cáncer de colon humano HT29 subcutáneo establecido se les dio por vía intravenosa (iv) 0,6 nmol siRNA de β-catenina complejados con PEI, aiRNA de β-catenina complejados con PEI o un siRNA no relacionado complejado con PEI como control cada dos días. El tamaño del tumor se evaluó periódicamente durante el tratamiento. Cada punto representa la media  SEM de cinco tumores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una molécula de ARN dúplex asimétrico que es capaz de realizar un silenciamiento génico selectivo en una célula eucariota. En una realización, la molécula de ARN dúplex comprende una primera cadena y una segunda cadena. La primera cadena es más larga que la segunda cadena. La segunda cadena es sustancialmente complementaria a la primera cadena, y forma una región bicatenaria con la primera cadena.
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El término "aislado" o "purificado" como se usa en el presente documento, se refiere a un material que está sustancial o esencialmente libre de componentes que normalmente lo acompañan en su estado nativo. La pureza y la homogeneidad se determinan típicamente usando técnicas de química analítica tales como electroforesis en gel de poliacrilamida o cromatografía líquida de alto rendimiento.
Como se usa en el presente documento, "modular" y sus equivalentes gramaticales se refieren a aumentar o disminuir (por ejemplo, silenciamiento), en otras palabras, regulación en sentido ascendente o descendente. Como se usa en el presente documento, "silenciamiento génico" se refiere a la reducción de la expresión génica, y puede referirse a una reducción de la expresión génica de aproximadamente el 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o el 95 % del gen diana.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier animal (por ejemplo, un mamífero), incluyendo, pero sin limitación, seres humanos, primates no humanos, roedores, y similares, que ha de ser el receptor de un tratamiento particular. Típicamente, los términos "sujeto" y "paciente" se usan de forma intercambiable en el presente documento en referencia a un sujeto humano.
Los términos tales como "tratar" o "tratamiento" o "para tratar" o "aliviar" o "para aliviar" como se usan en el presente documento, se refieren tanto a (1) las medidas terapéuticas que curan, ralentizan, disminuyen los síntomas de, y/o detener el avance de una afección patológica diagnosticada o trastorno y (2) las medidas profilácticas o preventivas que impiden o retrasan el desarrollo de una afección o trastorno patológico diana. Por lo tanto, aquellos que necesitan tratamiento incluyen los que ya padecen el trastorno; aquellos propensos a padecer el trastorno; y aquellos en los que el trastorno se va a prevenir. Un sujeto se "trata" con éxito, de acuerdo con los métodos de la presente invención si el paciente muestra uno o más de los siguientes: una reducción en el número de o ausencia completa de células cancerosas; una reducción en el tamaño del tumor; inhibición de o una ausencia de infiltración de células cancerosas en órganos periféricos, incluyendo la propagación del cáncer en el tejido blando y el hueso; inhibición de o una ausencia de metástasis tumoral; inhibición o ausencia de crecimiento del tumor; el alivio de uno o más síntomas asociados al cáncer específico; reducción de la morbilidad y la mortalidad; y mejora en la calidad de vida.
Como se usa en el presente documento, los términos "inhibición", "para inhibir" y sus equivalentes gramaticales, al usarse en el contexto de una bioactividad, se refieren a la regulación descendente de la bioactividad, que puede reducir o eliminar la función, tal como la producción de una proteína o la fosforilación de una molécula. En realizaciones particulares, la inhibición puede referirse a una reducción de aproximadamente el 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o el 95 % de la actividad diana. Al usarse en el contexto de un trastorno o enfermedad, los términos se refieren al éxito en la prevención de la aparición de los síntomas, alivio de los síntomas,
o eliminación de la enfermedad, afección o trastorno.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente complementaria" se refiere a la complementariedad de una región de bases apareadas, de doble cadena entre dos ácidos nucleicos y no cualquier región monocatenaria tal como un saliente terminal o una región hueco entre dos regiones bicatenarias. La complementariedad no necesita ser perfecta; puede haber cualquier número de desajustes de pares de bases, por ejemplo, entre los dos ácidos nucleicos. Sin embargo, si el número de desajustes es tan grande que no puede ocurrir hibridación ni siquiera bajo las condiciones de hibridación menos rigurosas, la secuencia no es una secuencia sustancialmente complementaria. Cuando dos secuencias se definen como "sustancialmente complementarias" en el presente documento, significa que las secuencias son suficientemente complementarias entre sí para hibridarse en las condiciones de reacción seleccionadas. La relación de complementariedad de ácido nucleico y la rigurosidad de la hibridación suficiente para lograr la especificidad se conoce bien en la técnica. Dos cadenas sustancialmente complementarias pueden ser, por ejemplo, perfectamente complementarias o pueden contener de 1 a muchos desajustes, siempre que las condiciones de hibridación sean suficientes para permitir, por ejemplo, la discriminación entre una secuencia de emparejamiento y una secuencia sin emparejamiento. Por consiguiente, las secuencias sustancialmente complementarias pueden hacer referencia a secuencias con complementariedad de pares de bases de 100, 95, 90, 80, 75, 70, 60, 50 por ciento o menos, o cualquier número entre medias, en una región bicatenaria.
