ES2617880T3 - Derivados de pirimidooxazocina como inhibidores de mTOR - Google Patents

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ES2617880T3 ES13712331.1T ES13712331T ES2617880T3 ES 2617880 T3 ES2617880 T3 ES 2617880T3 ES 13712331 T ES13712331 T ES 13712331T ES 2617880 T3 ES2617880 T3 ES 2617880T3
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Gilbert Marciniak
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Abstract

Compuesto que corresponde a la fórmula (I): **Fórmula** en la que: - cada uno de los radicales R1 representa independientemente un grupo alquilo (C1-C6), entendiéndose que dos grupos R1 que llevan dos átomos de carbono diferentes del anillo de morfolinilo pueden estar unidos entre sí para formar, con el anillo de morfolinilo, una estructura heterocíclica bicíclica, - R2 y R3 representan independientemente: - H, o - un grupo alquilo (C1-C6), - R4 representa: - H, - un grupo alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, - un grupo alcoxi (C1-C6), - un grupo -L1-R10, en el que: - L1 representa un grupo alquileno (C1-C6), - R10 representa un grupo seleccionado de -COOR11, -CO-R12, -OR13, -CONR14R15 y un heterociclo de 5 o 6 átomos opcionalmente sustituido con un grupo -R16, -COOR17, -CO-R18, -OR19 o -NR20R21, o - un heterociclo de 5 o 6 átomos opcionalmente sustituido con un grupo -R22, -COOR23, -CO-R24, -OR25 o -CONR26R27, - G1 representa un fenilo divalente o radical heteroarilo de 5 a 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R5 independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo -OR30 y un grupo -alquilo (C1-C6)- opcionalmente sustituido con un hidroxilo, - X1 representa un grupo -O- o -NR40-, - X2 representa un enlace sencillo o un grupo -CONR50-, -CONR51-O-, -COO-, -CO- o -SO2-, - R6 representa: - H, - un grupo -L2-R7, en el que: - -L2- representa un grupo alquileno (C1-C6) o cicloalquileno (C3-C6), - R7 representa un grupo seleccionado de: - H, - OR60, - un átomo de halógeno, - un grupo halogenoalquilo (C1-C6), - un heterociclo de 5 a 6 átomos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de un grupo alquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6) y un grupo >=O, o - un grupo -G2-X3-G3, en el que: - X3 representa un enlace sencillo o un grupo -O-, -CO- o -CH2-, - G2 representa un enlace sencillo o un radical cíclico divalente de 5 a 6 átomos opcionalmente sustituido con uno o más grupos R80, - G3 representa un anillo de 4 a 8 átomos opcionalmente sustituido con uno o más grupos R81, - o -G2-X3-G3 juntos forman un biciclo condensado de 7 a 10 átomos, - cada radical R80 y cada radical R81 se selecciona independientemente de: - un átomo de halógeno, - un grupo -COOR70, -CO-R71, -OR72, -NR73R74, -CONR75R76, -CN o -S(O)p-R77, - un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más grupos R100 y/u opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, - un grupo alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más grupos R101 y/u opcionalmente 15 interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, - n representa 0, 1 o 2, - m representa 0 o 1, - p representa 0, 1 o 2, - R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R30, R40, R50, R51, R60, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 y R77 representan independientemente H o un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo R90 y/u opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, - R90 representa un grupo -OR91 o -NR92R93, - R91, R92 y R93 representan independientemente H o un grupo alquilo (C1-C6), - R100 y R101 se seleccionan independientemente de un átomo de halógeno y un hidroxilo en forma de la base o de una sal de adición de ácido.

Description

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Derivados de pirimidooxazocina como inhibidores de mTOR
La presente invencion se refiere a derivados heterocfclicos bicfclicos que son utiles en terapia.
mTOR (diana de la rapamicina en mamfferos), tambien conocida como FRAP (FKBP12 y protefna asociada a la rapamicina), es una serina/treonina quinasa de 289 kD de la familia de las PIKK (fosfoinositida-3-quinasa), aunque mTOR no fosforila fosfolfpidos.
La protefna contiene varios dominios, que incluyen un dominio de quinasa C-terminal, un dominio de union de FKBP12-rapamicina, 20 repeticiones HEAT N-terminales implicadas en interacciones de protefna-protefna, un dominio fAt (FRAP-ATM-TRRAP) y un dominio FAT C-terminal, que tambien esta presente en otras PIKK (Wullschleger et al. (2006) Cell, 124, 471-484).
La quinasa mTOR es un regulador central del crecimiento y proliferacion celular, pero tambien tiene una funcion importante en el metabolismo celular y angiogenesis. mTOR es activada por el eje Pl3K/Akt y a su vez fosforila efectores corriente abajo de la ruta de senalizacion de PI3K/Akt, en particular la protefna quinasa ribosomica S6 (S6K1) y la protefna de union al factor de iniciacion eucariota 4E (4E-BP1), que son dos reguladores principales de la maquinaria de traduccion de protefnas celulares (la ruta de senalizacion de mTOR se describe en Zoncu et al. (2011) Nature Rev. Mol. Cell Biol. 12, 21-35).
La ruta de senalizacion de mTOR muta y esta desregulada en una variedad de canceres humanos. Las mutaciones de la protefna quinasa Akt, de la lfpido quinasa PI3K y/o la inactivacion de los supresores tumorales PTEN y TSC2, pero tambien amplificaciones y/o mutaciones que afectan a receptores de factores de crecimiento, son algunos de los sucesos corriente arriba de mTOR que conducen a la inactivacion constitutiva de la ruta de PI3K/Akt/mTOR y la proliferacion celular no controlada (para una revision de la funcion de la protefna mTOR en el cancer, vease Guertin y Sabatini (2007) Cancer Cell 12, 9-22).
Se han identificado mutaciones geneticas y amplificaciones que afectan a la ruta de mTOR en la formacion de glioblastomas, canceres de prostata, esclerosis tuberosa, canceres de pulmon (NSCLC), cancer de mama, cancer de ovario, cancer de endometrio, cancer intestinal, cancer pancreatico, cancer de cabeza y cuello, cancer de piel y carcinomas hepatocelulares (Yuan y Cantley (2008) Oncogene 27, 5497-5510; Whittaker et al. (2010) Oncogene 29, 4989-5005).
mTOR recluta diferentes parejas para formar dos complejos de multiprotefnas que son esenciales para el crecimiento tumoral. Mediante fosforilacion de las protefnas s6K y 4E-BP1, el complejo de mTORC1 hace la conexion entre la senalizacion y la sfntesis de protefnas de oncogenes, glucolisis y biosfntesis de lfpidos (Yecies y Manning (2011) J. Mol. Med. 89, 221-228). El complejo mTORC2 se ha identificado recientemente como la quinasa que fosforila Akt en el resto Ser-473, actuando como un activador esencial de la quinasa Akt. La funcion del complejo mTORC2 recientemente se ha conectado especfficamente con la transformacion celular (Sparks y Guertin (2010) Oncogene 29, 3733-3744).
La rapamicina y sus analogos, los rapalogos, por su asociacion con la protefna FKBP12, son inhibidores alostericos del complejo mTORC1. Varios de ellos estan en desarrollo clfnico para el tratamiento de algunos canceres. Everolimus (Novartis) y Temsirolimus (Wyeth) se han aprobado recientemente para el tratamiento del cancer de rinon (carcinoma de celulas renales o RCC). Sin embargo, la eficacia de los rapalogos en el tratamiento del cancer se ha quedado por debajo de las expectativas, a pesar de ciertos resultados prometedores, y parece estar limitado a un subconjunto de canceres. Estas limitaciones se han atribuido al hecho de que los rapalogos no interaccionan con el complejo mTORC2, y que algunos aspectos de la actividad del complejo de mTORC1, y en particular la fosforilacion de 4E-BP1, son resistentes a la rapamicina y sus analogos (Benjamin et al. (2011) Nature Reviews Drug Discovery 10, 868-880).
Por otra parte, los inhibidores del sitio de quinasa de mTOR no tienen este inconveniente (Feldman et al. (2009) PLoS Biology 7, 371-383) y se consideran una nueva generacion de moduladores de la ruta de mTOR con, como ventajas, un potencial aumento de la eficacia antitumoral y un campo mas amplio de aplicaciones terapeuticas. Varios de ellos ahora han entrado en fases clfnicas (Garcia-Echeverria (2011) Biochem. Soc. Trans. 39, 451-455; Richard et al. (2010) Curr. Drug Opinion Disc. Dev. 13, 428-440).
Se han propuesto otras potenciales indicaciones terapeuticas para los inhibidores de mTOR (Tsang et al. (2007) Drug Discovery Today 12, 112-124). Los inhibidores de mTOR pueden tener una funcion neuroprotectora en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington (Bove et al. (2011) Nature Reviews Neuroscience 12, 437-452). Ademas, la hiperactividad de mTOR se ha correlacionado con patologfas asociadas con la edad (Harrison et al. (2009) Nature 460, 392). Otras aplicaciones incluyen fibrosis de rinon, pulmon e hfgado (Mehrad et al. (2009) Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 17081718; Lieberthal y Levine (2009); Shouval (2011)), trastornos inflamatorios y autoinmunitarios (Bhonde et al. (2008) Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 295, G1237-G1245; Young y Nickerson-Nutter (2005) Curr. Opinion Pharmacol. 5, 418-423), diabetes, obesidad (Dann et al. (2007) Trends Mol. Medicine 13, 252-259), enfermedad de
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Pompe (Ashe et al. (2010) Molecular Genetics and Metabolism 100, 309-315), enfermedades cardiovasculares (Hagenmueller et al. (2010). FEBS Lett. 584, 74-80), enfermedades oculares (Blumenkranz (2007) Retina Today 2426), epilepsia (Huang et al. (2010) Neurobiology of Disease 40, 193-199), y enfermedades parasitarias (Wang et al. (2010) 240th ACS National Meeting Boston, MEDI-152).
La inhibicion de mTOR tambien activa la autofagocitosis y un determinado numero de enfermedades serfan sensibles a esta inhibicion, en particular proteinopatfas, infecciones bacterianas y vfricas y cancer (revision en Rubinsztein et al. (2007) Nature 6, 304-312).
Por lo tanto, es importante el desarrollo de compuestos que se dirijan al sitio de quinasa de mTOR e inhiban la actividad de los dos compuestos mTORC1 y mTORC2.
El documento WO2010/138487 describe derivados de benzoxazepina como inhibidores de las rutas de senalizacion de la diana de la rapamicina de mamfferos (mTOR).
Compuestos
De acuerdo con un primer aspecto, un sujeto de la presente invencion son los compuestos que corresponden a la formula (I):
imagen1
en la que:
- cada uno de los radicales R1 representa independientemente un grupo alquilo (C1-C6), entendiendose que dos grupos R1 que llevan dos atomos de carbono diferentes del anillo de morfolinilo pueden estar unidos entre si para formar, con el anillo de morfolinilo, una estructura heterocfclica bicfclica,
- R2 y R3 representan independientemente:
- H, o
- un grupo alquilo (C1-C6),
- R4 representa:
- H,
- un grupo alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo,
- un grupo alcoxi (C1-C6),
- un grupo -L1-R10, en el que:
- L1 representa un grupo alquileno (C1-C6),
- un heterociclo de 5 o 6 atomos opcionalmente sustituido con un grupo -R22, -COOR23, -CO-R24, -OR25 o -CONR26R27,
- G1 representa un fenilo divalente o radical heteroarilo de 5 a 6 atomos, opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R5 independientemente seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo -OR30 y un grupo -alquilo (C1-C6)- opcionalmente sustituido con un hidroxilo,
- X1 representa un grupo -O- o -NR40-,
- X2 representa un enlace sencillo o un grupo -CONR50-, -CONR51-O-, -COO-, -CO- o -SO2-,
- R6 representa:
- H,
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- un grupo -L2-R7, en el que:
- -L2- representa un grupo alquileno (C1-C6) o cicloalquileno (C3-C6),
- R7 representa un grupo seleccionado de:
- H,
- OR60,
- un atomo de halogeno,
- un grupo halogenoalquilo (C1-C6),
- un heterociclo de 5 a 6 atomos opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de un grupo alquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6) y un grupo =O, o
- un grupo -G2-X3-G3, en el que:
- X3 representa un enlace sencillo o un grupo -O-, -CO- o -CH2-,
- G2 representa un enlace sencillo o un radical cfclico divalente de 5 a 6 atomos opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Rs0,
- G3 representa un anillo de 4 a 8 atomos opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Rs1,
- o -G2-X3-G3 juntos forman un biciclo condensado de 7 a 10 atomos,
- cada radical R80 y cada radical R81 se selecciona independientemente de:
- un atomo de halogeno,
- un grupo -COOR70, -CO-R71, -OR72, -NR73R74, -CONR75R76, -CN o -S(O)p-R77,
- un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R100 y/u opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxfgeno,
- un grupo alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R101 y/u opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxfgeno,
- n representa 0, 1 o 2,
- m representa 0 o 1,
- p representa 0, 1 o 2,
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R30, R40, R50, R51, R60, R70, R71, R72,
R73, R74, R75, R76 y R77 representan independientemente H o un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo R90 y/u opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxfgeno,
- R90 representa un grupo -OR91 o -NR92R93,
- R91, R92 y R93 representan independientemente H o un grupo alquilo (C1-C6),
- R100 y R101 se seleccionan independientemente de un atomo de halogeno y un hidroxilo en forma de la base o de una sal de adicion de acido.
Los compuestos de formula (I) pueden comprender uno o mas atomos de carbono asimetricos. Por lo tanto pueden existir en forma de enantiomeros o diastereoisomeros. Estos enantiomeros, diastereoisomeros, y tambien mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racemicas, forman parte de la invencion.
Los enantiomeros puros de los compuestos de la invencion se pueden obtener de precursores enantiomericamente puros o alternativamente por cromatograffa en fases quirales o alternativamente, cuando los compuestos comprenden funciones acido o amina, por cristalizacion selectiva de las sales diastereoisomeras obtenidas haciendo reaccionar los compuestos (I) con, respectivamente, aminas o acidos quirales.
Los compuestos de formula (I) pueden existir en forma de tautomeros. Estas formas tautomeras forman parte de la invencion.
En virtud de su estructura, los compuestos de formula general (I) tambien pueden existir en forma de enantiomeros de rotameros o tipo atropoisomeros
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Los compuestos de formula (I) pueden existir en forma de bases o sales de adicion de acido. Dichas sales de adicion forman parte de la invencion.
Estas sales se pueden preparar ventajosamente con acidos farmaceuticamente aceptables, pero las sales de otros acidos que se usan, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de formula (I), tambien forman parte de la invencion.
En el contexto de la presente invencion, se aplican las siguientes definiciones:
- un atomo de halogeno: un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo, en especial un atomo de fluor;
- un grupo alquilo: un grupo alifatico basado en hidrocarburo, saturado, lineal o ramificado, que comprende, salvo que se mencione otra cosa, de 1 a 6, en especial de 1 a 4, y en particular de 1 a 2 atomos de carbono, o un grupo alifatico basado en hidrocarburo cfclico, tambien indicado como cicloalquilo y definido en lo sucesivo. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc.;
- un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cfclico que comprende, salvo que se mencione otra cosa, de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
- un grupo alquileno: un grupo alifatico divalente, basado en hidrocarburo, saturado, lineal o ramificado, que comprende, salvo que se mencione de otra forma, de 1 a 6 atomos de carbono;
- un grupo ciclalquileno: un grupo alifatico, divalente, basado en hidrocarburo, cfclico o carbocfclico, que comprende, salvo que se mencione otra cosa, de 3 a 6 atomos de carbono;
- un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido previamente. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen los grupos -O-alquilo(C1-C6) o -alcoxi (C1-C6), y en particular como grupo (i) -O- alquilo-61, el grupo -O-metilo, como grupo (ii) -O-alquiloC2, el grupo -O-etilo, como grupo (iii) -O-alquiloC3, el grupo -O-propilo, -O-isopropilo, como grupo (iv) -O-alquiloC4, el grupo -O-butilo, -O-isobutilo, -O-terc-butilo, como (v) -O- alquiloC5, el grupo -O-pentilo, -O-isopentilo; como grupo (vi) -O-alquiloC6, el grupo -O-hexilo;
- un anillo: un carbociclo o heterociclo saturado, insaturado o aromatico (arilo o heteroarilo);
- un carbociclo: un anillo compuesto de atomos de carbonos, que ser saturado (siendo en especial los carbociclos saturados un cicloalquilo, tal como un ciclopropilo, un ciclopentilo, ciclohexilo o un adamantilo (ejemplo de un triciclo con puente)), insaturado (por ejemplo un ciclohexeno) o aromatico (es decir, un arilo). Cuando el carbociclo comprende varios sustituyentes, los puede llevar el mismo atomo o diferentes atomos,
- un arilo: un grupo basado en hidrocarburo aromatico monocfclico o bicfclico, que comprende, salvo que se mencione otra cosa, entre 5 y 10 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo que se pueden mencionar incluyen fenilo y naftilo, en particular fenilo,
- un heterociclo: un grupo monocfclico o bicfclico que comprende, salvo que se mencione otra cosa, de 3 a 10 atomos de carbono, y que comprende uno o mas heteroatomos seleccionados de O, N y/o S. Dicho heterociclo puede ser saturado o parcialmente insaturado, y puede comprender uno o mas dobles enlaces. Se denomina entonces un grupo heterocicloalquilo. Tambien puede ser aromatico, que comprende, salvo que se mencione otra cosa, de 5 a 10 atomos y representar entonces un grupo heteroarilo. Cuando el heterociclo esta sustituido, el o los sustituyentes pueden estar en uno (o mas) atomo (atomos) de carbono y/o en el(los) heteroatomo(s). Cuando el heterociclo comprende varios sustituyentes, los puede llevar el mismo atomo o diferentes atomos.
Los heterociclos no aromaticos y heterocicloalquilos que se pueden mencionar incluyen epoxietilo, oxiranilo, aziridinilo, tetrahidrofurilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo, dihidrofurilo, 2-imidazolinilo, 2,3-pirrolinilo, pirazolinilo, dihidrotiofenilo, dihidropiranilo, piranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirinidinilo, dihidrotiopiranilo, isoxazolidinilo y los correspondientes grupos derivados de la fusion con un nucleo de fenilo, y mas en particular anillos demorfolinilo, dioxalanilo, benzotiazolidinilo, pirrolidinilo y benzopirrolidinilo.
Los heterociclos con puente que se pueden mencionar incluyen anillos de tipo morfolinilo con puente, tales como:
imagen2
5
10
15
20
25
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35
40
Los heteroarilos que se pueden mencionar en especial incluyen los siguientes grupos representatives: bencimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, furazanilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, 1,2,3- triazolilo y 1,2,4-triazolilo;
- un biciclo condensado comprende dos anillos como se ha definido antes, teniendo lugar posiblemente la fusion de los dos anillos compartiendo una secuencia de atomos (rama y cabeza de puente) (por ejemplo, norbornano) o compartiendo un enlace entre dos atomos (por ejemplo, isoquinolina o quinolina);
- el anillo de un radical divalente cfclico es como se ha definido antes. El anillo de un radical divalente cfclico puede ser un carbociclo o un heterociclo, y puede ser saturado, insaturado o aromatico, en especial aromatico. En particular, el anillo de un radical divalente cfclico puede ser un arilo, tal como un fenilo, un heteroarilo, en el que el o los heteroatomos son en especial atomos de nitrogeno. Un ejemplo de un radical divalente cfclico de 5 atomos que se puede mencionar es un radical triazol divalente, y ejemplos de radicales divalente cfclicos de 6 atomos que se pueden mencionar son radicales divalentes de fenilo (fenileno), de piridina y de pirazina. Por ejemplo, un radical divalente cfclico de 5 o 6 atomos puede tener una de las siguientes formulas, entendiendose que los atomos de los anillos pueden estar sustituidos (con uno o mas grupos R80):
imagen3
En una realizacion, un objeto de la presente invencion son los compuestos que corresponden a la formula (I), en la que:
- cada uno de los radicales R1 representa independientemente un grupo alquilo (C1-C6), ventajosamente un un grupo alquilo (C1-C3), entendiendose que dos grupos R1 que llevan dos atomos de carbono diferentes del anillo de morfolinilo pueden estar unidos entre sf para formar, con el anillo de morfolinilo, una estructura heterocfclica bicfclica,
- R2 y R3 representan independientemente H o un grupo alquilo (C1-C2),
- R4 representa:
- H,
- un grupo alquilo (C1-C6), ventajosamente un grupo alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con un grupo
hidroxilo,
- un grupo -L1-R10, en el que:
- L1 representa un grupo alquileno (C1-C2),
- R10 representa un grupo seleccionado de -COOR11, -OR13, -CONR14R15 o un heterociclo de 5 atomos opcionalmente sustituido con un grupo -COOR17, -CO-R18, o
- un heterociclo de 6 atomos opcionalmente sustituido con un grupo -R22,
- G1 representa un fenilo divalente o radical heteroarilo de 6 atomos, opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R5 independientemente seleccionados de un atomo de halogeno y un grupo -alquilo (C1-C6)- opcionalmente sustituido con un hidroxilo,
- X1 representa un grupo -O- o -NR40-,
- X2 representa un enlace sencillo o un grupo -CONR50-, -CONR51-O-, -COO-, -CO- o -SO2-,
- R6 representa:
- H,
- un grupo -L2-R7, en el que:
- -L2- representa un grupo alquileno (C1-C4) o cicloalquileno (C3-C6),
- R7 representa un grupo seleccionado de:
- H,
5
10
15
20
25
30
- OR60,
- un atomo de ha!6geno;
- un heterociclo de 5 a 6 atomos opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de un grupo alquilo (C1-C6) y un grupo =O, o
- un grupo -G2-X3-G3, en el que:
- X3 representa un enlace sencillo o un grupo -O-, -CO- o -CH2-,
- G2 representa un enlace sencillo o un radical cfclico divalente de 5 a 6 atomos,
- G3 representa un anillo de 4 a 8 atomos opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Rsi,
- o -G2-X3-G3 juntos forman un biciclo condensado de 7 a 10 atomos,
- cada radical R81 se selecciona independientemente de:
- un atomo de hal6geno,
- un grupo -COOR70, -OR72, -NR73R74, -CONR75R76, -CN o -S(O)p-R77,
- un grupo alquilo (C1-C2) opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R100,
- un grupo alcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R101,
- n representa 0, 1 o 2,
- m representa 0 o 1,
- p representa 2,
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R30, R40, R50, R51, R60, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 y R77 representan independientemente H o un grupo alquilo (C1-C2)- opcionalmente sustituido con un grupo R90,
- R90 representa un grupo -OR91 o -NR92R93,
- R91, R92 y R93 representan independientemente H o un grupo alquilo (C1-C2),
- R100 y R101 representan un atomo de hal6geno,
en forma de la base o de una sal de adici6n de acido.
En una realizaci6n, en la f6rmula (I) anterior, m representa 0 y R2 y R3 representan un metilo, teniendo entonces los compuestos la siguiente f6rmula (II):
imagen4
en la que n, R1, R4, G1, X1, X2 y R6 son como se han definido antes, en forma de la base o de una sal de adici6n de acido.
En una realizaci6n, en la f6rmula (II) anterior, G1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, X1 representa -NH- y los compuestos tienen la siguiente f6rmula (III):
5
10
15
20
imagen5
en la que:
- R4 representa un grupo alquilo (Ci-Ca), en particular un grupo etilo o un grupo metilo,
- R'5 y R"5 representan -H o -F, entendiendose que cuando uno de los radicales R'5 y R's representa -F, entonces el otro representa -H,
- X2 representa -CONR50- o -COO-, en especial -CONH- o -COO-, en particular -CONH-,
- Ra representa:
- un grupo -L2-R7, en el que:
- -L2- representa un grupo alquileno (Ci-Ca) o cicloalquileno (C3-Ca),
- R7 representa un grupo seleccionado de:
- H, o
- ORa0,
- un grupo -G2-X3-G3, en el que:
- X3 representa un enlace sencillo o un grupo -O-,
- G2 representa un enlace sencillo o a un radical divalente cfclico de a atomos,
- G3 representa un anillo de 4 a 8 atomos opcionalmente sustituido con uno o mas (en especial 1 o 2) grupos R8i,
- n, Ri, R50, Rao y R8i son como se han definido antes, en forma de la base o de una sal de adicion de acido.
En las formulas mencionadas antes, las siguientes realizaciones se pueden usar y combinar independientemente entre si:
- m representa 0,
O N—
V_LV
(r)
- el grupo n se selecciona en especial de los siguientes grupos:
imagen6
- R2 y R3 representan un grupo metilo,
5
10
15
20
25
30
35
- R4 representa:
- H,
- un grupo alquilo (Ci-Ca), (en especial alquilo (C1-C2)), opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo,
- un grupo -L1-R10, en el que:
- L1 representa un grupo alquileno (C1-Ca),
- R10 representa un grupo seleccionado de -COOR11, -OR13, -CONR14R15 y un heterociclo de 5 o a atomos opcionalmente sustituido con un grupo -COOR17 o -CO-R18, o
- un heterociclo de 5 o a atomos opcionalmente sustituido con un grupo -R22,
- R4 en especial representa un grupo alquilo (C1-Ca), tal como un grupo metilo o un grupo etilo,
- G1 representa un radical fenilo o piridilo divalente opcionalmente sustituido con un grupo R5 seleccionado de atomos de halogeno, en especial fluor,
- G1 representa un radical piridilo divalente o un radical fenilo divalente opcionalmente sustituido con un grupo R5 seleccionado de atomos de halogeno, en especial fluor,
- G1 en especial representa un radical fenilo divalente opcionalmente sustituido con un grupo fluor,
- cuando X1 representa O, X2 representa un enlace sencillo y Ra representa un grupo alquilo (C1-Ca) (es decir, un grupo -L2-R7 en el que -L2- representa un alquileno (C1-Ca) y R7 representa -H),
- X1 representa un grupo -NR40-, en especial -NH-,
- X2 representa un enlace sencillo o un grupo -CONH-, -COO-, -CO- o -SO2-, en especial -CONH- o -COO-,
- X2 representa -CONR50- o -COO-, en especial -CONH- o -COO-,
- Cuando R7 representa un heterociclo de 5 a a atomos opcionalmente sustituido con uno o mas grupos =O, dicho heterociclo tfpicamente es un heterociclo que lleva un atomo de azufre oxidado, tal como tetrametilensulfona,
- cuando -G2-X3-G3 juntos forman un biciclo condensado de 7 a 10 atomos, dicho anillo es un bencimidazolilo o un 7- azaindolilo,
- G2 es un radical divalente cfclico de a atomos,
- G2 es un radical divalente cfclico de a atomos y los grupos X2 y X3 estan en posicion para en este anillo,
- G2 esta opcionalmente sustituido con un grupo R80,
- G3 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3, en especial 1 o 2, grupos R80,
- G2 es un anillo aromatico,
- G2 es un anillo aromatico y G3 es un anillo saturado,
- cada radical R80 y cada radical R81 se selecciona independientemente de:
- un atomo de halogeno, en especial fluor,
- un grupo -COOR70, -OR72, -NR73R74, -CONR75R7a, -CN o -S(O)p-R77,
- un grupo alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R100,
- un grupo alcoxi (C1-Ca) opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R101 y/u opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxfgeno,
en forma de la base o una sal de adicion de acido.
