ES2618896T3 - Péptidos de FOXM1 y vacunas que contienen los mismos - Google Patents
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Abstract
Un péptido de menos de 15 aminoácidos que se une a un antígeno HLA que tiene capacidad de inducción de linfocitos T citotóxicos (CTL), en donde el péptido comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: (i) una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID Nº: 2, 7, 8, 16, 25, 30 y 31; y (ii) una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID Nº: 2, 7, 8, 16, 25, 30 y 31 en la que 1 o 2 aminoácidos se insertan, se sustituyen, se suprimen o se añaden.
Description
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expresa en la mayoría de los órganos normales, es una buena diana para la inmunoterapia. Así, la presente invención proporciona nonapéptidos (péptidos que consisten en nueve residuos de aminoácido) y decapéptidos (péptidos que consisten en diez residuos de aminoácido) correspondientes a epítopos de FOXM1 reconocidos por CTL. Alternativamente, la presente invención proporciona un péptido aislado que se une a un antígeno HLA e induce linfocitos T citotóxicos (CTL), en donde el péptido consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID Nº: 34 o es un fragmento inmunológicamente activo de la misma. Ejemplos preferidos de nonapéptidos y decapéptidos de la presente invención incluyen los péptidos que consisten en la secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEQ ID Nº: 2, 7, 8, 16, 25, 30 y 31.
Generalmente, se pueden usar programas de software disponibles actualmente, por ejemplo, en Internet, tales como los descritos en Parker KC y cols., J Immunol 1 enero 1994, 152(1): 163-75, Buus y cols. (Tissue Antigens., 62:37884, 2003) y Nielsen y cols. (Protein Sci., 12:1007-17, 2003, Bioinformatics, 20(9):1388-97, 2004), para calcular informáticamente las afinidades de unión entre diversos péptidos y antígenos HLA. La afinidad de unión con antígenos HLA se puede medir como se describe, por ejemplo, en las referencias de Parker KC y cols., J Immunol 1 enero 1994, 152(1): 163-75; y Kuzushima K y cols., Blood 2001, 98(6): 1872-81. Los métodos para determinar la afinidad de unión se describen, por ejemplo, en Journal of Immunological Methods, 1995, 185: 181-190; Protein Science, 2000, 9: 1838-1846. Por lo tanto, se pueden seleccionar fragmentos derivados de FOXM1, que tienen una alta afinidad de unión con antígenos HLA usando tales programas de software. Así, la presente invención abarca péptidos que consisten en cualesquiera fragmentos derivados de FOXM1 que se unan con antígenos HLA identificados usando tales programas conocidos. El péptido de la presente invención puede ser el péptido que consisten en la longitud completa de FOXM1.
Los péptidos de la presente invención pueden estar flanqueados por residuos de aminoácido adicionales con tal de que el péptido resultante retenga su capacidad de inducción de CTL. Los residuos de aminoácido para flanquear a los presentes péptidos pueden estar compuestos por cualquier tipo de aminoácidos con tal de que no deterioren la capacidad de inducción de CTL del péptido original. Así, la presente invención abarca péptidos que incluyen los péptidos derivados de FOXM1 y tienen afinidad de unión hacia antígenos HLA. Tales péptidos tienen típicamente menos de aproximadamente 40 aminoácidos, a menudo menos de aproximadamente 20 aminoácidos, habitualmente menos de aproximadamente 15 aminoácidos.
En general, la modificación de uno, dos o más aminoácidos en un péptido no influirá en la función del péptido, y en algunos casos incluso potenciará la función deseada de la proteína original. De hecho, se ha sabido que péptidos modificados (es decir, péptidos compuestos por una secuencia de aminoácidos en la que uno, dos o varios residuos de aminoácido se han modificado (es decir, sustituido, suprimido, añadido o insertado en comparación con la secuencia de referencia original) retienen la actividad biológica del péptido original (Mark y cols., Proc Natl Acad Sci USA 1984, 81: 5662-6; Zoller y Smith, Nucleic Acids Res 1982, 10: 6487-500; Dalbadie-McFarland y cols., Proc Natl Acad Sci USA 1982, 79: 6409-13). Así, en una realización, los péptidos de la presente invención pueden tener tanto capacidad de inducción de CTL como una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre SEQ ID Nº: 2, 7, 8, 16, 25, 30 y 31, en la que uno, dos o incluso más aminoácidos se añaden, insertan y/o sustituyen.