Como se usa en el presente documento, los antagomirs son inhibidores de miRNA, y se pueden utilizar en el silenciamiento de miRNA endógenos. Como se usa en el presente documento, los miméticos o mímicos son agonistas de miRNA, y pueden usarse para reemplazar miRNA endógenos como equivalentes funcionales y, elevando así las rutas afectadas por dichos miRNA endógenos.
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En comparación con las moléculas de siRNA simétrico correspondiente, sin embargo, las moléculas de ARN dúplex asimétrico son incapaces de realizar un silenciamiento génico selectivo (ibídem).
La presente invención es pertinente a las moléculas de ARN dúplex asimétricas que son capaces de realizar un silenciamiento génico específico de secuencia. En una realización, una molécula de ARN de la presente invención comprende una primera cadena y una segunda cadena, en la que la segunda cadena es sustancialmente complementaria a la primera cadena, y forma una región bicatenaria con la primera cadena, en la que la primera cadena es mayor que la segunda cadena; excluir las moléculas de ARN dúplex asimétricas desveladas en Elbashir (Elbashir y col., 2001c), específicamente las moléculas de ARN dúplex asimétricas enumeradas en la Tabla 1. La molécula de ARN comprende una región bicatenaria, y dos extremos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en un saliente 5', un saliente 3', y un extremo romo. La cadena de ARN puede tener nucleótidos desiguales o imperfectamente emparejados.
En una realización, la primera cadena es al menos 1 nt más larga que la segunda cadena. En una realización adicional, la primera cadena es al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 nt más larga que la segunda cadena. En otra realización, la primera cadena es 20-100 nt más larga que la segunda cadena. En una realización adicional, la primera cadena es 2-12 nt más larga que la segunda cadena. Aún en una realización adicional, la primera cadena es 3-10 nt mas larga que la segunda cadena.
En una realización, la región bicatenaria tiene una longitud de 3-98 pb. En una realización adicional, la región bicatenaria tiene una longitud de 5-28 pb. Aún en una realización adicional, la región bicatenaria tiene una longitud de 10-19 pb. La longitud de la región bicatenaria puede ser de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 pb.
En una realización, la región bicatenaria de la molécula de ARN no contiene ninguna incompatibilidad o abultamiento. En otra realización, la región bicatenaria de la molécula de ARN contiene una incompatibilidad y/o abultamiento.
En una realización, cuando la primera cadena es 5'-UUCGAAGUAUUCCGCGUACGU 5'-UCGAAGUAUUCCGCGUACGUG o 5'-CGAAGUAUUCCGCGUACGUGA, la segunda cadena tiene una longitud de como mucho 17 nucleótidos, o contiene al menos una incompatibilidad con la primera cadena, o contiene al menos una modificación.
En una realización alternativa, la primera cadena no es 5'-UUCGAAGUAUUCCGCGUACGU 5'-UCGAAGUAUUCCGCGUACGUG o 5'-CGAAGUAUUCCGCGUACGUGA.
En una realización, la primera cadena comprende una secuencia que es sustancialmente complementaria a una secuencia de ARNm diana. En otra realización, la segunda cadena comprende una secuencia que es sustancialmente complementaria a una secuencia de ARNm diana.
La presente invención es pertinente para las moléculas de ARN bicatenario asimétrico que son capaces de realizar un silenciamiento génico. En una realización, una molécula de ARN de la presente invención comprende una primera cadena y una segunda cadena, en la que la segunda cadena es sustancialmente complementaria, o parcialmente complementaria a la primera cadena, y la primera cadena y la segunda cadena forman al menos una región bicatenaria, en la que la primera cadena es más larga que la segunda cadena (longitud asimétrica). La molécula de ARN de la presente invención tiene al menos una región bicatenaria, y dos extremos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en un saliente 5', un saliente 3', y un extremo romo (por ejemplo, véanse las figuras 1A, 2A-2D).
