ES2619574T3 - Formulaciones de liberación inmediata resistentes a la manipulación - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende una pluralidad de partículas, comprendiendo cada partícula: (i) un agente activo y (ii) un material que es sensible al pH ácido; en donde la pluralidad de partículas se dispersa en una matriz que comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidón pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos y en donde la forma de dosificación libera al menos aproximadamente el 70 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolución in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 ºC.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones de liberacion inmediata resistentes a la manipulacion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de las formas de dosificacion farmaceuticas que son resistentes a la manipulacion y al abuso.
Antecedentes
Los productos farmaceuticos son a veces objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opioide puede ser mas potente cuando se administra por v^a parenteral en comparacion con la misma dosis administrada por v^a oral. Algunas formulaciones pueden manipularse para proporcionar el agonista opioide contenido en las mismas para su uso ilfcito. Las formulaciones de agonistas opioides que tienen por objeto su uso oral son a veces trituradas o sometidas a extraccion con disolventes (p. ej., etanol) por los toxicomanos para proporcionar el opioide contenido en las mismas para su uso no prescrito ilfcito (p. ej., la administracion nasal o parenteral).
Previamente ha habido intentos en la tecnica de controlar el abuso potencial asociado a los analgesicos opioides de liberacion inmediata. Por ejemplo, la combinacion de pentazocina y naloxona se ha utilizado en comprimidos disponibles en los Estados Unidos, disponible en el mercado como Talwin® Nx de Sanofi-Winthrop. Talwin® Nx contiene hidrocloruro de pentazocina equivalente a 50 mg de base y hidrocloruro de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Talwin® Nx esta indicado para el alivio del dolor moderado a grave. La cantidad de naloxona presente en esta combinacion tiene baja actividad cuando se toma por via oral e interfiere mmimamente con la accion farmacologica de la pentazocina. Sin embargo, esta cantidad de naloxona por via parenteral tiene una profunda accion antagonista a los analgesicos narcoticos. Por tanto, la inclusion de naloxona pretende frenar una forma de mal uso de la pentazocina oral que se produce cuando la forma de dosificacion se solubiliza y se inyecta. Por tanto, esta dosificacion tiene un potencial menor para el mal uso parenteral que las formulaciones orales anteriores de pentazocina. Una terapia de combinacion fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) ha estado disponible en Alemania para el tratamiento del dolor grave desde 1978 (Valoron® N, Goedecke). El fundamento para la combinacion de estos farmacos es el alivio eficaz del dolor y la prevencion de la adiccion a tilidina a traves de antagonismos inducidos por naloxona en el receptor de morfina. En 1991 se introdujo una combinacion fija de buprenorfina y naloxona en Nueva Zelanda (Temgesic® Nx, Reckitt & Colman) para el tratamiento del dolor.
El documento WO 2010/066034 A1 describe una formulacion de farmaco oral para la reduccion del potencial de abuso que comprende una sal farmaceuticamente aceptable de un farmaco narcotico, en donde el farmaco narcotico tiene una estructura qmmica que incluye al menos una amina protonada con carga positiva y un agente alcalinizante para reducir la solubilidad del farmaco narcotico en una solucion no acida.
Aslani et al. (J. Microencapsulation, 1996, Vol. 13, n.° 5, 601-614) analiza el efecto de las condiciones de gelificacion y los medios de disolucion sobre la liberacion de paracetamol desde perlas de gel de alginato.
El documento US 2008/0152595 A1 describe un compuesto farmaceutico terapeutico que tiene al menos dos subunidades aisladas de liberacion inmediata, que comprende (a) una primera subunidad aislada de liberacion inmediata que comprende una mezcla de un polfmero formador de gel; un irritante de los tejidos nasales y un disgregante y (b) una segunda subunidad aislada de liberacion inmediata que comprende un analgesico opioide.
El documento WO 2010/069050 A1 describe una composicion solida para la administracion oral de al menos un agente farmaceuticamente activo, que comprende una primera capa que comprende una primera poblacion de micropartfculas de liberacion controlada que tiene un agente farmaceuticamente activo dispuesto en la misma, una segunda capa que comprende un agente farmaceuticamente activo dispuesto en la misma y un material superabsorbente dispuesto dentro de la primera capa, la segunda capa o tanto la primera capa como la segunda capa. Se afirma que (i) cuando la composicion esta intacta y se expone a un ambiente acuoso, el agente farmaceuticamente activo dispuesto en la segunda capa se libera inicialmente a una velocidad mas rapida que el agente farmaceuticamente activo dispuesto en la primera capa y (ii) cuando la composicion se tritura y se expone a un ambiente acuoso, el material superabsorbente se hincha para crear un gel duro que atrapa las micropartfculas, con lo cual el gel duro, las micropartfculas o tanto el gel duro como las micropartfculas proporcionan una liberacion controlada de al menos el agente farmaceuticamente activo dispuesto dentro de las micropartfculas.
Existe una necesidad en la tecnica de una forma de dosificacion de liberacion inmediata que contenga un farmaco susceptible de abuso que sea resistente al abuso parenteral y nasal. En el caso de los analgesicos opioides, existe una necesidad de una formulacion de liberacion inmediata resistente a la manipulacion que no se base solamente en la inclusion de un antagonista en la formulacion para impedir el abuso parenteral y nasal.
Compendio de la invencion
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprenda un agente activo (p. ej., un analgesico opioide) que sea resistente a la
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manipulacion.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprenda un agente activo (p. ej., un analgesico opioide) que sea objeto de menos abuso parenteral que otras formas de dosificacion.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprenda un agente activo (p. ej., un analgesico opioide) que sea objeto de menos abuso intranasal que otras formas de dosificacion.
Es un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprenda un agente activo (p. ej., un analgesico opioide) que sea objeto de menos desvfo que otras formas de dosificacion.
Es un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invencion tratar una enfermedad o afeccion (p. ej., dolor) en pacientes humanos mediante la administracion de una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata como se describe en la presente memoria a un paciente que lo necesite.
Es un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar un metodo de tratamiento del dolor en pacientes humanos con una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprenda un analgesico opioide reduciendo al mismo tiempo el potencial de abuso de la forma de dosificacion.
Es un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar un metodo de fabricacion de una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de un agente activo (p. ej., un analgesico opioide) como se describe en la presente memoria.
Es un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar un uso de un medicamento (p. ej., un analgesico opioide) en la fabricacion de una forma de dosificacion resistente a la manipulacion como se describe en la presente memoria para el tratamiento de una patologfa (p. ej., dolor).
Los objetos anteriores de la presente invencion y otros pueden conseguirse por la presente invencion, que en ciertas realizaciones se refiere a una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula (i) un agente activo y (ii) un material que es sensible al pH acido; en donde la pluralidad de partfculas se dispersa en una matriz que comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos y en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
En ciertas realizaciones, el material que es sensible al pH acido es menos soluble en un intervalo de pH de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8,5 que un intervalo de pH de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5.