Los expertos en la técnica reconocerán que las adiciones o sustituciones individuales a una secuencia de aminoácidos que alteran un solo aminoácido o un pequeño porcentaje de aminoácidos tienden a dar como resultado la conservación de las propiedades de la cadena lateral de aminoácidos original. Como tales, a menudo se denominan "sustituciones conservativas" o "modificaciones conservativas", en las que la alteración de una proteína da como resultado una proteína modificada que tiene una función análoga a la proteína original. Son muy conocidas en la técnica tablas de sustituciones conservativas que proporcionan aminoácidos funcionalmente similares. Ejemplos de características de la cadenas laterales de aminoácidos que son deseables conservar incluyen, por ejemplo, aminoácidos hidrófobos (A, I, L, M, F, P, W, Y, V), aminoácidos hidrófilos (R, D, N, C, E, Q, G, H, K, S, T), y cadenas laterales que tienen en común los grupos funcionales o las características siguientes: una cadena lateral alifática (G, A, V, L, I, P); una cadena lateral que contiene grupos hidroxilos (S, T, Y); una cadena lateral que contiene átomos de azufre (C, M); una cadena lateral que contiene ácidos carboxílicos y amidas (D, N, E, Q); una cadena lateral que contiene bases (R, K, H); y una cadena lateral que contiene compuestos aromáticos (H, F, Y, W). Además, los ocho grupos siguiente contienen cada uno aminoácidos que son aceptados en la técnica como sustituciones conservativas entre sí:
1) Alanina (A), Glicina (G);
2) Ácido aspártico (D), Ácido glutámico (E);
3) Asparagina (N), Glutamina (Q);
4) Arginina (R), Lisina (K);
5) Isoleucina (I), Leucina (L), Metionina (M), Valina (V);
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6) Fenilalanina (F), Tirosina (Y), Triptófano (W);
7) Serina (S), Treonina (T); y
8) Cisteína (C), Metionina (M) (véase, p. ej., Creighton, Proteins 1984).
También se considera que tales péptidos modificados conservativamente son péptidos de la presente invención. Sin embargo, los péptidos de la presente invención no se restringen a los mismos y pueden incluir modificaciones no conservativas, con tal de que el péptido modificado retenga la capacidad de inducción de CTL del péptido original. Por otra parte, los péptidos modificados no deben excluir péptidos inducibles por CTL de variantes polimórficas, homólogos entre especies y alelos de FOXM1.
Para retener la capacidad de inducción de CTL requerida, se puede modificar (insertar, suprimir, añadir y/o sustituir) un pequeño número (por ejemplo, 1, 2 o varios) o un pequeño porcentaje de aminoácidos. En la presente, el término "varios" significa 5 o menos aminoácidos, por ejemplo, 4, 3 o menos. El porcentaje de aminoácidos que se va a modificar es preferiblemente 20% o menos, más preferiblemente 15% o menos, aún más preferiblemente 10% o menos o de 1 a 5%.
Además, los péptidos de la presente invención se pueden insertar, sustituir o añadir con residuos de aminoácido o se pueden suprimir residuos de aminoácido para alcanzar una afinidad de unión superior. Cuando se usan en el contexto de la inmunoterapia, los presentes péptidos se deben presentar sobre la superficie de una célula o exosoma, preferiblemente como un complejo con un antígeno HLA. Además de péptidos que son exhibidos naturalmente, puesto que ya se conoce la regularidad de las secuencias de péptidos exhibidos al unirse a antígenos HLA (J Immunol 1994, 152: 3913; Immunogenetics 1995, 41: 178; J Immunol 1994, 155: 4307), se pueden introducir modificaciones basadas en tal regularidad en péptidos inmunogénicos de la presente invención. Por ejemplo, puede ser deseable sustituir el segundo aminoácido desde el extremo N por fenilalanina, tirosina, metionina o triptófano, y/o el aminoácido en el extremo C por fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano o metionina a fin de incrementar la unión a HLA-A24. Así, son abarcados por la presente invención péptidos que tienen las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID Nº: 2, 7, 8, 16, 25, 30 y 31, en las que el segundo aminoácido desde el extremo N de la secuencia de aminoácidos de las SEQ ID Nº está sustituido por fenilalanina, tirosina, metionina o triptófano, y péptidos, y/o en las que el extremo C de la secuencia de aminoácidos de las SEQ ID Nº está sustituido por fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano o metionina.
La presente invención también contempla la adición de uno, dos o varios aminoácidos al extremo N y/o C de los péptidos descritos. Tales péptidos modificados que tienen alta afinidad de unión a antígeno HLA y una capacidad de inducción de CTL retenida también se incluyen en la presente invención.