En el campo de la fabricación de reguladores de ARN pequeño donde los cambios, adiciones y deleciones de un único nucleótido pueden afectar críticamente a la funcionalidad de la molécula (Elbashir y col., 2001c), el andamiaje de aiRNA proporciona una plataforma estructural distinta de la estructura de siRNA clásica de ARN bicatenario de 21 nt que es simétrica en cada cadena y sus salientes 3' respectivos. Además, el aiRNA de la presente invención proporciona un nuevo enfoque muy necesario en el diseño de una nueva clase de reguladores de molécula pequeña que, como se muestra por los datos incluidos en los ejemplos a continuación, puede superar los obstáculos
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Tabla 4: Secuencias de aiRNA usadas para las figuras 4-5
aiRNA #
Estructura genérica Secuencia
1
15-21 (NNN---NNN) imagen32
2
15-21a (NNNNNN---romo) imagen33
3
15-21b (romo---NNNNNN) imagen34
4
15-21c (NNNN---NN) imagen35
5
15-21d (NN---NNNN) imagen36
7
15-18b (corte romo 3'---NNN) imagen37
8
15-21d (N---NNNNN) imagen38
9
15-21e (NNNNN---N) imagen39
10
15-22a (NNNN---NNN) imagen40
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15-22b (NNN---NNNN) imagen41
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15-24a (NNNNN---NNNN) imagen43
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15-24b (NNNN---NNNNN) imagen44
15
15-27 (NNNNNN---NNNNNN) imagen45
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15-20a (NNN---NN)
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17
15-20b (NNNN---N) imagen46
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15-20c (NN---NNN) imagen47
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15-19c (NNNN-romo) imagen48
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15-18a (NN---N) imagen49
23
15-18b (NNN-romo) imagen50
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15-18c (romo---NNN) imagen51
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15-17a (NN---romo) imagen52
26
15-17b (romo---NN) imagen53
29
14-20 (NNN---NNN) imagen54
30
14-19a (NNN---NN) imagen55
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14-19b (NN---NNN) imagen56
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14-18b (NNN---N) imagen57
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16-21a (NNN---NN) imagen58
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16-21b (NN---NNN) imagen59
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17-21 (NN---NN)
35
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18-21a (NN---N) imagen60
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18-21b (N---NN) imagen61
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18-21c (NNN---romo) imagen62
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19-21a (NN---romo) imagen63
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18-21b (romo---NNN) imagen64
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19-21c (N---N) imagen65
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20-21a (N---romo) imagen66
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20-21b (romo---N) imagen67
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Incompatibilidad y miRNA imagen68
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Extremo 5' homólogo a diana imagen69
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NNNNNNNNNNNNNNN 3'NNNNNNNNNNNNNNNNNNDDD5' imagen70
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NNNNNNNNNNNNNNN 3'DDDNNNNNNNNNNNNNNNNNN5' imagen71
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NNNNNNNNNNNNNNN 3'DDDNNNNNNNNNNNNNNNDDD5' imagen72
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DNDNNNNNNNDNDND 3'NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN5' imagen73
52
NNNNNNNNNNNNNNN 3'NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN
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5'
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NNNNNNNNNNNNNNN 3'NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN5' imagen74
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DNNNNNNNNNNNNNN 3'DDDNNNNNNNNNNNNNNNNNN5' imagen78
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DNNNNNNNNNNNNNN 3'NNNNNNNNNNNNNNNNNNDDD5' imagen79
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NNNNNNNNNNNNNND 3'DDDNNNNNNNNNNNNNNNNNN5' imagen80
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NNNNNNNNNNNNNND 3'NNNNNNNNNNNNNNNNNNDDD5' imagen81
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NNNNNNNNNNNNNNNNNNN 3'DDDNNNNNNNNNNNNNNNNNN-5 imagen82
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NNNNNNNNNNNNNNNNNNN 3'NNNNNNNNNNNNNNNNNNDDD-5' imagen83
En la tabla 4, A, U, G, C representan nucleótidos, mientras que a, t, g, c representan desoxinucleótidos.
Ejemplo 2. Mecanismo de silenciamiento génico activado por aiRNA
5 Para investigar el mecanismo de atenuación génica inducida por aiRNA, primero determinó si el silenciamiento génico por aiRNA se produce a nivel de traducción o de ARNm. El análisis de transferencia Northern de β-catenina en células transfectadas con 10 nM del aiRNA de 15 pb mostró que el aiRNA redujo los niveles de ARNm en más de un 95 % en 24 horas y la disminución duró más de 4 días (figura 6a), lo que sugiere que aiRNA media el
10 silenciamiento génico al nivel del ARNm. La reducción del ARNm de β-catenina inducida por aiRNA fue sustancialmente más rápida, eficaz y duradera que por siRNA (figura 6a). Además, se determinó si el aiRNA de 15 pb catalizó la escisión específica de sitio del ARNm de β-catenina. El ARN total aislado de células transfectadas con el aiRNA de 15 pb se examinó mediante amplificación rápida de extremos de ADNc (5'-RACE) y PCR para determinar la presencia de los fragmentos de escisión de ARNm de β-catenina (figura 6b). Se detectaron fragmentos
15 de escisión de β-catenina 4 y 8 horas después de la transfección de aiRNA (figura 6c). El análisis de secuencia mostró que la escisión tenía lugar en la secuencia diana de aiRNA entre las bases 10 y 11 con respecto al extremo