En ciertas realizaciones, la pluralidad de partfculas se dispersa en la matriz y se comprime en un comprimido o se contiene dentro de una capsula farmaceuticamente aceptable. La matriz puede contener al menos uno de un disgregante o una carga.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida descrita en la presente memoria libera al menos aproximadamente el 70 % en peso o al menos aproximadamente el 75 % en peso o al menos aproximadamente el 80 % en peso o al menos aproximadamente el 85 % en peso o al menos aproximadamente el 90 % en peso o al menos aproximadamente el 95 % en peso del farmaco (p. ej., agonista opioide) a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida descrita en la presente memoria libera al menos aproximadamente el 85 % en peso, al menos aproximadamente el 90 % en peso o al menos aproximadamente el 95 % en peso o al menos aproximadamente el 98 % en peso del farmaco (p. ej., agonista opioide) a los 60 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
En otras realizaciones, la viscosidad resultante de la mezcla de una dosis unitaria de la forma de dosificacion con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita o reduce la capacidad del farmaco (p. ej., agonista opioide) de ser aspirado en una jeringuilla o de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal.
En realizaciones con un primer y un segundo agente activo, la viscosidad resultante de la mezcla de una dosis unitaria de la forma de dosificacion con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita o reduce la capacidad del primer agente activo, del segundo agente activo o de ambos agentes de ser aspirados en una jeringuilla o de ser absorbidos de forma sistemica, cuando se administran por via parenteral o nasal.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral solida de liberacion
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inmediata que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula (i) un agonista opioide y (ii) un material que es sensible al pH acido; en donde la pluralidad de partfculas se dispersa en una matriz que comprende (i) un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos y (ii) un disgregante opcional; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agonista opioide a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C y en donde la viscosidad de la forma de dosificacion mezclada con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita o reduce la capacidad del agonista opioide de ser aspirado en una jeringuilla o de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a formas de dosificacion orales solidas de liberacion inmediata como se describen en la presente memoria que comprenden mas de un agente activo. A modo de ejemplo, una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de este tipo puede comprender una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula (i) un nucleo que comprende un primer agente activo; (ii) un recubrimiento que comprende un segundo agente activo aplicado en capas sobre el nucleo y (iii) un material que es sensible al pH acido aplicado en capas sobre el nucleo recubierto; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del primer agente activo, del segundo agente activo o de ambos agentes activos, a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C. Las combinaciones de agentes activos consideradas incluyen, pero no se limitan a, analgesicos opioides y analgesicos no opioides. Las combinaciones de ejemplo incluyen oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y acetaminofeno; oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aspirina; oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma e ibuprofeno; hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y acetaminofeno e hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma e ibuprofeno.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula (i) un agonista opioide y (ii) un material que es sensible al pH acido; en donde la pluralidad de partfculas se dispersa en una matriz que comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos y un disgregante; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agonista opioide a de los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C; y en donde la viscosidad de la forma de dosificacion mezclada con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita que el agonista opioide se absorba de forma sistemica o reduce la capacidad del agonista opioide de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula (i) un nucleo que comprende un primer agente activo (p. ej., un analgesico no opioide tal como acetaminofeno, ibuprofeno o aspirina); (ii) un recubrimiento que comprende un segundo agente activo (p. ej., un agonista opioide, tal como oxicodona, hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de las mismas) aplicado en capas sobre el nucleo y (iii) un material que es sensible al pH acido aplicado en capas sobre el nucleo recubierto; en donde la pluralidad de partfculas se dispersa en una matriz que comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos y un disgregante; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agonista opioide a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C; y en donde la viscosidad de la forma de dosificacion mezclada con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita que el agonista opioide se absorba de forma sistemica o reduce la capacidad del agonista opioide de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso para preparar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende (i) preparar una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula un agente activo y un material que es sensible al pH acido y (ii) dispersar la pluralidad de partfculas en una matriz que comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la presente descripcion se refiere a un proceso para preparar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende (i) granular un agente activo y un material que es sensible al pH acido para obtener una granulacion; (ii) comprimir la granulacion en un comprimido o contener la granulacion en una capsula; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agente activo a los 45 minutos, medido por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de una forma de dosificacion como se describe en la presente memoria que libera al menos aproximadamente el 70 % en peso o al
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menos aproximadamente el 75 % en peso o al menos aproximadamente el 80 % en peso o al menos aproximadamente el 85 % en peso o al menos aproximadamente el 90 % en peso o al menos aproximadamente el 95 % en peso del farmaco (p. ej., agonista opioide) a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de una forma de dosificacion oral solida como se describe en la presente memoria que libera al menos aproximadamente el 85 % en peso o al menos aproximadamente el 90 % en peso o al menos aproximadamente el 95 % en peso o al menos aproximadamente el 98% en peso del farmaco (p. ej., agonista opioide) a los 60 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de una forma de dosificacion oral solida como se describe en la presente memoria que comprende (a) preparar una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula (i) un nucleo que comprende un primer agente activo (p. ej., un analgesico no opioide); (ii) un recubrimiento que comprende un segundo agente activo (p. ej., un analgesico opioide) y (iii) un material que es sensible al pH acido aplicado en capas sobre el nucleo recubierto; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del primer agente activo, del segundo agente activo o de ambos agentes activos, a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de una forma de dosificacion como se describe en la presente memoria en donde la viscosidad resultante de la mezcla una dosis unitaria de la forma de dosificacion (triturada o sin triturar) con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita o reduce la capacidad del farmaco (p. ej., agonista opioide) de ser aspirado en una jeringuilla o de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal.
En la descripcion de la presente invencion, los siguientes terminos han de utilizarse como se indica a continuacion. Como se emplean en la presente memoria, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, p. ej., la referencia a "un agente activo" incluye un agente activo individual, asf como una mezcla de dos o mas agentes activos diferentes y la referencia a un "agente gelificante" incluye un agente gelificante individual, asf como una mezcla de dos o mas agentes gelificantes diferentes y similares.
Como se emplean en la presente memoria, las expresiones "agente activo", "principio activo", "agente farmaceutico" y "farmaco" se refieren a cualquier material que tiene por objeto producir un efecto deseado terapeutico, profilactico o de otro tipo, aprobado o no por una agencia gubernamental para ese fin. Estos terminos con respecto a los agentes espedficos incluyen todas las formas farmaceuticamente activas del agente, incluyendo la forma de base libre del agente y todas las sales farmaceuticamente aceptables, complejos, estereoisomeros, formas cristalinas, cocristales, eter, esteres, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos, donde la forma es farmaceuticamente activa.
Como se emplea en la presente memoria, la expresion "terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de farmaco o a la velocidad de administracion del farmaco necesaria para producir un resultado terapeutico deseado.
Como se emplea en la presente memoria, la expresion "profilacticamente eficaz" se refiere a la cantidad de farmaco o a la velocidad de administracion del farmaco necesaria para producir un resultado profilactico deseado.