Entre los compuestos de formula (I) que son objeto de la invencion, se pueden mencionar en especial los compuestos de la siguiente tabla 1:
1 1-{4-[a-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,a,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,a-
_____triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea_________________________________________________
2
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-metilurea
3
1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
4
1-{4-[8,8-Dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-etilurea
5
Ester etflico del acido (S)-2-[4-[4-(3-etilureido)-3-fluorofenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5- oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-ilmetillpirrolidina-1-carboxflico
6
1-{4-[6-((S)-1-Acetilpirrolidin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- 9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-etilurea
7
Acido 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-6-illpropionico
8
3-[4-[4-(3-Etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-6-ill-N,N-dimetilpropionamida
9
1-Etil-3-{4-[6-(3-hidroxipropil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}urea
10
1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-1,3,6- triazabenzocicloocten-4-illfenil}urea
11
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-3-fluorofeni l}-3-metilu rea
12
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-3-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
13
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillurea
14
1-{4-[8,8-Dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-etilurea
15
1-{4-[8,8-Dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea
16
1-{4-[8,8-Dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)urea
17
1-Etil-3-{5-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illpiridin-2-il}urea
18
1-(3-Difluorometoxifenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}urea
19
1-(2,4-Difluorofenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}urea
20
Ester de (S)-2-hidroxipropilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}carbamico
21
1-(4-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}urea
22
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-[6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-illurea
23
1-[4-(4-Dimetilaminopiperidina-1-carbonil)fenil]-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}urea
24
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea
25
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-(5-pirrolidin-1-ilpiridin-2-il)urea
26
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-metilfenil}-3-isoxazol-3-ilurea
27
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-((R)-2-hidroxi-1-metiletil)urea
28
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-(6-metoxipirazin-2-il)urea
29
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-illurea
30
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-[6-((R)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-illurea
31
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'lbipiridinil-5'-il)urea
32
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)urea
33
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-piridin-2-ilurea
34
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-metilpiridin-2-il)urea
35
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(4-metoxipiridin-2-il)urea
36
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]fenil}-3-(6-metilpiridin-2-il)urea
37
1-{4-[6-Etil-2-((S)-3-etilmorfolin-4-il)-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4- il]-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
38
1-Metil-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
39
1-Piridin-2-il-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
40
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]urea
41
1-Piridin-2-il-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
42
1 -(5-Metilpiridin-2-il)-3-{4-[6,8 ,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
43
1-Metil-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
44
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-metoxipiridin-2-il)urea
45
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-metilurea
46
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-metilurea
47
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-3-fluorofenil}-3-metilurea
48
1-(5-Metilpiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
49
1-(5-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
50
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-3-ilurea
51
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
52
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
53
Ester de (1S,2R)-2-hidroxiciclopentilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico
54
1-(5-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
55
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
56
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
57
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-((S)-2-hidroxi-1-metiletil)urea
58
1-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
59
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
60
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
61
Ester de (S)-2-hidroxi-1 -metiletilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico
62
Ester de (R)-2-hidroxi-1 -metiletilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico
63
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-piridin-2-ilurea
64
1-(5-Dimetilaminopiridin-2-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
65
Ester de 2-hidroxietilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico
66
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
67
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
68
1-Piridin-4-il-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
69
1-Piridin-4-il-3-{4-[6,8 ,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
70
1-(4-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
71
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-3-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
72
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il]urea
73
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[6-((S)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
74
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[6-((S)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
75
1-[4-((1S,5R)-6-Etil-8,8-dimetil-2-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il)fenil]-3-(3-fluoropiridin-4-il)urea
76
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(3-fluoropiridin-4-il)urea
77
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]urea
78
1-(2-Dimetilaminopiridin-4-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
79
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(4-metoxipiridin-2-il)urea
80
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)piridin-4-il]urea
81
Ester de metilo del acido 4-[5-(3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}ureido)piridin-2-il]piperazina-1-carboxflico
82
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
83
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
84
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-3-fluorofenil}-3-piridin-2-ilurea
85
1-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-{4[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
86
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)urea
87
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[6-((R)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
88
Ester de (S)-2-hidroxipropilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico
89
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-3-fluorofenil}-3-(4-metoxipiridin-2-il)urea
90
1-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- 9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
91
1-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
92
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-pirimidin-4-ilurea
93
1-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- 9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
94
1-[4-(8,8-Dimetil-2-morfolin-4-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il)fenil]-3-etilurea
95
4-(6-Aminopiridin-3-il)-8,8-dimetil-2-morfolin-4-il-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
96
1-Etil-3-[4-(6-etil-8,8-dimetil-2-morfolin-4-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4- il)fenil]urea
97
1-Etil-3-[4-(6-etil-2-morfolin-4-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il)fenil]urea
98
1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
99
1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
100
6-Etil-4-(3-hidroximetil-4-metoxifenil)-8,8-dimetil-2-morfolin-4-il-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-5-ona
101
6-Etil-4-(3-hidroximetil-4-metoxifenil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
102
4-(4-Aminofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-morfolin-4-il-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
103
Ester de metilo del acido [4-(6-etil-8,8-dimetil-2-morfolin-4-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il)fenil]carbamico
104
1-Metoxi-3-[4-(6-etil-8,8-dimetil-2-morfolin-4-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4- il)fenil]urea
105
Ester de metilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico
106
Ester de etilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico
107
4-(6-Aminopiridin-3-il)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-5-ona
108
N-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}propionamida
109
1-{4-[2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-6-etil-8,8-dimetil-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-1,3,6- triazabenzocicloocten-4-il]fenil}-3-etilurea
110
1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
111
{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}amida del acido etanosulfonico
112
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
113
1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
114
1-{4-[2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-6-etil-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-etilurea
115
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)urea
116
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea
117
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(2-hidroxietil)urea
118
4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ilamino)fenil]-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
119
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(3-hidroxipropil)urea
120
Ester de terc-butilo del acido 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo- 7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-il]propionico
121
6-Etil-8,8-dimetil-4-[4-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)fenil]-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro- 6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
122
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)urea
123
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(2-fluoroetil)urea
124
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
125
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-pirazin-2-ilurea
126
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)urea
127
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(3-metoxifenil)urea
128
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)urea
129
1-(1,1-Dioxotetrahidro-1A6-tiofen-3-ilmetil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
130
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)urea
131
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-metoxietil)urea
132
1-{4-[8,8-Dimetil-6-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-etilurea
133
1-Ciclopropil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
134
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(tetrahidropiran-4-ilmetil)urea
135
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-isoxazol-3-ilurea
136
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-metoxipirimidin-5-il)urea
137
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-oxetan-3-ilurea
138
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)urea
139
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipirazin-2-il)urea
140
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridazin-3-il)urea
141
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
142
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridin-2-il)urea
143
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)urea
144
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-metoxipirimidin-4-il)urea
145
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)urea
146
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(6-metoxipiridazin-3-il)urea
147
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea
148
1-{4-[8,8-Dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
149
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
150
1-Ciclopropil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
151
1-Etil-3-{4-[6-etil-2-((S)-3-etilmorfolin-4-il)-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
152
6-Etil-4-[3-fluoro-4-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamino)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8- dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
153
1-{4-[8,8-Dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-isoxazol-3-ilurea
154
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)urea
155
1-(2,4-Difluoro-5-metoxifenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
156
1-{4-[8,8-Dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-isoxazol-3-ilurea
157
1-{4-[8,8-Dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-isoxazol-3-ilurea
158
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-2-ilurea
159
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-isoxazol-3-ilurea
160
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-pirazin-2-ilurea
161
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
162
1-(2,4-Difluorofenil)-3-{4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
163
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(5-metoxipiridin-2-il)urea
164
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(5-metilpiridin-2-il)urea
165
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-metilfenil}-3-isoxazol-3-ilurea
166
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)urea
167
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(5-metilpirazin-2-il)urea
168
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfenil}-3-(5-metilpiridin-2-il)urea
169
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfenil}-3-(5-metilpiridin-2-il)urea
170
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(5-metil-[1,3,4loxadiazol-2-il)urea
171
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-illurea
172
1-lsoxazol-3-il-3-{4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}urea
173
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfeni l}-3-(5-metoxi p i ridin-2-i l)urea
174
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfenil}-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-illurea
175
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-metilfenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
176
N-(2-Dimetilaminoetil)-4-(3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}ureido)-N-metilbenzamida
177
1-[4-(4-Dimetilaminopiperidina-1-carbonil)fenill-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}urea
178
1-{2-Fluoro-4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
179
1-{2-Fluoro-4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-isoxazol-3-ilurea
180
1-Isoxazol-3-il-3-{4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}urea
181
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(4-metoxipiridin-2-il)urea
182
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)urea
183
6-Etil-4-{3-fluoro-4-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1,2,4ltriazol-3-ilaminolfenil}-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1 loct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
184
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfeni l}-3-(4-metoxi piridin -2-i l)urea
185
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
186
Ester de 2-hidroxietilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}carbamico
187
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)urea
188
1-(2,4-Difluorofenil)-3-{4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}urea
189
1-{4-[8,8-Dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
190
4-(3-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}ureido)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida
191
1-(2,4-Difluorofenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}urea
192
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-piridin-2-ilurea
193
Ester de 3-metoxifenilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}carbamico
194
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)urea
195
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]urea
196
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-metilfenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
197
1-{4-[6-(2-Metoxietil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
198
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-metoxipirazin-2-il)urea
199
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
200
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)urea
201
1-{4-[6-(2-Metoxietil)-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)urea
202
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]fenil}-3-(2-fluorofenil)urea
203
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)urea
204
1-(3-Difluorometoxifenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
205
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
206
1-[4-((1S,4S)-6-Etil-8,8-dimetil-2-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il)-2-fluorofenil]-3-metilurea
207
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea
208
1-(2,4-Difluoro-5-metoxifenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
209
Ester de 2-hidroxietilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico
210
1-{2-Fluoro-4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-metilurea
211
1-Etil-3-{2-fluoro-4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
212
1-(3-Difluorometoxifenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
213
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]fenil}-3-(2-fluoro-5-metoxifenil)urea
214
Ester de 2-hidroxi-2-metilpropilo del {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ii]fenil}carbamico
215
N-(2-Dimetilamino-etil)-4-(3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}ureido)-N-metilbenzamida
216
1-(3-Difluorometoxifenil)-3-{4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
217
1-Etil-3-{4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
218
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]fenil}-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]urea
219
4-(3-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}ureido)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida
220
1-(3-Difluorometoxifenil)-3-{2-fluoro-4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
221
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]fenil}-3-piridin-2-ilurea
222
Ester de 2-hidroxietilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico
223
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-3-ilurea
224
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)urea
225
1-{2-Fluoro-4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-metilurea
226
1-{2-Fluoro-4-[6-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea
227
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(4-morfolin-4-ilfenil)urea
228
1-{4-[6-Etil-2-((S)-3-etilmorfolin-4-il)-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4- ill-2-fluorofenil}-3-metilurea
229
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
230
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)urea
231
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
232
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfenil}-3-(5-morfolin-4-ilpirazin-2-il)urea
233
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(5-morfolin-4-ilpirazin-2-il)urea
234
1-(5-Dimetilaminopirazin-2-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
235
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)fenillurea
236
Ester de metilo del acido 4-[4-(3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}ureido)fenillpiperazina-1-carboxflico
237
1-[4-(1,1-Dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)fenill-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
238
Ester de (S)-2-hidroxi-1 -metiletilo del acido {4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}carbamico
239
Ester de (R)-2-hidroxipropilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}carbamico
240
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
241
1-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
242
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-3-fluorofenil}-3-(4-metoxipiridin-2-il)urea
243
Ester de 2-hidroxietilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-3-fluorofenil}carbamico
244
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)piridin-3-illurea
245
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-[6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)piridin-3-illurea
246
Ester de 2-hidroxietilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-3-fluorofenil}carbamico
247
1-(6-Cianopiridin-3-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
248
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-etilmorfolin-4-il)piridin-3-illurea
249
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-etilmorfolin-4-il)piridin-3-illurea
250
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)urea
251
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-[5-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)piridin-2-illurea
252
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-[(1 S,4S)-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 lhept-5-il)piridin-3-illurea
253
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-[(1S,4S)-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1lhept-5-il)piridin-3-illurea
254
1-Ciclopropil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
255
1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
256
1-[6-(3,3-Dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-ill-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
257
1-[6-(3,3-Dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-ill-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
258
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)piridin-3-illurea
259
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-3-il]urea
260
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-4-il]urea
261
1-(4,4-Difluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
en forma de la base o de una sal de adicion de acido.
Tabla 1: Compuestos de acuerdo con la invencion - nomenclatura IUPAC
Debe indicarse que los numeros asignados a los compuestos corresponden a los de los ejemplos y son los mismos 5 a lo largo de toda la solicitud de patente.
Entre los compuestos de formula (III) que son objeto de la invencion, se pueden mencionar en especial los compuestos de la siguiente tabla 2:
1
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea
2
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea
3
1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
12
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-3-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
13
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
21
1-(4-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
22
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-il]urea
29
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
30
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((R)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
31
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)urea
32
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)urea
37
1-{4-[6-Etil-2-((S)-3-etilmorfolin-4-il)-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4- il]-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
38
1-Metil-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
40
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]urea
43
1-Metil-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
45
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-metilurea
46
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-metilurea
49
1-(5-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
50
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-3-ilurea
51
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
52
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
54
1-(5-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
55
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
imagen7
150
1-Ciclopropil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
159
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-isoxazol-3-ilurea
161
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
168
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfenil}-3-(5-metilpiridin-2-il)urea
171
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-illurea
174
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfenil}-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-illurea
184
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfeni l}-3-(4-metoxi piridin -2-i l)urea
185
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
186
Ester de 2-hidroxietilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-illfenil}carbamico
187
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)urea
195
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-illurea
199
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
200
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)urea
202
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfenil}-3-(2-fluorofenil)urea
205
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillurea
207
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-metilurea
218
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-illfenil}-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-illurea
221
1-4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4- illfenil}-3-piridin-2-ilurea
223
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-piridin-3-ilurea
227
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-(4-morfolin-4-ilfenil)urea
229
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
231
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
235
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)fenillurea
236
Ester de metilo del acido 4-[4-(3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}ureido)fenillpiperazina-1-carboxflico
237
1-[4-(1,1-Dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)fenill-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
240
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
241
1-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
243
Ester de 2-hidroxietilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-3-fluorofenil}carbamico
244
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)piridin-3-illurea
245
1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-illfenil}-3-[6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)piridin-3-illurea
247
1-(6-Cianopiridin-3-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1loct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ill-2-fluorofenil}urea
248
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-ill-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-etilmorfolin-4-il)piridin-3-illurea
5
10
15
20
25
30
249
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-etilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
250
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)urea
251
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[5-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-2-il]urea
252
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-[(1 S,4s)-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il)piridin-3-il]urea
253
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[(1S,4S)-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)piridin-3-il]urea
254
1-Ciclopropil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
255
1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
256
1-[6-(3,3-Dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
257
1-[6-(3,3-Dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
258
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-3-il]urea
259
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-3-il]urea
260
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-4-il]urea
261
1-(4,4-Difluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
en forma de la base o de una sal de adicion de acido.
Tabla 2: Compuestos de acuerdo con la invencion - nomenclatura IUPAC
Las combinaciones de los grupos de compuestos de acuerdo con la invencion tambien forman parte de la invencion como una realizacion.
Procedimiento de preparacion
En el texto en lo sucesivo, el termino “PG” (grupo protector”) significa un grupo que, primero, puede proteger una funcion reactiva tal como un hidroxilo o una amina durante la sfntesis, y segundo, puede regenerar la funcion reactiva intacta al final de la sfntesis. Los ejemplos de grupos protectores y metodos de proteccion y desproteccion se dan en Protective Grupos in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, en Greene's Protective Grupos in Organic Synthesis, de Theodora W. Greene publicado por John Wiley & Sons Inc., 2006, o en Protecting Grupos, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Ejemplos que se pueden mencionar, como grupos protectores temporales para aminas: bencilos, carbamatos (tal como terc-butiloxicarbonilo, que se puede escindir en medio acido, o benciloxicarbonilo, que se puede escindir por hidrogenolisis), como grupos protectores temporales para acidos carboxflicos: esteres de alquilo (tales como metilo, etilo o terc-butilo, que se pueden hidrolizar en medio basico o acido) o esteres de bencilo, que se pueden someter a hidrogenolisis, grupos protectores temporales para alcoholes o fenoles tales como eteres de tetrahidropiranilo, metiloximetilo, metiletoximetilo, terc-butilo, bencilo y terc- butildimetilsililo, grupos protectores temporales para derivados carbonflicos tales como acetales lineales o cfclicos, por ejemplo 1,3-dioxan-2-ilo o 1,3-dioxolan-2-ilo; y se puede hacer referencia a los metodos generales bien conocidos descritos en estas publicaciones.
Los procedimiento para proteger y desproteger los grupos protectores son tfpicamente los descritos en estas publicaciones.
Las etapas de proteccion/desproteccion para los diferentes grupos presentes en los compuestos y compuestos intermedios de reaccion, se pueden anadir antes o despues de cada una de las etapas mencionadas mas adelante (o entre dos etapas). La determinacion de si es o no necesario proteger los grupos y la naturaleza de los grupos protectores que se van a usar, son procedimientos convencionales para el experto en la tecnica, quien, basado en su conocimiento genera, sabe si un grupo es propenso a reaccionar durante etapas posteriores y si debe o no protegerse.
En el texto en lo sucesivo, el termino “LG” (grupo labil) significa un grupo que se puede escindir facilmente de una molecula rompiendo un enlace heterolftico, con perdida de un par de electrones. Este grupo se puede sustituir rapidamente por otro grupo, por ejemplo, durante una reaccion de sustitucion. Dichos grupos labiles son, por ejemplo, atomos de halogeno o un grupo hidroxilo activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Los ejemplos de grupos labiles y tambien referencias para su preparacion se
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dan en Advances in Organic Chemistry, J. March, 3a Edition, Wiley Interscience, pag. 310-316.
Los compuestos intermedios descritos a continuacion pueden comprender grupos que son precursores de otros grupos funcionales que se generan posteriormente en una o mas etapas diferentes.
De acuerdo con la invencion, los compuestos de formula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos.
En una primera realizacion, el procedimiento para preparar el compuesto de formula (I) puede comprender la siguiente etapa m):
m) injertar un grupo -X2-R6 en un compuesto de la siguiente formula (XLII):
imagen8
en la que R1, n, m, R2, R3, R4, G1 y X1 son como se han definido antes, para obtener el compuesto de formula (I).
El esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (I) por la etapa m) se representa en el siguiente esquema 1.
imagen9
Esquema 1: esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (I) a partir del compuesto de formula (XLII).
Cuando el procedimiento realizado requiere la proteccion de X1 (de forma mas precisa, del grupo funcional hidroxilo cuando X1 representa -O- o del grupo funcional amina cuando X1 representa -NR40-), el procedimiento para preparar el compuesto de formula (XLII) usado en la etapa m) mencionada antes comprende la siguiente etapa I):
I) desproteccion de un compuesto de la siguiente formula (XLI):
imagen10
en la que:
- R1, n, m, R2, R3, R4, G1 y X1 son como se han definido antes, y
- PG1 es un grupo protector para X1 (grupo protector para un grupo funcional hidroxilo cuando X1 representa -O- o para una amina cuando X1 representa -NR40-),
para obtener el compuesto de formula (XLII).
El esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (XLII) por la etapa I), se representa en el siguiente esquema 2:
imagen11
5 Esquema 2: Esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (XLII) a partir del compuesto de formula (XLI), cuando PG1 es un grupo protector para Xi.
La etapa l) no es necesaria cuando el procedimiento llevado a cabo no requiere la proteccion de Xi. En este caso, en las siguientes etapas, PGi representa H y el compuesto de formula (XLII) corresponde al compuesto de formula (XLI) en la que PGi representa H.
10 Por lo tanto, en las etapas descritas a continuacion (para preparar los compuestos de formula (I), (XLI) o (XLII)), PGi representa H o un grupo protector para Xi.
Se han desarrollado dos realizaciones alternativas para preparar los compuestos de formula (XLI) mencionados antes.
En una primera alternativa, el procedimiento para preparar el compuesto de formula (XLI) puede comprender las i5 siguientes etapas:
c) reaccion de Suzuki de un compuesto de la siguiente formula (XIII):
imagen12
en la que m, R2, R3 y R4 son como se han definido antes, y LG2 es un grupo labil, por ejemplo un atomo de halogeno tal como cloro, con un compuesto de formula PGi-Xi-Gi-R3oo, en la que Xi, y Gi son como se han definido antes, 20 PGi es H o un grupo protector para Xi y R300 es un radical acido o ester boronico, tfpicamente con un compuesto de
la siguiente formula (CII):
imagen13
en la que Xi, PGi y Gi son como se han definido antes, para obtener un compuesto de la siguiente formula (XXI):
imagen14
en la que m, R2, R3, R4, X1, PG1 y G1 son como se han definido antes,
d) oxidacion del compuesto de formula (XXI) obtenido en la etapa c) para obtener un compuesto de la siguiente formula (XXII):
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imagen15
en la que m, R2, R3, R4, X1, PG1 y G1 son como se han definido antes,
e) ataque nucleofilo de un compuesto de la siguiente formula (CI):
imagen16
en la que n y Ri son como se han definido antes,
10 al compuesto de formula (XXII) obtenido en la etapa d), para obtener el compuesto de formula (XLI).
Cuando PGi representa H, el compuesto de formula (XLI) obtenido al final de la etapa e) corresponde al compuesto de formula (XLII), que se puede implicar directamente en la etapa m), sin que sea necesaria la etapa de desproteccion l).
15 El esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (XLI) por las etapas c) a e) se representa en el siguiente esquema 3 (en la realizacion en la que la etapa c) usa en compuesto de formula (CII))
imagen17
Esquema 3: esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (XLI) partiendo del compuesto de formula (XIII) por las etapas c) a e).
De acuerdo con una segunda alternativa, el procedimiento para preparar el compuesto de formula (XLI) puede 5 comprender las siguientes etapas:
f) ataque nucleofilo de un compuesto de formula PG2-OH, en la que PG2 es un grupo protector para la funcion hidroxilo, por ejemplo un bencilo, a un compuesto de la siguiente formula (XIII):
imagen18
en la que m, R2, R3 y R4 son como se han definido antes y LG2 es un grupo labil, por ejemplo, un atomo de halogeno 10 tal como cloro,
para obtener un compuesto de la siguiente formula (XXXI):
imagen19
en la que PG2, m, R2, R3 y R4 son como se han definido antes,
g) oxidacion del compuesto de formula (XXXI) obtenido en la etapa f), para obtener un compuesto de la siguiente 15 formula (XXXII):
imagen20
en la que m, R2, R3, R4 y PG2 son como se han definido antes,
h) ataque nucleofilo de un compuesto de la siguiente formula (CI):
imagen21
(Cl)
5 en la que n y R1 son como se han definido antes,
al compuesto de formula (XXXII) obtenido en la etapa g), para obtener el siguiente compuesto de formula (XXXIII):
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en la que n, R1, m, R2, R3, R4 y PG2 son como se han definido antes,
i) desproteccion del compuesto de formula (XXXIII) obtenido en la etapa h), 10 para obtener un compuesto de la siguiente formula (XXXIV):
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en la que n, Ri, m, R2, R3 y R4 son como se han definido antes,
j) injerto de un grupo labil LG5 en el compuesto de formula (XXXIV) obtenido en la etapa i), para obtener el siguiente compuesto de formula (XXXV):
imagen24
en la que n, R1, m, R2, R3 y R4 son como se han definido antes y LG5 es un grupo labil, por ejemplo, un atomo de halogeno o un triflato,
k) reaccion de Suzuki del compuesto de formula (XXXV) obtenido en la etapa j) con un compuesto de formula PG1- 5 Xi-Gi,-R3oo, en la que Xi y Gi son como se han definido antes, PG1 es H o un grupo protector para Xi, y R300 es un radical acido o ester boronico,
tfpicamente con un compuesto de la siguiente formula (CII):
imagen25
en la que Xi, PGi, y Gi son como se han definido antes,
10 para obtener el compuesto de formula (XLI).
Cuando PGi representa H, el compuesto de formula (XLI) obtenido al final de la etapa k) corresponde al compuesto de formula (XLII), que se puede usar directamente en la etapa m), sin que sea necesaria la etapa de desproteccion
I).
El esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (XLI) por las etapas f) a k) se representa en el 15 siguiente esquema 4 (en la realizacion en la que la etapa k) usa el compuesto de formula (CII)).
imagen26
Esquema 4: esquema de reaccion para la preparacion del compuesto de formula (XLI) partiendo del compuesto de formula (XIII) por las etapas f) a k).
El procedimiento para preparar el compuesto de formula (XIII) mencionado antes, llevado a cabo en las etapas c) o 5 f) descritas antes, tfpicamente comprende las siguientes etapas:
a) ataque nucleofilo de un compuesto de la siguiente formula (XI):
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en la que m, R2, R3 y R4 son como se han definido antes, a un compuesto de la siguiente formula (X):
imagen28
10 en la que LG2 es como se ha definido antes y LG1 y LG4 son independientemente grupos labiles, por ejemplo atomos de halogeno tales como atomos de cloro, para obtener un compuesto de la siguiente formula (XII):
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en la que m, R2, R3, R4, LG1 y LG2 son como se han definido antes, b) ciclacion del compuesto de formula (XII) obtenido en la etapa a), para obtener el compuesto de formula (XIII).
5 El esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (XIII) por las etapas a) y b) se representa en el siguiente esquema 5.
imagen30
Esquema 5: esquema de reaccion para la preparacion del compuesto de formula (XIII) partiendo del compuesto de formula (X) por las etapas a) y b).