Sin embargo, cuando la secuencia peptídica es idéntica a una porción de la secuencia de aminoácidos de una proteína endógena o exógena que tiene una función diferente, se pueden inducir efectos secundarios tales como trastornos autoinmunitarios y/o síntomas alérgicos contra sustancias específicas. Por lo tanto, es preferible realizar en primer lugar búsquedas de homología usando bases de datos disponibles para evitar situaciones en las que la secuencia del péptido coincida con la secuencia de aminoácidos de otra proteína. Cuando se aclara a partir de las búsquedas de homología que no existe ni siquiera un péptido con 1 o 2 diferencias de aminoácidos en comparación con el péptido elegido como objetivo, el péptido elegido como objetivo se puede modificar a fin de incrementar su afinidad de unión con antígenos HLA, y/o incrementar su capacidad de inducción de CTL sin ningún peligro de tales efectos secundarios. Aunque se espera que los péptidos que tienen alta afinidad de unión con los antígenos HLA según se describe anteriormente sean muy eficaces, los posibles péptidos, que se seleccionan según la presencia de alta afinidad de unión como un indicador, se examinan además con respecto a la presencia de capacidad de inducción de CTL. En la presente, la expresión "capacidad de inducción de CTL" indica la capacidad del péptido para inducir CTL cuando se presenta sobre células que presentan antígeno (APC). -Además, "capacidad de inducción de CTL" incluye la capacidad del péptido para inducir la activación de CTL, la proliferación de CTL, promover la lisis por CTL de células diana e incrementar la producción de IFN-γ por CTL.
La confirmación de la capacidad de inducción de CTL se logra al inducir APC que soportan antígenos del MHC humano (por ejemplo, linfocitos B, macrófagos y células dendríticas (DC)) o más específicamente DC derivadas de leucocitos mononucleares de sangre periférica humanos y, después de la estimulación con los péptidos, mezclar con células CD8+ y a continuación medir el IFN-γ producido y liberado por CTL contra las células diana. Como el sistema de reacción, se pueden usar animales transgénicos que se han producido para expresar un antígeno HLA humano (por ejemplo, los descritos en BenMohamed L, Krishnan R, Longmate J, Auge C, Low L, Primus J, Diamond DJ, Hum Immunol agosto 2000, 61(8): 764-79, Related Articles, Books, Linkout Induction of CTL response by a minimal epitope vaccine in HLA A*0201/DR1 transgenic mice: dependence on HLA class II restricted T(H) response). Por ejemplo, las células diana se pueden radiomarcar con 51Cr y tal actividad citotóxica se puede calcular a partir de la radiactividad liberada de las células diana. Alternativamente, la capacidad de inducción de CTL se puede evaluar al medir el IFN-γ producido y liberado por CTL en presencia de APC que soportan péptidos inmovilizados, y visualizar la zona de inhibición sobre el medio usando anticuerpos monoclonales anti-IFN-γ.
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Como resultado de examinar la capacidad de inducción de CTL de los péptidos que se describen anteriormente, se descubrió que los nonapéptidos o decapéptidos seleccionados de péptidos que consisten en las secuencias de aminoácidos indicadas por SEQ ID Nº: 2, 7, 8, 16, 25, 30 y 31 mostraban una capacidad de inducción de CTL particularmente alta así como una alta afinidad de unión a un antígeno HLA. Así, estos péptidos se ejemplifican como realizaciones preferidas de la presente invención.
Por otra parte, el resultado de los análisis de homología mostraba que esos péptidos no tienen una homología significativa con péptidos derivados de cualesquiera otros productos génicos humanos conocidos. Esto disminuye la posibilidad de respuestas inmunitarias desconocidas o no deseables cuando se usan para inmunoterapia. Por lo tanto, también a partir de este aspecto, estos péptidos encuentran uso para provocar inmunidad en pacientes con cáncer contra FOXM1. Así, los péptidos de la presente invención, preferiblemente, péptidos que consisten en la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID Nº: 2, 7, 8, 16, 25, 30 y 31.
Además de la modificación de los presentes péptidos analizados anteriormente, los péptidos descritos se pueden conectar adicionalmente a otras sustancias, con tal de que retengan la capacidad de inducción de CTL del péptido original. Sustancias ejemplares incluyen: péptidos, lípidos, azúcar y cadenas sacáricas, grupos acetilo, polímeros naturales y sintéticos, etc. Los presentes péptidos pueden contener modificaciones tales como glicosilación, oxidación de cadenas laterales y/o fosforilación; con tal de que las modificaciones no destruyan la actividad biológica del péptido original. Estos tipos de modificaciones pueden conferir funciones adicionales (p. ej., función de elección de diana y función de aporte) y/o estabilizar los péptidos.
Por ejemplo, para incrementar la estabilidad in vivo de un polipéptido, se conoce en la técnica la introducción de Daminoácidos, miméticos de aminoácidos o aminoácidos o naturales; este concepto también se puede adoptar para los presentes polipéptidos. La estabilidad de un polipéptido se puede ensayar de un número de modos. A modo de ejemplo, peptidasas y diversos medios biológicos, tales como plasma y suero humanos, se pueden usar para probar la estabilidad (véase, p. ej., Verhoef y cols., Eur J Drug Metab Pharmacokin 1986, 11: 291-302).