Como se emplea en la presente memoria, el termino "estereoisomeros" es un termino general para todos los isomeros de moleculas individuales que difieren solo en la orientacion de sus atomos en el espacio. Incluye enantiomeros e isomeros de compuestos con uno o mas centros quirales que no son imagenes especulares uno de otro (diastereomeros).
El termino "enantiomero" o "enantiomerico" se refiere a una molecula que es no superponible sobre su imagen especular y, por tanto, opticamente activa en donde el enantiomero rota el plano de la luz polarizada en una direccion en un cierto grado y su imagen especular rota el plano de la luz polarizada en el mismo grado pero en la direccion opuesta.
La expresion "centro quiral" se refiere a un atomo de carbono al que estan unidos cuatro grupos diferentes.
El termino "racemico" se refiere a una mezcla de enantiomeros.
El termino "resolucion" se refiere a la separacion o concentracion o agotamiento de una de las dos formas enantiomericas de una molecula.
El termino "paciente" se refiere a un sujeto, en particular un ser humano, que ha presentado una manifestacion clmica de un smtoma o smtomas particulares que indican la necesidad de tratamiento, que se trata de forma preventiva o profilactica para una afeccion o que se ha diagnosticado con una afeccion que se trata. El termino "sujeto" incluye la definicion del termino "paciente" y no excluye a los individuos que son completamente normales en todos los aspectos o con respecto a una afeccion particular.
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"Sales farmaceuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a, sales de acidos inorganicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y similares; sales de acidos organicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato y similares; sales de aminoacidos tales como arginato, asparraginato, glutamato y similares; sales de metal tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinoterreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares y sales de aminas organicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
El termino "ppm" como se emplea en la presente memoria significa "partes por millon". En cuanto a la 14- hidroxicodeinona, "ppm" significa partes por millon de 14-hidroxicodeinona en un producto de muestra en particular. El nivel de 14-hidroxicodeinona puede determinarse mediante cualquier metodo conocido en la tecnica, preferiblemente mediante analisis por HPLC usando deteccion de UV.
La expresion "aplicado en capas" significa aplicarse como recubrimiento completo o parcial sobre un sustrato (p. ej., un nucleo inerte).
El termino "biodisponibilidad" se define para los fines de la presente invencion como el grado pertinente en que el farmaco (p. ej., oxicodona) se absorbe desde las formas de dosificacion unitarias. La biodisponibilidad tambien se denomina ABC (es decir, area bajo la curva concentracion/tiempo en plasma).
La expresion "Cmax" indica la concentracion plasmatica maxima obtenida durante el intervalo de dosificacion.
La expresion "Tmax" indica el tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima (Cmax).
La expresion "poblacion de pacientes" o "poblacion de sujetos" o "poblacion de sujetos sanos" significa que el analisis (o reivindicacion) se refiere a los parametros farmacocineticos medios de al menos dos pacientes, sujetos o sujetos sanos; al menos seis pacientes, sujetos o sujetos sanos; o al menos doce pacientes, sujetos o sujetos sanos.
Para los fines de la presente invencion, las formulaciones descritas en la presente memoria son preferiblemente proporcionales a la dosis. En las formulaciones proporcionales a la dosis, los parametros farmacocineticos (p. ej., ABC y Cmax) y/o la liberacion in vitro aumentan linealmente de una concentracion de dosificacion a otra. Por tanto, la farmacocinetica y los parametros in vitro de una dosis particular pueden deducirse a partir de los parametros de una dosis diferente de la misma formulacion.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es una representacion grafica de una formulacion segun la presente invencion.
La Figura 2 es una representacion grafica alternativa de una formulacion segun la presente invencion.
La Figura 3 es una representacion grafica de un proceso para la preparacion de una realizacion de la presente invencion.
La Figura 4 es una representacion grafica de los resultados farmacocineticos del Ejemplo 5.
La Figura 5 es una representacion grafica de los datos de disolucion de la Formulacion 6B del Ejemplo 8.
La Figura 6 es una representacion grafica de los datos de disolucion de la Formulacion 6C del Ejemplo 8.
La Figura 7 es una representacion grafica de los datos de disolucion de la Formulacion 7 del Ejemplo 8.
La Figura 8 es un diagrama de flujo de un proceso de fabricacion para la aplicacion de capas de un primer agente activo con un segundo agente activo.
La Figura 9 es un diagrama de flujo de un proceso de fabricacion para la aplicacion de capas de un material sensible al pH acido sobre sustratos segun una realizacion de la invencion.
La Figura 10 es un diagrama de flujo de un proceso de fabricacion para la preparacion de un comprimido segun una realizacion de la invencion.
La Figura 11 es una representacion grafica de los datos de disolucion para el Ejemplo 10.
Descripcion detallada
Las formulaciones basadas en partfculas de agentes activos han utilizado diversos materiales con el fin de controlar la liberacion del agente activo despues de la administracion oral. Por ejemplo, las formulaciones de agentes activos basadas en polfmeros pueden disenarse para liberar el agente activo durante un penodo de tiempo prolongado o para dirigir la liberacion del agente activo a un punto espedfico en el sistema gastrointestinal basandose en una
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liberacion diferencial dependiente del pH.
Ademas, se han considerado agentes gelificantes para su uso en formulaciones farmaceuticas con el fin de impedir el abuso de formas de dosificacion que contienen un farmaco susceptible de abuso. Una forma de abuso es la trituracion de una forma de dosificacion de liberacion controlada con el fin de liberar el farmaco contenido en la misma para su uso ilfcito tal como la administracion parenteral o por medio de la absorcion a traves de una superficie mucosa. Cuando una forma de dosificacion que tiene un agente gelificante se tritura y despues se mezcla con una solucion, se obtiene una viscosidad que puede inhibir que el farmaco se aspire en una aguja, obstaculizando de este modo el abuso parenteral. De forma similar, cuando la forma de dosificacion triturada se aplica a una superficie mucosa (p. ej., la cavidad nasal) la composicion se gelificara tras el contacto con la humedad de la mucosa, inhibiendo de este modo la absorcion.
Las formas de dosificacion de liberacion controlada de farmacos de abuso han recibido una atencion considerable en un intento de desarrollar tecnologfas resistentes a la manipulacion ya que la trituracion de la forma de dosificacion puede liberar una cantidad de agente activo que tiene por objeto normalmente la liberacion prolongada (p. ej., de 12 a 24 horas).
Las formas de dosificacion de liberacion inmediata son tambien objeto de abuso y presentan problemas de seguridad publica cuando se administran por vfas distintas de la prevista. Uno de los problemas que se debe superar en la incorporacion de un polfmero y/o un agente gelificante en una forma de dosificacion de liberacion inmediata son las caractensticas de liberacion controlada que un agente de este tipo puede transmitir a una forma de dosificacion cuando se incluye en cantidades suficientes para inhibir la manipulacion.