10 En una segunda realizacion, cuando en la formula (I), X1 representa -NR40- y X2 representa -CONR50-, el procedimiento para preparar el compuesto de formula (I) puede comprender la siguiente etapa:
n) reaccion de Suzuki del compuesto de formula (XXXV):
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en la que n, Ri, m, R2, R3 y R4 son como se han definido antes y LG5 es un grupo labil, por ejemplo un atomo de 15 halogeno o un triflato,
con un compuesto de formula R6R5oN-(C=O)-NR4o-Gi-R3oo, en la que Gi, R6, R50 y R40 son como se han definido antes y R300 es un radical acido o ester boronico,
tfpicamente con un compuesto de la siguiente formula (CIII):
imagen32
en la que G1, R6, R50 y R40 son como se han definido antes,
para obtener el compuesto de formula (I) en la que Xi representa -NR40- y X2 representa -CONR50-.
El procedimiento de la preparacion del compuesto de formula (XXXV) llevado a cabo en la etapa n) tfpicamente 5 comprende las etapas mencionadas antes f), g), h), i) y j).
El esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (I) por la etapa n) se representa en el siguiente esquema 6 (en la realizacion en la que la etapa n) usa el compuesto de formula (CIII)).
imagen33
Esquema 6: esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (I) a partir del compuesto de formula 10 (XXXV) por una la etapa n).
En una tercera realizacion, el procedimiento para preparar el compuesto de formula (I) puede comprender la siguiente etapa q):
q) ataque nucleofilo de un compuesto de la siguiente formula (CI):
imagen34
(Cl)
15 en la que n y R1 son como se han definido antes, a un compuesto de la siguiente formula (LII):
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en la que m, R2, R3, R4, Gi, Xi, X2 y R6 son como se han definido antes,
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para obtener el compuesto de formula (I).
El esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (I) por la etapa q) se representa en el siguiente esquema 7:
imagen36
5 Esquema 7: esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (I) a partir del compuesto de formula (LIII) por una la etapa q).
El procedimiento para preparar el compuesto de formula (Lll) llevado a cabo en la etapa q) mencionada antes, tfpicamente comprende las siguientes etapas:
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o) reaccion de Suzuki del compuesto de la siguiente formula (XIII):
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en la que m, R2, R3, R4 y LG2 son como se han definido antes,
con un compuesto de formula R6-X2-X1-G1-R300, en la que R6, X2, Xi y Gi son como se han definido antes y R300 es un radical acido o ester boronico,
tfpicamente con un compuesto de la siguiente formula (CIV):
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en la que R6, X2, Xi y Gi son como se han definido antes, para obtener el siguiente compuesto de formula (LI):
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en la que R6, X2, Xi, Gi, m, R2, R3 y R4 son como se han definido antes,
p) oxidacion del compuesto de formula (LI) obtenido en la etapa o), para obtener el compuesto de formula (Lll).
El procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (XIII) llevado a cabo en la etapa o) tfpicamente comprende las etapas a) y b) mencionadas antes.
El esquema de reaccion para la preparacion del compuesto de formula (Lll) por las etapas o) y p) se representa en el siguiente esquema 8 (en la realizacion en la que la etapa o) usa el compuesto de formula (CIV)):
imagen40
Esquema 8: esquema de reaccion para preparar el compuesto de formula (LII) partiendo del compuesto de formula (XIII) por las etapas o) y p).
Se describen a continuacion realizaciones de las etapas a) a q) mencionadas antes.
La etapa m) se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en Advanced Organic Chemistry, J. March, 3a Edicion, Wiley Interscience, y las referencias citadas en el mismo.
Por ejemplo, cuando X2 representa un enlace sencillo y R6 representa un grupo -G2-X3-G3 en el que:
- G2 representa un radical heteroarilo divalente opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R80, siendo X3 y G3 como se han definido antes, o
- G2 y X3 representan enlaces sencillos y G3 representa heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos
R81,
la etapa m) puede consistir en una reaccion de Buchwald-Hartwig, como se describe en Topics in Current Chemistry Chemical Review 2002, 219, 131-209, por reaccion del compuesto de formula (XLII) con un compuesto de formula LG7-G2-X3-G3 en la que:
- G2 representa un radical heteroarilo divalente opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R80, o
- G2 y X3 representan enlaces sencillos y G3 representa heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos
R81, y
- LG7 representa un grupo labil, por ejemplo un atomo de halogeno,
en presencia de un catalizador de paladio, una base tal como carbonato potasico, fluoruro potasico, terc-butoxido potasico o fosfato potasico y opcionalmente una fosfina, en un disolvente tfpicamente seleccionado de dimetilformamida, dioxano, eter dimetflico del etilenglicol, tolueno, terc-butanol, tetrahidrofurano y agua, o una mezcla de los mismos, a una temperatura en general en el intervalo de temperatura ambiente a 150°C.
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Se desarrollaron cuatro realizaciones para llevar a cabo la etapa m) cuando X2 representa -CONR50-, -CONR51-O- o -COO-.
En una primera realizacion, la etapa m) comprende las siguientes etapas:
m1-1) reaccion del compuesto de formula (XLII) con fosgeno o trifosgeno en presencia de una base,
m1-2) reaccion de un compuesto de formula HNR50R6, HNR51-O-R6 o HO-R6 en la que R6, R50 y R51 son como se han definido antes con el compuesto obtenido en la etapa m1-1), para obtener el compuesto de formula (I),
llevandose a cabo posiblemente las reacciones m1-1) y m1-2) como una reaccion en un solo matraz.
En una segunda realizacion, la etapa m) comprende las siguientes etapas:
m2-1) reaccion de un compuesto de formula HNR50R6, HNR51-O-R6 o HO-R6 en la que R6, R50 y R51 son como se han definido antes con fosgeno o trifosgeno en presencia de una base,
m2-2) reaccion del compuesto de formula (XLII) con el compuesto obtenido en la etapa m2-1), para obtener el compuesto de formula (I),
llevandose a cabo posiblemente las reacciones m2-1) y m2-2) como una reaccion en un solo matraz.
Las etapas m1-1), m1-2), m2-1) y m2-2) tfpicamente se llevan a cabo en diclorometano, dioxano o una mezcla de los dos. Las etapas m1-1) y m2-2) en general se llevan a cabo en presencia de una base amina tal como trietilamina o diisopropiletilamina.
En una tercera realizacion, la etapa m) comprende las siguientes etapas:
m3-1) reaccion del compuesto de formula (XLII) con un cloroformiato de alquilo o arilo en presencia de una base,
m3-2) reaccion de un compuesto de formula HNR50R6, HNR51-O-R6 o HO-R6 en la que R6, R50 y R51 son como se han definido antes con el compuesto obtenido en la etapa m3-1), para obtener el compuesto de formula (I),
llevandose a cabo posiblemente las reacciones m3-1) y m3-2) como una reaccion en un solo matraz.
En una cuarta realizacion, la etapa m) comprende las siguientes etapas:
m4-1) reaccion de un compuesto de formula HNR50R6, HNR51-O-R6 o HO-R6 en la que R6, R50 y R51 son como se han definido antes con un cloroformiato de alquilo o arilo en presencia de una base,
m4-2) reaccion del compuesto de formula (XLII) con el compuesto obtenido en la etapa m4-1), para obtener el compuesto de formula (I),
llevandose a cabo posiblemente las reacciones m4-1) y m4-2) como una reaccion en un solo matraz.
Las etapas m3-1), m3-2), m4-1) y m4-2) tfpicamente se llevan a cabo en un disolvente aprotico polar tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o una mezcla de los dos. Las etapas m3-1) y m4-1) tfpicamente se llevan a cabo con cloroformiato de fenilo, en general a temperatura ambiente. Las etapas m3-2) y m4-2) tfpicamente se llevan a cabo entre 80 y 120°C y se pueden llevar a cabo por microondas.
La etapa a) tfpicamente se lleva a cabo en presencia de una base, en especial una base amina tal como trietilamina, en general en un disolvente aprotico polar tal como tetrahidrofurano, a una temperatura en especial de -78°C.
La etapa b) tfpicamente se lleva a cabo en presencia de una base, en especial una base amina, tal como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en general en un disolvente aprotico polar tal como dimetilsulfoxido, a una temperatura en especial entre temperatura ambiente (25°C) y 60°C.
Las etapas c), n) y o), que corresponden a reacciones de acoplamiento de Suzuki, tfpicamente se llevan a cabo en presencia de una base mineral tal como carbonato sodico o potasico, fluoruro potasico, terc-butoxido potasico o fosfato tripotasico y un complejo de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio o cloruro bis(trifenilfosfina)paladio(II), en general en un disolvente seleccionado de dimetilformamida, dioxano, eter dimetflico del etilenglicol, tolueno, tetrahidrofurano y agua o una mezcla de los mismos, tfpicamente en una mezcla de dioxano/agua, tfpicamente a una temperatura de temperatura ambiente a 150°C. Se pueden seguir en especial las condiciones descritas en Chemical Review 2007, 107, 133-173. Estas etapas se pueden llevar a cabo en un microondas.
Las etapas d), g) y p) se llevan acabo tfpicamente en presencia de un agente oxidante tal como monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato, en general en una mezcla de acetonitrilo/alcohol tal como etanol, tfpicamente una mezcla de 3/1 a 3/2, en general a una temperatura de temperatura ambiente a 70°C.
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Las etapas e), h) y q) en general se llevan a cabo en presencia de una base, en especial una base amina tal como trietilamina, tipicamente en un disolvente polar aprotico tal como dimetilsulfoxido o dioxano, a una temperatura entre 70 y 110°C. Estas etapas se pueden llevar a cabo mediante microondas.
Las condiciones de la etapa l) vanan en funcion de la naturaleza del grupo protector PG1. PG1 es en especial un grupo Boc. Cuando PG1 es un grupo Boc, la etapa I) tfpicamente se lleva a cabo en un disolvente seleccionado en general de diclorometano, eter dietflico, tetrahidrofurano y dioxano, o una mezcla de los mismos, tfpicamente diclorometano, en presencia de un acido tal como acido trifluoroacetico o acido clortndrico, en general a temperatura ambiente.
Las condiciones de la etapa f) vanan de acuerdo con la naturaleza del grupo protector PG2. PG2 es en especial un grupo bencilo. Cuando PG2 es un grupo bencilo, la etapa f) tfpicamente se lleva a cabo poniendo el compuesto de formula (XIII) en contacto con benzoxido (en general obtenido haciendo reaccionar alcohol bendlico y una base tal como hidruro sodico), tfpicamente en un disolvente polar aprotico anhidro, tal como tetrahidrofurano anhidro, en general a una temperatura de entre -10 y 10°C.
Las condiciones de la etapa i) vanan de acuerdo con la naturaleza del grupo protector PG2. PG2 es en especial un grupo bencilo. Cuando PG2 es un grupo bencilo, la etapa i) se puede llevar a cabo:
- por hidrogenolisis, por ejemplo, en presencia de hidrogeno y paladio sobre carbon, o
- por reaccion con formiato amonico en presencia de un catalizador de paladio, en especial en metanol a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de reflujo.
Las condiciones de la etapa j) vanan de acuerdo con la naturaleza del grupo protector LG5. LG5 es en especial un grupo triflato. Cuando LG5 es un grupo triflato, la etapa i) se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de formula (XXXIV) con anhfdrido tnflico, tfpicamente en presencia de una base, en especial una base amina tal como trietilamina, por ejemplo diclorometano, a una temperatura en general entre -10 y 10°C.
En los esquemas de reaccion mencionados antes, los compuestos de partida y los reactivos, cuando su metodo de preparacion no se describe, estan disponibles en el comercio o estan descritos en la bibliograffa, o alternativamente se pueden preparar de acuerdo con los metodos que se describen en la misma o que son conocidos para los expertos en la tecnica.
Los siguientes ejemplos describen la preparacion de algunos compuestos de acuerdo con la invencion. Estos ejemplos no son limitantes y sirven simplemente para ilustrar la presente invencion. Los numeros de los compuestos ilustrados se refieren a los dados en la siguiente tabla 3, que ilustra las estructuras qrnmicas y propiedades ffsicas de una serie de compuestos de acuerdo con la invencion
Un experto en la tecnica puede adaptar sin dificultad la siguiente ensenanza a los compuestos de formula general (I). Sera capaz de seleccionar, basado en su conocimiento y en la bibliograffa, los grupos protectores adecuados que permiten la introduccion de todos los grupos o funciones descritos en la presente invencion.
En los procedimientos y ejemplos siguientes:
- Los espectros de resonancia magnetica de proton (RMN 1H), como se describe a continuacion, se registran a una temperatura de 300 K (no se registran los protones intercambiables) a 300, 400 o 600 MHz en DMSO-d6, usando el pico del DMSO-d6 como referencia. Los desplazamientos qmmicos 6 se expresan en partes por millon (ppm). Las senales observadas se expresan como sigue:
s = singlete, d = doblete, m = multiplete, s a. = senal ancha, t = triplete, q = cuartete.
- Las caractensticas de LC/MS descritas a continuacion indican sucesivamente el metodo analftico de la cromatograffa lfquida de alto rendimiento usado y se detalla despues el pico M+H+ identificado por espectrometna de masas y el tiempo de retencion (Tr) del compuesto expresado en minutos.
*Metodo A
Instrumento: Acquity UPLC chain (Waters); espectrometro de masas LCT (Waters)
Columna: BEH C18 50 x 2,1 mm 1,7 pm, T° = 40°C
Disolvente A: H2O + 0,05% de TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,035% de TFA Caudal: 1,0 ml/min
Gradiente A/B: t 0 min 2% de B, t 1,6 min 100% de B, t 2,1 min 100% de B, t 2,5 min 2% de B, t 3,0 min 2% de B Deteccion: UV 220 nm
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ionizacion: modo de electropulverizacion positiva *Metodo B
instrumento: Alliance HPLC chain (Waters); espectrometro de masas ZQ (Waters)
Columna: Kromasil C18 50 x 2,1 mm, 3,5 pm, T° = 40°C
Disolvente A: acetato amonico 5 mM + 3% de acetonitrilo; Disolvente B: acetonitrilo Caudal: 0,8 ml/min
Gradiente A/B: t 0 min 0% de B, t 5,5 min 100% de B, t 7,0 min 100% de B, t 7,1 min 0% de B, t 10,0 min 0% de B Deteccion: UV 220 nm
ionizacion: modo de electropulverizacion positiva
* Metodo C
instrumento: Acquity UPLC tipo HPLC chain (Waters); espectrometro de masas SQD (Waters)
Columna: Ascentis Express C18 50 x 2,1 mm 2,7 pm, T° = 55°C
Disolvente A: H2O + 0,02% de TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,014% de TFA
Caudal: 1 ml/min
Gradiente A/B: t 0 min 2% de B, t 1,2 min 98% de B, t 1,5 min 2% de B Deteccion: UV 220 nm
ionizacion: modo de electropulverizacion positiva
* Metodo D
instrumento: Acquity UPLC tipo HPLC chain (Waters); espectrometro de masas SQD (Waters)
Columna: BEH C18 100x2,1 mm 1,7 pm, T° = 70°C
Disolvente A: H2O + 0,02% de TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,014% de TFA Caudal: 0,8 ml/min
Gradiente A/B: t 0 min 2% de B, t 5,0 min 98% de B, t 5,3 min 98% de B, t 5,33 min 2% de B Deteccion: UV 220 nm
ionizacion: modo de electropulverizacion positiva
* Metodo E
instrumento: Alliance HPLC chain (Waters); espectrometro de masas ZQ (Waters)
Columna: Xbridge C18 30 x 2,1 mm 2,5 pm, T° = 55°C Disolvente A: H2O + 0,02% de TFA; Disolvente B: MeOH Caudal: 0,7 ml/min
Gradiente A/B: t 0 min 2% de B, t 3,0 min 100% de B, t 3,5 min 100% de B, t 3,6 min 2% de B Deteccion: UV 220 nm
ionizacion: modo de electropulverizacion positiva
* Metodo F
instrumento: Alliance HPLC chain (Waters); espectrometro de masas ZQ (Waters)
Columna: Waters Select CSH C18 30 x 7,5 mm, 3,5 pm, T° = 60°C
Disolvente A: H2O + 0,1% de acido formico; Disolvente B: acetonitrilo +0,1% de acido formico
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Caudal: 1,1 ml/min
Gradiente A/B: t 0 min 6% de B, t 0,8 min 6% de B, t 4,7 min 100% de B, t 4,8 min 100% de B, t 5,0 min 6% de B, t 6,0 min 6% de B
Deteccion: UV 220 nm
ionizacion: modo de electropulverizacion positiva
Las mezclas de disolventes se cuantifican en proporciones volumetricas.
Los espectros de RMN y espectros de masas confirman las estructuras de los compuestos obtenidos de acuerdo con los siguientes ejemplos.
En los siguientes ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas y formulas empfricas:
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM: diclorometano
DIEA: N,N-diisopropiletilamina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfoxido
Et2O: eter dietflico
EtOH: etanol
HPLC: cromatograffa lfquida de alto rendimiento K2CO3: carbonato potasico
LC/MS: cromatograffa lfquida/espectrometrfa de masas
MeOH: metanol
MgSO4: sulfato magnesico
MHz: MegaHertz
min: minuto(s)
mmol: milimoles
Na2CO3: carbonato sodico
NaCl: cloruro sodico
NaHCO3: hidrogenocarbonato sodico
Na2SO4: sulfato sodico
Psi: libras por pulgada cuadrada, con 1 psi = 0,069 bar
TFA: acido trifluoroacetico
THF: tetrahidrofurano
°C: grados Celsius
Tr: tiempo de retencion.
Ejemplo 1:
Sfntesis de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea
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Etapa 1.1: (preparacion de un compuesto de formula (X))
Cloruro de 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonilo
Cl O
imagen42
Se ponen 10 g de acido 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxflico (41,83 mmol) en 61 ml de cloruro de tionilo (836,54 mmol) con agitacion. Despues de 18 horas a 80°C, el cloruro de tionilo se separa por evaporacion y el residuo se recoge dos veces con 15 ml de tolueno y se concentra para dar 10,77 g de cloruro de 4,6-dicloro-2- metilsulfanilpirimidina-5-carbonilo.
Etapa 1.2: (que corresponde a la etapa a))
Etil-(2-hidroxi-2-metilpropil)amida del acido 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxflico
imagen43
Se ponen 4,9 g de 1-(etilamino)-2-metilpropan-2-ol (41,82 mmol) y 17,5 ml de trietilamina (125,46 mmol) en 30 ml de THF anhidro con agitacion. Despues de enfriar el medio de reaccion con un bano de hielo seco en acetona a -70°C, se anaden gota a gota 10,77 g (41.82 mmol) del compuesto descrito en la etapa 1.1 diluido en 80 ml de THF. Despues de agitar durante 4 horas a -70°C, el medio de reaccion se vierte en hielo-agua y despues se extrae dos veces con DCM. La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 13,54 g de etil-(2-hidroxi-2-metilpropil)amida del acido 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5- carboxflico.
LC/MS (metodo F): M+H+ = 338; Tr = 3,70 y 3.80 min (conformeros)
Etapa 1.3: (que corresponde a la etapa b))
4-Cloro-6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
imagen44
Se ponen 13 g (38,43 mmol) del compuesto descrito en la etapa 1.2 en 200 ml de DMSO, con agitacion. Se anaden 6,3 ml de DBU (42,28 mmol). El medio de reaccion se agita durante 5 horas a 55°C, y despues se anaden 500 ml de hielo-agua. Se forma un precipitado blanco, que se separa por filtracion y se lava dos veces con agua. El solido despues se recoge en acetonitrilo y se separa por filtracion para dar 3,6 g de 4-cloro-6-etil-8,8-d i meti l-2-metilsulfanil-
7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona.
Las aguas madre se recuperan y se extraen 3 veces con 300 ml de DCM. Las fases organicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y despues se filtran. La solucion se evapora hasta sequedad. Despues el residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de acetato de etilo en DCM en el intervalo de 0% a 10%. Se obtienen 3 g de 4-cloro-6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 5 5-ona.
LC/MS (metodo F): M+H+= 302; Tr = 3,68 min Etapa 1.4: (que corresponde a la etapa c))
Ester terc-butflico del acido [4-(6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il)-2-fluorofenil]carbamico
10
Se ponen 8 g (26,51 mmol) del compuesto descrito en la etapa 1.3 en 150 ml de dioxano. Se anaden sucesivamente
7,67 g (29,16 mmol) de acido 4-N-Boc-amino-3-fluorofenilboronico, 66,27 ml (132,5 mmol) de solucion acuosa de Na2CO3 1 N y 1,53 g (1,33 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, con agitacion. La mezcla se agita a 85°C durante 2 horas y despues se vierte en agua. El precipitado obtenido despues se separa por filtracion y se lava con agua. El 15 solido obtenido se recoge en MeOH, se separa por filtracion y se lava con pentano. Se obtienen 11,2 g del ester terc-butflico del acido [4-(6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il)-2-fluorofenil]carbamico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 477; Tr = 4,55 min
Etapa 1.5: (que corresponde a la etapa d))
20 Ester terc-butflico del acido [4-(6-etil-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il)-2-fluorofenil]carbamico
imagen45
Se ponen 21 g (44,06 mmol) del compuesto descrito en la etapa 1.4 y 34,1 g de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (88,13 mmol) en 300 ml de una mezcla de acetonitrilo/EtoH 2/1. Despues de agitar durante 18 horas a 25 temperatura ambiente, los disolventes se separan por evaporacion. El residuo se recoge en 500 ml de agua. El producto obtenido se separa por filtracion y se lava dos veces con EtOH para dar 22 g del ester terc-butflico del acido [4-(6-etil-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il)-2-
fluorofenil]carbamico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 509; Tr = 4,08 min 30 Etapa 1.6: (que corresponde a la etapa e))
Ester terc-butflico del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-
1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico
imagen46
imagen47
Se ponen 5 g (9,83 mmol) del compuesto descrito en la etapa 1.5 en 100 ml de DMSO. Se anaden sucesivamente
5,67 ml de trietilamina (39,33 mmol) y 2,94 g de hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (19,66 mmol). Despues de agitar durante 1 hora 30 minutos a 90°C, el DMSO se separa por evaporacion. El residuo se recoge en 5 200 ml de agua y el solido formado se separa por filtracion, se lava con agua, con acetonitrilo y despues con
pentano para dar 5 g del ester terc-butflico del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-
5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 542; Tr = 4,49 min
Etapa 1.7: (que corresponde a la etapa I))
10 4-(4-Amino-3-fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-5-ona
imagen48
Se ponen 5 g (9,23 mmol) del compuesto descrito en la etapa 1.6 en 90 ml de DCM. Se anaden gota a gota 21,3 ml de TFA y el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anade solucion acuosa 15 saturada de NaHCO3 a pH=10, y el medio de reaccion se extrae dos veces con DCM. La fase organica se seca Na2SO4, se filtra y se evapora. El solido se recoge en acetonitrilo y se separa por filtracion para dar 3,25 g de 4-(4- amino-3-fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-5-ona.
LC/MS (metodo F): M+H+= 442; Tr = 3,71 min
20 Etapa 1.8: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea
imagen49
Se ponen 400 mg (0,91 mmol) del compuesto descrito en la etapa 1.7 y 0,24 ml de DIEA (1,36 mmol) en 10 ml de
39
dioxano. Despues se anaden 0,715 ml de fosgeno 1,9 N en tolueno (1,6 mmol). Despues de agitar durante 30 minutos a 50°C, se anaden 3,17 ml de metilamina 2 N en THF (6.34 mmol). Despues de agitar durante 1 hora a temperature ambiente, la mezcla de reaccion se filtra. El solido se lava con agua, con acetato de etilo y despues con pentano. Se obtienen 343 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- 5 9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea.
LC/MS (metodo A): M+H+= 499; Tr = 0,90 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,48 (m, 1 H); 8,14 (dd, 1 H); 7,35 (dd; 1 H); 7,24 (dd, 1H); 6,53 (c, 1H); 4,41(m, 2H); 4,22 (m, 2H); 3,66 (s, 2H); 3,51 (m, 2H); 3,10 (d, 2H); 2,67 (d, 3H); 1,81 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,34 (s, 6H); 1,14 (t, 3H)
10 Ejemplo 2:
Sfntesis de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea
imagen50
Etapa 2.1: (que corresponde a la etapa e))
15 Ester de terc-butilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico
imagen51
Se ponen 2,5 g del ester terc-butflico del acido [4-(6-etil-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-
1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il)-2-fluorofenil]carbamico (19,66 mmol) en 20 ml de dioxano en 4 tubos de 20 microondas, respectivamente. Se anade una cuarta parte de (S)-3-metilmorfolina (98,32 mmol) a cada tubo, respectivamente. Los tubos se calientan durante 2 horas a 100°C en una maquina de microondas Biotage. Los medios de reaccion se filtran y se lavan con MeOH. El solido se lava con agua, con acetonitrilo y despues con pentano. Se obtienen 3,7 g de ester terc-butflico del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-
5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico. La fase de DMSO/MeOH se 25 evapora hasta sequedad. El residuo se recoge en agua y se filtra, se lava con acetonitrilo y despues con pentano. Este producto se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de MeOH en DCM en el intervalo de 0 a 5%. Se obtienen 1,7 g de ester terc-butflico del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- 9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 530; Tr = 4,52 min
30 Etapa 2.2: (que corresponde a la etapa I))
4-(4-Amino-3-fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-5-ona
5
10
15
20
25
imagen52
Se ponen 5,4 g (10,2 mmol) del compuesto descrito en la etapa 2.1 en 100 ml de DCM. Se anaden gota a gota 23,57 ml de TFA (305,89 mmol). Despues de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, el medio se concentra, se recoge en agua y se hace basico con solucion saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae con DCM y la fase organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y despues se concentra. Se obtienen 4,2 g de 4-(4-amino-3- fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona.
LC/MS (metodo F): M+H+= 430; Tr = 3,75 min
Etapa 2.3: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2- fl uorofe nil}-3-metilurea
imagen53
Se ponen 400 mg (0,93 pmol) del compuesto descrito en la etapa 2.2 y 0,23 ml de DIEA (1,30 mmol) en 20 ml de dioxano. Se anaden 0,686 ml de fosgeno 1,9 N en tolueno (1,3 mmol). Despues de agitar durante 30 minutos a 50°C, se anaden 2,33 ml de metilamina 2 N en THF (4,66 mmol). Despues de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se lava con agua, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de una mezcla de acetato de etilo/MeOH 95/5 en DCM en el intervalo de 0% a 100%. Se obtienen 268 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea.