Por otra parte, según se apunta anteriormente, entre los péptidos modificados que en los que se han sustituido, suprimido o añadido uno, dos o varios residuos de aminoácido, se pueden cribar o seleccionar los que tienen una actividad igual o superior en comparación con los péptidos originales. La presente invención, por lo tanto, también proporciona el método para cribar o seleccionar péptidos modificados que tienen una actividad igual o superior en comparación con los originales. Por ejemplo, el método puede comprender las etapas de:
a: sustituir, suprimir o añadir al menos un residuo de aminoácido de un péptido de la presente invención:,
b: determinar la actividad de dicho péptido:,
c: seleccionar el péptido que tiene una actividad igual o superior en comparación con el original. En la presente, los péptidos de la presente invención también se pueden describir como "péptido o péptidos de FOXM1" o "polipéptido o polipéptidos de FOXM1".
III. Preparación de péptidos de FOXM1
Los péptidos de la presente invención se pueden preparar usando técnicas muy conocidas. Por ejemplo, los péptidos se pueden preparar sintéticamente, usando tecnología de ADN recombinante o síntesis química. Los péptidos de la presente invención se pueden sintetizar individualmente o como polipéptidos más largos compuestos por dos o más péptidos. A continuación, los péptidos se pueden aislar, es decir, purificar o aislar a fin de que estén sustancialmente libres de otras proteínas de células hospedadoras presentes en la naturaleza y fragmentos de los mismas, o cualesquiera otras sustancias químicas.
Los péptidos de la presente invención pueden contener modificaciones, tales como glicosilación, oxidación de las cadenas laterales o fosforilación; con tal de que las modificaciones no destruyan la actividad biológica de los péptidos que se describen en la presente. Otras modificaciones incluyen la incorporación de D-aminoácidos u otros miméticos de aminoácidos que se pueden usar, por ejemplo, para incrementar la semivida sérica de los péptidos.
Un péptido de la presente invención se puede obtener a través de síntesis química basándose en la secuencia de aminoácidos seleccionada. Ejemplos de métodos convencionales de síntesis de péptidos que se pueden adaptar a la síntesis incluyen, pero no se limitan a:
- (i)
- Peptide Synthesis, Interscience, Nueva York, 1966;
- (ii)
- The Proteins, Vol. 2, Academic Press, Nueva York, 1976;
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(iii) Peptide Synthesis (en japonés), Maruzen Co., 1975;
- (iv)
- Basics and Experiment of Peptide Synthesis (en japonés), Maruzen Co., 1985;
- (v)
- Development of Pharmaceuticals (segundo volumen) (en japonés), Vol. 14 (síntesis de péptidos), Hirokawa, 1991;
- (vi)
- el documento WO99/67288; y
(vii) Barany G. & Merrifield R.B., Peptides Vol. 2, "Solid Phase Peptide Synthesis", Academic Press, Nueva York, 1980, 100-118.
Alternativamente, los presentes péptidos se pueden obtener adaptando cualesquiera métodos de ingeniería genética conocidos para producir péptidos (p. ej., Morrison J, J Bacteriology 1977, 132: 349-51; Clark-Curtiss & Curtiss, Methods in Enzymology (eds. Wu y cols.) 1983, 101: 347-62). Por ejemplo, en primer lugar, un vector adecuado que aloja un polinucleótido que codifica el péptido elegido como objetivo en una forma expresable (p. ej., aguas abajo de una secuencia reguladora correspondiente a una secuencia promotora) se prepara y se transforma en una célula hospedadora adecuada. La célula hospedadora se cultiva a continuación para producir el péptido de interés. El péptido también se puede producir in vitro adaptando un sistema de traducción in vitro.
IV. Polinucleótidos
La presente invención también proporciona polinucleótidos que codifican cualquiera de los susodichos péptidos de la presente invención. Estos incluyen polinucleótidos derivados del gen FOXM1 presente en la naturaleza (Nº de Registro del GenBank NM_202002.1 (SEQ ID Nº: 33)) así como los que tienen secuencias nucleotídicas modificadas conservativamente de los mismos. En la presente, la expresión "secuencia nucleotídica modificada conservativamente" se refiere a secuencias que codifican secuencias de aminoácidos idénticas o esencialmente idénticas. Debido a la degeneración del código genético, un gran número de ácidos nucleicos funcionalmente idénticos codifican cualquier proteína dada. A modo de ejemplo, los codones GCA, GCC, GCG y GCU codifican todos el aminoácido alanina. Así, en cualquier posición en la que una alanina sea especificada por un codón, el codón puede ser alterado hasta cualquiera de los codones correspondientes descritos sin alterar el polipéptido codificado. Tales variaciones del ácido nucleico son "variaciones sinónimas", que son una especie de variaciones modificadas conservativamente. Cualquier secuencia de ácido nucleico que codifique un péptido también describe cualquier posible variación sinónima del ácido nucleico. Un experto en la técnica reconocerá que cada codón en un ácido nucleico (excepto AUG, que normalmente es el único codón para la metionina, y TGG, que normalmente es el único codón para el triptófano) se puede modificar para dar una molécula funcionalmente idéntica. Según esto, cada variación sinónima de un ácido nucleico que codifica un péptido se describe implícitamente en cada secuencia divulgada.