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Claims (1)

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Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008073578A2 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Iowa State University Research Foundation, Inc. Plant genes involved in nitrate uptake and metabolism
EP3121281B1 (en) 2007-08-27 2021-03-31 1Globe Health Institute LLC Compositions of asymmetric interfering rna and uses thereof
US8097712B2 (en) 2007-11-07 2012-01-17 Beelogics Inc. Compositions for conferring tolerance to viral disease in social insects, and the use thereof
KR100949791B1 (ko) * 2007-12-18 2010-03-30 이동기 오프-타겟 효과를 최소화하고 ＲＮＡｉ 기구를 포화시키지않는 신규한 ｓｉＲＮＡ 구조 및 그 용도
EP2342340A1 (en) 2008-09-22 2011-07-13 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna interference in skin indications
US20110287026A1 (en) 2008-09-23 2011-11-24 President And Fellows Of Harvard College Sirt4 and uses thereof
WO2010045384A2 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Somagenics Inc. Short hairpin rnas for inhibition of gene expression
US9493774B2 (en) 2009-01-05 2016-11-15 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of PCSK9 through RNAi
WO2010090762A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
EP2756845B1 (en) * 2009-04-03 2017-03-15 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the specific inhibition of KRAS by asymmetric double-stranded RNA
JP6010458B2 (ja) * 2009-04-03 2016-10-19 ダイセルナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＤｉｃｅｒｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 非対称二本鎖ｒｎａによる特異的阻害のための、方法および組成物
WO2010141933A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Specific inhibition of gene expression by nucleic acid containing a dicer substrate
US8871730B2 (en) 2009-07-13 2014-10-28 Somagenics Inc. Chemical modification of short small hairpin RNAs for inhibition of gene expression
US8796238B2 (en) 2009-09-17 2014-08-05 Sigma-Aldrich Co. Llc Short RNA mimetics
CN102639700A (zh) 2009-09-30 2012-08-15 哈佛大学校长及研究员协会 通过调节自噬增强基因产物调节自噬的方法
US20150025122A1 (en) 2009-10-12 2015-01-22 Larry J. Smith Methods and Compositions for Modulating Gene Expression Using Oligonucleotide Based Drugs Administered in vivo or in vitro
US8962584B2 (en) 2009-10-14 2015-02-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Compositions for controlling Varroa mites in bees
KR101237036B1 (ko) * 2009-11-04 2013-02-25 성균관대학교산학협력단 안티센스 가닥에 의한 오프-타겟 효과를 최소화한 신규한 ｓｉＲＮＡ 구조 및 그 용도
JP2013514277A (ja) * 2009-12-16 2013-04-25 ザ ユニバーシティ オブ ウェスタン オンタリオ 糖尿病におけるｍｉＲＮＡに関連する組成物と方法
KR101982126B1 (ko) 2010-03-08 2019-05-27 몬산토 테크놀로지 엘엘씨 식물에서 유전자 조절을 위한 폴리뉴클레오타이드 분자
US9095504B2 (en) 2010-03-24 2015-08-04 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA interference in ocular indications
WO2011119852A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation Reduced size self-delivering rnai compounds
CA2794189C (en) 2010-03-24 2022-01-11 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna interference in dermal and fibrotic indications
PT2561078T (pt) 2010-04-23 2018-12-03 Cold Spring Harbor Laboratory Sharn com uma conceção estrutural inovadora
GB201006841D0 (en) * 2010-04-26 2010-06-09 Thomsen Lars Method, device and system for targetted cell lysis
CN103328633B (zh) * 2010-10-22 2018-07-10 成均馆大学校产学协力团 诱导rna干扰的核酸分子及其用途
CN101979558B (zh) * 2010-10-28 2015-09-02 百奥迈科生物技术有限公司 一种靶向乙型肝炎病毒基因的siRNA分子及其应用
WO2012140234A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Vib Vzw Modulation of mirna in diseases with aberrant angiogenesis
WO2012149646A1 (en) * 2011-05-05 2012-11-08 Sunnybrook Research Institute Mirna inhibitors and their uses
ES2632212T3 (es) 2011-08-04 2017-09-11 Yeda Research And Development Co. Ltd. miR-135 y composiciones que lo comprenden para el tratamiento de afecciones médicas asociadas con la serotonina
US10806146B2 (en) 2011-09-13 2020-10-20 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
US10760086B2 (en) 2011-09-13 2020-09-01 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
US10829828B2 (en) 2011-09-13 2020-11-10 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
BR112014005975A8 (pt) 2011-09-13 2017-09-12 Monsanto Technology Llc Método de controle de planta, método de redução de expressão de um gene pds em uma planta, cassete de expressão microbiana, método de fazer um polinucleotídeo, método de identificação de polinucleotídeos, e composições para controle de erva daninha
EP2766482B1 (en) * 2011-10-11 2016-12-07 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Micrornas in neurodegenerative disorders
JP6137484B2 (ja) * 2011-11-02 2017-05-31 公立大学法人大阪市立大学 遺伝子発現抑制用二本鎖核酸分子
WO2013138280A1 (en) * 2012-03-12 2013-09-19 Eaker Shannon IMPROVED ENGRAFTMENT POTENTIAL OF EMBRYONIC STEM CELLS AND PLURIPOTENT STEM CELLS USING MICRO RNAs
CN108148838B (zh) 2012-05-22 2026-07-31 奥利克斯医药有限公司 具有细胞内穿透能力的诱导rna干扰的核酸分子及用途
CN104619843B (zh) 2012-05-24 2020-03-06 A.B.种子有限公司 用于使基因表达沉默的组合物和方法
US9663784B2 (en) 2012-05-26 2017-05-30 Bonac Corporation Single-stranded nucleic acid molecule for regulating expression of gene having delivering function
EP2703498B1 (en) * 2012-08-29 2015-01-14 Chanel Parfums Beauté Inhibitors of micro-RNAs for use for preventing and/or attenuating skin ageing
US9096853B2 (en) * 2012-09-24 2015-08-04 U.S. Department Of Veterans Affairs Modified siRNA molecules incorporating 5-fluoro-2′-deoxyuridine residues to enhance cytotoxicity
US9694050B2 (en) 2012-10-21 2017-07-04 University Of Rochester THY1 (CD90) as a novel therapy to control adipose tissue accumulation
WO2014089121A2 (en) * 2012-12-03 2014-06-12 Thomas Ichim Retrograde delivery of cells and nucleic acids for treatment of cardiovascular diseases
ES2873600T3 (es) * 2013-02-05 2021-11-03 1Globe Health Inst Llc Nanopartículas biodegradables y clínicamente compatibles como vehículos de suministro de fármacos.