LC/MS (metodo A): M+H+= 487; Tr = 0,91 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,48 (m, 1 H); 8,14 (dd, 1 H); 7,34 (dd, 1 H); 7,25 (dd, 1 H); 6,54 (c, 1 H); 4,65 (m, 1 H); 4,34 (m, 1 H); 3,91 (m, 1 H); 3,72-3,67 (m, 3H); 3,59-3,51 (m, 3H); 3,45-3,36 (m, 1 H); 3,22-3,15 (m, 1 H);
2,67 (d, 3H); 1,35 (s, 6H); 1,21 (d, 3H); 1,15 (t, 3H)
Ejemplo 3:
Sfntesis de 1-etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
imagen54
Etapa 3.1: (que corresponde a la etapa f))
4-Benciloxi-6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
imagen55
5 Se ponen 6,20 ml de alcohol bencflico (59,64 mmol) en 400 ml de THF anhidro. La solucion se enfrfa a 4°C en un bano de hielo y se anaden en porciones 2,39 g de hidruro sodico al 60% (59,64 mmol). La mezcla de reaccion se agita a 4°C durante 15 minutos. Se anaden gota a gota 15 g de 4-cloro-6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-7,8-dihidro- 6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzo-ciclohepten-5-ona (49,70 mmol) disueltos en 400 ml de THF anhidro. Despues de agitar durante 2 horas a 4°C, se anaden 400 ml de agua y el THF se separa por evaporacion. La fase acuosa se extrae 10 dos veces con 300 ml de DCM, y las fases organicas se combinan y se lavan con 400 ml de agua y despues 400 ml de salmuera. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se cromatografia en gel de sflice con un gradiente of acetato de etilo en heptano en el intervalo de 30% a 50%. Se obtienen 18,6 g de 4- benciloxi-6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona.
LC/MS (metodo F): M+H+= 374; Tr = 4,21 min
15 Etapa 3.2: (que corresponde a la etapa g))
4-Benciloxi-6-etil-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
imagen56
Se ponen 18,6 g (49,80 mmol) del compuesto descrito en la etapa 3.1 y 49,27 g de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (99,61 mmol) en 375 ml de una mezcla de acetonitrilo/EtOH 2/1. Despues de agitar durante 2 horas a 20 temperatura ambiente, los disolventes se separan por evaporacion. El residuo se recoge en 400 ml de agua. La mezcla se filtra y se lava dos veces con agua. El solido obtenido se recoge en DCM, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar 15,9 g de 4-benciloxi-6-etil-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-5-ona.
LC/MS (metodo F): M+H+= 406; Tr = 3,70 min
Etapa 3.3: (que corresponde a la etapa h))
4-Benciloxi-6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
imagen57
Se ponen 11,23 g (27,7 mmol) del compuesto descrito en la etapa 3.2 en 120 ml de DMSO. Se anaden 5 sucesivamente 5,79 ml de trietilamina (41,54 mmol) y 8,4 g de (S)-3-metilmorfolina (83,09 mmol). El medio se seca con MgSO4 anhidro con agitacion durante 30 minutos. La mezcla se filtra y se divide entre 6 tubos de microondas de 20 ml. Los tubos se calientan durante 30 minutos a 100°C en una maquina de microondas Biotage.
El medio de reaccion se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase organica se lava tres veces con agua, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un 10 gradiente of acetato de etilo en DCM para dar 6,91 g de 4-benciloxi-6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metil morfolin-4-il)-7,8- dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona.
LC/MS (metodo F): M+H+= 427; Tr = 4,16 min
Etapa 3.4: (que corresponde a la etapa i))
6-Etil-4-hidroxi-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona
15
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Se ponen 6,9 g (16,18 mmol) del compuesto descrito en la etapa 3.3 y 160 ml de EtOH en una botella Parr. Se anaden 0,17 g de paladio sobre carbon al 10% hidratado al 50% (1,62 mmol) y el medio de reaccion se agita a 2,8 kg/cm2 (40 psi) de hidrogeno durante 1 hora a 25°C. El medio de reaccion se filtra y se concentra para dar 4,81 g de 6-etil-4-hidroxi-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona.
20 LC/MS (metodo F): M+H+= 337; Tr = 3,40 min
Etapa 3.5: (que corresponde a la etapa j))
Ester de 6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ilo del acido trifluorometanosulfonico
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25 Se ponen 4,6 g (13,67 mmol) del compuesto descrito en la etapa 3.4 en 140 ml de DCM. Se anaden 2,86 ml de trietilamina (20,51 mmol). La solucion se enfrfa a 4°C en un bano de hielo y despues se anaden 3,47 ml de anhfdrido trifluorometanosulfonico (20,51 mmol). Despues de agitar la mezcla a 4°C durante 3 horas, se anaden 300 ml de agua. La fase organica se extrae y se lava con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de acetato de etilo en heptano de 30 20% a 50% para dar 5,27 g del ester de 6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-
1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ilo del acido trifluorometanosulfonico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 469; Tr = 4,35 min
Etapa 3.6: (preparacion de un compuesto de formula (CIII))
1-Etil-3-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]urea
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5 Se ponen 5 g del ester de pinacol del acido 4-amino-3-fluorofenilboronico (21,08 mmol) en 100 ml de DCM. Se anaden 3,23 ml de trietilamina (23.20 mmol). La mezcla de reaccion se enfrfa en un bano de hielo a 4°C. Despues de agitar durante 5 minutos, se anaden en porciones 2,21 g de trifosgeno (7,38 mmol), y despues se retira el bano de hielo. Despues de agitar durante 1 hora 30 minutos a temperatura ambiente, se anaden en porciones 8,77 g de hidrocloruro de etilamina (105,45 mmol) y despues 14,57 g de K2CO3 (105.45 mmol). Despues de 2 horas, el medio 10 se enfrfa en un bano de hielo y despues se acidifica con solucion de acido clorhfdrico 1 N. La fase acuosa se extrae 3 veces con DCM. Las fases organicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de MeOH en DCM de 0% a 5% para dar 4,65 g de 1-etil-3-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]urea.
LC/MS (metodo F): M+H+= 309; Tr = 4,11 min
15 Etapa 3.7: (que corresponde a la etapa n))
1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-
il]-2-fluorofenil}urea
imagen61
Se ponen 420 mg (0,89 mmol) del compuesto descrito en la etapa 3.5 en 10 ml de dioxano en un tubo de 20 microondas de 20 ml. Se anaden sucesivamente 276 mg (0,89 mmol) del compuesto descrito en la etapa 3.6, 380 mg de fosfato potasico tribasico (1,79 mmol) y 0,5 ml de agua. La solucion se desgasifica con agua, y despues se anaden 63 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,09 mmol). El tubo se calienta a 100°C durante 20 minutos en una maquina de microondas Biotage. La mezcla de reaccion se diluye en DCM, y se lava dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se 25 cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de una mezcla de acetato de etilo/MeOH 5/1 en DCM en el intervalo
de 0% a 30%. El producto se recoge en Et2O y despues se separa por filtracion para dar 222 mg de 1-etil-3-{4-[6-etil-
8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2- fluorofenil}urea.
LC/MS (metodo A): M+H+ = 501; Tr = 1,02 min
30 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,42 (m, 1 H); 8,15 (dd, 1 H); 7,34 (dd, 1 H); 7,24 (dd, 1 H); 6,66 (c, 1 H); 4,65
(m, 1 H); 4,32 (m, 1 H); 3,91 (m, 1 H); 3,72-3,67 (m, 3H); 3,59-3,37 (m, 4H); 3,21-3,09 (m, 3H); 1,35 (s, 6H); 1,21 (d,
3H); 1,15 (t, 3H); 1,07 (t, 3H)
Ejemplo 4:
5
10
15
20
25
30
imagen62
Etapa 4.1: (preparacion de un compuesto de formula (XI))
Ester terc-butflico del acido (S)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropilamino)metil]pirrolidina-1-carboxflico
imagen63
Se ponen 4,34 g de 1-amino-2-metilpropan-2-ol (48,68 mmol) en 50 ml de MeOH. Se anaden sucesivamente gota a gota 2,79 ml de acido acetico (48,68 mmol) y despues 4,72 ml de N-Boc-L-prolinal (24,34 mmol), diluido previamente en 20 ml de MeOH. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues se anaden en porciones 3,22 g de cianoborohidruro sodico (48,68 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el medio se vierte en 400 ml de solucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae con 150 ml de DCM 3 veces. Las fases organicas se combinan, se lavan con 200 ml de agua, con 200 ml de salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. Se obtienen 7,19 g de ester terc-butflico del acido (S)-2- [(2-hidroxi-2-metilpropilamino)metil]pirrolidina-1-carboxflico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 273; Tr = 2,55 min
Etapa 4.2: (que corresponde a la etapa a))
Ester terc-butflico del acido (S)-2-{[(4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonil)-(2-hidroxi-2- metilpropil)amino]metil}pirrolidina-1-carboxflico
imagen64
Se ponen 6,63 g (24,34 mmol) del compuesto descrito en la etapa 4.1 en 17 ml de THF anhidro. La mezcla de reaccion se enfrfa en un bano de hielo seco en acetona a -70°C, seguido de la adicion sucesiva gota a gota de 10,18 ml de trietilamina (73,02 mmol) y 6,46 g de cloruro de 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonilo (25,08 mmol) previamente disuelto en 50 ml de THF. Despues de agitar durante 3 horas a -70°C, la mezcla de reaccion se vierte en hielo-agua y despues se extrae 4 veces con 150 ml de DCM. Las fases organicas se combinan y se lavan con 200 ml de agua y despues con 200 ml de salmuera. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de acetato de etilo en heptano de 6% a 60% para dar 10,56 g de ester terc-butflico del acido (S)-2-{[(4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonil)-(2-hidroxi-2- metilpropil)amino]metil}pirrolidina-1-carboxflico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 493; Tr = 4,57 min
Etapa 4.3: (que corresponde a la etapa b))
Ester terc-butflico del acido (S)-2-(4-cloro-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-
45
triazabenzociclohepten-6-ilmetil)pirrolidina-1-carboxflico
imagen65
Se ponen 10,56 g (21,40 mmol) del compuesto descrito en la etapa 4.2 en 107 ml de DMSO. Se anaden gota a gota
3.55 ml de DBU (23,54 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a 55°C durante 5 horas. Despues el medio se vierte 5 en agua y se extrae con DCM. La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora.
El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de acetato de etilo en heptano de 5% a 50% para dar
3.55 g de ester terc-butflico del acido (S)-2-(4-cloro-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-6-ilmetil)pirrolidina-1-carboxflico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 457; Tr = 4,47 min
10 Etapa 4.4: (que corresponde a la etapa o))
Ester terc-butflico del acido (S)-2-{4-[4-(3-etilureido)-3-fluorofenil]-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-ilmetil}pirrolidina-1-carboxflico
imagen66
Se pone 1 g (2,19 mmol) del compuesto descrito en la etapa 4.3 en 10 ml de dioxano en un tubo de microondas de 15 20 ml. Se anaden sucesivamente 809 mg (2,63 mmol) de 1-etil-3-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-
2-il)fenil]urea y 6,02 ml de solucion de Na2CO3 2 N (12,04 mmol). La solucion se desgasifica con argon, seguido de la adicion de 126 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (109,41 pmol). El tubo se calienta a 110°C durante 30 minutos en una maquina de microondas Biotage. El medio se vierte en 300 ml de agua y se extrae dos veces con 300 ml de acetato de etilo. Las fases organicas se combinan, se lavan con agua y despues con salmuera, se secan sobre 20 MgSO4, se filtran y se evaporan. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de acetato de etilo en
heptano en el intervalo de 7% a 70% para dar 1,9 g de ester terc-butflico del acido (S)-2-{4-[4-(3-etilureido)-3- fluorofenil]-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-ilmetil}pirrolidina-1- carboxflico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 603; Tr = 4,42 min 25 Etapa 4.5: (que corresponde a la etapa p))
Ester terc-butflico del acido (S)-2-{4-[4-(3-etilureido)-3-fluorofenil]-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-5H- 9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-ilmetil}pirrolidina-1-carboxflico
imagen67
Se ponen 1,9 g (3,15 mmol) del compuesto descrito en la etapa 4.4 y 3,9 g de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (6,3 mmol) en 25 ml de una mezcla de acetonitrilo/EtOH 3/2. Despues de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el medio se vierte en agua y se extrae 3 veces con DCM. Las fases organicas se combinan, 5 se lavan con agua y despues con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. Se obtienen 2,5 g de ester terc-butflico del acido (S)-2-{4-[4-(3-etilureido)-3-fluorofenil]-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-ilmetil}pirrolidina-1-carboxflico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 635; Tr = 4,08 min
Etapa 4.6: (que corresponde a la etapa q))
10 Ester terc-butflico del acido (S)-2-[4-[4-(3-etilureido)-3-fluorofenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5- oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-ilmetil]pirrolidina-1-carboxflico
imagen68
La mitad de 1,93 g (3,04 mmol) del compuesto descrito en la etapa 4.5 se pone en la mitad de 26 ml de DMSO en dos tubos de microondas de 20 ml, respectivamente. Se anaden sucesiva y respectivamente la mitad de cada 15 cantidad de reactivos de 1 g de hidrocloruro de 8-oxa-3-azadiciclo[3.2.1]octano (6,35 mmol) y 1,78 ml de trietilamina (12,68 mmol). Los tubos se calientan durante 30 minutos a 80°C en una maquina de microondas Biotage. Los medios se vierten en agua y se extraen 3 veces con DCM. Las fases organicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de MeOH en DCM en el intervalo de 1% a 10% para dar 1,46 g de ester terc-butflico del acido (S)-2-[4-[4-(3-etilureido)- 20 3-fluorofenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-6-ilmetil]pirrolidina-1-carboxflico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 668; Tr = 4,37 min
Etapa 4.7: (desproteccion)
1-{4-[8,8-Dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- 25 triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-etilurea
5
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imagen69
Se ponen 1,17 g (1,75 mmol) del compuesto descrito en la etapa 4.6 en 20 ml de DCM. Se anaden gota a gota 4 ml de TFA (51,92 mmol). Despues de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, el medio de reaccion se concentra hasta sequedad. El residuo se diluye en DCM y se lava con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues con salmuera. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora para dar 1,15 g de 1-{4-[8,8- dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-etilurea.
LC/MS (metodo A): M+H+= 568; Tr = 0,76 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,43 (m, 1H); 8,14 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 6,64 (t, 1H); 4,41 (m, 2H); 4,29 (d, 2H); 3,75 (d, 2H); 3,69-3,43 (m, 3H); 3,21-3,12 (m, 4H); 3,17-3,08 (m, 2H); 1,95-1,69 (m, 8H); 1,51 (m, 1H); 1,39 (d, 6H); 1,11 (t, 3H)
Ejemplo 5:
Sfntesis del ester etflico del acido (S)-2-[4-[4-(3-etilureido)-3-fluorofenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-ilmetil]pirrolidina-1-carboxflico
imagen70
Se ponen 400 mg (704,65 pmol) de 1-{4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(S)-1-pirrolidin-2- ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-etilurea en 5 ml de DCM. Se anaden sucesivamente 0,15 ml de trietilamina (1,06 mmol) y 5 mg de 4-dimetilaminopiridina (40,93 pmol). La mezcla de reaccion se enfrfa en un bano de hielo a 4°C y se anaden gota a gota 89 pl de cloroformiato de etilo (916,05 pmol). Se retira el bano de hielo y despues de 4 horas, el medio de reaccion se vierte en 100 ml de solucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se extrae, se lava con agua, con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de una mezcla de acetato de etilo/MeOH 5/1 en DCM en el intervalo de 0% a 45%. El solido obtenido se recoge en Et2O y se separa por filtracion para dar 310 mg de ester etflico del acido (S)-2-[4-[4-(3-etilureido)-3-fluorofenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-ilmetil]pirrolidina-1-carboxflico.
LC/MS (metodo A): M+H+= 640; Tr = 1,08 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,43 (m, 1 H); 8,15 (m, 1 H); 7,39 (dd, 2H); 7,30 (dd, 1H); 6,63 (c, 1H); 4,40 (m, 2H); 4,08-3,99 (m, 4H); 3,77-3,59 (m, 3H); 3,41-3,31 (m, 3H); 3,17-3,08 (m, 4H); 1,90-1,81 (m, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,35 (d, 6H); 1,19 (t, 3H); 1,06 (t, 3H)
imagen71
Se ponen 400 mg (704,65 pmol) de 1-{4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(S)-1-pirrolidin-2- 5 ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-etilurea en 5 ml de DCM. Se anaden sucesivamente gota a gota 0,19 ml de trietilamina (1,41 mmol) y 0,1 ml de anhfdrido acetico (1,06 mmol). Despues de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el medio de reaccion se vierte en solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae dos veces con DCM. Las fases organicas se combinan, se lavan con agua y despues con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un 10 gradiente de una mezcla de acetato de etilo/MeOH 5/1 en DCM en el intervalo de 0% a 45%. El solido obtenido se recoge en Et2O y se separa por filtracion para dar 277 mg de 1-{4-[6-((S)-1-acetilpirrolidin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-(8- oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3- etilurea.
LC/MS (metodo A): M+H+= 610; Tr = 0,91 min
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,10-8,04 (m, 2H); 7,41-7,30 (m, 2H); 6,46 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,29-4,22 (m, 2H); 3,38 (m, 3H); 3,43 (m, 3H); 3,14-3,10 (m, 5H); 1,97-1,81 (m, 9H); 1,68 (m, 2H); 1,36 (d, 6H);1,08 (t, 3H)
Ejemplo 7:
Sfntesis del acido 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9- oxa-1,3,6-triazabenzo ciclohepten-6-il]propionico
20
imagen72
Etapa 7.1: (preparacion de un compuesto de formula (XI))
Ester terc-butflico del acido 3-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)propionico
imagen73
Se pone 1 g de 1-aminometilpropan-2-ol (11,22 mmol) en 10 ml de DMF. Se anaden sucesivamente gota a gota 1,58 25 ml de trietilamina (11,22 mmol) y 1,87 ml de 3-bromopropionato de terc-butilo (11,22 mmol) prediluido en 5 ml de
DMF. Despues de agitar durante 18 horas a temperature ambiente, el disolvente se separa por evaporacion. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de MeOH en DCM de 0% a 20% para dar 2 g de ester terc-butflico del acido 3-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)propionico.
Etapa 7.2: (que corresponde a la etapa a))
5 Ester terc-butflico del acido 3-[(4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonil)-(2-hidroxi-2- metilpropil)amino]propionico
imagen74
Se pone 1 g (4,58 mmol) del compuesto descrito en la etapa 7.1 en 5 ml de THF anhidro. Se anaden 0,35 ml de trietilamina (4,58 mmol) y la mezcla se enfrfa a -70°C en un bano de hielo seco en acetona. Despues se anaden gota
10 a gota 1,18 g de cloruro de 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonilo (4,58 mmol) prediluido en 10 ml de THF anhidro. Despues de agitar durante 2 horas a -70°C, se anaden 10 ml de agua y el medio de reaccion se extrae con DCM. La fase organica se lava con salmuera, se seca y se concentra hasta sequedad. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de acetato de etilo en DCM en el intervalo de 0% a 10% para dar 1,3 g de ester terc-butflico del acido 3-[(4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonil)-(2-hidroxi-2-metilpropil) amino]propionico.
15 LC/MS (metodo F): M+H+= 438; Tr = 4,34 min Etapa 7.3: (que corresponde a la etapa b))
Ester terc-butflico del acido 3-(4-cloro-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-6-il)propionico
imagen75
20 Se ponen 800 mg (1,82 mmol) del compuesto descrito en la etapa 7.2 en 10 ml de DMSO. Se anaden 0,3 ml de DBU (2,01 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a 55°C durante 2 horas. El medio de reaccion se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de acetato de etilo en DCM en el intervalo de 0% a 10% para dar 460 mg de ester terc-butflico del acido 3-(4-cloro-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa- 25 1,3,6-triazabenzociclohepten-6-il)propionico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 402m; Tr = 4,32 min
Etapa 7.4: (que corresponde a la etapa o))
Ester terc-butflico del acido 3-{4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-6-il}propionico
imagen76
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Se ponen 410 mg (1,02 mmol) del compuesto descrito en la etapa 7.3 en 15 ml de dioxano en un tubo de microondas de 20 ml. Se anaden sucesivamente 350 mg (1,22 mmol) de 1-etil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]urea y 2,8 ml de solucion de Na2CO3 2 N (5,61 mmol). La solucion se desgasifica con argon, seguido de la adicion de 60 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (51 pmol). El tubo se calienta a 110°C durante 30 minutos en una maquina de microondas Biotage. El medio se vierte en 75 ml de agua y la solucion se filtra. El solido se lava con acetonitrilo y despues con pentano para dar 500 mg de ester terc-butflico del acido 3-{4- [4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6- il}propionico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 603; Tr = 4,42 min Etapa 7.5: (que corresponde a la etapa p))
Ester terc-butflico del acido 3-{4-[4-(3-etilureido)fenil]-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-6-il}propionico
imagen77
Se ponen 450 mg (0,85 mmol) del compuesto descrito en la etapa 7.4 y 1,05 g de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (1,7 mmol) en 6 ml de una mezcla de acetonitrilo/EtOH 2/1. Despues de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, los disolventes se separan por evaporacion. El residuo se recoge en 20 ml de agua. El producto obtenido se separa por filtracion y se lava con acetonitrilo, con pentano y despues con Et2O para dar 410 mg de ester terc-butflico del acido 3-{4-[4-(3-etilureido)fenil]-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-
1,3,6-triazabenzociclohepten-6-il}propionico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 562; Tr = 3,81 min
Etapa 7.6: (que corresponde a la etapa q))
Ester terc-butflico del acido 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-7,8- dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-il]propionico
imagen78
Se ponen 410 mg (0,73 mmol) del compuesto descrito en la etapa 7.5 en 10 ml de DMSO en un tubo de microondas de 20 ml. Se anaden sucesivamente 345 mg de hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (2,19 mmol) y 0,6 ml de trietilamina (4,38 mmol). El tubo se calienta a 80°C durante 45 minutos en una maquina de microondas Biotage. El medio se vierte en agua y se extrae dos veces con DCM. Las fases organicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El solido se lava con acetonitrilo y con pentano para dar 420 mg de ester terc-butflico del acido 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5- oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-il]propionico.
LC/MS (metodo A): M+H+= 595; Tr = 1,14 min Etapa 7.7: (desproteccion))
Acido 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-6-iijpropionico
5
imagen79
Se ponen 300 mg (0,5 mmol) del compuesto descrito en la etapa 7.6 en 5 ml de DCM. Se anaden lentamente al medio 0,5 ml de una solucion de cloruro de hidrogeno 4 M en dioxano (2 mmol). Despues de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el disolvente se separa por evaporacion y el residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de MeOH que contiene amoniaco acuoso al 10% en DCM en el intervalo de 0% a 10%. Se obtienen 10 130 mg de acido 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-
oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-il]propionico.
LC/MS (metodo A): M+H+= 539; Tr = 0,86 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,48 (m, 1 H); 8,53 (m, 1 H); 7,45-7,35 (m, 4H); 6,15 (t, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,26 (m, 2H); 3,75-3,63 (m, 4H); 3,15-3,03 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,35 (s, 6H); 1,06 (t, 3H)
15 Ejemplo 8:
Sfntesis de 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-
1,3,6-triazabenzociclohepten-6-il]-N,N-dimetilpropionamida
imagen80
Se ponen 70 mg (0,13 mmol) de acido 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5- 20 oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-il]propionico en 3 ml de DCM. Se anaden sucesivamente 0,66 ml de DIEA (0,39 mmol), 12 mg de hidrocloruro de dimetilamina (0,14 mmol), 21 mg de hidroxibenzotriazol (0,14 mmol) y 27 mg de hidrocloruro de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (0,14 mmol), con agitacion. Despues de agitar durante 3 dfas a temperatura ambiente, el DCM se separa por evaporacion. El residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se lava con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y 25 despues con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El solido obtenido se recoge en acetonitrilo, se separa por filtracion y se lava con pentano para dar 34 mg de 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-il]-N,N-dimetilpropionamida.
LC/MS (metodo A): M+H+= 566; Tr = 0,86 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 8,64 (m, 1H); 7,38 (m, 4H); 6,15 (t, 1H); 4,40 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,15-3,05 (m, 4H); 3,01 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 2,68 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,34 (s, 6H); 1,05 (t, 3H)
Ejemplo 9:
5 Sfntesis de 1-etN-3-{4-[6-(3-hidroxipropN)-8,8-dimetN-2-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
imagen81
Se ponen 13 mg de hidruro de litio y aluminio (0,34 mmol) en 5 ml de THF anhidro. Se anaden gota a gota 90 mg (0,17 mmol) de acido 3-[4-[4-(3-etilureido)fenil]-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-7,8-dihidro-5H- 10 9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-6-il]propi6nico en 10 ml de THF. La mezcla de reaccion se calienta a 66°C durante 18 horas. Se anaden 72 mg de hidruro de litio y aluminio (1,89 mmol) y la mezcla se calienta durante 24 horas adicionales a 66°C. Despues el medio se enfrfa en un bano de hielo-agua a 4°C y se hace basico con solucion acuosa saturada de Na2SO4. Se anade acetato de etilo y la mezcla se filtra a traves de Celite, se lava con acetato de etilo y se concentra. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de MeOH que contiene amoniaco 15 acuoso al 10% DCM en el intervalo de 0% a 10%. El solido se lava con acetonitrilo y despues con pentano para dar 22 mg de 1-etil-3-{4-[6-(3-hidroxipropil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-
1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea.
LC/MS (metodo A): M+H+= 525; Tr = 0,82 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,29 (m, 1 H); 7,44-7,34 (m, 4H); 5,95 (t, 1 H); 4,38 (m, 2H); 4,27 (d, 2H); 3,62 20 (s, 2H); 3,58-3,52 (m, 4H); 3,15-3,09 (m, 5H); 1,83-1,66 (m, 6H); 1,36 (s, 6H); 1,07 (t, 3H)
Ejemplo 10:
Sfntesis de 1-etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-1,3,6- triazabenzocicloocten-4-il]fenil}urea
imagen82
25 Etapa 10.1:
3-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2,2-dimetilpropilamina
TBDMSO
NH2
10
15
20
25
30
Se ponen 2 g de 3-amino2,2-dimetilpropan-1-ol (19,39 mmol) en 40 ml de DCM. Se anaden 2,56 g de imidazol (38,77 mmol) y la solucion se enfrfa a +4°C en un bano de hielo, seguido de la adicion gota a gota de 3,36 ml de terc-butil(cloro)dimetilsilano (19,39 mmol). El medio se agita durante 30 minutos a +4°C, y despues se retira el bano de hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues el medio se lava con agua, y despues con salmuera. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar 4,02 g de 3-(terc- butildimetilsilaniloxi)-2,2-dimetilpropilamina.