El polinucleótido de la presente invención puede estar compuesto por ADN, ARN y derivados de los mismos. Como es bien conocido en la técnica, una molécula de ADN está compuesta por bases tales como las bases presentes en la naturaleza A, T, C y G, y T se reemplaza por U en un ARN. Un experto en la técnica reconocerá que también se incluyen en los polinucleótidos bases no presentes en la naturaleza.
El polinucleótido de la presente invención puede codificar múltiples péptidos de la presente invención con o sin secuencias de aminoácidos intermedias. Por ejemplo, la secuencia de aminoácidos intermedia puede proporcionar un sitio de escisión (p. ej., una secuencia de reconocimiento enzimático) del polinucleótido o los péptidos traducidos. Por otra parte, el polinucleótido puede incluir cualesquiera secuencias adicionales a la secuencia codificante que codifica el péptido de la presente invención. Por ejemplo, el polinucleótido puede ser un polinucleótido recombinante que incluye secuencias reguladoras requeridas para la expresión del péptido o puede ser un vector de expresión (plásmido) con genes marcadores y demás. En general, tales polinucleótidos recombinantes se pueden preparar mediante la manipulación de polinucleótidos a través de técnicas recombinantes convencionales usando, por ejemplo, polimerasas y endonucleasas.
Se pueden usar técnicas tanto recombinantes como de síntesis química para producir los polinucleótidos de la presente invención. Por ejemplo, un polinucleótido se puede producir mediante inserción en un vector apropiado, que se puede expresar cuando se transfecta en una célula competente. Alternativamente, un polinucleótido se puede amplificar usando técnicas de PCR o expresión en hospedadores adecuados (véase, p. ej., Sambrook y cols., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Nueva York, 1989). Alternativamente, un polinucleótido se puede sintetizar usando las técnicas en fase sólida, según se describe en Beaucage SL & Iyer RP, Tetrahedron 1992, 48: 2223-311; Matthes y cols., EMBO J 1984, 3: 801-5.
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Según un aspecto de la presente invención, las APC tienen un alto nivel de capacidad de inducción de CTL. En el término de "alto nivel de capacidad de inducción de CTL", el alto nivel es relativo a ese nivel por APC que no entra en contacto con péptido o péptidos que no pueden inducir el CTL. Tales APC que tienen un alto nivel de capacidad de inducción de CTL se pueden preparar mediante un método que incluye la etapa de transferir un polinucleótido que codifica el péptido de la presente invención a APC in vitro así como el método mencionado anteriormente. Loe genes introducidos pueden estar en la forma de ADN o ARN. Ejemplos de métodos para la introducción incluyen, sin limitaciones particulares, diversos métodos realizados convencionalmente en este campo, tales como lipofección, electroporación y el método del fosfato cálcico. Más específicamente, se puede realizar según se describe en Cancer Res 1996, 56: 5672-7; J Immunol 1998, 161: 5607-13; J Exp Med 1996, 184: 465-72; la Traducción Japonesa Publicada de la Publicación Internacional Nº 2000-509281. Al transferir el gen a APC, el gen sufre transcripción, traducción y demás en la célula, y a continuación la proteína obtenida es procesada por el MHC Clase I o Clase II, y avanza a través de una ruta de presentación para presentar péptidos.
VII. Linfocitos T citotóxicos (CTL)
Un CTL inducido contra cualquiera de los péptidos de la presente invención refuerza la respuesta inmunitaria que elige como diana células cancerosas in vivo y así se pueden usar como vacunas de un modo similar a los péptidos de por sí. Así, la presente invención también proporciona CTL aislados que son inducidos o activados específicamente por cualquiera de los presentes péptidos.
Tales CTL se pueden obtener al (1) administrar el péptido o los péptidos de la presente invención a un sujeto, recoger CTL del sujeto; o (2) poner en contacto (estimular) APC derivadas del sujeto y células CD8+ o leucocitos mononucleares de sangre periférica in vitro con el péptido o los péptidos de la presente invención y a continuación aislar CTL; o (3) poner en contacto células CD8+ o leucocitos mononucleares de sangre periférica in vitro con APC o exosomas que presentan un complejo de un antígeno HLA y el presente péptido sobre su superficie y a continuación aislar CTL; o (4) introducir un gen que incluye un polinucleótido que codifica una subunidad receptora de células T (TCR) que une el péptido de la presente invención a los CTL. Las APC y los exosomas susodichos se pueden preparar mediante métodos descritos anteriormente y el método de (4) se detalla posteriormente en la sección "VIII. Receptor de células T (TCR)".