En ciertas situaciones, una forma de dosificacion de liberacion inmediata puede ser objeto de abuso sin trituracion, p. ej., poniendo en contacto la forma de dosificacion intacta con un lfquido para disolver el agente activo contenido en la misma. Esto puede ser un problema en particular con las formas de dosificacion de liberacion inmediata intactas que estan en forma de partfculas, dada la mayor area superficial y la mayor disolucion de dichas formas de dosificacion.
Las formas de dosificacion de liberacion inmediata desempenan un papel vital en el tratamiento de las afecciones tanto agudas como cronicas (p. ej., el tratamiento del dolor con analgesicos opioides). Por tanto, es importante proporcionar una forma de dosificacion resistente a la manipulacion de un farmaco susceptible de abuso que mantenga un perfil de liberacion inmediata. En ciertas realizaciones, el perfil de liberacion inmediata es de manera que la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % p/p del farmaco a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml HCl 0,1 N o fluido gastrico simulado sin enzimas (FGS) a 37 °C. En otras realizaciones, el perfil de liberacion inmediata es de manera que la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % p/p del farmaco a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (cestillo) a 50 rpm en 900 ml de agua destilada a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula (i) un agente activo y (ii) un material que es sensible al pH acido; en donde la pluralidad de partfculas se dispersa en una matriz que comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos; y en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N o fluido gastrico simulado sin enzimas (FGS) a 37 °C. Como alternativa, dichas realizaciones pueden liberar al menos aproximadamente el 70 % p/p del farmaco a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (cestillo) a 50 rpm en 900 ml de agua destilada a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula (i) un agente activo susceptible de abuso (p. ej., un agonista opioide) y (ii) un material que es sensible al pH acido; en donde la pluralidad de partfculas se dispersa en una matriz que comprende (i) un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos y (ii) un disgregante opcional; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N o fluido gastrico simulado sin enzimas (FGS) a 37 °C. Como alternativa, dichas realizaciones pueden liberar al menos aproximadamente el 70 % p/p del farmaco a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (cestillo) a 50 rpm en 900 ml de agua destilada a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la velocidad de liberacion del agente activo (p. ej., agonista opioide) es mas lenta en agua en comparacion con HCl 0,1 N. Por ejemplo, la cantidad de agente activo liberado en uno o mas puntos temporales seleccionados de 5, 10, 15, 30, 45 o 60 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de agua destilada a 37 °C es menor que la cantidad de agente activo liberado en el mismo punto o puntos temporales como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (cestillo) a 50 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 °C. En ciertas realizaciones, la relacion de la cantidad liberada en el agua a la cantidad liberada en HCl
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0,1 N en cada uno de los puntos temporales es de aproximadamente 1:10 a menos de 1:1; de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 9:10, de aproximadamente 3:10 a aproximadamente 4:5, o de aproximadamente 2:5 a aproximadamente 7:10 o de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 3:5. En otras realizaciones, la relacion es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 9:10, de aproximadamente 3:10 a aproximadamente 9:10, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 9:10, de aproximadamente 7:10 a aproximadamente 9:10 o de aproximadamente 4:5 a aproximadamente 9:10. En otras realizaciones, la relacion es de aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:5, aproximadamente 3:10, aproximadamente 2:5, aproximadamente 1:2, aproximadamente 3:5, aproximadamente 7:10; aproximadamente 4:5 o aproximadamente 9:10.
Una dosis unitaria de una forma de dosificacion de liberacion inmediata de la presente invencion puede incluir, sin limitacion, de aproximadamente 2 a aproximadamente 75 partfculas; de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 partfculas o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 partfculas. En otras realizaciones, una dosis unitaria de una forma de dosificacion de liberacion inmediata de la presente invencion puede incluir, sin limitacion, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 partfculas; de aproximadamente 75 a aproximadamente 350 partfculas; de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 partfculas o de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 partfculas.
Las partfculas utilizadas en la presente invencion pueden tener un diametro medio de aproximadamente 0,1°mm a aproximadamente 10°mm; de aproximadamente 0,5°mm a aproximadamente 8°mm; de aproximadamente 1°mm a aproximadamente 6°mm; o de aproximadamente 2°mm a aproximadamente 4°mm.
En ciertas realizaciones que comprenden un agente gelificante, la viscosidad de la forma de dosificacion (triturada o intacta) mezclada con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita o reduce la capacidad del agente activo de ser aspirado en una jeringuilla o de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal.
En ciertas realizaciones, con respecto a la pluralidad de partfculas de la presente invencion, cada partfcula comprende: (i) un nucleo que comprende el agente activo y (ii) el material que es sensible al pH acido aplicado en capas sobre el nucleo. En dichas realizaciones, el nucleo puede comprender (i) un excipiente inerte (p. ej., una esfera de azucar) aplicado en capas con el agente activo o (ii) el agente activo dispersado en un excipiente farmaceuticamente aceptable. Como alternativa, el nucleo puede comprender el agente activo sin ningun excipiente o con el mmimo de excipiente.
En otras realizaciones, con respecto a la pluralidad de partfculas, cada partfcula comprende: (i) un nucleo que comprende un excipiente inerte y (ii) un recubrimiento que comprende tanto el agente activo como el material que es sensible al pH acido aplicado en capas sobre el nucleo.
En realizaciones adicionales, con respecto a la pluralidad de partfculas, cada partfcula comprende el agente activo dispersado en el material que es sensible al pH acido (p. ej., en forma de una mezcla o una granulacion). En dicha realizacion, la partfcula puede tener un recubrimiento opcional tal como un recubrimiento de pelfcula.
En otras realizaciones, cada nucleo de la pluralidad de partfculas puede comprender un agente activo adicional en lugar de, o ademas de, un excipiente inerte. Por ejemplo, un primer agente activo puede utilizarse como sustrato para el recubrimiento con un segundo agente activo sobre el mismo. El primer agente activo puede ser un principio activo farmaceutico sustancialmente puro o puede estar mezclado con un excipiente farmaceuticamente aceptable antes del recubrimiento con el segundo agente activo. El primer agente activo utilizado como un sustrato puede estar en forma de, p. ej., un polvo o granulos. El segundo agente activo puede aplicarse al primer agente activo por cualquier medio, tal como recubrimiento por pulverizacion.
En otras realizaciones, el nucleo puede comprender un primer agente activo aplicado en capas sobre un excipiente inerte y el segundo agente activo aplicado en capas sobre el mismo. Como alternativa, el primer agente activo puede dispersarse en un excipiente farmaceuticamente aceptable para formar una pluralidad de sustratos y el segundo agente activo puede aplicarse en capas sobre el mismo. Un subrecubrimiento opcional de un material de formacion de pelfcula (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa o alcohol polivimlico) puede aplicarse en capas entre el primer y el segundo agente activo.
En realizaciones adicionales, el nucleo puede comprender un excipiente inerte aplicado en capas con un recubrimiento que comprende una mezcla del primer agente activo y el segundo agente activo. Como alternativa, el primer agente activo y el segundo agente activo pueden dispersarse ambos en un excipiente farmaceuticamente aceptable para formar una pluralidad de sustratos y el material sensible al pH acido puede aplicarse en capas sobre los mismos.