Etapa 10.2: (preparacion de un compuesto de formula (XI) cuya funcion hidroxilo esta protegida) [3-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2,2-dimetilpropil]etilamina
TBDMSO
imagen83
Se ponen 4,02 g (18,49 mmol) del compuesto descrito en la etapa 10.1 en 40 ml de THF anhidro. Se anaden en porciones 0,81 g de hidruro sodico (20,34 mmol). Despues de 30 minutos, se anaden 1,63 ml de yodoetano (20,34 mmol) y la mezcla se calienta a 55°C durante 18 horas. El medio de reaccion se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar 4,47 g de [3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2,2-dimetilpropil]etilamina.
Etapa 10.3: (que corresponde a la etapa a), con el grupo funcional hidroxilo protegido)
[3-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2,2-dimetilpropil]etilamida del acido 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxflico
imagen84
Se ponen 4,47 g (18,21 mmol) del compuesto descrito en la etapa 10.2 en 400 ml de THF. Se anaden 7,57 ml de trietilamina (5,53 mmol) y la mezcla se enfrfa a -70°C en un bano de hielo seco en acetona. Despues se anaden gota a gota 4,69 g de cloruro de 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonilo (18,21 mmol) previamente diluido en 20 ml de THF anhidro. Despues de agitar durante 4 horas a -70°C, se anade solucion acuosa de acido clorhfdrico 1 N y el medio de reaccion se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Na2SO4 y se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en acetonitrilo y se filtra. El filtrado se evapora para dar 4,1 g de [3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2,2- dimetilpropil]etilamida del acido 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxflico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 466; Tr = 5,77 min
Etapa 10.4: (desproteccion del grupo funcional alcohol)
Etil(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida del acido 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxflico
Cl O
imagen85
Se ponen 4,1 g (8,79 mmol) del compuesto descrito en la etapa 10.3 en 40 ml de MeOH. Se anaden 1,83 ml de acido clorhfdrico 12 N (21,98 mmol). Despues de 18 horas, el MeOH se separa por evaporacion. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con solucion saturada de NaHCO3. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar 3,1 g de etil(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida del acido 4,6-dicloro-2- metilsulfanilpirimidina-5-carboxflico.
LC/MS (metodo F): M+H+= 352; Tr = 4,08 min
Etapa 10.5: (que corresponde a la etapa b))
4-Cloro-6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-1,3,6-triazabenzocicloocten-5-ona
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5
10
15
20
25
30
Se ponen 2,95 g (8,37 mmol) del compuesto descrito en la etapa 10.4 en 55 ml de DMSO con agitacion. Se anaden 1,38 ml de DBU (9,21 mmol). El medio de reaccion se agita durante 3 horas a 55°C, y despues se anaden 40 ml de hielo-agua. El medio se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y despues se filtra. La solucion se evapora hasta sequedad. Despues el residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de acetato de etilo en DCM en el intervalo de 0% a 10%. Se obtienen 1,18 g de 4-cloro-6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil- 6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-1,3,6-triazabenzocicloocten-5-ona.
LC/MS (metodo F): M+H+= 316; Tr = 3,91 min
Etapa 10.6: (que corresponde a la etapa o))
1-Etil-3-[4-(6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-1,3,6-triazabenzocicloocten-4-
il)fenil]urea
imagen87
Se ponen 0,3 g (0,95 mmol) del compuesto descrito en la etapa 10.5 en 8 ml de dioxano en un tubo de microondas de 20 ml. Se anaden sucesivamente 330 mg (1,14 mmol) de 1-etil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)fenil]urea y 2,61 ml de solucion de Na2CO3 2 N (5,22 mmol). La solucion se desgasifica con argon, seguido de la adicion de 55 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (50 pmol). El tubo se calienta a 110°C durante 30 minutos en una maquina de microondas Biotage. El medio se vierte en agua y se filtra para dar 330 mg de 1-etil-3-[4-(6-etil-8,8- dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-1,3,6-triazabenzocicloocten-4-il)fenil]urea.
LC/MS (metodo F): M+H+= 444; Tr = 3,70 min
Etapa 10.7: (que corresponde a la etapa p))
1-Etil-3-[4-(6-etil-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-1,3,6-triazabenzocicloocten-4-
il)fenil]urea
imagen88
Se ponen 0,292 g (0,66 mmol) del compuesto descrito en la etapa 10.6 y 0,65 g de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (1,32 mmol) en 20 ml de una mezcla de acetonitrilo/EtOH 2/1. Despues de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, los disolventes se separan por evaporacion. El residuo se recoge en agua. El producto obtenido se separa por filtracion y se lava dos veces con agua para dar 0,25 g de 1-etil-3-[4-(6-etil-2-metanosulfonil- 8,8-dimetil-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-1,3,6-triazabenzocicloocten-4-il)fenil] urea.
LC/MS (metodo F): M+H+= 476; Tr = 3,34 min
Etapa 10.8: (que corresponde a la etapa q))
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Se ponen 410 mg (0,26 mmol) del compuesto descrito en la etapa 10.7 en 7 ml de DMSO en un tubo de microondas de 20 ml. Se anaden sucesivamente 118 mg de hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,79 mmol) y 0,22 ml de trietilamina (1,58 mmol). El tubo se calienta a 100°C durante 1 hora 30 minutos en una maquina de 5 microondas Biotage. El medio se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El residuo se cromatograffa en gel de sflice con un gradiente de MeOH que contiene amoniaco acuoso al 10% en DCM para dar 48 mg de 1 -etil-3- {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-1,3,6- triazabenzocicloocten-4-il]fenil}urea.
10 LC/MS (metodo A): M+H+= 509; Tr = 0,96 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,60 (m, 1H); 7,36 (m, 4H); 6,13 (t, 1H); 4,39-3,92 (m, 5H); 3,72-3,62 (m, 2H); 3,14-3,03 (m, 5H); 2,93 (m, 1H); 1,81-1,61 (m, 5H); 1,1-1,03 (m, 9H); 0,93 (m, 3H)
Ejemplo 11:
Sfntesis de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
15 triazabenzociclohepten-4-il]-3-fluorofenil}-3-metilurea
imagen90
Etapa 11.1: (que corresponde a la etapa c))
Ester terc-butflico del acido [4-(6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il)-3-fluorofenil]carbamico
imagen91
1,77 g (5,85 mmol) de 4-cloro-6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5- ona, 2,27 g (6,73 mmol) de ester terc-butflico del acido [3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2- il)fenil]carbamico y 14,63 ml de una solucion 2 M de Na2CO3 en 35 ml dioxano se mezclan entre si, seguido de desgasificacion 5 veces con argon. Se anaden 339 mg (293 pmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y la mezcla se 5 desgasifica 3 veces mas con argon y despues se calienta a 90°C durante 2 horas 30 minutos. La mezcla resultante se deja enfriar. Se vierte en agua. El producto se separa por filtracion, se lava con agua, se disuelve en DCM, se seca y se concentra. Se recoge en Et2O, y la mezcla se agita, se filtra y se seca. Se recuperan 2,94 g de ester terc- butflico del acido [4-(6-etil-8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclo hepten-4- il)-3-fluorofenil]carbamico.
10 LC/MS (metodo E): M+H+= 477; Tr = 2,60 min Etapa 11.2: (que corresponde a la etapa d))
Ester terc-butflico del acido [4-(6-etil-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il)-3-fluorofenil]carbamico
imagen92
15 Se suspenden 2,79 g (5,85 mmol) del compuesto descrito en la etapa 11.1 en 30 ml de acetonitrilo y 10 ml de EtOH, seguido de la adicion de 7,23 g de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (11,70 mmol). La mezcla se agita a 60°C durante 2 horas y despues se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se anade 1 equivalente de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato. La mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas. Se deja enfriar, se diluye con agua, se agita durante 10 min y despues se filtra. El producto se lava con agua, se disuelve en DCM, se seca y 20 se concentra para dar 3,05 g de ester terc-butflico del acido [4-(6-etil-2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzo ciclohepten-4-il)-3-fluorofenil]carbamico.
LC/MS (metodo E): M+H+= 509; Tr = 2,20 min
Etapa 11.3: (que corresponde a la etapa e))
Ester terc-butflico del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- 25 triazabenzociclohepten-4-il]-3-fluorofenil}carbamico
imagen93
A 1,02 g (2,0 mmol) del compuesto descrito en la etapa 11.2 suspendidos en 5 ml de dioxano anhidro en atmosfera de argon se anaden 2,02 g (20 mmol) de (S)-3-metilmorfolina, seguido de calentamiento a 95°C durante 3 horas. La mezcla se deja enfriar y se concentra parcialmente, se anade agua y la mezcla resultante despues se filtra. El 30 residuo se recoge en DCM y la solucion se seca y se concentra. El solido obtenido (1 g) se usa sin purificacion en la siguiente etapa.
LC/MS (metodo E): M+H+= 530; Tr = 2,64 min
5
10
15
20
25
Etapa 11.4: (que corresponde a la etapa I))
4-(4-Amino-2-fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-5-ona
imagen94
El compuesto descrito en la etapa 11.3 se suspende en 5 ml de DCM y se anaden 500 pl de agua. Se anaden 10 ml de TFA. La mezcla se hace reaccionar a temperature ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentra, se recoge en una mezcla de DCM/agua y se hace basica con K2CO3. Las fases se separan dejandolas reposar y la fase organica se seca y se concentra. El solido se recoge en Et2O. El producto se agita, se separa por filtracion y se seca al aire para dar 690 mg de 4-(4-amino-2-fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8-dihidro-6H- 9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona.
LC/MS (metodo E): M+H+= 430; Tr = 2,04 min
Etapa 11.5: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-3- fl uorofe nil}-3-metilurea
imagen95
Se suspenden 200 mg (466 pmol) del compuesto descrito en la etapa 11.4 en 5 ml de dioxano anhidro en atmosfera de argon. La mezcla se calienta para disolver la suspension. La mezcla resultante se deja enfriar y se anaden 123 pl (699 pmol) de DIEA, seguido de 368 pl (699 pmol) de una solucion de fosgeno 1,9 M en tolueno, despues de lo cual la mezcla se calienta a 50°C durante 30 minutos. Se deja enfriar y se anaden 1,63 ml de metilamina 2 M en THF (3,26 mmol). La mezcla resultante se hace reaccionar durante la noche. Se vierte en agua y se filtra. El producto se disuelve en DCM, se seca sobre Na2SO4 y despues se concentra a presion reducida. El producto resultante se recoge en Et2O, se agita, se separa por filtracion y se seca para dar 191 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3- metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-3-fluorofenil}-3-metilurea.
LC/MS (metodo C): M+H+= 487; Tr = 0,64 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,95 (s, 1H); 7,49 (d, 1 H); 7,45 (d, 1H); 7,05 (d, 1 H); 6,17 (s, 1 H); 4,63 (s, 1 H); 4,29 (d, 1 H); 3,90 (dd, 1 H); 3,70 (d, 1 H); 3,57 (dd, 1 H); 3,52 (s, 2H); 3,36-3,50 (s a, 3H); 3,18 (s a, 1 H); 2,65 (d, 3H); 1,35 (d, 6H); 1,21 (d, 3H); 1,08 (t, 3H)
Ejemplo 12:
5
10
15
20
25
30
imagen96
Se suspenden 150 mg (394 pmol) de 4-(4-amino-2-fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8- dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona en 4 ml dioxano anhidro en atmosfera de argon. Se anaden 92 pl (524 pmol) de DIEA, seguido de 276 pl de una solucion de fosgeno 1,9 M en tolueno, despues de lo cual la mezcla se calienta a 50°C durante 30 minutos. La mezcla resultante se deja enfriar, seguido de la adicion de 202 mg (2,10 mmol) de 4-aminopiridina disuelta en 2 ml de DMF anhidra. La mezcla resultante se hace reaccionar durante 3 horas. Se vierte en agua, se agita, se filtra y se lava con agua. El producto se disuelve en DCM, se seca sobre Na2SO4 y despues se concentra a presion reducida. Se recoge en Et2O, y la mezcla se agita y se filtra. El producto se disuelve en 5 ml de DCM con una pequena cantidad de MeOH, y se anaden 20 ml de acetato de etilo. El producto se pone en un frigorffico y despues el solido se separa por filtracion para dar 146 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)- 3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-3-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea.
LC/MS (metodo C): M+H+= 550; Tr = 0,57 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,30 (s, 2H); 8,38 (d, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,17 (dd, 1H); 4,64 (s, 1H); 4,30 (d, 1H); 3,91 (dd, 1H); 3,71 (d, 1H); 3,58 (dd, 1 H); 3,54 (s, 2H); 3,39-3,53 (m, 3H); 3,19 (dt, 1 H); 1,36 (d, 6H); 1,22 (d, 3H); 1,09 (t, 3H)
Ejemplo 13:
Sfntesis de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea (que corresponde a la etapa m) (etapas m2-1) y m2-2))
imagen97
Se disuelven 136,5 mg (460 pmol) de trifosgeno en 2 ml de DCM. Se anade una mezcla de 90,7 mg (460 pmol) de 4- (4-metilpiperazin-1-il)fenilamina y 389 pl (2,76 mmol) de trietilamina en 3 ml de DCM en una sola porcion. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anaden 100 mg (226,5 pmol) de 4-(4-amino-3- fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5- ona. La mezcla resultante se hace reaccionar durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluye en 50 ml de DCM y la fase organica se lava dos veces con 20 ml de solucion saturada de NaHCO3. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de MeOH/DCM (0/100 v/v) hasta (10/90 v/v) para dar 75 mg de un polvo blanco. El polvo obtenido se lava de nuevo con 2 ml de MeOH y despues 2 ml de acetato de etilo. El producto resultante se seca. Se recuperan 68 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea.
5
10
15
20
25
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,91 (1H); 8,67 (s, 1H); 8,19 (t, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,30 (t, 3H); 6,91 (d, 2H); 4,43 (s, 2H); 4,1-4,3 (s a, 2H); 3,70 (s, 2H); 3,4-3,6 (s a, 2H); 3,11 (d, 2H); 3,06 (t, 4H); 2,46 (t, 4H); 2,22 (s, 3H); 1,81,9 (s a, 2H); 1,6-1,7 (s a, 2H); 1,36 (s, 6H); 1,17 (t, 3H)
Ejemplo 14:
Sfntesis de 1-{4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-
1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-etilurea
imagen98
Etapa 14.1: (preparacion de un compuesto de formula (XI)) 2-Metil-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propan-2-ol
imagen99
Se disuelven 2,75 g de 1-amino-2-metilpropan-2-ol are en 20 ml de MeOH. Se anaden gota a gota 1,71 ml de acido acetico glacial en atmosfera inerte. Se anaden 2 g de tetrahidropiran-4-ona en 10 ml de MeOH, la mezcla se agita durante 30 minutos a temperature ambiente y se anaden 1,98 g de cianoborohidruro sodico. La mezcla resultante se agita en una atmosfera inerte durante 15 horas. El medio de reaccion se vierte en solucion acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). La mezcla resultante se agita durante 30 minutos y despues se extrae 4 veces con 100 ml de DCM. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora sin calentar. El MeOH contenido en la fase acuosa se separa por evaporacion y la operacion de extraccion, secado, filtracion y evaporacion se repite 3 veces. Se recuperan en total 2,8 g de 2-metil-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propan-2-ol.
Etapa 14.2 (que corresponde a la etapa a))
(2-Hidroxi-2-metilpropil)(tetrahidropiran-4-il)amida del acido 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxflico
imagen100
Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1.2 partiendo del cloruro de 4,6- dicloro-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonilo y el compuesto descrito en la etapa 14.1.
LC/MS (metodo E): M+H+= 395; Tr = 2,13 min
Etapa 14.3: (que corresponde a la etapa b))
imagen101
Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1.3 partiendo del compuesto descrito en la etapa 14.2.
LC/MS (metodo E): M+H+= 360; Tr = 1,90 min
5 Etapa 14.4: (que corresponde a la etapa c))
Ester terc-butflico del acido {4-[8,8-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico
imagen102
Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1.4 partiendo del compuesto 10 descrito en la etapa 14.3 y el ester terc-butflico del acido [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)fenil]carbamico.
LC/MS (metodo E): M+H+= 515; Tr = 2,44 min Etapa 14.5: (que corresponde a la etapa d))
Ester terc-butflico del acido {4-[2-metanosulfonil-8,8-dimetil-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 15 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico
imagen103
Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1.5 partiendo del compuesto descrito en la etapa 14.4.
LC/MS (metodo E): M+H+ = 547; Tr = 2,03 min
20 Etapa 14.6: (que corresponde a la etapa e))
Ester terc-butflico del acido {4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico
imagen104
Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1.6 partiendo del compuesto descrito en la etapa 14.5 y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano.
LC/MS (metodo E): M+H+= 580; Tr = 2,43 min
5 Etapa 14.7: (que corresponde a la etapa I))
4-(4-Aminofenil)-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(tetrahidropiran-4-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-5-ona
imagen105
Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1.7 partiendo del compuesto 10 descrito en la etapa 14.6.
LC/MS (metodo E): M+H+= 480; Tr = 1,74 min
Etapa 14.8: (que corresponde a la etapa m) (etapa m3-1))
Ester fenflico del acido {4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico
15
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Se suspenden 200 mg (417 pmol) del compuesto descrito en la etapa 14.7 en THF, y se anaden 152 pl (917,5 pmol) de DIEA, seguido de la adicion de 66 mg (417 pmol) de cloroformiato de fenilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solido se separa por filtracion, se lava con MeOH y se seca. Se recuperan 171 mg del ester de fenilo del acido {4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8- 20 tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico.
5
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30
LC/MS (metodo E): M+H+= 600; Tr = 2,40 min
Etapa 14.9: (que corresponds a la etapa m) (etapa m3-2))
1-{4-[8,8-Dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-etilurea
imagen107
Se ponen 100 mg (166,8 pmol) del compuesto descrito en la etapa 14.8 suspendidos en 2 ml de DMF en un reactor de microondas, y se anade 1 ml de una solucion de etilamina 2 M (2,0 mmol) en THF. La mezcla se calienta en una maquina de microondas Biotage durante 1 hora a 100°C. Los disolventes y el exceso de etilamina se separan por evaporacion. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de MeOH/DCM de (0/100 v/v) hasta (5/95 v/v) para dar 66 mg de 1-{4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-
5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-etilurea.
LC/MS (metodo C): M+H+= 551; Tr = 0,61 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,61 (s, 1H); 7,38 (dd, 4H); 6,14 (t, 1H); 4,41 (m, 4H); 4,0-4,3 (s a, 1H); 3,95 (dd, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,09-3,14 (m, 4H); 1,85-1,94 (m, 2H); 1,78-1,84 (m, 2H); 1,60-1,70 (m, 4H); 1,34 (s, 6H); 1,07 (t, 3H)
Ejemplo 15: (que corresponde a la etapa m) (etapa m3-2))
Sfntesis de 1-{4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-
1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea
imagen108
Se ponen 50 mg (83,38 pmol) del ester de fenilo del acido {4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6- (tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico en un reactor de microondas y se anaden 25 mg (0,25 mmol) de 5-metilisoxazol-3-ilamina. Se anaden 2 ml de DMF y 1 ml de THF. La mezcla de reaccion se calienta en una maquina de microondas Biotage durante 30 minutos a 100°C. Se anaden 100 mg (1,0 mmol) de 5-metilisoxazol-3-ilamina y la mezcla se calienta durante 2 horas a 110°C. Se anaden 300 mg (3 mmol) adicionales de 5-metilisoxazol-3-ilamina y la mezcla se calienta durante 2 horas a 110°C. Los disolventes se separan por evaporacion. El residuo se recoge en agua y el material insoluble se separa por filtracion, se lava tres veces con agua, se recoge en MeOH/DCM y se seca. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de MeOH/DCM de (0/100 v/v) hasta (5/95 v/v) para dar 6 mg de 1-{4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il] fenil}-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,52 (s, 1 H); 9,03 (s, 1 H); 7,44 (dd, 4H); 6,55 (s, 1 H); 4,41 (m, 4H); 4,0-4,3 (s a, 1 H); 3,95 (dd, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,11 (d, 2H); 2,36 (s, 3H); 1,85-1,94 (m, 2H); 1,78-1,84 (m, 2H); 1,601,70 (m, 4H); 1,36 (s, 6H)
5 Ejemplo 16: (que corresponde a la etapa m) (etapa m3-2))
Sfntesis de 1-{4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-
1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)urea
imagen109
Se ponen 50 mg (83,4 jmol) del ester de fenilo del acido {4-[8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6- 10 (tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico en un reactor de microondas y se anaden 25 mg (26 jmol) de 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamina. Se anaden 1 ml de DMF y 2 ml de THF. El reactor se calienta en una maquina de microondas Biotage durante 30 minutos a 100°C. Se anaden 100 mg (100 |jmol) de 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina y la mezcla se calienta durante 2 horas a 110°C. Los disolventes se separan por evaporacion. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de MeOH/DCM de (0/100 15 v/v) hasta (5/95 v/v) para dar un solido, que despues se lava con agua y se seca. Se recuperan 23 mg de 1-{4-[8,8- dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-6-(tetrahidropiran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)urea.
LC/MS (metodo C): M+H+= 603; Tr = 0,63 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,12 (s, 1H); 8,93 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,44 (dd, 4H); 6,24 (s, 1 H); 4,41 (m, 20 4H); 4,0-4,3 (s a, 1 H); 3,95 (dd, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,61 (s, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,11 (d, 2H); 1,85-1,94 (m, 2H); 1,78
1,84 (m, 2H); 1,60-1,70 (m, 4H); 1,36 (s, 6H)
Ejemplo 17:
Sfntesis de 1-etil-3-{5-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]piridin-2-il}urea
imagen110
Etapa 17.1: (que corresponde a la etapa k))
4-(6-Aminopiridin-3-il)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-5-ona
imagen111
Se disuelven 170 mg (353,83 pmol) del ester de 6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ilo del acido trifluorometanosulfonico y 90,16 mg (389,21 pmol) de 5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina en 3 ml de dioxano en un tubo de microondas. Se anaden 5 150,21 mg (707,66 pmol) de fosfato tripotasico y 1 ml de agua. La solucion se purga con argon. Finalmente, se
anaden 24,84 mg (35,38 pmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y la mezcla se calienta en una maquina de microondas Biotage durante 15 minutos a 100°C. La mezcla de reaccion se diluye en acetato de etilo y se lava con agua y despues con solucion saturada de NaCl. El precipitado presente en la fase organica se separa por filtracion para dar 120 mg de 4-(6-aminopiridin-3-il)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa- 10 1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,08 (d, 1H); 7,58 (dd, 1H); 6,37-6,45 (m, 3H); 6,37-6,45 (m, 3H); 4,06-4,46 (s a, 4H); (s a, 4H); 3,42-3,68 (s a, 4H); 3,03-3,13 (s a, 2H); 1,73-1,86 (s a, 2H); 1,60-1,69 (s a, 2H); 1,33 (s a, 6H); 1,14 (t, 3H)
Etapa 17.2: (que corresponde a la etapa m) (etapas m3-1) y m3-2))
15 1-Etil-3-{5-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]piridin-2-il}urea
imagen112
Se ponen 100 mg (235,57 pmol) del compuesto descrito en la etapa 17,1, 30,52 pl (235.57 pmol) de cloroformiato de fenilo y 90,52 pl (518,26 pmol) de DIEA en 2,5 ml de THF en un tubo de microondas. La mezcla resultante se agita 20 durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anaden 235,57 pl (471,15 pmol) de etilamina 2 N en THF y la mezcla se calienta durante 1 hora a 100°C en una maquina de microondas Biotage. El medio de reaccion se evapora a presion reducida. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta (95/5 v/v) para dar 56 mg de 1-etil-3-{5-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]piridin-2-il}urea.
25 LC/MS (metodo C): M+H+= 496; Tr = 0,59 min
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) z ppm 9,39 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 7,92 (s a, 1H); 7,79 (dd, 1 H); 7,41 (d, 1 H); 4,054,46 (s a, 4H); 3,69 (s a, 2H); 3,51 (s a, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,10 (s a, 2H); 1,82 (s a, 2H); 1,65 (s a, 2 H); 1,35 (s a, 6 H); 1,05-1,18 (m, 6 H)
Ejemplo 18: (que corresponde a la etapa m) (etapas m4-1) y m4-2))
30 Sfntesis de 1-(3-difluorometoxifenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
imagen113
Se anaden 96,84 mg de 3-difluorometoxifenilamina (590,31 pmol), 206,20 pi de DIEA (1,18 mmol) y 30,81 pi de cloroformiato de fenilo (237,83 pmol) a 4 ml de THF en un tubo de microondas. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se anaden 250 mg de 4-(4-aminofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3- 5 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona (590.31 pmol) y la mezcla resultante se calienta durante 1 hora a 120°C en una maquina de microondas Biotage. El medio de reaccion se evapora a presion reducida. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta (98/2 v/v) para dar 180 mg de 1-(3-difluorometoxifenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea.
10 LC/MS (metodo C): M+H+= 609; Tr = 0,81 min
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,23 (s a, 2H); 7,44-7,52 (s a, 5H); 7,27-7,36 (m, 1H); 6,92-7,25 (m, 2H); 6,736,81 (m, 1H); 4,41 (s a, 2H); 3,95-4,36 (s a, 2H); 3,67 (s, 2H); 3,37-3,63 (s a, 2H); 3,10 (m, 2H); 1,82 (s a, 2H); 1,65 (s a, 2H); 1,35 (s a, 6H); 1,15 (t, 3H)
Ejemplo 19: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
15 Sfntesis de 1 -(2,4-difluorofenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclo hepten-4-il]fenil}urea
imagen114
A una solucion de 350,35 mg (1,18 mmol) de trifosgeno en 6 ml de DCM se anade en una sola porcion, una suspension de 500 mg (1,18 mmol) de 4-(4-aminofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8- 20 dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona y 987,33 pl (7,08 mmol) de trietilamina en 6 ml de DCM. La mezcla resultante se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se anaden 607,12 pl (5,90 mmol) de 2,4- difluoroanilina. El precipitado obtenido se separa por filtracion, se lava dos veces con MeOH y se seca a presion reducida para dar 575 mg de 1-(2,4-difluorofenil)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-
5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea.