Los CTL de la presente invención se pueden derivar de pacientes que están sometidos a tratamiento y/o prevención, y se pueden administrar por sí mismos o en combinación con otros fármacos incluyendo los péptidos de la presente invención o exosomas con el propósito de efectos reguladores. Los CTL obtenidos actúan específicamente contra células diana que presentan los péptidos de la presente invención, por ejemplo, los mismos péptidos usados para la inducción. Las células diana pueden ser células que expresan endógenamente FOXM1, tales como células cancerosas, o células que se transfectan con el gen FOXM1; y células que presentan un péptido de la presente invención sobre la superficie celular debido a estimulación por el péptido también pueden servir como dianas del ataque de CTL activados.
VIII. Receptor de células T (TCR)
La presente invención también proporciona una composición que contiene ácidos nucleicos que codifican polipéptidos que son capaces de formar una subunidad de un receptor de células T (TCR), y métodos para usar la misma. Las subunidades TCR tienen la capacidad de formar TCR que confieren especificidad a células T contra células tumorales que expresan FOXM1. Al usar los métodos conocidos en la técnica, se pueden identificar los ácidos nucleicos de cadenas α y ß como las subunidades TCR del CTL inducido con uno o más péptidos de la presente invención (documento WO2007/032255 and Morgan y cols., J Immunol, 171, 3288 (2003)). Por ejemplo, el método de PCR se prefiere para analizar el TCR. Los cebadores de PCR para el análisis pueden ser, por ejemplo, cebadores 5'-R (5'-gtctaccaggcattcgcttcat-3') como cebadores laterales 5' (SEQ ID Nº: 35) y cebadores 3-TRa-C (5'tcagctggaccacagccgcagcgt-3') específicos para la región C de la cadena α de TCR (SEQ ID Nº: 36), cebadores 3TRb-C1 (5'-tcagaaatcctttctcttgac-3') específicos para la región C1 de la cadena ß de TCR (SEQ ID Nº: 37) o cebadores 3-TRß-C2 (5'-ctagcctctggaatcctttctctt-3') específicos para la región C2 de la cadena ß de TCR (SEQ ID Nº: 38) como cebadores laterales 3', pero no están limitados. Los TCR derivados se pueden unir a células diana que exhiben el péptido de FOXM1 con gran avidez, y opcionalmente mediar en la destrucción eficaz de células diana que presentan el péptido de FOXM1 in vivo e in vitro.
Los ácidos nucleicos que codifican las subunidades TCR se pueden incorporar en vectores adecuados, p. ej., vectores retrovirales. Estos vectores son muy conocidos en la técnica. Los ácidos nucleicos o los vectores que los contienen útilmente se pueden transferir adentro de una célula T, por ejemplo, una célula T de un paciente. Ventajosamente, la presente invención proporciona una composición lista para usar que permite una modificación rápida de las células T del propio paciente (o las de otro mamífero) para producir rápidamente y fácilmente células T modificadas que tienen excelentes propiedades de destrucción de células cancerosas.
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para fabricar una composición o sustancia farmacéutica para tratar un cáncer o un tumor. Alternativamente, la presente invención proporciona además un ingrediente activo seleccionado de entre:
- (a)
- un péptido de la presente invención;
- (b)
- un ácido nucleico que codifica tal péptido que se divulga en la presente en una forma expresable;
- (c)
- una APC o un exosoma que presenta un péptido de la presente invención sobre su superficie; y
- (d)
- una célula T citotóxica de la presente invención
para el uso en el tratamiento de un cáncer o un tumor.
Alternativamente, la presente invención proporciona además un método o un procedimiento para fabricar una composición o sustancia farmacéutica para tratar un cáncer o un tumor, en donde el método o procedimiento incluye la etapa de formular un vehículo farmacéutica o fisiológicamente aceptable con un ingrediente activo seleccionado de entre:
- (a)
- un péptido de la presente invención;
- (b)
- un ácido nucleico que codifica tal péptido que se divulga en la presente en una forma expresable;
- (c)
- una APC o un exosoma que presenta un péptido de la presente invención sobre su superficie; y
- (d)
- una célula T citotóxica de la presente invención
como ingredientes activos.
En otra realización, la presente invención también proporciona un método o procedimiento para fabricar una composición o sustancia farmacéutica para tratar un cáncer o un tumor, en donde el método o procedimiento incluye las etapas de mezclar un ingrediente activo con un vehículo farmacéutica o fisiológicamente aceptable, en donde el ingrediente activo se selecciona de entre:
- (a)
- un péptido de la presente invención;
- (b)
- un ácido nucleico que codifica tal péptido que se divulga en la presente en una forma expresable;
- (c)
- una APC o un exosoma que presenta un péptido de la presente invención sobre su superficie; y
- (d)
- una célula T citotóxica de la presente invención.
Alternativamente, la composición o sustancia farmacéutica de la presente invención se puede usar para cualquiera o ambas de la profilaxis de un cáncer o tumor y la prevención de la recidiva posoperatoria del mismo.