El material que es sensible al pH acido de la presente invencion puede ser un polfmero. En ciertas realizaciones, el polfmero es soluble en un pH de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5. En otras realizaciones, el polfmero es insoluble en un pH de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8,5. En realizaciones adicionales, el polfmero es menos soluble en un intervalo de pH de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8,5 que en un intervalo de pH de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5.
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En ciertas realizaciones, el material que es sensible al pH acido proporciona menor disolucion del activo agente (p. ej., agonista opioide) en una cantidad de disolvente utilizado normalmente para la extraccion i^cita (p. ej., de 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua) en comparacion con la disolucion en el sistema gastrico tras la administracion. Esto puede comprobarse por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de agua destilada a 37 °C y disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (cestillo) a 50 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 °C. La relacion de la cantidad liberada en el agua a la cantidad liberada en HCl 0,1 N en uno o mas puntos temporales seleccionados de 5, 10, 15, 30, 45 o 60 es de aproximadamente 1:10 a menos de 1:1; de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 9:10, de aproximadamente 3:10 a aproximadamente 4:5 o de aproximadamente 2:5 a aproximadamente 7:10 o de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 3:5. En otras realizaciones, la relacion es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 9:10, de aproximadamente 3:10 a aproximadamente 9:10, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 9:10, de aproximadamente 7:10 a aproximadamente 9:10 o de aproximadamente 4:5 a aproximadamente 9:10. En otras realizaciones, la relacion es de aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:5, aproximadamente 3:10, aproximadamente 2:5, aproximadamente 1:2, aproximadamente 3:5, aproximadamente 7:10; aproximadamente 4:5 o aproximadamente 9:10.
El polfmero utilizado en la presente invencion puede ser, p. ej., un poliacrilato, un polisacarido, una resina de intercambio ionico o una mezcla de los mismos.
Un ejemplo de un poliacrilato que puede utilizarse en la presente invencion es un copolfmero que comprende grupos amino y/o alquilamino y/o dialquilamino tal como copolfmeros que comprenden metacrilato de metilo y metacrilato de dietilaminoetilo tales como el disponible en el mercado como Kollicoat Smartseal 30 D® de BASF. Otro ejemplo es un copolfmero que comprende metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo tal como el disponible en el mercado como Eudragit E 100® (granulos) o Eudragit E PO® (polvo) de Evonik. En ciertas realizaciones, el poliacrilato se aplica a las partfculas en una cantidad para proporcionar un aumento de peso de aproximadamente el 10% (p/p) a aproximadamente el 90% (p/p); o de aproximadamente el 20% (p/p) a aproximadamente el 80 % (p/p); o de aproximadamente el 30 % (p/p) a aproximadamente el 70 % (p/p); o de aproximadamente el 40 % (p/p) a aproximadamente el 60 % (p/p).
Un ejemplo de un polisacarido que puede utilizarse en la presente invencion es el quitosano.
Los ejemplos de resinas de intercambio ionico que pueden utilizarse en la presente invencion incluyen resina de polacrilex, sal de polacrilina, sulfonato de poliestireno de sodio, resina de colestiramina o una mezcla de los mismos.
En realizaciones que comprenden un agente gelificante en la matriz, el agente gelificante puede estar en una cantidad de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 50 % (p/p) o de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 10 % (p/p) de la forma de dosificacion total.
El agente gelificante utilizado en las formas de dosificacion de liberacion inmediata de la presente descripcion puede seleccionarse entre azucares, alcoholes derivados de azucar (p. ej., manitol, sorbitol y similares), almidon y derivados de almidon, derivados de celulosa (p. ej., celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa), attapulguitas, bentonitas, dextrina, alginatos, carragenina, gomas (p. ej., goma de tragacanto, goma arabiga, goma guar y goma de xantano), pectina, gelatina, caolm, lecitina, silicato de magnesio y aluminio, carbomeros, carbopoles, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, dioxido de silicio, curdlano, furceleran, polvo de clara de huevo, lactoalbumina, protema de soja, quitosano, agentes tensioactivos, sistemas mixtos de agentes tensioactivos/humectantes, emulsionantes, otros materiales polimericos y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el agente gelificante es goma de xantano. En otras realizaciones de la presente descripcion, el agente gelificante es pectina. La pectina o sustancias pecticas incluyen pectatos purificados o aislados y pectina natural en bruto a partir de fuentes tales como residuos de manzana, cftricos o remolacha azucarera que han sido sometidos, en caso necesario, a esterificacion o desesterificacion (p. ej., por medio de alcali o enzimas). Las pectinas tambien pueden derivar de frutas dtricas tales como lima, limon, pomelo y naranja. Segun la presente invencion, el agente gelificante puede seleccionarse del grupo que consiste en almidon pregelatinizado (p. ej., Swelstar® de Asahi Kasei), hidroxietilcelulosa (p. ej., Natrosol® de Ashland Inc.), goma guar (p. ej., Supercol® de Ashland Inc.), goma de xantano, alginato, carragenina y una mezcla de los mismos.
El agente gelificante se incluye preferiblemente en la forma de dosificacion de manera que la viscosidad de la forma de dosificacion mezclada (triturada o intacta) con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita o reduce la capacidad del agente activo (p. ej., agonista opioide) de ser aspirado en una jeringuilla o de ser absorbido de forma sistemica cuando se administra por via parenteral o nasal. La viscosidad puede ser, p. ej., de aproximadamente 10 cP a aproximadamente 100 cP; de aproximadamente 25 cP a aproximadamente 75 cP; al menos aproximadamente 20 cP; al menos aproximadamente 40 cP o al menos aproximadamente 60 cP.
En ciertas realizaciones, la cantidad en peso de agente gelificante contenido en la forma de dosificacion de liberacion inmediata de la presente invencion no es mayor que la cantidad en peso de farmaco (p. ej., agonista opioide). En otras realizaciones, la cantidad en peso de agente gelificante contenido en las formas de dosificacion de liberacion inmediata de la presente invencion es menor que la cantidad en peso del farmaco. En realizaciones adicionales, la cantidad en peso de agente gelificante contenido en las formas de dosificacion de liberacion
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inmediata de la presente invencion es mayor que la cantidad en peso del farmaco.
En ciertas realizaciones, las formas de dosificacion de liberacion inmediata de la presente invencion contienen una relacion de peso de agente gelificante a farmaco (p. ej., agonista opioide) de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10; de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5; de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5; de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 1:1; aproximadamente 1:1,25; o aproximadamente 1,25:1.
En realizaciones que comprenden un disgregante en la matriz, el disgregante puede estar en una cantidad de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 25 % (p/p) o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % (p/p) de la forma de dosificacion total.
El disgregante puede seleccionarse del grupo que consiste en carboximetilcelulosa de sodio reticulada, almidon, glicolato de sodio de almidon, polivinilpirrolidona reticulada, crospovidona y una mezcla de los mismos.