25 LC/MS (metodo C): M+H+= 579; Tr = 0,80 min
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,22 (s a, 1H); 8,56 (s a, 1H); 8,08 (dt, 1H); 7,42-7,52 (m, 4H); 7,33 (m, 1 H); 7,06 (m, 1 H); 4,41 (s a, 2H); 4,11 (c, 2H); 3,67 (s a, 2H); 3,40-3,62 (s a, 2H); 3,10 (s a, 2H); 1,82 (s a, 2H); 1,65 (s a, 2H); 1,35 (s a, 6H); 1,15 (t, 3H)
Ejemplo 20: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
30 Ester de (S)-2-hidroxipropilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico
imagen115
Una mezcla de 134,43 mg (0,45 mmol) de trifosgeno, 200 mg (0,45 mmol) de 4-(4-amino-3-fluorofenil)-6-etil-8,8- dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona y 275,04 mg (2,72 mmol) de trietilamina en 50 ml de DCM se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anaden 134 5 mg (1,81 mmol) de (S)-propano-1,2-diol y la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se hidroliza con 5 ml de agua y despues se evapora a presion reducida. El producto precipita por adicion de acetato de etilo/agua. El producto se separa por filtracion y se seca a vacfo para dar 120 mg del ester de (S)-2- hidroxipropilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}carbamico.
10 LC/MS (metodo C): M+H+= 544; Tr = 0,64 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,45 (s a, 1H); 7,7 (t, 1 H); 7,32 (t, 2H); 4,8 (d, 1 H); 4,42 (s a, 2H); 4,3 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,87 (m, 1 H); 3,7 (s a, 2H); 3,5 (s a, 2H); 3,09 (s a, 1H); 1,82 (s a, 1H); 1,66 (s a, 1H); 1,35 (s a, 6H); 1,12 (t, 3H); 1,1 (t, 3H)
Ejemplo 21: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
15 Sfntesis de 1-(4-metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzo ciclohepten-4-il]fenil}urea
imagen116
Se anaden 210 mg (0,51 mmol) de 4-(4-aminofenil)-6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H- 9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona y 314,5 mg (3 mmol) de trietilamina a 3 ml de DCM. Despues esta mezcla 20 se anade en atmosfera de nitrogeno a una solucion que contiene 152,2 mg (0,51 mmol) de trifosgeno en 3 ml de DCM. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se anaden 268,1 mg (2 mmol) de
2-amino-4-metoxipiridina. Esta mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, se extrae con DCM, se lava una vez con agua y despues con solucion saturada de NaCl, y la fase organica se seca sobre Na2SO4. La fase resultante se filtra y el filtrado se evapora a presion reducida. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo 25 con una mezcla de DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta (100/4 v/v). Despues el solido obtenido se recoge en una mezcla de DCM/MeOH/pentano, se separa por filtracion y se seca para dar 85 mg de 1-(4-metoxipiridin-2-il)-3-{4- [6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4- il]fenil}urea.
LC/MS (metodo C): M+H+= 560; Tr = 0,55 min
30 RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,42 (s, 1 H); 8,11 (d, 1 H); 7,50-7,54 (m, 4H); 7,10 (s, 1H); 6,64 (d, 1H); 4,41
(s, 2H); 4,10-4,40 (s a, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,70 (s, 2H); 3,07-3,13 (m, 5H); 1,80-1,84 (m, 2H); 1,62-1,68 (m, 2H); 1,35 (s, 6H)
Ejemplo 22:
Sfntesis de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
5 triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-il]urea
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Etapa 22.1:
2-(1-Metilpiperidin-4-iloxi)-5-nitropiridina
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10 Se ponen 557 mg de NaH (14 mmol) suspendidos en 10 ml de THF en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se enfrfa a 0°C y se anade gota a gota una solucion de 1,5 g (9,3 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridina y 1,28 g (11,1 mmol) de 4- hidroxi-1 -metilpiperidina en 15 ml de THF. La mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 4 horas. Despues de hidrolizar el exceso de NaH, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y despues con solucion saturada de NaCl. Despues se seca sobre Na2SO4 y se 15 filtra y el filtrado se evapora a presion reducida. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta 100/4 v/v) para dar 1,1 g de 2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-5-nitropiridina.
LC/MS (metodo E): M+H+= 238; Tr = 0,79 min
Etapa 22.2:
6-(1-Metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-ilamina
20
Se disuelven 1,05 g del compuesto obtenido en la etapa 20.1 en 90 ml de MeOH y despues se hidrogena a presion atmosferica a 35°C sobre Pd/C al 10%. El medio se filtra y despues se evapora a presion reducida para dar 860 mg de 6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-ilamina.
Etapa 22.3: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
25 1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(1 -metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-il]urea
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5
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15
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Se ponen 130 mg (0,29 mmol) de 4-(4-amino-3-fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8- dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona y 180,6 mg (1,8 mmol) de trietilamina en 3 ml de DCM. Esta mezcla despues se anade en atmosfera de nitrogeno a una solucion que contiene 87,4 mg (0,29 mmol) de trifosgeno en 3 ml de DCM. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adicion de 244,1 mg (1,18 mmol) del compuesto descrito en la etapa 21.2. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Esta mezcla se extrae con DCM, se lava una vez con agua y despues con solucion saturada de NaCl, y la fase organica se seca sobre Na2SO4. La fase resultante se filtra y el filtrado se evapora a presion reducida. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta (100/20 v/v). Despues el solido obtenido se recoge en una mezcla de DCM/pentano, se separa por filtracion y se seca para dar 90 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-il]urea.
LC/MS (metodo C): M+H+= 675; Tr = 0,53 min
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,03 (s, 1 H); 8,80 (d, 1 H); 8,15 (d, 1 H); 8,13 (t, 1 H); 7,84; (dd, 1 H); 7,40 (dd, 1 H); 7,29 (dd, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 4,89 (m, 1 H); 4,02-4,47 (m, 4H); 3,68 (s, 2H); 3,53 (s a, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,63 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,12 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,65 (m, 4H); 1,34 (s, 6H); 1,14 (t, 3H)
Ejemplo 23:
Sfntesis de 1-[4-(4-dimetilaminopiperidina-1-carbonil)fenil]-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-
5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
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Se calientan 130 mg (316 pmol) de 4-(4-aminofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona suspendidos en 3 ml de dioxano a 50°C durante 30 minutos en presencia de 233 pl de una solucion de fosgeno 1,9 M en tolueno (442,3 mmol) y 75 pl (442,3 mmol) de DIEA. Despues se anaden 391 mg (1,58 mmol) de (4-aminofenil)-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)metanona. El medio se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evapora a presion reducida y el residuo se recoge en agua y se extrae con DCM. La fase organica se lava dos veces con agua, se seca sobre MgSO4 y despues se filtra. El filtrado se evapora a presion reducida y despues el residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta (93/7 v/v). El producto obtenido se disuelve en una cantidad minima de DCM y despues se vuelve a precipitar en Et2O para dar 61 mg de 1-[4-(4-dimetilaminopiperidina-1-carbonil)fenil]-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil- 2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea.
LC/MS (metodo C): M+H+= 685; Tr = 0,52 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 6 ppm 8,94 (s, 2H); 7,51 (d, 2H); 7,48 (m, 4H); 7,34 (d, 2H); 4,66 (m, 1 H); 4,35 (m, 2H); 3,91 (m, 1 H); 3,71 (m, 1 H); 3,67 (m, 2H); 3,57 (m, 1 H); 3,52 (m, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 2,89 (s a, 2H); 2,32 (m, 1H); 2,18 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,33 (m, 8H); 1,22 (m, 3H); 1,16 (t, 3H)
Ejemplo 24: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
5 Sfntesis de 1-{4-[6-etN-8,8-dimetN-2-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea
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Se calientan 100 mg (226,5 pmol) de 4-(4-amino-3-fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona suspendidos en 2 ml de dioxano a 50°C durante 30 10 minutos en presencia de 179 pl de una solucion de fosgeno 1,9 M (339,75 pmol) en tolueno y 58 pl (339,5 pmol) de DIEA. Despues se anaden 101 mg (1,13 mmol) de 2-hidroxi-2-metilpropilamina disueltos en 1 ml de dioxano. El medio de reaccion se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y despues se diluye con agua. El precipitado formado se separa por filtracion y se lava con agua y despues con eter. El solido obtenido se disuelve en una cantidad minima de DCM y despues se vuelve a precipitar en eter para dar 66 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa- 15 3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-hidroxi- 2-metilpropil)urea.
LC/MS (metodo C): M+H+= 557; Tr = 0,62 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,66 (s, 1 H); 8,16 (t, 1 H); 7,35 (d, 1H); 7,23 (d, 1 H); 6,80 (t, 1 H); 4,49 (m, 1 H); 4,41 (m, 2H); 4,2 (s a, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,52 (s a, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 20 1,34 (s, 6H); 1,14 (t, 3H); 1,09 (s, 6H)
Ejemplo 25:
Sfntesis de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-pirrolidin-1-ilpiridin-2-il)urea
25 Etapa 25.1:
2-Nitro-5-pirrolidin-1 -ilpiridina
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Una mezcla de 600 mg (2.93 mmol) de 5-bromo-2-nitropiridina y 1,05 g (14,63 mmol) de pirrolidina se calienta en una maquina de microondas Biotage durante 1 hora a 120°C. El medio de reaccion se diluye con agua y despues se extrae con acetato de etilo. La fase organica se lava dos veces con agua, se seca sobre MgSO4 y despues se filtra. El filtrado se evapora a presion reducida y despues se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con a heptano/acetato de etilo mixture de (100/0 v/v) hasta (50/50 v/v) para dar 410 mg de 2-nitro-5-pirrolidin-1 -ilpiridina.
Etapa 25.2:
5-Pirrolidin-1 -ilpiridin-2-ilamina
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Se hidrogenan 410 mg (2,12 mmol) del producto obtenido en la etapa 25.1 en presencia de Pd/C al 10% a presion atmosferica a 35°C. La solucion obtenida se evapora a presion reducida para dar 321 mg de 5-pirrolidin-1 -ilpiridin-2- ilamina.
Etapa 25.3: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-pirrolidin-1-ilpiridin-2-il)urea
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Se extraen 120 mg (223 pmol) de la sal del acido 2,2,2-trifluoroacetico de la 4-(4-aminofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8- oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona en medio carbonato con DCM y la fase libre obtenida despues se calienta en dioxano a 50°C durante 30 minutos en presencia de 177 pl de una solucion de fosgeno 1,9 M (334,9 pmol) en tolueno y 56 pl (893 pmol) de DIEA. Despues se anaden 146 mg (893 pmol) de 5-pirrolidin-1 -ilpiridin-2-ilamina obtenida en la etapa 25.2 y el medio de reaccion se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El medio se evapora a presion reducida y el residuo se recoge en agua y se extrae con DCM. La fase organica se lava dos veces con agua, se seca sobre MgSO4 y despues se filtra. El filtrado se evapora a presion reducida y el residuo despues se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/MeoH de (100/0 v/v) hasta (95/5 v/v) para dar 68 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-
3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-pirrolidin-1-ilpiridin-2-il)urea.
LC/MS (metodo C): M+H+= 613; Tr = 0,63 min
RMN 1H (600MHz, DMSO-d6) 6ppm 10,42 (s a, 1H);9,02(s a, 1H); 7,64 (m, 1H); 7,44 (m, 4H); 7,39 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 4,30 (s a, 4H); 3,66 (s, 2H); 3,50 (s a, 2H); 3,22 (m, 4H); 3,10 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 1,82 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,35 (s, 6H); 1,16 (t, 3H)
Sfntesis de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]-2-metilfenil}-3-isoxazol-3-ilurea
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Etapa 26.1: (que corresponde a la etapa k))
5 Ester terc-butflico del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-metilfenil}carbamico
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Una mezcla de 1 g (2,13 mmol) del ester de 6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ilo del acido trifluorometanosulfonico, 711,35 mg (2,13 mmol) de ester terc- 10 butflico del acido [2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]carbamico, 906,25 mg (4,27 mmol) de fosfato potasico tribasico, 149,83 mg (213,47 pmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en 10 ml de dioxano y 3 ml de agua se calienta en una maquina de microondas Biotage a 100°C durante 30 minutos. El medio de reaccion se diluye en 250 ml de acetato de etilo y se filtra a traves de Celite. La fase organica se seca sobre MgSO4. El filtrado se evapora a presion reducida. El residuo se recoge en 30 ml de heptano, se lleva a reflujo y se filtra mientas 15 esta caliente para dar 1,24 g de ester terc-butflico del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-
5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triaza benzociclohepten-4-il]-2-metilfenil}carbamico.
Etapa 26.2: (que corresponde a la etapa I))
4-(4-Amino-3-metilfenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-5-ona
imagen129
Una mezcla de 1,24 g (2,36 mmol) del compuesto descrito en la etapa 26.1 y 5 ml (64,90 mmol) de TFA en 15 ml de DCM se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. El medio de reaccion se evapora a presion reducida, se recoge en solucion de Na2CO3 al 10% y se filtra. El precipitado se purifica por cromatografia en gel de sflice,
eluyendo con una mezcla de DCM/acetato de etilo de (100/0 v/v) hasta (95/5 v/v) para dar 720 mg de 4-(4-amino-3- metilfenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona.
Etapa 26.3: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2- 5 metilfenil}-3-isoxazol-3-ilurea
imagen130
Se anaden 160,40 mg (540,51 pmol) de trifosgeno a una mezcla de 230 mg (540,51 pmol) del compuesto descrito en la etapa 26.2 y 452.02 pl (3,24 mmol) de trietilamina en 10 ml de DCM, en atmosfera de argon. La mezcla se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente, y despues se anaden 199,67 pl (2,70 mmol) de isoxazol-3-ilamina. 10 Esta mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y el medio de reaccion despues se vierte en agua. La mezcla resultante se extrae con DCM y se lava con solucion saturada de NaCl. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/EtOAc de (100/0 v/v) hasta 95/5 v/v) para dar 39 mg de 1 -{4-[6-etil-8,8-d i meti l-2-((S)-3- metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-metilfenil}-3-isoxazol-3-ilurea.
15 LC/MS (metodo C): M+H+= 536; Tr = 0,70 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,03 (s, 1 H); 9,34 (s, 1 H); 9,35 (s, 1 H); 7,94 (m, 1 H); 7,34-7,39 (m, 2H); 6,83 (d, 1 H); 4,65 (s, 1 H); 4,30-4,35 (m, 1 H); 3,92 (dd, 1 H); 3,65-3,73 (m, 3H); 3,58 (dd, 1 H); 3,52 (m, 2H); 3,403,44 (m, 1 H); 3,16-3,22 (m, 1 H); 2,26 (s, 3H); 1,36 (s, 6H); 1,22 (d, 3H); 1,16 (t, 3H)
Ejemplo 27:
20 Sfntesis de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-((R)-2-hidroxi-1-metiletil)urea (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
imagen131
Una mezcla de 134,43 mg (0,45 mmol) de trifosgeno, 200 mg (0,45 mmol) de 4-(4-amino-3-fluorofenil)-6-etil-8,8- 25 dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona y 275,04 mg (2,72 mmol) de trietilamina en 50 ml de DCM se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues se anaden 138,88 mg (1,81 mmol) de (R)-2-aminopropan-1-ol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se hidroliza con 5 ml de agua y despues el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. El producto precipita por adicion de acetato de etilo/agua. El producto se separa por filtracion y los 30 disolventes se separan por evaporacion a presion reducida para dar 68 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-((R)-2-
5
10
15
20
25
hidroxi-1-metiletil)urea.
LC/MS (metodo C): M+H+ = 544; Tr = 0,64 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,49 (s a, 1 H); 8,16 (t, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 7,24 (d, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 3,78 (t, 1 H); 4,42 (s a, 4H); 3,70 (m,1 H); 3,68 (s, 2H); 3,5 (s a, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,1 (s a, 2H); 1,72 (s a, 2H); 1,66 (s a, 2H); 1,35 (s a, 6H); 1,15 (t, 3H); 1,08 (d, 3H)
Ejemplo 28:
Sfntesis de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(6-metoxipirazin-2-il)urea
imagen132
Etapa 28.1: (preparacion de un compuesto de formula (CIII)) 1-(6-Metoxipirazin-2-il)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]urea
imagen133
Se anade una mezcla de 350 mg (1,60 mmol) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenilamina y 1,35 ml (9,59 mmol) de trietilamina en 10 ml de DCM, en atmosfera de nitrogeno, a una solucion de 474,07 mg (1,60 mmol) de trifosgeno en 30 ml de DCM. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido de la adicion de 1 g (7,99 mmol) de 6-metoxipirazin-2-amina. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se anade agua y el producto se extrae con DCM. La solucion se seca sobre MgSO4 y despues se filtra. El filtrado se evapora a presion reducida y el residuo despues se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta (96/4 v/v). El disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava tres veces con solucion de acido clorh fdrico 1 N y despues con solucion saturada de NaCl. La solucion resultante se seca sobre MgSO4. Se obtienen 167 mg de 1-(6-metoxipirazin- 2-il)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]urea.
LC/MS (metodo E): M+H+ = 371; Tr = 2,46 min
Etapa 28.2: (que corresponde a la etapa n))
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(6-metoxipirazin-2-il)urea
imagen134
Una mezcla de 167 mg (0,451 mmol) del compuesto descrito en la etapa 28.1, 216 mg (0,451 mmol) de ester de 6- etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-ilo del acido trifluorometanosulfonico, 197 mg (0.902 mmol) de fosfato tripotasico y 32 mg (0.045 mmol) de cloruro de 5 bis(trifenilfosfina)paladio (II) en 5 ml de agua y 15 ml de dioxano se calienta en una maquina de microondas Biotage a 100°C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se evapora a presion reducida y el residuo despues se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta (96/4 v/v). El producto se recoge en EtOH y despues se filtra a traves de un filtro Millipore para dar 85 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8- oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(6- 10 metoxipirazin-2-il)urea.
LC/MS (metodo C): M+H+= 575; Tr = 0,70 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,47 (s, 1H) 9,37 (s, 1 H); 8,68 (s, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 7,5 (m, 4H); 4,15-4,4 (s a, 4H); 3,95 (s, 3H); 3,65 (s a, 4H); 3,1 (d, 2H); 1,82 (s a, 2H); 1,65 (s a, 2H); 1,37 (s, 6H); 1,17 (t, 3H)
Ejemplo 29:
15 Sfntesis de 1 -{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
Etapa 29.1:
imagen135
(S)-3-Metil-4-(5-nitropiridin-2-il)morfolina
imagen136
Una mezcla de 1 g (6,18 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridina y 1,31 g (12,36 mmol) de (S)-3-metilmorfolina se calienta en una maquina de microondas Biotage durante 1 hora a 150°C. El medio de reaccion se recoge en MeOH y despues se evapora a presion reducida. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de
DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta (95/5 v/v) para dar 1,35 g de (S)-3-metil-4-(5-nitropiridin-2-il)morfolina. LC/MS (metodo E): M+H+ = 224; Tr = 1,72 min Etapa 29.2:
6-((S)-3-Metilmorfolin-4-il)piridin-3-ilamina
5
Se hidrogenan 1,35 g (6 mmol) del producto obtenido en la etapa 29.1 en presencia de Pd/C al 10% a presion atmosferica a 50°C. La solucion obtenida se evapora a presion reducida para dar 1,17 g de 6-((S)-3-metilmorfolin-4- il)piridin-3-ilamina.
LC/MS (metodo E): M+H+= 194; Tr = 0,45 min
10 Etapa 29.3: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
imagen137
(0,34 mmol) de 4-(4-amino-3-fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8- 3,6-triazabenzociclohepten-5-ona y 287,20 pl (2,04 mmol) de trietilamina en 3 ml de DCM. Esta mezcla despues se anade en atmosfera de nitrogeno a una solucion que contiene 100 mg (0,34 mmol) de trifosgeno en 3 ml de DCM. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adicion de 262,62 mg (1,36 mmol) del compuesto descrito en la etapa 29.2. Esta mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y despues se extrae con DCM. La fase organica se lava una vez con agua y con solucion saturada de 20 NaCl. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora a presion reducida. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta (98/2 v/v). El solido obtenido despues se lava dos veces con EtOH y se recoge en una mezcla de acetato de etilo/pentano (10/90), se filtra y se seca para dar 72 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea.
25 LC/MS (metodo C): M+H+ = 661; Tr = 0,59 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,9 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,15 (m, 2H); 7,72 (dd, 1 H); 7,4 (d, 1 H); 7,28 (d, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 4,4 (s a, 4H); 4,25 (m, 1 H); 3,92 (dd, 1 H); 3,68 (m, 5H); 3,5 (dt, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,02 (m, 1 H); 1,82 (s a, 2H); 1,65 (s a, 2H); 1,35 (s, 6H); 1,15 (t, 4H); 1,08 (d, 3H)
Ejemplo 30:
30 Sfntesis de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((R)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
Se ponen 150 mg 15 dihidro-6H-9-oxa-1,
imagen138
imagen139
Etapa 30.1:
(R)-3-Metil-4-(5-nitropiridin-2-il)morfolina
imagen140
5 Una mezcla de 1 g (6,18 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridina y 1,31 g (12,36 mmol) de (R)-3-metilmorfolina se calienta en una maquina de microondas Biotage durante 1 hora a 150°C. El medio de reaccion se recoge en MeOH y despues se evapora a presion reducida. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DcM/MeOH de (100/0 v/v) hasta (95/5 v/v) para dar 1,07 g de (R)-3-metil-4-(5-nitro-piridin-2-il)-morfolina.
LC/MS (metodo E): M+H+= 224; Tr = 1,72 min
10 Etapa 30.2:
6-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)piridin-3-ilamina
imagen141
Se hidrogenan 1,07 g (4,79 mmol) del producto obtenido en la etapa 30.1 en presencia de Pd/C al 10% a presion atmosferica a 45°C. La solucion obtenida se evapora a presion reducida para dar 840 mg de 6-((R)-3-metilmorfolin- 15 4-il)piridin-3-ilamina.
LC/MS (metodo E): M+H+= 194; Tr = 0,45 min
Etapa 30.3: (que corresponde a la etapa m) (etapas m1-1) y m1-2))
1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-
triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((R)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
imagen142
Se ponen 200 mg (453 pmol) de 4-(4-amino-3-fluorofenil)-6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7,8- dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-5-ona y 287,20 pl (2,72 mmol) de trietilamina en 3 ml de DCM. Esta mezcla despues se anade en atmosfera de nitrogeno a una solucion que contiene 134 mg (453 pmol) de trifosgeno 5 en 3 ml de DCM. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adicion de 350,16 mg (1,81 mmol) del compuesto obtenido en la etapa 30.2. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto se recoge en DCM y se lava una vez con agua y despues con solucion saturada de NaCl. La fase organica se seca sobre Na2SO4. La fase resultante se filtra y el filtrado se evapora a presion reducida. El residuo se cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/0 v/v) hasta 10 (98/2 v/v). El solido obtenido despues se lava dos veces con EtOH y se recoge en una mezcla de acetato de
etilo/pentano (10/90), se filtra y se seca sobre MgSO4 para dar 40 mg de 1-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((R)-3- metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea.
LC/MS (metodo C): M+H+ = 661; Tr = 0,59 min
15 RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,9 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,15 (m, 2H); 7,72 (dd, 1 H); 7,4 (d, 1 H); 7,28 (d, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 4,4 (s a, 4H); 4,25 (m, 1 H); 3,92 (dd, 1 H); 3,68 (m, 5H); 3,5 (dt, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,02 (m, 1 H); 1,82 (s a, 2H); 1,65 (s a, 2H); 1,35 (s, 6H); 1,15 (t, 4H); 1,08 (d, 3H)
La tabla 3 ilustra las estructuras qufmicas y propiedades ffsicas de una serie de ejemplos de acuerdo con la invencion.