Las presentes sustancias o composiciones farmacéuticas encuentran uso como una vacuna. En el contexto de la presente invención, la expresión "vacuna" (también denominada "composición inmunogénica") se refiere a una sustancia que tiene la función de inducir inmunidad antitumoral al inocularse en animales.
Las sustancias o composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para tratar y/o prevenir cánceres o tumores, y/o la prevención de la recidiva posoperatoria de los mismos en sujetos o pacientes incluyendo un ser humano y cualquier otro mamífero incluyendo, pero no limitado a, ratón, rata, cobaya, conejo, gato, perro, oveja, cabra, cerdo, vaca, caballo, mono babuino y chimpancé, particularmente un animal comercialmente importante o un animal doméstico.
Según la presente invención, se ha encontrado que péptidos que tienen una secuencia de aminoácidos de una cualquiera de SEQ ID Nº: 2, 7, 8, 16, 25, 30 y 31 son péptidos epitópicos restringidos a HLA-A24 o candidatos que pueden inducir una respuesta inmunitaria potente y específica. Por lo tanto, las presentes sustancias o composiciones farmacéuticas que incluyen cualquiera de estos péptidos que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID Nº: 2, 7, 8, 16, 25, 30 y 31 son particularmente adecuadas para la administración a sujetos cuyo antígeno
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y similares. Véanse, p. ej., Shata y cols., Mol Med Today 2000, 6: 66-71; Shedlock y cols., J Leukoc Biol 2000, 68: 793-806; Hipp y cols., In Vivo 2000, 14: 571-85.
El aporte de un polinucleótido adentro de un sujeto puede ser bien directo, en cuyo caso el sujeto se expone directamente a un vector que soporta polinucleótido, o bien indirecto, en cuyo caso las células se transforman en primer lugar con el polinucleótido de interés in vitro, y a continuación las células se trasplantan al sujeto. Estos dos enfoques son conocidos, respectivamente, como terapias génicas in vivo y ex vivo.
Para revisiones generales de los métodos de terapia génica, véanse Goldspiel y cols., Clinical Pharmacy 1993, 12: 488-505; Wu y Wu, Biotherapy 1991, 3: 87-95; Tolstoshev, Ann Rev Pharmacol Toxicol 1993, 33: 573-96; Mulligan, Science 1993, 260: 926-32; Morgan & Anderson, Ann Rev Biochem 1993, 62: 191-217; Trends in Biotechnology 1993, 11(5): 155-215). Métodos comúnmente conocidos en la técnica de la tecnología de ADN recombinante que también se pueden usar para la presente invención se describen en eds. Ausubel y cols., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY, 1993; y Krieger, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY, 1990.
El método de administración puede ser oral, inyección intradérmica, subcutánea, intravenosa o similares, y encuentra uso la administración sistémica o la administración local a la vecindad de los sitios elegidos como diana. La administración se puede realizar como una sola administración o en dosis de refuerzo mediante múltiples administraciones. La dosis del polinucleótido en el vehículo adecuado o las células transformadas con el polinucleótido que codifica los péptidos de la presente invención se puede ajustar apropiadamente según la enfermedad que se va a tratar, la edad del paciente, el peso, el método de administración, y similares, y normalmente es de 0,001 mg a 1.000 mg, por ejemplo, de 0,001 mg a 1.000 mg, por ejemplo, de 0,1 mg a 10 mg, y se puede administrar de una vez cada pocos días a una vez cada pocos meses. Un experto en la técnica puede seleccionar apropiadamente la dosis adecuada.
X. Métodos que usan los péptidos, exosomas, APC y CTL
Los péptidos y polinucleótidos de la presente invención se pueden usar para inducir APC y CTL. Los exosomas las APC de la presente invención también se pueden usar para inducir CTL. Los péptidos, polinucleótidos, exosomas y APC se pueden usar en combinación con cualesquiera otros compuestos con tal de que los compuestos no inhiban su capacidad de inducción de CTL. Así, cualquiera de las susodichas sustancias o composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede usar para inducir CTL, y además de las mismas, las que incluyen los péptidos y polinucleótidos también se pueden usar para inducir APC como se analiza y explica posteriormente.
(1) Método para inducir células que presentan antígeno (APC)
La presente invención proporciona métodos para inducir o preparar APC con una gran capacidad de inducción de CTL usando los péptidos o polinucleótidos de la presente invención.
Los métodos de la presente invención incluyen la etapa de poner en contacto APC con los péptidos de la presente invención in vitro, ex vivo o in vivo. Por ejemplo, el método que pone en contacto APC con los péptidos ex vivo puede incluir las etapas de:
a: recoger APC de un sujeto, y
b: poner en contacto las APC de la etapa a con el péptido.