En realizaciones que comprenden una carga en la matriz, la carga puede estar en una cantidad de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 95 % (p/p) o de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 50 % (p/p) de la forma de dosificacion total.
La carga puede ser un sacarido, p. ej., seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, manitol, un derivado de celulosa y una mezcla de los mismos. En realizaciones particulares, la carga puede ser lactosa (p. ej., Fast Flo® de Foremost Farms) o celulosa microcristalina (p. ej., Avicel® de FMC BioPolymer).
En ciertas realizaciones, las partfculas de la forma de dosificacion pueden aplicarse en capas con una capa de barrera. La capa de barrera puede incluirse, p. ej., para proporcionar estabilidad o para evitar la migracion del agente activo dentro de la matriz. En realizaciones con una capa de barrera, el material y/o la cantidad de material utilizado preferiblemente no interferiran sustancialmente con el perfil de liberacion del agente activo desde la forma de dosificacion. El material para la capa de barrera puede ser, p. ej., un polfmero acnlico, un polfmero celulosico o un polfmero de vinilo. Las capas de barrera preferidos de la presente invencion incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivimlico, povidona o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, la capa de barrera se aplica a las partfculas en una cantidad para proporcionar una ganancia de peso de aproximadamente el 1 % (p/p) a aproximadamente el 10 % (p/p); o de aproximadamente el 4 % (p/p) a aproximadamente el 7 % (p/p).
Las formas de dosificacion de la presente invencion pueden incluir un agente aversivo para impedir adicionalmente el uso ilfcito del agente activo contenido en la misma. El agente aversivo puede incluirse en la pluralidad de partfculas, la matriz o en ambos componentes de la forma de dosificacion. El agente aversivo puede ser, p. ej., un emetico, un antagonista, un agente amargante, un irritante o una mezcla de los mismos.
El emetico puede seleccionarse, p. ej., del grupo que consiste en metil cefalina, cefalina, hidrocloruro de emetina, psicotrina, O-metilpsicotrina, emetamina, ipecamina, hidroipecamina, acido ipecacunhico y una mezcla de los mismos. En realizaciones particulares, el emetico es ipecacuana.
El antagonista puede seleccionarse, p. ej., del grupo que consiste en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
El agente amargante puede seleccionarse, p. ej., del grupo que consiste en aceites saborizantes, productos aromaticos saborizantes, oleorresinas, extractos de plantas, extractos de hojas, extractos de flores, extractos de frutas, derivados de sacarosa, derivados de clorosacarosa, sulfato de quinina, benzoato de denatonio y una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, el agente amargante es aceite de hierbabuena, aceite de menta, aceite de eucalipto, aceite de nuez moscada, pimienta de Jamaica, macis, aceite de almendras amargas, mentol o una mezcla de los mismos. En otras realizaciones, el agente amargante se extrae de una fruta seleccionada del grupo que consiste en limon, naranja, lima, pomelo y una mezcla de los mismos. En una realizacion particular, el agente amargante es benzoato de denatonio.
El irritante puede seleccionarse, p. ej., de un tensioactivo, capsaicina o un analogo de capsaicina. El analogo de capsaicina puede seleccionarse del grupo que consiste en resiniferatoxina, tiniatoxina, heptanoilisobutilamida, guayacilamida de heptanoflo, isobutilamida, guayacilamida, dihidrocapsaicina, octilester de homovainillilo, vainillilamida de nonanoflo y una mezcla de los mismos.
El tensioactivo puede seleccionarse del grupo que consiste en poloxamero, un monoester de sorbitano, un monooleato de glicerilo, lauril sulfato de sodio y una mezcla de los mismos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la presente invencion libera, p. ej., al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 % o al menos aproximadamente el 95 % del agente activo (p. ej., agonista opioide) a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N o fluido gastrico simulado sin enzimas (FGS) a 37 °C.
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En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la presente invencion libera, p. ej., al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 98 % del agente activo (p. ej., agonista opioide) a los 60 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N o fluido gastrico simulado sin enzimas (FGS) a 37 °C.
En cierta realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la presente invencion libera, p. ej., al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 % o al menos aproximadamente el 95 % del agente activo (p. ej., agonista opioide) a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (cestillo) a 50 rpm en 900 ml de agua destilada a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la presente invencion libera, p. ej., al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 98 % del agente activo (p. ej., agonista opioide) a los 60 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (cestillo) a 50 rpm en 900 ml de agua destilada a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la presente invencion libera, p. ej., uno o mas de (i) al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 25% o al menos
aproximadamente el 35% del agente activo (p. ej., agonista opioide) a los 15 minutos o (ii) al menos
aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 35 % o al menos aproximadamente el 45 % del agente activo en 30 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de agua destilada a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la presente invencion libera, p. ej., (i) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 70 % del agente activo (p. ej., agonista opioide) a los 15 minutos, (ii) de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 80% del agente activo en 30 minutos y al menos aproximadamente el 90 % del agente activo en 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N o fluido gastrico simulado sin enzimas (FGS) a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la presente invencion libera, p. ej., uno o mas de (i) al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 25% o al menos
aproximadamente el 35% del agente activo (p. ej., agonista opioide) a los 15 minutos o (ii) al menos
aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 35 % o al menos aproximadamente el 45 % del agente activo en 30 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (cestillo) a 50 rpm en 900 ml de agua destilada a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la presente invencion libera, p. ej., (i) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 70 % del agente activo (p. ej., agonista opioide) a los 15 minutos, (ii) de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 80 % del agente activo a los 30 minutos y al menos aproximadamente el 90 % del agente activo en 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un aparato USP 1 (cestillo) a 50 rpm en 900 ml de agua destilada a 37 °C.
La forma de dosificacion de liberacion inmediata de la presente invencion puede estar en forma de un comprimido o contenida dentro de una capsula farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion particular como se representa en la Figura 1, una forma de dosificacion de liberacion inmediata (10) de la presente invencion puede comprender una pluralidad de partfculas (11), comprendiendo cada partfcula (i) un agente activo (12) (p. ej., un agonista opioide) y (ii) un material que es sensible al pH acido (13) (p. ej., quitosano, un poliacrilato o una resina de intercambio ionico); en donde la pluralidad de partfculas se dispersa en una matriz (14) que comprende (i) un agente gelificante; (ii) un disgregante y (iii) una carga; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 85 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C y en donde la viscosidad de la forma de dosificacion mezclada con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita o reduce la capacidad del agente activo de ser aspirado en una jeringuilla o de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal.
En ciertas realizaciones, la recuperacion del agente activo (p. ej., agonista opioide) es, p. ej., inferior a aproximadamente el 10%, inferior a aproximadamente el 8%, inferior a aproximadamente el 6%, inferior a aproximadamente el 4 %, inferior a aproximadamente el 2 %, inferior a aproximadamente el 1 %, inferior a aproximadamente el 0,8 %, inferior a aproximadamente el 0,6 %, inferior a aproximadamente el 0,4 % o inferior a inferior a aproximadamente el 0,2 %, basada en un ensayo de inyectabilidad por lo que la forma de dosificacion se mezcla o se tritura y se mezcla con 5 ml de disolvente y la solucion resultante se aspira con una aguja de calibre 27 1/2.