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
1
O hAn"' H ° nAA'H 499 0,9 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
2
HN'"'" HN'^^O 0 E n \ 487 0,91 A
3
o X ... HN N'^^' 1 H o —N |-^VN'^V'N/ oXX 501 1,02 A
4
HN^ A HN ^0 x^rO a! X ^ N 0-—T-- 568 0,76 F
5
HN^ HnX> xL^ Lx.) xo'"r-- cX^ 640 1,08 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
6
hn"^ hn'^X) rVF °-x N if \ & + 610 0,91 A
7
0 x Hf\k ^NH fSk * XX 0 V-OH 1 Z^7 V N'V\ -X, / LA^JVJ N 0"\~ 539 0,86 A
8
0 1 HhT^~NH Ai ^ ° 11 xxo- U'kj'J N xo-^- 566 0,86 A
9
0 x hn"^nh^ 0 /~-_/~~’OH / ~~N N \ Y^aa x 525 0,82 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
10
o x HN NH rS k o Tl /- l\ N-y'N-) 509 0,96 A
11
0 ^ I NH F-V u 487 0,64 C
12
H 1 n E N^j|^NX 550 0,57 C
13
<v° y\_/=\jr AM> O \ 659 0,53 C
14
imagen143
551
0,61
C
15
imagen144
604
0,68
C
16
imagen145
603
0,63
C
17
imagen146
496
0,59
C
18
imagen147
609
0,81
C
19
imagen148
579
0,8
C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
20
o \.-0H o o N' O—|Cs. 544 0,64 C
21
}) HN N A HN ^0 O NA^v x1'" ^ 560 0,55 C
22
cr°~ HN HN^O lJL XA 675 0,53 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
23
0 ..XAX- A 1 HN ^0 °\ = N\ N ^ N ^ oH^— 685 0,52 C
24
0 (Y* °\ o N if ^ o"'j\ 557 0,62 C
25
o fY^ hnAnA^ J H 0. ^ o 0"jC 613 0,63 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
26
N"° HN^^O ^ °"V 536 0,7 C
27
o r-OH ° o ,X^ rJ1'^N o 543 0,6 C
28
/ o v Jt X y^ r Tl) n \ Qfr °'\ 575 0,7 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
29
o 0 1 HN A HN fyS 661 0,59 C
30
o ,0V HN HN^^O 661 0,59 C
31
o AXT Fv"j\, H O o n if^H 645 0,57 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
32
hn"^ A HN N \ A 631 0,54 C
33
HN-^O A HN ^0 juO ^ n °"V 544 0,61 C
34
rr HN N A HN n \ AA' 558 0,62 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
35
0^ X HN N A HN ^0 [fl XX} £ ^ 574 0,55 C
36
O l H o = nX/ Nv o-—p— 546 0,93 A
37
„XaXX o ___ 578 0,91 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
38
HN^ A HN ^0 ° n^LA-n7 467 0,54 C
39
n HN N A HN ^0 0 jCX]} g ■ ^ 530 0,57 C
40
X XT°^°" 1 H X 0 N^ lj \ O-jX. 618 0,68 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
41
jO HN N /Ss HN ^0 "if) Aii N o-|C 530 0,58 C
42
rr HN "'n A HN °\ N V aa-' ^ 544 0,58 C
43
HN^" A HN 6 Tl/ A~-~~N 1 ^ \ 467 0,54 C
Ejemplo
Estructura
Masa
Tr (min)
Metodo de LC/MS
44
imagen149
574
0,68
C
45
imagen150
485
0,57
C
46
imagen151
485
0,58
C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
47
0 . X NH H 1 A _ 499 0,62 C
48
xx X HN JL X7 N if) N 0T- 544 0,59 C
49
0 M-O-s -hX Q o / 560 0,64 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
50
AO 1 H fyS ° 562 0,81 A
51
AJO 1 H fyS 0 A.Xy| 562 0,82 A
52
JjO" 'yS" YY/- 562 0,82 A
53
„AA> 1 OH fl 1 o ; N^pA N\ 540 1,03 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
54
XT' HN N A HN ^0 °\ N 560 0,64 C
55
0 r^N 1 H fyS ° A. ^CQ 576 0,85 A
56
JUX H ° n \ 576 0,84 A
57
0 1 hnAA^oh 1 H o ° nV'n> 542 0,6 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
58
0 rr^N 1 H Xi. _ /L A~N isT \ 590 0,81 A
59
0 HN H 562 0,5 C
60
0 H ° 562 0,5 C
61
o r°H A L HN'^^'O'" "" ° q o-^j\ 544 0,65 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
62
,OH X X o o X^Xi o-^s. 544 0,65 C
63
0 fXl HN^'N ""n 1 H AXjO 0—*\y—N N O'— 544 0,88 A
64
° xix hXnXt 1 H o X^X °\^ 587 0,58 C
65
0 sK /\/OH HN 0 ^ 0 /L y^N jC^XCt 512 0,88 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
66
iXX HN N 1 H fyS o i>vQ- 562 0,53 C
67
jucr l H xi. , N II f 562 0,53 C
68
r^N HN''^ A HN O \/ || \ 0"|C. 530 0,47 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
69
r^N jo A HN ^0 XV 530 0,74 C
70
}) HN N HN^^O fl^l jT v / 560 0,56 C
71
Xa. H 1 F^y q ^_ N*V> 562 0,57 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
72
0 HnAAt 1 H o nA^nC~~ 0"^C 629 0,56 C
73
o i fvV h,An^n ' 1 H o dbXA 647 0,57 C
74
0 irvP 1 H FyW °\ N II "> r^j N °^\ 647 0,57 C
75
A H f °\ .c^ACt 562 0,81 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
76
o AA „AV fyS h f 0 A/K o^A" 0-^7 580 0,86 A
77
axy, _ JL ^ 647 1,08 A
78
0 f^fi1 'ib' 1 \A o A An n ^ \ 605 0,81 A
79
imagen152
574
0,84
A
80
imagen153
724
0,82
A
81
imagen154
704
0,86
A
82
imagen155
548
0,52
C
83
imagen156
548
0,52
C
84
imagen157
562
0,69
C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
85
A HN ^0 548 0,53 C
86
r"N HN A HN ^0 ,v ° ° N^iT^~~~N') }pA o-^s 601 0,59 C
87
^ 0° J-L HN N ^ H ° J^NXX^ 647 0,56 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
88
0 \^0H q N'^N 0""^ 526 0,63 C
89
•vOJL H 1 F^T \ /~- r^NXX^- 592 0,62 C
90
0 r (V °\ /___ Jl / N gfJ^Ls'°-T> 591 0,9 A
91
•-ryH &-.....° 561 0,84 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
92
0 x /^V^-N NH L Th i °\ /___ 1 / N 545 0,89 A
93
0 r 6 Y °y y___ or^A^o'T' 573 0,82 A
94
o x X k 0 nXX-n <0 441 3,8 B
95
z °-dW° <N---(/ S\------(y Z Q 371 0,67 A
96
imagen158
469
3,27
97
imagen159
441
0,77
A
98
imagen160
483
0,96
A
99
imagen161
495
0,88
A
B
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
100
OH O''" °\ 443 0,88 A
101
OH O O n-Va Jl J > 469 0,88 A
102
nh2 °\ |/^'N'^VN O '\'~ <0 398 0,67 A
103
O hAo"" 6. _ 456 0,93 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
104
0 AH ° T'X~NC~~ <0 471 0,88 A
105
O' 0 X / HN'^O^ °\ N \ xX) r-pN 0"i\ 482 1,01 A
106
O X ^ °\ /—N N \ XX / 4 496 1,08 A
107
imagen162
425
0,72
A
108
imagen163
480
0,97
A
109
imagen164
511
1,07
A
110
imagen165
513
A
111
imagen166
516
0,99
A
112
imagen167
544
0,81
A
1
113
imagen168
481
0,75
A
114
imagen169
497
1,03
A
115
imagen170
547
0,91
A
116
imagen171
548
1,06
A
117
imagen172
511
0,82
A
118
imagen173
540
0,91
A
119
imagen174
525
0,85
A
120
imagen175
595
1,14
A
121
imagen176
522
0,96
A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
122
JDn- HN^N A HN ^0 °\ p-N'^’N 526 0,97 A
123
x^F HN N ^ 1 H /Xs °\ 513 0,93 A
124
i jf^°" p-N'^'N oW\ 0"\\ 592 1,2 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
125
< 1 M NH O' NH [|^ °\ A.X X __--N N o-'A 4 ^ 547 1,07 A
126
\ <xx H 1 °\ nVS xX) p^N N N0^f\ o^\ 547 0,89 A
127
i f\ X HN °\ --X'~u 0—f\ k 573 1,26 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
128
HN fyS Tl) N \ 569 0,68 C
129
o O rVF °\ 617 0,93 A
130
K> HN \------' HN^O ftS XX3 N o"^ 596 0,49 C
131
O A / 'v/ N ^NH H & N ^ \ rpN^N^ 0—jC oi\\ 543 0,96 A
132
imagen177
564
3,23
133
imagen178
525
1,01
A
134
imagen179
583
0,67
C
B
135
imagen180
552
1,04
A
136
imagen181
593
0,98
A
137
imagen182
541
3,4
B
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
138
„axx: ■JL" ? °\ n^Y^N\ p-;N'X^'N 609 1,19 A
139
^0 o N’^'l hnAnA^n F JL H xbo N 593 0,75 C
140
0— 0 HN A HN ^0 fyS Ti ) XXj N 0^ 593 0,72 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
141
xXX" HN N — H r N \ oX\ 580 1,08 A
142
"'"'0 „A,X ’tS" 1 ° ) xh ^7N N 592 0,81 C
143
\ /NXi 0 n'1 a H 1 fiYF °\ p-N'^N O "■'ps o^-\\ 565 0,93 A
144
imagen183
593
1,05
A
145
imagen184
606
1,02
A
146
imagen185
575
0,67
C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
147
O-A HN F A HN ^0 ifl Xk 611 0,86 C
148
rr°" hn-Vn A HN ^0 YiO l n^Y 1\ C^N^N 0-^\ 630 0,66 C
149
F F-A^F ^NH HN'^^'O J^Yr ^ 0 = N \ O'-'Y 555 1,1 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
150
A Ah A HN i,F AA o Xa-^n o—A 513 1,01 A
151
0 X HN"'^lvr ^ H FXi AA o ____ 515 1,07 A
152
n-n A>~ hn^A I °\ AAA N "Y N. p-A^A 0-y\ 523 0,84 A
153
P"N anh a HN ^0 0 A. AA xxx 608 0,69 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
154
if HN \ A F HN 629 0,9 C
155
J7 F HN N^0^Nv 609 0,8 C
156
P-N v^MH A HN VlP O-H^. 0 596 0,7 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
157
N"°, X HN ^0 fTi /—° l i 0 1 N il N\ 590 0,65 C
158
CUL H 1 rrF ° AH 0^\\ 562 1,09 A
159
A JO0 HN N N = N ^ \ O-^iX °-A 540 1,03 A
160
cxx N N NH h O /—N A 551 1,04 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
161
O.... '—Z -n ziHiVo o V° J. 564 0,79 A
162
HN [fl °\ AN 609 0,79 C
163
o HN^N^N^ 1 H = n \ 580 1,15 A
164
° rr HN'^^N'''^NT H ° — = \ 564 1,15 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
165
1JA HKT N 1 H 548 0,68 C
166
/===! O N N NH H 1 frF i ° E ^aVS o-A\ 553 1,01 A
167
A 0 H o -'-"A. X—N E N \ A'N^"’ o-Tx ° 565 1,07 A
168
° 1 H o - N\ A^^N o—p~- 546 0,9 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
169
/ZI /° ■</vH .Q 546 1,01 A
170
O N"H, x i y~ H °\ X. X~-n : N \ 555 0,95 A
171
nr i jfY>0 HN'A'N'^/N H ° O-X 648 0,81 A
172
O JT=\ xX> HN N N 1 H o ___z0^ Xn./~'N N \ °t 564 0,66 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
173
tf w ZI ^4 n —l / "(JVA .Q 562 1,06 A
174
ry jjy 1 H °\ 5 N \ 630 0,76 A
175
ZK^Z ^—\ \=/ V=o o7 y=o o / 588 0,69 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
176
o >=\/=\ X £c 1 671 0,51 C
177
HN A HN ^0 697 0,5 C
178
1 H Y) > Til 622 0,76 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
179
J--0 vS i Vt I N \ 582 0,7 C
180
0 /=\ A X>° HN N N 1 H 0 ___/° — - N |f^N\ [^>v"n'^VVn o-^i\ 552 0,67 C
181
O'' <tx NH A HN 0 ,^W_ —N = N \ 580 0,99 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
182
/ ° rrA H °\ —N = n \ 553 0,8 A
183
. N—\ \=/ n-^nh ° /k. / ~-N NV \ 616 1,04 A
184
A HN 0 o—y-~~ 562 0,87 A
185
AXT H /L J^-rZ^ N \ p-N'^N^ 0"T\ 576 0,78 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
186
o A ^o„ HN O ^ 0 .Av. A~~-N = N \ oA^. °\A 500 0,88 A
187
° „aAT 1 H fTi AA o .A. A—N ; N \ ^ N'^No--Y7 635 0,86 A
188
HJ^f' ? N- f""A'^A O-^k °A 597 3,13 D
189
"°Ax A HN ^0 Ap = N if \ °-A 636 4,38 D
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
190
0 ____>-K HN A HN ffl A ^ 658 2,49 D
191
X T HN 0 = N \ ^N^N^o-f- 567 0,81 C
192
HN^N^V^ 1 H 0 r n \ aa! ) | N N O-^Ar 550 1,1 A
193
haxxt °\ - N-'''WrA~~'N\ o^p~ 562 1,19 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
194
/ 0 rrN\ xx> HN N N H N \ 565 0,75 A
195
rr lXX° HN N H o^JAnA°^ 660 0,78 A
196
0.... \X~Q~V1 o^UM, h +£. Q o / 576 0,71 C
197
JUCT 1 H ° ___/°~^ n*VS o"f\ 604 0,67 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
198
\ o 0 s N HN A HN ^0 nXA'^ o 575 0,72 C
199
X JL J HN"^N H XX O ^Xn^o-^ °-X 564 0,81 A
200
o xXX'J HN N H X^/'X n \ iSj X 647 0,85 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
201
A XA HN N 565 0,6 C
202
hAn'^ =■ N \ I^N^N^O-T- 549 0,8 C
203
xro HN'Aq As N v aZ ) A ’ ^ 640 0,54 C
204
A HN ^0 fT^A, r^]X»" °~x 597 0,82 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
205
Q o 641 0,51 C
206
0 X / 1 H 0 nxXX^"N\ X N^°'V 485 0,77 A
207
0 HN^N^ 1 H fyS °\ Xv./'N^ XX 499 0,89 A
208
° fyxtf 1 H O = nXX~~Nv ^N-^XX 597 0,81 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
209
o J-L. HN O ^ VV °\ /—N - N AT \ 518 0,92 A
210
0 An/ HN N 1 H fyS ° Vi l 0-^ 529 0,61 C
211
o X HN^N \ 1 H F^1 0 Vi 5" X 4 543 0,66 C
212
F /°V 0 NH HN^O E n if^NX~ 615 0,86 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
213
0.... O \==° iz -n n 0 O \ 579 0,81 C
214
0 J-L. HN 0 o 0^ N ^ N °X 528 0,98 A
215
O | jOrV^ A HN O = nXXX °X 659 0,52 C
216
XX X A HN ^0 °\ °-'- = N|XX^Nx ^n-X o—y~- O 627 0,82 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
217
<9° ^~W=Vi O V° IZ7 -^s > o / 525 0,62 C
218
Q.... O V° x/ +1> 0 \ 630 0,75 A
219
M OH A HN ^0 ° = 646 0,64 C
220
JvQ-A 1 H \ t n o nAAn 657 0,84 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
221
° 1 H ° ,^-L. /—~ z N \ o-7\ 532 1,01 A
222
o HN O "6. ^ x~-n n \ 530 0,88 A
223
JL sKJ" HN N 1 H fyS °\ n^Y^N\ p^N^N^O-^jC 562 0,8 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
224
HO-. X HN X HIM ^0 0-^ 557 0,66 C
225
o 1 H o xx $ Xj 1^ °-^C “•j 517 0,63 C
226
\ XH o ' hAn 1 H X<?::;:|1 o xx ^ g NX^\ XX"'' °~\y °x 575 0,64 C
227
o X F^] H ° X~~-X = N \ <0 634 0,97 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
228
O X HN^'NH 0 ___ 501 0,98 A
229
IXX HN N ^ 1 H fyS °\ /L /"-N 576 0,84 A
230
F o r^VvF xXJ HN N 1 H fyS °\ rpN^N^ o"j\ 630 1,2 A
231
1 H o = N \ X^'N'^'N oX\- 550 0,82 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
232
o HN N A HN 6An 618 0,71 C
233
o xr° HN N HN''^0 FyS 4a' ^ 648 0,74 C
234
/ xT" HN N A HN ftS jyn-^n'' o-^ 606 0,76 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
235
Q . o' V° ^ ^ § Q \ 723 1,04 A
236
^0 rA 0 H ° a/-, ofyA-f 703 0,97 A
237
O 0 H QXn°T' 694 1,01 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
238
0 ^OH X 1 (f^l 0 N ifX 512 0,6 C
239
o \^0H HN'^vo'^ n ii *r~ Qs^0^ 544 0,66 C
240
q - ^ fc} o / 592 1,03 A
241
J*jU> 1 H V” ^ /~--n n ^ \ 590 0,80 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
242
0 N^j hnUtUU 1 H \ y___- ? 0—Y"- <0 580 0,64 C
243
0 A/^oH HN 0 A F^r 0'^- 530 0,64 C
244
« rr® A JUS HN N 1 H FvS ° || \ 659 0,56 C
245
imagen186
659
0,56
C
246
imagen187
530
0,64
C
247
imagen188
587
0,75
C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
248
<^3.... '—z 71 yM>v0 °rr° ^ ^ Q \.... '—o 663 1,28 A
249
o fYNQ A Xjl y HN N ^ 1 H fYi °\ fS> 0©AnA°^ 675 0,92 A
250
0 r HN^N^N^ 1 H °\ n ii Nr~ 6rvJvT' 629 0,63 C
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
251
° fYQ 1 H ° 655 0,65 C
252
.n. yyy O [A \SH aU 1 1 H fyS i °\ 647 0,84 A
253
H „ % X3 m jyyy o ff 'At u Ji J 1 H °\ N \ o-V 659 0,82 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
254
525 0,98 A
255
0 X ^ 513 0,97 A
256
O juX^ HN N 1 H FV^i I °\ = nXX^ i^Xv' o-X 663 0,96 A
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
257
o aaJ a HN N H N \ 675 0,95 A
258
HN^N^N F'X^DH = N,\)^ 661 0,87 A
259
„ rr& .aAJ 1 H fyS ° vr^'T' or0'J'"f'r °^\ 673 0,85 A
260
0 r^N HN^N^^Ijl^ 0\ N\\") 673 0,84 A
5
10
15
20
25
30
35
Eiemplo
Estructura Masa Tr (min) Metodo de LC/MS
261
A jCX^ °\ N \ 0 o4 680 0,90 A
Tabla 3: Estructuras qufmicas y propiedades ffsicas de una serie de ejemplos de compuestos de acuerdo con la invencion.
Aplicacion terapeutica
Los compuestos de acuerdo con la invencion se sometieron a ensayos farmacologicos para determinar su efecto inhibidor en mTOR y el efecto de los dos complejos mTORCI y mTORC2.
Los ensayos consistfan en medir la actividad in vitro de los compuestos de la invencion en mTOR y tambien en PI3Ka, Akt-pS473 y en la proliferacion de celulas U87MG. Las actividades inhibidoras se dan por la concentracion que inhibe 50% de la actividad de mTOR, PI3Ka, Akt-pS473 o la proliferacion de celulas U87MG.
Modelo 1: Ensayo enzimatico de mTOR por TR-FRET (transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo).
El ensayo detecta la fosforilacion del sustrato GFP-4EBP1 usando un anticuerpo marcado con terbio que es especffico para el epftopo de fosfo-Thr46. La union del Tb-anticuerpo al peptido GFP fosforilado permite la transferencia de energfa desde el Tb, excitado a 340 nm, al GFP con un aumento de la emision de fluorescencia del GFP a 520 nm. El ensayo se lleva a cabo en un formato de 96 pocillos (placa de 96 pocillos de medio fondo plano negro Corning/Costar 96, ref. 3694) en un volumen total de 30 pl. A 1 pl de inhibidor en DMSO al 100% se anaden (concentraciones finales) GFP-4EBP1 400 nM (Invitrogen PV4759), ATP 8 pM, enzima 200 ng/ml (aa recombinante humano mTOR 1360-2549, Invitrogen PV4753) en un tampon de HEPES 50 mM a pH 7,5, EGTA 1 mM, MnCh 10 mM, BSA 0,1 mg/ml, glicerol al 0,5%, NV-10 0,1 mg/ml, DTT 2 mM. La mezcla se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se recogen 10 pl de la solucion y la reaccion se inactiva por adicion de 10 pl de solucion de Tb-anticuerpo (Invitrogen PV4757)/EdTa (Tb-Ac 2 nM y EDTA 10 mM final). Despues de 60 minutos a temperatura ambiente, se mide la fluorescencia a 490 nm, de la emision de Tb, y a 520 nm, de la emision GFP, en un lector BMG PHERAstar equipado con un filtro LanthascreenTM (excitacion a 340 nm, emision a 490 y 520 nm). Los resultados se dan en forma de la relacion 520/490.
Los valores de CI50 se determinan por la preparacion de diluciones sucesivas de tres veces en una escala de al menos 10.000.
Modelo 2: Ensayo enzimatico de PI3Ka por medicion del consumo de ATP.
El ensayo usa un sistema de luciferina/luciferasa para medir la concentracion de ATP y su consumo durante la reaccion enzimatica. El ensayo se lleva a cabo en un formato de 96 pocillos (placa de 96 pocillos de medio fondo plano negro Corning/Costar 96, ref. 3694) en un volumen total de 30 pl.
A 1 pl de inhibidor en DMSO al 100% se anaden (concentraciones finales) 50 pm del sustrato PIP2 ((4,5-bisfosfato de L-a-fosfatidil-D-mioinositol, Echelon 117P-4516-0500), ATP 2 pM y Pl3Ka 1,7 pg/ml (p110a/p85a, Invitrogen PV4788) en un tampon de Tris/HCl 50 mM a pH 7,5, EGTA 1 mM, MgCh 10 mM, Chaps al 0,03%, DTT 1 mM). Despues de 90 minutos la reaccion se inactiva por adicion de 20 pl/pocillo de reactivo KinaseGlo (Promega V6713). Despues de 10 minutos en la oscuridad, se lee la luminiscencia en el lector de microplaca PHERAStar (leyendo a 0,8 s/pocillo).
Los valores de CI50 se determinan por la preparacion de diluciones sucesivas de tres veces en una escala de al menos 10.000.
Modelo 3: Ensayo celular de la fosforilacion del epftopo S473 de la protefna Akt en la lfnea U87MG por un ensayo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ELISA
Principio
Partiendo de un lisado celular, se mide la fosforilacion de la serina-473 de la AKT quinasa por un ensayo ELISA de tipo sandwich usando un anticuerpo de captacion anti-AKT y un anticuerpo de deteccion anti-AKT fosfo-serina-473. Se genera una senal electroquimioluminiscente por un anticuerpo anti-IgG de conejo marcado con rutenio.
Ensayo celular
Las celulas se sembraron con 12x104 celulas/pocillo/100 pl de medio de cultivo [90% de DMEM 4,5 g/l de glucosa y L-glutamina (Gibco 41965), suero de ternero fetal inactivado por calor al 10%, piruvato sodico 1 mM (Gibco 11360039), penicilina-estreptomicina (10.000 UI-10 mg/ml, Gibco 15140-023, dil. 200x), y aminoacidos no esenciales (Gibco 11140-035, dil. 100x)] en una placa de cultivo de 96 pocillos recubierta con colageno de tipo I (Becton Dickinson 356407). Despues de cultivar durante 16-20 horas (las celulas estan al 100% de confluencia) a 37°C con 5% de CO2, se anade 1 pl de los compuestos qufmicos en DMSO al 100% (concentracion final de DMSO en las celulas 1%). Las celulas se incuban con los compuestos durante 3 horas a 37°C con 5% de CO2.
Despues de anadir 90 pl de tampon de lisis [Hepes 50 mM (Sigma H-0887), NaCl 150 mM, Triton X-100 al 1%, coctel inhibidor de proteasa (Complete Mini: Roche 11836 153 001, adicion extemporanea) coctel inhibidor de fosfatasa (Sigma P5726 y P0044, adicion extemporanea), hidrocloruro de AEBSF 2 pM (Calbiochem 101500), NaF 10 mM (Fluka 67414)], la mezcla se incuba durante 1 hora sobre hielo con agitacion.
Preparacion de las placas de ELISA
Placas convencionales de 96 pocillos (MSD L11XA-6) se recubren con un anticuerpo anti-Akt de cabra (Santa Cruz sc1618g, sin gelatina, sin BSA, 2 mg/ml, diluido 30-40 veces en un tampon de HEPES 50 mM a pH 7,2, Triton X-100 al 0,0075%) 2,5 pl/pocillo durante la noche a temperatura ambiente. Los sitios libres se bloquean con 150 pl/pocillo de un tampon de Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 0,15 M, Tween 20 al 0,02%, BSA al 3% con agitacion a 450 rpm durante 1 hora a temperatura ambiente, seguido de una etapa de lavado con 3*300 pl de un tampon de Tris 50 mM a pH 7,5, NaCl 0,15 M, Tween 20 al 0,02%.
ELISA
Se mezclan 15 pl de lisado de celulas con 15 pl de un tampon 50 mM de Tris a pH 7,5, NaCl 0,15 M, Tween 20 al 0,02%, BSA al 1% en una placa ELISA previamente recubierta (vease antes), y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente con agitacion, seguido de una etapa de lavado con 3*300 pl de un tampon de Tris 50 mM a pH 7,5, NaCl 0,15 M, Tween 20 al 0,02%. El epftopo pS473 de Akt se detecta en un anticuerpo policlonal de conejo (Cell Signaling, SC9271), diluido 100 veces en Tris 50 mM a pH 7,5, NaCl 0,15 M, Tween 20 al 0,02%, BSA al 1%, 25 pl/pocillo (incubacion durante 1 hora a temperatura ambiente con agitacion a 450 rpm).
Despues de lavado (vease antes), se lleva a cabo el revelado con un anticuerpo anti-IgG de conejo marcado con rutenio (MSD R32AB1), diluido 3000 veces en un tampon de Tris 50 mM a pH 7,5, NaCl 0,15 M, Tween 20 al 0,02%, BSA al 1%, 25 pl/pocillo, seguido de incubacion durante 1 hora a temperatura ambiente con agitacion a 450 rpm, y las placas se cubren con aluminio.
Despues de la etapa de lavado, las placas se vacfan y se anaden 150 pl de MSD Read Buffer T diluido cuatro veces con agua. Se mide la electroquimioluminiscencia en el MSD Sector Imager 6000.
Modelo 4: Ensayo de la proliferacion in vitro de celulas tumorales U87MG
Se incuban celulas tumorales U87MG con los compuestos qufmicos durante 72 horas a 37°C con 5% de CO2. El crecimiento celular se determina con el reactivo de ensayo de proliferacion celular CellTiter 96 AQueous One Solution de Promega (n° de catalogo G3581).
La siembra se lleva a cabo con 2500 celulas/pocillo/100 pl de medio de cultivo [90% de DMEM 4,5 g/l de glucosa y L-glutamina (Gibco 41965), suero de ternero fetal inactivado por calor al 10%, piruvato sodico 1 mM (Gibco 11360039), penicilina-estreptomicina (10.000 UI-10 mg/ml, Gibco 15140-023, dil. 200x), y aminoacidos no esenciales (Gibco 11140-035, dil. 100x)] en una placa de cultivo de 96 pocillos transparente recubierta con colageno de tipo I (BD Biosciences n° de cat. 356407).
Despues de adhesion durante la noche, se anade 1 pl de los compuestos qufmicos en DMSO al 100% (concentracion final de DMSO 1%). Despues de 72 horas a 37°C en 5% de CO2, se anaden 20 pl por pocillo del reactivo del ensayo de proliferacion celular CellTiter 96 AQueous One Solution de Promega (n° de cat. G3581). La mezcla se incuba durante 1 hora 30 minutos a 37 °C en 5% de CO2, y despues se toma una lectura de absorbancia a 490 nm (por ejemplo en el lector Victor de Wallac/Perkin-Elmer). Se toma una lectura a T = 0 (antes de 72 horas de incubacion), que corresponde a 100% de inhibicion.