AU2014248958A1 (en) 2013-03-13 2015-10-01 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
CA2905027A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
US10568328B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
US20160030384A1 (en) 2013-04-09 2016-02-04 Boston Biomedical, Inc. 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer
MX359191B (es) 2013-07-19 2018-09-18 Monsanto Technology Llc Composiciones y métodos para controlar leptinotarsa.
AR098295A1 (es) 2013-11-04 2016-05-26 Monsanto Technology Llc Composiciones y métodos para controlar infestaciones de plagas y parásitos de los artrópodos
JP6772062B2 (ja) 2013-12-02 2020-10-21 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションＰｈｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ． 癌の免疫療法
UA119253C2 (uk) 2013-12-10 2019-05-27 Біолоджикс, Інк. Спосіб боротьби із вірусом у кліща varroa та у бджіл
WO2015099122A1 (ja) 2013-12-26 2015-07-02 学校法人東京医科大学 遺伝子発現制御のための人工ミミックｍｉＲＮＡおよびその用途
SG10201805087VA (en) * 2013-12-27 2018-07-30 Bonac Corp Artificial match-type mirna for controlling gene expression and use therefor
AU2015206585A1 (en) 2014-01-15 2016-07-21 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control using EPSPS polynucleotides
US10125365B2 (en) 2014-02-05 2018-11-13 Yeda Research And Development Co. Ltd. Micro-RNAs and compositions comprising same for the treatment and diagnosis of serotonin-, adrenalin-, noradrenalin-, glutamate-, and corticotropin-releasing hormone- associated medical conditions
TW201620525A (zh) * 2014-03-14 2016-06-16 波士頓生醫公司 使ｋ－ｒａｓ靜默之非對稱干擾ｒｎａ組成物及其使用方法
EP3420809A1 (en) 2014-04-01 2019-01-02 Monsanto Technology LLC Compositions and methods for controlling insect pests
CA2947270A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treating cancer using nucleic acids targeting mdm2 or mycn
EP3145550B1 (en) * 2014-05-19 2019-03-27 BioNTech AG Particles comprising protamine and rna in combination with endosome destabilizing agents
KR101681669B1 (ko) * 2014-05-27 2016-12-02 주식회사 제노포커스 유전자 침묵에 의한 목적 단백질의 과발현 방법
US10988764B2 (en) 2014-06-23 2021-04-27 Monsanto Technology Llc Compositions and methods for regulating gene expression via RNA interference
EP3161138A4 (en) 2014-06-25 2017-12-06 Monsanto Technology LLC Methods and compositions for delivering nucleic acids to plant cells and regulating gene expression
CN114009454A (zh) 2014-07-29 2022-02-08 孟山都技术公司 用于控制昆虫害虫的组合物和方法
EP3188799B1 (en) 2014-09-05 2022-07-06 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating aging and skin disorders using nucleic acids targeting tyr or mmp1
KR20230145206A (ko) 2014-11-14 2023-10-17 보이저 테라퓨틱스, 인크. 조절성 폴리뉴클레오티드
CN114717264A (zh) 2014-11-14 2022-07-08 沃雅戈治疗公司 治疗肌萎缩性侧索硬化(als)的组合物和方法
JP6637652B2 (ja) * 2014-11-21 2020-01-29 株式会社バイオシンクタンク 抗腫瘍剤の選択方法およびその抗腫瘍剤が含有するｓｉＲＮＡ
US10264976B2 (en) * 2014-12-26 2019-04-23 The University Of Akron Biocompatible flavonoid compounds for organelle and cell imaging
US11045488B2 (en) 2014-12-26 2021-06-29 Nitto Denko Corporation RNA interference agents for GST-π gene modulation
WO2016104775A1 (ja) 2014-12-27 2016-06-30 株式会社ボナック 遺伝子発現制御のための天然型ｍｉＲＮＡおよびその用途
RU2723049C2 (ru) 2015-01-22 2020-06-08 Монсанто Текнолоджи Ллс Композиции и способы борьбы с leptinotarsa
CN104673796A (zh) * 2015-02-09 2015-06-03 暨南大学 靶向hsv-1病毒ul18基因的小干扰rna及应用
EP3271464A4 (en) * 2015-03-16 2018-10-31 Miragen Therapeutics, Inc. Mirna mimetics and their use in treating sensory conditions
JP6602847B2 (ja) 2015-03-27 2019-11-06 株式会社ボナック デリバリー機能と遺伝子発現制御能を有する一本鎖核酸分子
EP3929293A3 (en) 2015-04-03 2022-03-16 University Of Massachusetts Fully stabilized asymmetric sirna
US10883103B2 (en) 2015-06-02 2021-01-05 Monsanto Technology Llc Compositions and methods for delivery of a polynucleotide into a plant