El disolvente utilizado en el ensayo de inyectabilidad puede ser, p. ej., agua corriente, agua destilada, solucion salina esteril, vinagre o etanol al 40 %. Ademas, durante el ensayo de inyectabilidad, el disolvente (antes o despues de la mezcla con la forma de dosificacion) puede estar sometido a calor de cualquier fuente tal como, p. ej., mediante el
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uso de un mechero de butano.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, la recuperacion del farmaco es, p. ej., inferior a aproximadamente el 10 %, inferior a aproximadamente el 8 %, inferior a aproximadamente el 6 %, inferior a aproximadamente el 4 %, inferior a aproximadamente el 2 %, inferior a aproximadamente el 1 %, inferior a aproximadamente el 0,8 %, inferior a aproximadamente el 0,6 %, inferior a aproximadamente el 0,4 % o inferior a inferior a aproximadamente el 0,2 %, basada en ensayos de inyectabilidad tanto calentados como sin calentar, por lo que la forma de dosificacion se
mezcla o se tritura y se mezcla con 5 ml de disolvente y la solucion resultante se aspira con una aguja de calibre 27
1/2.
En ciertas realizaciones, la relacion de extraccion a partir de un ensayo de estabilidad sin calentar a un ensayo de estabilidad calentado es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1; de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 4:1; de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1; de aproximadamente 1:2 a
aproximadamente 2:1; de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1,5:1; de aproximadamente 1:1,3 a
aproximadamente 1,3:1 o de aproximadamente 1:1,1 a aproximadamente 1,1:1.
Agentes activos
En ciertas realizaciones, el agente activo utilizado en la forma de dosificacion oral solida de la presente invencion se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la ECA, hormonas adenohipofisarias, agentes bloqueantes de neuronas adrenergicas, esteroides adrenocorticales, inhibidores de la biosmtesis de esteroides adrenocorticales, agonistas alfa adrenergicos, antagonistas alfa adrenergicos, agonistas selectivos alfa dos adrenergicos, analgesicos, antipireticos, agentes antiinflamatorios, androgenos, anestesicos locales y generales, agentes antiadictivos, antiandrogenos, agentes antiarntmicos, agentes antiasmaticos, agentes anticolinergicos, agentes anticolinesterasa, anticoagulantes, agentes antidiabeticos, agentes antidiarreicos, antidiureticos, agentes antiemeticos, agentes procineticos, agentes antiepilepticos, antiestrogenos, agentes antifungicos, agentes antihipertensivos, agentes antimicrobianos, agentes antimigranosos, agentes antimuscarmicos, agentes antineoplasicos, agentes antiparasitarios, agentes contra el Parkinson, agentes antiplaquetarios, antiprogestagenos, agentes contra la esquizofrenia, agentes antitiroideos, antitusivos, agentes antivirales, antidepresivos atfpicos, azaespirodecanodionas, barbituricos, benzodiacepinas, benzotiadiazidas, agonistas beta adrenergicos, antagonistas beta adrenergicos, antagonistas selectivos beta uno adrenergicos, agonistas selectivos beta dos adrenergicos, sales biliares, agentes que afectan al volumen y a la composicion de los fluidos corporales, butirofenonas, agentes que afectan a la calcificacion, bloqueantes de los canales de calcio, farmacos cardiovasculares, cannabinoides, catecolaminas y farmacos simpaticomimeticos, agonistas colinergicos, reactivadores de la colinesterasa, agentes anticonceptivos, agentes dermatologicos, difenilbutilpiperidinas, diureticos, alcaloides del cornezuelo del centeno, estrogenos, agentes bloqueantes ganglionares, agentes estimulantes ganglionares, hidantomas, agentes para el control de la acidez gastrica y el tratamiento de las ulceras pepticas, agentes hematopoyeticos, histaminas, antagonistas de la histamina, hormonas, antagonistas de 5-hidroxitriptamina, farmacos para el tratamiento de la hiperlipoproteinemia, hipnoticos, sedantes, agentes inmunosupresores, laxantes, metilxantinas, inhibidores de la monoaminoxidasa, agentes bloqueantes neuromusculares, nitratos organicos, agonistas opioides, antagonistas opioides, enzimas pancreaticas, fenotiazinas, progestagenos, prostaglandinas, agentes para el tratamiento de trastornos psiquiatricos, psicotropicos, retinoides, bloqueantes de los canales de sodio, agentes para la espasticidad y los espasmos musculares agudos, succinimidas, testosteronas, tioxantinas, agentes trombolfticos, agentes tiroideos, antidepresivos tridclicos, inhibidores del transporte tubular de compuestos organicos, farmacos que afectan a la motilidad uterina, vasodilatadores, vitaminas y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agente activo es susceptible de abuso (p. ej., un analgesico opioide, tal como un agonista opioide). En dichas realizaciones, el analgesico opioide se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroma, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en codema, fentanilo, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodema, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide es oxicodona o sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una cantidad, p. ej., de aproximadamente 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg o 30 mg.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, en donde el agente activo es hidrocloruro de oxicodona, se usa hidrocloruro de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de aproximadamente 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, menos de aproximadamente 5 ppm, menos de
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aproximadamente 2 ppm, menos de aproximadamente 1 ppm, menos de aproximadamente 0,5 ppm o menos de aproximadamente 0,25 ppm.
El documento WO 2005/097801 A1, Patente de los EE.UU. N.° 7.129.248 B2 y el documento US 2006/0173029 A1, todos los cuales se incorporan en la presente memoria por referencia, describen un proceso para preparar hidrocloruro de oxicodona que tiene niveles bajos de 14-hidroxicodeinona.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de la presente invencion comprende un agente activo que es un antagonista opioide (con o sin un agonista opioide). En dichas realizaciones, el antagonista opioide se selecciona del grupo que consiste en amifenazol, naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, nalmefeno, nadida, levalorfano, ciclozocina, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de la presente invencion comprende un agente activo que es un analgesico no opioide. En dichas realizaciones, el analgesico no opioide es acetaminofeno o un agente antinflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo que consiste en aspirina, celecoxib, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, acido tiaprofenico, fluprofeno, acido bucloxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido niflumico, acido tolfenamico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a las formas de dosificacion descritas en la presente memoria que utilizan agentes activos tales como benzodiacepinas, barbituricos o anfetaminas, antagonistas de los mismos o combinaciones de los mismos.
Las benzodiacepinas que se usan en la presente invencion pueden seleccionarse de alprazolam, bromazepam, clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam y sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables y sus mezclas. Los antagonistas de benzodiacepina que pueden utilizarse en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, flumazenilo y sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables.