Los datos farmacologicos se dan a continuacion en la tabla 4:
156
Ejemplo
mTOR CI50, nM PI3Ka CI50, nM U87 Akt-pS473 % de inhibicion o CI50, nM Proliferacion de celulas U87 CI50, nM
1
23 8841 55 197
2
22 547 31 142
3
18 2110 48 242
4
721 >10000 >3000 >10000
5
905 >10000 NE >10000
6
1070 >10000 NE 7150
7
17 >10000 >3000 >10000
8
44 >10000 537 3810
9
65 >10000 NE 2500
10
344 >10000 611 8770
11
13 2300 61 271
12
17 640 43 121
13
132 6470 13 32
14
41 >10000 458 1420
15
12 5300 76 218
16
19 >10000 269 527
17
2487 >10000 NE >10000
18
25 7570 29 63
19
32 6219 28 122
20
286 >10000 >1000 7590
21
15 >10000 51 549
22
76 3070 28 68
23
51 79 62 30
24
1072 NE >1000 >10000
25
130 >10000 124 196
26
112 3860 >1000 3570
27
394 NE >1000 9150
28
59 >10000 42 508
29
38 >10000 32 165
30
21 >10000 15 46
31
65 >10000 17 35
32
84 >10000 21 115
33
24 9240 42 226
34
43 >10000 70 320
35
37 >10000 75 336
36
55 4400 129 686
37
122 8630 54 869
38
22 3450 23 218
39
26 5870 34 207
40
56 >10000 59 274
41
35 >10000 31 122
42
43 >10000 52 350
43
27 4730 20 82
44
34 >10000 40 220
45
24 4000 32 85
46
26 8880 24 90
47
34 >10000 151 564
48
47 >10000 86 185
49
32 >10000 21 155
50
39 2870 7 40
51
20 1900 14 12
52
18 1710 16 29
53
222 >10000 555 2160
54
32 3000 41 161
55
66 4810 27 54
56
41 3230 26 57
57
239 >10000 >1000 7580
58
28 9470 20 71
59
67 4200 36 42
60
58 NE 17 46
61
993 NE >1000 4670
Ejemplo
mTOR CI50, nM PI3Ka CI50, nM U87 Akt-pS473 % de inhibicion o CI50, nM Proliferacion de celulas U87 CI50, nM
62
667 >10000 >1000 >10000
63
31 >10000 31 190
64
24 >10000 37 270
65
27 22400 27 257
66
16 2950 21 71
67
15 >10000 20 69
68
12 1360 16 82
69
6 472 35 79
70
27 >10000 40 288
71
21 >10000 59 209
72
23 >10000 58 498
73
71 5910 48 119
74
64 >10000 31 126
75
40 5570 8 47
76
28 2360 29 367
77
56 4490 16 53
78
90 6260 28 83
79
53 >10000 41 383
80
72 >10000 48 151
81
124 2100 17 108
82
21 2240 13 29
83
20 1460 16 41
84
23 >10000 255 760
85
24 1950 28 77
86
377 >10000 144 490
87
57 >10000 20 59
88
198 >10000 65% con 1000 nM 1900
89
84 >10000 260 221
90
450 NE 64% con 1000 nM 2900
91
53 4640 47 410
92
40 >10000 12 99
93
72 >10000 65 410
94
112 7320 >10000 NT
95
624 >10000 NE NT
96
72 1444 107 1469
97
800 2159 NE >10000
98
26 1138 20 184
99
31 >10000 40 239
100
7285 7440 NE >10000
101
4045 NoVal NE >10000
102
927 3610 NE 9830
103
194 6590 425 3510
104
1494 3750 NE >10000
105
180 >10000 360 2690
106
442 >10000 767 6560
107
2648 9380 NE >10000
108
472 >10000 NE 4450
109
7770 2046 NE NE
110
45 >10000 89 506
111
6349 >10000 NE NE
112
20 2660 24 154
113
3960 >10000 NE >10000
114
1220 >10000 NE >10000
115
147 >10000 NE 5000
116
42 4310 98 282
117
25 7410 812 1699
118
58 5040 32 233
119
104 >10000 1060 >3000
120
351 >10000 1180 2258
121
66 >10000 130 802
122
19 4200 140 340
Ejemplo
mTOR CI50, nM PI3Ka CI50, nM U87 Akt-pS473 % de inhibicion o CI50, nM Proliferacion de celulas U87 CI50, nM
123
22 3627 150 221
124
20 >10000 61 115
125
16 >10000 86 260
126
13 2963 68 225
127
16 3646 24 79
128
3475 >10000 NE >10000
129
1384 >10000 >3000 >10000
130
2120 >10000 >3000 >10000
131
383 >10000 1990 5900
132
245 4320 >3000 >10000
133
33 >10000 92 219
134
3165 >10000 >3000 >10000
135
11 6525 26 112
136
34 >10000 37 239
137
29 >10000 241 1330
138
299 >10000 105 331
139
251 >10000 721 3010
140
45 >10000 507 472
141
34 598 19 94
142
495 >10000 NE 3100
143
19 3180 62 295
144
105 >10000 142 2570
145
2977 >10000 NE >10000
146
35 >10000 82 441
147
182 >10000 28 297
148
68 >10000 21 490
149
113 >10000 154 854
150
40 5800 73 201
151
116 >10000 82 531
152
348 >10000 257 2680
153
31 >10000 116 346
154
182 >10000 54 97
155
79 >10000 59 142
156
27 1140 92 395
157
27 >10000 67 260
158
64 >10000 1600 1700
159
18 561 21 98
160
41 4900 114 744
161
38 321 9 60
162
147 >10000 110 486
163
55 3870 130 1020
164
85 3800 227 872
165
180 >10000 1530 4200
166
86 2300 278 1270
167
62 3520 158 500
168
18 1385 48 231
169
31 1450 26 299
170
106 824 94 557
171
37 308 41 91
172
20 >10000 98 198
173
12 1602 42 242
174
22 326 36 125
175
585 >10000 NE 3050
176
69 100 314 83
177
84 87 435 57
178
45 >10000 104 252
179
58 >10000 331 1330
180
11 604 65 146
181
74 7650 285 1320
182
26 159 407 2930
183
128 >10000 165 752
Ejemplo
mTOR CI50, nM PI3Ka CI50, nM U87 Akt-pS473 % de inhibicion o CI50, nM Proliferacion de celulas U87 CI50, nM
184
12 12978 65 368
185
24 5680 20 73
186
25 3940 60 266
187
37 472 22 67
188
63 2330 45 505
189
62 1890 56 451
190
40 927 69% con 3000 nM 734
191
24 570 26 105
192
29 1310 82% con 3000 nM 1770
193
970 9440 >1000 4660
194
27 1230 62% con 3000 nM 2130
195
61 6800 45 57
196
276 7470 60% con 3000 nM 5050
197
117 >10000 150 523
198
57 >10000 44 318
199
39 174 10 32
200
52 >10000 9 108
201
48 813 230 898
202
19 213 5 73
203
96 9610 111 43
204
61 468 18 74
205
63 3740 13 22
206
145 >10000 87% con 1000 nM 1340
207
18 >10000 19 74
208
81 1240 26 181
209
155 >10000 69 1050
210
41 >10000 174 625
211
87 >10000 270 894
212
141 1540 8 71
213
48 991 20 103
214
2448 >10000 >1000 >10000
215
48 37 33 32
216
125 1830 NE 514
217
59 >10000 80% con 3000 nM 1760
218
58 1060 17 211
219
38 98 28 436
220
348 1860 30 285
221
13 372 11 137
222
123 >10000 213 1680
223
20 2070 4 61
224
1120 >10000 NE NE
225
36 1360 91 365
226
1280 >10000 NE NE
227
76 484 7 29
228
70 6600 72 229
229
43 >10000 19 86
230
77 >10000 18 58
231
16 103 12 29
232
32 5630 26 95
233
68 >10000 87 908
234
67 >10000 118 2290
235
89 >7200 10 29
236
112 >7200 20 29
237
39 >7200 80 49
238
678 >10000 >1000 1700
239
1070 NE 38% con 1000 nM >10000
240
61 >10000 29 75
241
165 >10000 43 59
242
89 >10000 770 2300
243
63 3870 160 610
244
60 >10000 29 77
5
10
15
20
25
30
Ejemplo
mTOR CI50, nM PI3Ka CI50, nM U87 Akt-pS473 % de inhibicion o CI50, nM Proliferacion de celulas U87 CI50, nM
245
63 >10000 67 NE
246
82 >10000 240 1600
247
26 7200 8 62
248
68 >10000 29 96
249
365 >10000 27 29
250
36 >10000 38 100
251
64 >10000 80 340
252
68 1360 48 282
253
72 >10000 68 167
254
68 >10000 68 240
255
72 >10000 68 210
256
196 199 42 83
257
142 >10000 46 63
258
53 2940 20 125
259
87 >10000 16 87
260
174 >10000 24 95
261
387 >10000 20 160
Tabla 4: Datos farmacologicos para una serie de ejemplos de compuestos de acuerdo con la invencion (NE significa no ensayado)
Por lo tanto, parece que los compuestos de acuerdo con la invencion tienen actividad inhibidora selectiva en la quinasa mTOR.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden usar, por lo tanto, para la preparacion de medicamentos, en particular de medicamentos para inhibir mTOR.
Un objeto de la presente invencion tambien es el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion en el tratamiento de enfermedades que requieren la inhibicion de la quinasa mTOR.
De acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la presente invencion es mas en particular el uso de un compuesto como se ha definido antes para preparar un medicamento que es util para tratar o prevenir:
- canceres, en especial:
- tumores hematologicos malignos, tales como leucemia, mieloma multiple, linfomas tales como enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin (incluyendo linfoma de celulas del manto) y sfndromes mielodisplasicos,
- tumores solidos y metastasis de los mismos, tales como cancer de mama y cancer de pulmon (cancer de pulmon de celulas no pequenas, NSCL; cancer de pulmon de celulas pequenas, SCLC), carcinoma de celulas escamosas y cancer de endometrio,
- tumores del sistema nervioso central, tales como gliomas, tumores neuro-disembrioplasicos, glioblastoma multiforme, gliomas mixtos, meduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma y teratoma,
- canceres del tracto gastrointestinal, tales como cancer de estomago, cancer esofagico, carcinoma hepatocelular (hfgado), colangiocarcinomas, carcinomas intestinal y rectal, cancer de intestino y canceres de pancreas,
- canceres de piel tales como melanomas (en particular melanoma metastasico), canceres de tiroides, canceres de cabeza y cuello, canceres de las glandulas salivales, de la prostata, de los testfculos, de los ovarios, del cuello de utero, de la vulva, de la vejiga, de los rinones (incluyendo carcinoma renal de celulas claras y oncocitoma renal), carcinomas de celulas escamosas, sarcomas tales como osteosarcoma, condrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcomas de tejidos blandos, sarcomas de Ewing, tumores estromales gastrointestinales (GIST), sarcoma de Kaposi y canceres pediatricos tales como rabdomiosarcomas y neuroblastomas,
- enfermedades inflamatorias e inmunitarias, tales como artritis reumatoide,
- diabetes,
- obesidad,
- enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias,
- fibrosis (incluyendo fibrosis de pulmon, rinon e hfgado),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- enfermedad de Pompe (glucogenosis de tipo II de Cori),
- enfermedades cardiovasculares, o
- enfermedades asociadas con la edad tales como enfermedades neurodegenerativas (que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson), perdida de ofdo y enfermedades oculares, que incluyen la degeneracion macular relacionada con la edad (ARMD),
- epilepsia,
- enfermedades pancreaticas.
Por lo tanto, de acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la invencion son medicamentos que comprenden un compuesto de formula (I) o una de sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
Estos medicamentos son utiles en tratamientos terapeuticos, en especial en el tratamiento o prevencion de:
- canceres, en especial:
- tumores hematologicos malignos, tales como leucemia, mieloma multiple, linfomas tales como enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin (incluyendo linfoma de celulas del manto) y sfndromes mielodisplasicos,
- tumores solidos y metastasis de los mismos, tales como cancer de mama y cancer de pulmon (cancer de pulmon de celulas no pequenas, NSCL; cancer de pulmon de celulas pequenas, SCLC), carcinoma de celulas escamosas y cancer de endometrio,
- tumores del sistema nervioso central, tales como gliomas, tumores neuro-disembrioplasicos, glioblastoma multiforme, gliomas mixtos, meduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma y teratoma,
- canceres del tracto gastrointestinal, tales como cancer de estomago, cancer esofagico, carcinoma hepatocelular (hfgado), colangiocarcinomas, carcinomas intestinal y rectal, cancer de intestino y canceres de pancreas,
- canceres de piel tales como melanomas (en particular melanoma metastasico), canceres de tiroides, canceres de cabeza y cuello, canceres de las glandulas salivales, de la prostata, de los testfculos, de los ovarios, del cuello de utero, de la vulva, de la vejiga, de los rinones (incluyendo carcinoma renal de celulas claras y oncocitoma renal), carcinomas de celulas escamosas, sarcomas tales como osteosarcoma, condrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcomas de tejidos blandos, sarcomas de Ewing, tumores estromales gastrointestinales (GIST), sarcoma de Kaposi y canceres pediatricos tales como rabdomiosarcomas y neuroblastomas,
- enfermedades inflamatorias e inmunitarias, tales como artritis reumatoide,
- diabetes,
- obesidad,
- enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias,
- fibrosis (incluyendo fibrosis de pulmon, rinon e hfgado),
- enfermedad de Pompe (glucogenosis de tipo II de Cori),
- enfermedades cardiovasculares, o
- enfermedades relacionadas con la edad tales como enfermedades neurodegenerativas (que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson), perdida de ofdo y enfermedades oculares, que incluyen la degeneracion macular relacionada con la edad (ARMD),
- epilepsia,
- enfermedades pancreaticas.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo con la invencion, Estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto, y tambien al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, para la administracion oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, topica, local, intratraquel, intranasal, transdermica o rectal, el principio activo de formula (I) anterior, o su sal, se puede administrar en forma de administracion unitaria, como una mezcla con excipientes farmaceuticos convencionales, para el hombre y animales, para el tratamiento o prevencion de los trastornos o 5 enfermedades anteriores.
Las formas de administracion unitaria adecuadas incluyen las formas por via oral tales como comprimidos, capsulas de gel blandas o duras, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administracion sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e intranasal, formas de inhalacion, formas de administracion topica, transdermica, subcutanea, intramuscular o intravenosa, formas de administracion rectal e implantes. Para aplicacion topica, los 10 compuestos de acuerdo con la invencion se pueden usar en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma de administracion unitaria de un compuesto de acuerdo con la invencion, en forma de comprimido, puede comprender los siguientes constituyentes:
Compuesto de acuerdo con la invencion
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscaramelosa sodica
6,0 mg
Almidon de mafz
15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa
2,25 mg
Estearato magnesico
3,0 mg

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1.- Compuesto que corresponde a la formula (I):
    imagen1
    en la que:
    - cada uno de los radicales Ri representa independientemente un grupo alquilo (Ci-Ca), entendiendose que dos grupos Ri que llevan dos atomos de carbono diferentes del anillo de morfolinilo pueden estar unidos entre si para formar, con el anillo de morfolinilo, una estructura heterocfclica bicfclica,
    - R2 y R3 representan independientemente:
    - H, o
    - un grupo alquilo (Ci-Ca),
    - R4 representa:
    - H,
    - un grupo alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo,
    - un grupo alcoxi (Ci-Ca),
    - un grupo -Li-Rio, en el que:
    - Li representa un grupo alquileno (Ci-Ca),
    - Rio representa un grupo seleccionado de -COORii, -CO-Ri2, -ORi3, -CONRi4Ri5 y un heterociclo de 5 o a atomos opcionalmente sustituido con un grupo -Ria, -COORi7, -CO-Ris, -ORig o -NR2oR2i, o
    - un heterociclo de 5 o a atomos opcionalmente sustituido con un grupo -R22, -COOR23, -CO-R24, -OR25 o -CONR2aR27,
    - Gi representa un fenilo divalente o radical heteroarilo de 5 a a atomos, opcionalmente sustituido con i a 4 grupos R5 independientemente seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo -OR30 y un grupo -alquilo (Ci-Ca)- opcionalmente sustituido con un hidroxilo,
    - Xi representa un grupo -O- o -NR40-,
    - X2 representa un enlace sencillo o un grupo -CONR50-, -CONR5i-O-, -COO-, -CO- o -SO2-,
    - Ra representa:
    - H,
    - un grupo -L2-R7, en el que:
    - -L2- representa un grupo alquileno (Ci-Ca) o cicloalquileno (C3-Ca),
    - R7 representa un grupo seleccionado de:
    - H,
    - ORa0,
    - un atomo de halogeno,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    - un grupo halogenoalquilo (Ci-Ca),
    - un heterociclo de 5 a 6 atomos opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de un grupo alquilo (Ci-Ca), un grupo alcoxi (Ci-Ca) y un grupo =O, o
    - un grupo -G2-X3-G3, en el que:
    - X3 representa un enlace sencillo o un grupo -O-, -CO- o -CH2-,
    - G2 representa un enlace sencillo o un radical cfclico divalente de 5 a a atomos opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Rao,
    - G3 representa un anillo de 4 a 8 atomos opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Rai,
    - o -G2-X3-G3 juntos forman un biciclo condensado de 7 a 10 atomos,
    - cada radical Ra0 y cada radical Rai se selecciona independientemente de:
    - un atomo de halogeno,
    - un grupo -COOR70, -CO-R7i, -OR72, -NR73R74, -CONR75R7a, -CN o -S(O)p-R77,
    - un grupo alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Ri00 y/u opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxfgeno,
    - un grupo alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Ri0i y/u opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxfgeno,
    - n representa 0, i o 2,
    - m representa 0 o i,
    - p representa 0, i o 2,
    - Rii, Ri2, Ri3, Ri4, Ri5, Ria, Ri7, Ria, Ri9, R20, R2i, R22, R23, R24, R25, R2a, R27, R30, R40, R50, R5i, Ra0, R70, R7i, R72,
    R73, R74, R75, R7a y R77 representan independientemente H o un grupo alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido con un grupo R90 y/u opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxfgeno,
    - R90 representa un grupo -OR9i o -NR92R93,
    - R9i, R92 y R93 representan independientemente H o un grupo alquilo (Ci-Ca),
    - Ri00 y Ri0i se seleccionan independientemente de un atomo de halogeno y un hidroxilo en forma de la base o de una sal de adicion de acido.
  2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion i de formula (II) seleccionado de:
    imagen2
    en la que n, Ri, R4, Gi, Xi, X2 y Ra son como se definen en la reivindicacion i, en forma de la base o de una sal de adicion de acido.
  3. 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion i o 2, en el que R4 representa:
    - H,
    - un grupo (Ci-Ca)-alquilo, opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo,
    - un grupo -Li-Ri0, en el que:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    - Li representa un grupo alquileno (Ci-Ca),
    - Rio representa un grupo seleccionado de -COORii, -OR13, -CONR14R15 y un heterociclo de 5 o a atomos opcionalmente sustituido con un grupo -COOR17 o -CO-Ria, o
    - un heterociclo de 5 o a atomos opcionalmente sustituido con un grupo -R22,
    - R11, R13, R14, R15, R17, Ria y R22 son como se definen en la reivindicacion 1.
  4. 4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacion 1 a 3, en el que Gi representa un fenilo divalente o radical piridilo opcionalmente sustituido con un grupo R5 seleccionados de atomos de halogeno.
  5. 5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacion 1 a 4, en el que Xi representa un grupo -NR40-, en el que R40 es como se define en la reivindicacion 1.
  6. 6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacion 1 a 5, en el que X2 representa -CONR50- o -COO-.
  7. 7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacion 1 a a, de la siguiente formula (III):
    imagen3
    en la que:
    - R4 representa un grupo alquilo (Ci-Ca),
    - R'5 y R"5 representan -H o -F, entendiendose que cuando uno de los radicales R'5 y R's representa -F, entonces el otro representa -H,
    - X2 representa -CONR50- o -COO-,
    - Ra representa:
    - un grupo -L2-R7, en el que:
    - -L2- representa un grupo alquileno (Ci-Ca) o cicloalquileno (C3-Ca),
    - R7 representa un grupo seleccionado de:
    - H, o
    - ORa0,
    - un grupo -G2-X3-G3, en el que:
    - X3 representa un enlace sencillo o un grupo -O-,
    - G2 representa un enlace sencillo o a un radical divalente cfclico de a atomos,
    - G3 representa un anillo de 4 a 8 atomos opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Rai,
    - n, Ri, R50, Rao y Rai son como se definen en la reivindicacion 1, en forma de la base o de una sal de adicion de acido.
    iaa
  8. 8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 representa un grupo metilo o un grupo etilo.
  9. 9. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, seleccionado de los siguientes compuestos:
    1
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea
    2
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea
    3
    1-Etil-3-{4-[6-etil-8 ,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    12
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-3-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
    13
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
    21
    1-(4-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    22
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-il]urea
    29
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
    30
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((R)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
    31
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)urea
    32
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)urea
    37
    1-{4-[6-Etil-2-((S)-3-etilmorfolin-4-il)-8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4- il]-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
    38
    1-Metil-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    40
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]urea
    43
    1-Metil-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    45
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-metilurea
    46
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-metilurea
    49
    1-(5-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    50
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-3-ilurea
    51
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
    52
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
    54
    1-(5-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    55
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
    56
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
    58
    1-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    59
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
    60
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
    64
    1-(5-Dimetilaminopiridin-2-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    66
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
    67
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
    68
    1-Piridin-4-il-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    69
    1-Piridin-4-il-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    70
    1-(4-Metoxipiridin-2-il)-3-{4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    71
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-3-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
    73
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[6-((S)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
    74
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[6-((S)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
    75
    1-[4-((1S,5R)-6-Etil-8,8-dimetil-2-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il)fenil]-3-(3-fluoropiridin-4-il)urea
    76
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(3-fluoropiridin-4-il)urea
    77
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[4-(tetrahidrofurano-3-iloxi)fenil]urea
    78
    1-(2-Dimetilaminopiridin-4-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    79
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(4-metoxipiridin-2-il)urea
    80
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)piridin-4-il]urea
    81
    Ester de metilo del acido 4-[5-(3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}ureido)piridin-2-il]piperazina-1-carboxflico
    82
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
    83
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
    87
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[6-((R)-3-metilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
    98
    1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    99
    1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}urea
    110
    1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    112
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
    116
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea
    124
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
    133
    1-Ciclopropil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    135
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-isoxazol-3-ilurea
    141
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
    150
    1-Ciclopropil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    159
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-isoxazol-3-ilurea
    161
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
    168
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]fenil}-3-(5-metilpiridin-2-il)urea
    171
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]urea
    174
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]fenil}-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]urea
    184
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]feni l}-3-(4-metoxi piridin -2-i l)urea
    185
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
    186
    Ester de 2-hidroxietilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]fenil}carbamico
    187
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)urea
    195
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]urea
    199
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
    200
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)urea
    202
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]fenil}-3-(2-fluorofenil)urea
    205
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
    207
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-metilurea
    218
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]fenil}-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]urea
    221
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]fenil}-3-piridin-2-ilurea
    223
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-3-ilurea
    227
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-(4-morfolin-4-ilfenil)urea
    229
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)urea
    231
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-piridin-4-ilurea
    235
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)fenil]urea
    236
    Ester de metilo del acido 4-[4-(3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}ureido)fenil]piperazina-1-carboxflico
    237
    1-[4-(1,1-Dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)fenil]-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    240
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea
    241
    1-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9- oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    243
    Ester de 2-hidroxietilo del acido {4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-3-fluorofenil}carbamico
    244
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-3-il]urea
    245
    1-{2-Fluoro-4-[6,8,8-trimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)piridin-3-il]urea
    247
    1-(6-Cianopiridin-3-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa- 1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    248
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-etilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
    249
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-((S)-3-etilmorfolin-4-il)piridin-3-il]urea
    250
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)urea
    251
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]fenil}-3-[5-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-2-il]urea
    252
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-[(1 S,4S)-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il)piridin-3-il]urea
    253
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[(1S,4S)-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)piridin-3-il]urea
    254
    1-Ciclopropil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    255
    1-Etil-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    256
    1-[6-(3,3-Dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    257
    1-[6-(3,3-Dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    258
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten- 4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-3-il]urea
    259
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-3-il]urea
    260
    1-{4-[6-Etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6- triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}-3-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridin-4-il]urea
    261
    1-(4,4-Difluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-il)-3-{4-[6-etil-8,8-dimetil-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3,6-triazabenzociclohepten-4-il]-2-fluorofenil}urea
    en forma de la base o de una sal de adicion de acido.
  10. 10. Procedimiento para preparar un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende la etapa m) siguiente:
    5 m) injertar un grupo -X2-R6 en a compuesto de la siguiente formula (XLII):
    imagen4
    en la que Ri, n, m, R2, R3, R4, Gi y Xi son como se definen en la reivindicacion 1, para obtener el compuesto de formula (I).
  11. 11. Procedimiento para preparar un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 9, en la que X1 representa -NR40- y X2 representa -CONR50-, que comprende la siguiente etapa:
    n) reaccion de Suzuki del compuesto de formula (XXXV):
    imagen5
    en la que n, R1, m, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicacion 1 y LG5 es un grupo labil, con un compuesto de formula R6R5oN-(C=O)-NR4o-G1-R3oo, en la que G1, R6, R50 y R40 son como se definen en la reivindicacion 1 y R300 15 es un radical acido o ester boronico,
    para obtener el compuesto de formula (I) en la que X1 representa -NR40- y X2 representa -CONR50-.
  12. 12. Procedimiento para preparar un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende la siguiente etapa q):
    q) ataque nucleofilo de un compuesto de la siguiente formula (CI):
    imagen6
    (Cl)
    en la que n y R1 son como se definen en la reivindicacion 1, en un compuesto de la siguiente formula (LII):
    imagen7
    5 en la que m, R2, R3, R4, G1, X1, X2 y R6 son como se definen en la reivindicacion 1, para obtener el compuesto de formula (I).
  13. 13. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de este compuesto.
  14. 14. Composicion farmaceutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 9, una sal farmaceuticamente aceptable de este compuesto, y al menos un excipiente
    farmaceuticamente aceptable.
  15. 15. Compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar en el tratamiento o prevencion de una patologfa que requiere la inhibicion de la quinasa mTOR.
  16. 16. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 15, para usar en el tratamiento o prevencion del 15 cancer, enfermedades inflamatorias e inmunitarias, diabetes, obesidad, enfermedades obstructivas de las vfas
    respiratorias, fibrosis, enfermedad de Pompe, enfermedades cardiovasculares, enfermedades asociadas con la edad, epilepsia o enfermedades parasitarias.
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