US10655136B2 (en) 2015-06-03 2020-05-19 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for introducing nucleic acids into plants
WO2016196935A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Boston Biomedical, Inc. Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer
MX368314B (es) 2015-06-05 2019-09-27 Miragen Therapeutics Inc Inhibidores del mir-155 para tratar linfoma cutáneo de células t (ctcl).
US10808247B2 (en) 2015-07-06 2020-10-20 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach
US11001845B2 (en) 2015-07-06 2021-05-11 Phio Pharmaceuticals Corp. Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (SOD1)
WO2017030973A1 (en) 2015-08-14 2017-02-23 University Of Massachusetts Bioactive conjugates for oligonucleotide delivery
GB201516685D0 (en) * 2015-09-21 2015-11-04 Varghese Oommen P And Oommen Oommen P Nucleic acid molecules with enhanced activity
US11021707B2 (en) 2015-10-19 2021-06-01 Phio Pharmaceuticals Corp. Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding RNA
JP7027311B2 (ja) 2015-11-16 2022-03-01 オリックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ＭｙＤ８８又はＴＬＲ３を標的とするＲＮＡ複合体を使用した加齢黄斑変性の治療
WO2017100127A1 (en) 2015-12-06 2017-06-15 Boston Biomedical, Inc. ASYMMETRIC INTERFERING RNAs, AND COMPOSITIONS, USE, OR PREPARATION THEREOF
AU2016371624B2 (en) 2015-12-13 2020-08-27 Nitto Denko Corporation siRNA structures for high activity and reduced off target
WO2017132669A1 (en) 2016-01-31 2017-08-03 University Of Massachusetts Branched oligonucleotides
WO2017134525A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Olix Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS AND ASTHMA USING RNA COMPLEXES THAT TARGET lL4Rα, TRPA1, OR F2RL1
KR102825945B1 (ko) 2016-02-02 2025-06-30 올릭스 주식회사 Angpt2 및 pdgfb를 표적화하는 rna 복합체를 사용하는 혈관신생 관련 질환의 치료
WO2017139758A1 (en) * 2016-02-12 2017-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Rna/dna hybrid nanoparticles modified with single stranded rna toeholds and uses thereof
KR102775461B1 (ko) 2016-04-01 2025-02-28 어비디티 바이오사이언시스 인크. 핵산-폴리펩타이드 조성물 및 이의 용도
JP7049262B2 (ja) 2016-04-11 2022-04-06 オリックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 結合組織成長因子を標的とするｒｎａ複合体を用いた特発性肺胞線維症の治療
US10584337B2 (en) 2016-05-18 2020-03-10 Voyager Therapeutics, Inc. Modulatory polynucleotides
IL297576B2 (en) 2016-05-18 2024-02-01 Voyager Therapeutics Inc Compositions and methods of treating huntington's disease
WO2018005444A2 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
KR101916652B1 (ko) 2016-06-29 2018-11-08 올릭스 주식회사 작은 간섭 rna의 rna 간섭효과 증진용 화합물 및 이의 용도
CN107630015B (zh) 2016-07-19 2021-03-09 上海市东方医院 一种稳定的dna-rna双链结构
WO2018031933A2 (en) 2016-08-12 2018-02-15 University Of Massachusetts Conjugated oligonucleotides
JP6842779B2 (ja) * 2016-10-31 2021-03-17 国立大学法人岐阜大学 二本鎖核酸分子、およびその用途
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
EP4410373A3 (en) * 2017-01-31 2025-01-08 Curigin Co.,Ltd. Nucleic acid simultaneously inhibiting expression of mtor gene and stat3 gene
WO2018146557A2 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Dong Ki Lee Long double-stranded rna for rna interference
WO2018160887A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Boston Biomedical, Inc. Pdl1-specific and beta-catenin-specific asymmetric interfering rna compositions, uses or preparation thereof
JP7167059B2 (ja) 2017-04-19 2022-11-08 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーション 核酸化合物の局所送達
EP3618839A4 (en) 2017-05-05 2021-06-09 Voyager Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)
MX2019013172A (es) 2017-05-05 2020-09-07 Voyager Therapeutics Inc Composiciones y metodos para tratar la enfermedad de huntington.