Las APC no se limitan a un tipo particular de células e incluyen DC, células de Langerhans, macrófagos, células B y células T activadas, que se sabe que presentan antígenos proteínicos sobre su superficie celular a fin de ser reconocidos por linfocitos. Las DC se pueden usar preferiblemente debido a su capacidad de inducción de CTL más fuerte entre las APC. Cualesquiera péptidos de la presente invención se pueden usar como el péptido de la etapa b por sí mismos o en combinación con otros péptidos de la presente invención.
Alternativamente, los péptidos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto para poner en contacto los péptidos con APC in vivo. Por consiguiente, APC con alta capacidad de inducción de CTL pueden ser inducidas en el cuerpo del sujeto. Así, la presente invención también contempla un método para administrar los péptidos de la presente invención a un sujeto para inducir APC in vivo. También es posible administrar polinucleótidos que codifican los péptidos de la presente invención a un sujeto en una forma expresable, de modo que los péptidos de la presente invención se expresen y entren en contacto con APC in vivo, para inducir consiguientemente APC con alta capacidad de inducción de CTL en el cuerpo del sujeto. Así, la presente invención también contempla un método para administrar los polinucleótidos de la presente invención a un sujeto para inducir APC in vivo. La expresión "forma expresable" se define anteriormente en la sección “IX. Sustancias o composiciones farmacéuticas”.
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(2) Sustancias o composiciones farmacéuticas que contienen polinucleótidos como el ingrediente activo.
Por otra parte, la presente invención incluye introducir el polinucleótido de la presente invención en una APC para inducir o preparar APC con capacidad de inducción de CTL. Por ejemplo, el método puede incluir las etapas de:
a: recoger APC de un sujeto, y
b: introducir un polinucleótido que codifica un péptido de la presente invención.
La etapa b se puede realizar según se describe anteriormente en la sección "VI. Células que presentan antígeno". Alternativamente, la presente invención proporciona un método para preparar una célula que presente antígeno (APC) que induce específicamente la actividad de CTL contra FOXM1, en donde el método comprende una de las siguientes etapas:
- (a)
- poner en contacto una APC con un péptido de la presente invención in vitro, ex vivo o in vivo; y
- (b)
- introducir un polinucleótido que codifica un péptido de la presente invención en una APC.
- (2)
- Método para inducir CTL
Por otra parte, la presente invención proporciona métodos para inducir CTL usando los péptidos, polinucleótidos o exosomas o las APC de la presente invención.
La presente invención también proporciona métodos para inducir CTL usando un polinucleótido que codifica un polipéptido que es capaz de formar una subunidad receptora de células T (TCR) que reconoce un complejo de los péptidos de la presente invención y antígenos HLA. Preferiblemente, los métodos para inducir CTL incluyen al menos una etapa seleccionada del grupo que consiste en:
a) poner en contacto una célula T CD8+ con una célula que presenta antígeno y/o un exosoma que presenta sobre su superficie un complejo de un antígeno HLA y un péptido de la presente invención; y
b) introducir un polinucleótido que codifica un polipéptido que es capaz de formar una subunidad TCR que reconoce un complejo de un péptido de la presente invención y un antígeno HLA en una célula CD8+.
Cuando los péptidos, los polinucleótidos, las APC o los exosomas de la presente invención se administran a un sujeto, se inducen CTL en el cuerpo del sujeto, y se aumenta la intensidad de la respuesta inmunitaria que elige como diana las células cancerosas. Así, la presente invención también contempla un método que incluye la etapa de administrar los péptidos, los polinucleótidos, las APC o los exosomas de la presente invención a un sujeto para inducir CTL.
Alternativamente, los CTL también pueden ser inducidos mediante su uso ex vivo. En tal caso, después de la inducción de CTL, los CTL activados se devolverían al sujeto. Por ejemplo, un método de la presente invención para inducir CTL puede incluir las etapas de:
a) recoger APC de un sujeto;
b) poner en contacto las APC de la etapa a) con el péptido; y
c) cocultivar las APC de la etapa b con células CD8+.
Las APC que se van a cocultivar con las células CD8+ en la etapa c anterior también se pueden preparar al transferir un gen que incluye un polinucleótido de la presente invención adentro de APC como las descritas anteriormente en la sección "VI. Células que presentan antígeno"; pero no se limitan a las mismas y se pueden usar para este método cualesquiera APC que presenten eficazmente sobre su superficie un complejo de antígeno HLA y el péptido de la presente invención. En lugar de tales APC, también se pueden usar los exosomas que presentan sobre su superficie un complejo de un antígeno HLA y el péptido de la presente invención. A saber, la presente invención también contempla un método en el que exosomas que presentan sobre su superficie un complejo de un antígeno HLA y el péptido de la presente invención se cocultivan con células CD8+. Tales exosomas se pueden preparar mediante los métodos descritos anteriormente en la sección "V. Exosomas".
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