JP2020520923A (ja) 2017-05-17 2020-07-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんを処置するための方法
WO2018237245A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 University Of Massachusetts TWO TAIL SELF-ADMINISTRATION SIRNA AND ASSOCIATED METHODS
JP6974872B2 (ja) * 2017-06-30 2021-12-01 国立大学法人 東京医科歯科大学 ヘテロ二本鎖型ａｎｔｉｍｉＲ
US12054711B2 (en) 2017-07-14 2024-08-06 City Of Hope Meta-stable oligonucleotides junctions for delivery of therapeutics
WO2019033083A1 (en) 2017-08-10 2019-02-14 City Of Hope CONDITIONAL RNAIDS AND THEIR USES IN THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA
CN111630166B (zh) 2017-08-10 2024-04-19 希望之城 条件性-siRNA及其在治疗心肌肥大中的用途
JP7208911B2 (ja) 2017-10-11 2023-01-19 日東電工株式会社 核酸分子発現の調節
TW202413649A (zh) 2017-10-16 2024-04-01 美商航海家醫療公司 肌萎縮性脊髓側索硬化症(als)之治療
WO2019079242A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Voyager Therapeutics, Inc. TREATMENT OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)
KR102138495B1 (ko) * 2017-11-27 2020-07-28 (주)프로스테믹스 이중 가닥의 올리고뉴클레오티드 및 그 제조 방법
CN118638787A (zh) 2017-12-06 2024-09-13 艾维迪提生物科学公司 治疗肌萎缩和强直性肌营养不良的组合物和方法
US12083143B2 (en) 2018-04-06 2024-09-10 University Of Massachusetts MLK-regulated microRNAs in angiogenesis and tumor development
US20220110964A1 (en) * 2018-08-03 2022-04-14 Lemonex Inc. Pharmaceutical composition for preventing or treating atopic diseases
BR112021002440A2 (pt) 2018-08-10 2021-05-04 University Of Massachusetts oligonucleotídeos modificados visando snps
WO2020041769A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 University Of Massachusetts O-methyl rich fully stabilized oligonucleotides
CA3118924A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Ginkgo Bioworks, Inc. Biosynthesis of mogrosides
KR102321425B1 (ko) * 2019-01-18 2021-11-04 올릭스 주식회사 NRL(Neural retina leucine zipper)의 발현을 억제하는 비대칭 siRNA
CN113614232A (zh) 2019-01-18 2021-11-05 马萨诸塞大学 动态药代动力学修饰锚
WO2020226960A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Double-stranded nucleic acid inhibitor molecules with shortened sense strands
KR20220047989A (ko) 2019-08-09 2022-04-19 유니버시티 오브 매사추세츠 Snp를 표적화하는 화학적으로 변형된 올리고뉴클레오타이드
US12365894B2 (en) 2019-09-16 2025-07-22 University Of Massachusetts Branched lipid conjugates of siRNA for specific tissue delivery
TW202144572A (zh) 2020-03-19 2021-12-01 美商亞維代堤生物科學公司 治療臉肩胛肱骨肌肉失養症之組合物及方法
JP7723987B2 (ja) * 2020-04-21 2025-08-15 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ 加齢性黄斑変性を処置するための方法および組成物
CA3174079A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Anastasia Khvorova Synthetic oligonucleotides having regions of block and cluster modifications
US20250034561A1 (en) 2021-02-18 2025-01-30 Oneglobe Holdings Limited Novel Compositions for Conjugating Oligonucleotides and Carbohydrates
IL308337A (en) 2021-05-13 2024-01-01 Us Health Preparations and methods for the treatment of sickle cell disease
EP4347829A1 (en) 2021-05-29 2024-04-10 1Globe Health Institute LLC Asymmetric short duplex dna as a novel gene silencing technology and use thereof
AU2022286925A1 (en) 2021-05-29 2023-12-21 1Globe Health Institute Llc Short duplex dna as a novel gene silencing technology and use thereof
IL309334A (en) 2021-06-23 2024-02-01 Univ Massachusetts Anti-FLT1 optimized oligonucleotide compounds for the treatment of preeclampsia and other angiogenic disorders
US20240425853A1 (en) * 2021-07-22 2024-12-26 Microbio (Shanghai) Co. Ltd. Modified small interfering rna molecules with reduced off-target effects
EP4401792A4 (en) 2021-09-16 2025-12-03 Avidity Biosciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF FACIO-SCAPULO-HUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY
WO2023081500A2 (en) * 2021-11-08 2023-05-11 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. RNAi OLIGONUCLEOTIDE CONJUGATES
WO2023207615A1 (zh) * 2022-04-26 2023-11-02 南京明德新药研发有限公司 一类含由天然核苷酸组成突出端的双链RNAi化合物
WO2024040531A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 1Globe Health Institute, Nanjing Novel compositions for conjugating oligonucleotides and carbohydrates
JP2025542580A (ja) * 2022-12-08 2025-12-26 １グローブ ヘルス インスティテュート エルエルシー 遺伝子サイレンシング技術としての、デオキシリボヌクレオチドが散在している短鎖二重鎖ｒｎａ、およびその使用
WO2025049599A1 (en) 2023-08-29 2025-03-06 President And Fellows Of Harvard College Methods for treating muscle-related disorders by modulating prolyl hydroxylase 3
WO2025184876A1 (zh) * 2024-03-07 2025-09-12 竣莅医药科技（无锡）有限公司 一种rna干扰触发分子与对应核酸干扰药物制剂及其用途
CN118460650B (zh) * 2024-07-10 2025-02-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种Nedosiran的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100523215C (zh) 2000-12-01 2009-08-05 马普科技促进协会 介导rna干涉的小rna分子
US20070042983A1 (en) * 2001-05-18 2007-02-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060211642A1 (en) * 2001-05-18 2006-09-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA inteference mediated inhibition of hepatitis C virus (HVC) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7074824B2 (en) 2001-07-31 2006-07-11 Arqule, Inc. Pharmaceutical compositions containing beta-lapachone, or derivatives or analogs thereof, and methods of using same
US6962944B2 (en) 2001-07-31 2005-11-08 Arqule, Inc. Pharmaceutical compositions containing beta-lapachone, or derivatives or analogs thereof, and methods of using same
EP2305813A3 (en) * 2002-11-14 2012-03-28 Dharmacon, Inc. Fuctional and hyperfunctional sirna
US20040248299A1 (en) * 2002-12-27 2004-12-09 Sumedha Jayasena RNA interference
WO2005056761A2 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Massachusetts Institute Of Technology REAGENTS AND METHODS FOR IDENTIFICATION OF RNAi PATHWAY GENES AND CHEMICAL MODULATORS OF RNAi
US20060069050A1 (en) * 2004-02-17 2006-03-30 University Of Massachusetts Methods and compositions for mediating gene silencing
US20050203047A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Ulrich Thomann Delivery vectors for short interfering RNA, micro-RNA and antisense RNA
CA2559955C (en) * 2004-03-15 2016-02-16 City Of Hope Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded rna
US20060142228A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Ambion, Inc. Methods and compositions concerning siRNA's as mediators of RNA interference
EP3121281B1 (en) 2007-08-27 2021-03-31 1Globe Health Institute LLC Compositions of asymmetric interfering rna and uses thereof
KR100949791B1 (ko) * 2007-12-18 2010-03-30 이동기 오프-타겟 효과를 최소화하고 ＲＮＡｉ 기구를 포화시키지않는 신규한 ｓｉＲＮＡ 구조 및 그 용도
TW201620525A (zh) 2014-03-14 2016-06-16 波士頓生醫公司 使ｋ－ｒａｓ靜默之非對稱干擾ｒｎａ組成物及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009029690A1 (en) 2009-03-05
CA2735166C (en) 2020-12-01
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JP2016171815A (ja) 2016-09-29
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DK2193140T3 (en) 2017-01-23
CA2735167A1 (en) 2009-03-05
US9328345B2 (en) 2016-05-03
CN105018492B (zh) 2018-08-24
US11015195B2 (en) 2021-05-25
JP2010537640A (ja) 2010-12-09
JP2014097072A (ja) 2014-05-29
EP3889261A1 (en) 2021-10-06
JP6236498B2 (ja) 2017-11-22
HK1217349A1 (zh) 2017-01-06
JP2015130885A (ja) 2015-07-23
HK1148534A1 (en) 2011-09-09
EP2193140B1 (en) 2016-11-02
EP3121281A1 (en) 2017-01-25
EP2193140A4 (en) 2011-07-13
CN101842381A (zh) 2010-09-22
WO2009029688A3 (en) 2009-07-02
ES2873350T3 (es) 2021-11-03
JP2017127333A (ja) 2017-07-27
US10266821B2 (en) 2019-04-23
EP2193140A2 (en) 2010-06-09
US12344840B2 (en) 2025-07-01
US20200071696A1 (en) 2020-03-05
CN101835789B (zh) 2015-06-24
EP3121281B1 (en) 2021-03-31
JP5986596B2 (ja) 2016-09-06
US10927376B2 (en) 2021-02-23
EP2201022A1 (en) 2010-06-30
US20100286378A1 (en) 2010-11-11
EP2201022A4 (en) 2012-01-04
WO2009029688A2 (en) 2009-03-05

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Elvira-Matelot et al. Regulation of WNK1 expression by miR-192 and aldosterone
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