Los barbituricos que se usan en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Los antagonistas de barbituricos que pueden usarse en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, anfetaminas y sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables.
Los estimulantes que se usan en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, anfetaminas, tales como anfetamina, complejo de resina de dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato y sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Los antagonistas de estimulantes que pueden usarse en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, benzodiacepinas y sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables como se describen en la presente memoria.
En realizaciones que comprenden un primer agente activo y un segundo agente activo como se describen en la presente memoria (p. ej., el primer agente activo es un sustrato para el recubrimiento con un segundo agente activo sobre el mismo), el primer agente activo puede ser un analgesico no opioide y el segundo agente activo puede ser un agonista opioide. Como alternativa, el primer agente activo puede ser un agonista opioide y el segundo agente activo puede ser un analgesico no opioide. En realizaciones particulares, el analgesico no opioide es acetaminofeno o un agente antinflamatorio no esteroideo (p. ej., ibuprofeno, aspirina o diclofenaco) y el agonista opioide es oxicodona, hidrocodona o sales farmaceuticamente aceptables de las mismas (p. ej., hidrocloruro de oxicodona o bitartrato de hidrocodona).
Las formas de dosificacion oral solidas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden comprender, p. ej., de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 10 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 15 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; de aproximadamente 325 mg a aproximadamente 650 mg de acetaminofeno; de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg de ibuprofeno o de aproximadamente 325 mg a aproximadamente 750 mg de aspirina.
Las formulaciones espedficas pueden comprender aproximadamente 2,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de acetaminofeno; aproximadamente 5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de acetaminofeno; aproximadamente 7,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de acetaminofeno; aproximadamente 10 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de acetaminofeno; aproximadamente 7,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno; aproximadamente 10 mg
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de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 650 mg de acetaminofeno; aproximadamente 5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno; aproximadamente 2,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 300 mg de acetaminofeno; aproximadamente 5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 300 mg de acetaminofeno; aproximadamente 7,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 300 mg de acetaminofeno; aproximadamente 10 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 400 mg de acetaminofeno; aproximadamente 2,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 400 mg de acetaminofeno; aproximadamente 5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 400 mg de acetaminofeno; o aproximadamente
7,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 400 mg de acetaminofeno.
Otras formulaciones pueden comprender aproximadamente 2,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de aspirina; aproximadamente 5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de aspirina; aproximadamente 7,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de aspirina; aproximadamente 10 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de aspirina; aproximadamente 2,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 500 mg de aspirina; aproximadamente 5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 500 mg de aspirina; aproximadamente 7,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 500 mg de aspirina; aproximadamente 10 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 500 mg de aspirina. En ciertas realizaciones, la formulacion comprende aproximadamente 4,8355 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y 325 mg de aspirina.
Formulaciones adicionales pueden comprender aproximadamente 5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno; aproximadamente 10 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 660 mg de acetaminofeno; aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 750 mg de acetaminofeno; aproximadamente 5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de acetaminofeno; aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de acetaminofeno; aproximadamente 10 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 325 mg de acetaminofeno; aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 650 mg de acetaminofeno; aproximadamente 10 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 750 mg de acetaminofeno; aproximadamente 10 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno; aproximadamente 5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 400 mg de acetaminofeno; aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 400 mg de acetaminofeno; aproximadamente 10 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 400 mg de acetaminofeno.
Las formulaciones adicionales pueden comprender aproximadamente 2,5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 200 mg de ibuprofeno; aproximadamente 5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 200 mg de ibuprofeno; aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 200 mg de ibuprofeno; o aproximadamente 10 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 200 mg de ibuprofeno.
Parametros farmacocineticos
En realizaciones preferidas, las formulaciones de la presente invencion comprenden un agonista opioide (p. ej., hidrocloruro de oxicodona) y, preferiblemente, proporcionan un Tmax de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 6 horas o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas o de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas o de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas o de aproximadamente 2,5 horas.
En realizaciones que comprenden oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (p. ej., hidrocloruro de oxicodona), la formulacion proporciona preferiblemente una Cmax de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml o de aproximadamente 35 ng/ml a aproximadamente 45 ng/ml o de aproximadamente 38 a aproximadamente 42 ng/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 15 mg a un sujeto; o una Cmax media de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml o de aproximadamente 35 ng/ml a aproximadamente 45 ng/ml o de aproximadamente 38 a aproximadamente 38 ng/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 15 mg a una poblacion de sujetos.
En realizaciones que comprenden oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (p. ej.,
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hidrocloruro de oxicodona), la formulacion proporciona preferiblemente una Cmax de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 35 ng/ml o de aproximadamente 22 ng/ml a aproximadamente 32 ng/ml o de aproximadamente 25 a aproximadamente 30 ng/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 10 mg a un sujeto; o una Cmax media de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 35 ng/ml o de aproximadamente 22 ng/ml a aproximadamente 32 ng/ml o de aproximadamente 25 a aproximadamente 30 ng/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 10 mg a una poblacion de sujetos.
En realizaciones que comprenden oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (p. ej., hidrocloruro de oxicodona), la formulacion proporciona preferiblemente una Cmax de aproximadamente 8 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml o de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 18 ng/ml o de aproximadamente 12 a aproximadamente 16 ng/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 5 mg a un sujeto; o una Cmax media de aproximadamente 8 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml o de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 18 ng/ml o de aproximadamente 12 a aproximadamente 16 ng/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 5 mg a una poblacion de sujetos.
En realizaciones que comprenden oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (p. ej., hidrocloruro de oxicodona), la formulacion proporciona preferiblemente una Cmax de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 12 ng/ml o de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml o de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 ng/ml basada una dosis unica de aproximadamente 2,5 mg a un sujeto; o una Cmax media de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 12 ng/ml o de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml o de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 ng/ml basada en una dosis unica de aproximadamente
2.5 mg a una poblacion de sujetos.
En realizaciones que comprenden oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (p. ej., hidrocloruro de oxicodona), la formulacion proporciona preferiblemente una ABCo-t de aproximadamente 150 ng*h/ml a aproximadamente 350 ng*h/ml o de aproximadamente 200 ng*h/ml a aproximadamente 300 ng*h/ml o de aproximadamente 225 ng*h/ml a aproximadamente 275 ng*h/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 15 mg a un sujeto; o una ABCo-t media de aproximadamente 150 ng*h/ml a aproximadamente 350 ng*h/ml o de aproximadamente 200 ng*h/ml a aproximadamente 300 ng*h/ml o de aproximadamente 225 ng*h/ml a
aproximadamente 275 ng*h/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 15 mg a una poblacion de sujetos.
En realizaciones que comprenden oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (p. ej., hidrocloruro de oxicodona), la formulacion proporciona preferiblemente una ABCo-t de aproximadamente 100 ng*h/ml a aproximadamente 300 ng*h/ml o de aproximadamente 120 ng*h/ml a aproximadamente 240 ng*h/ml o de aproximadamente 150ng*h/ml a aproximadamente 200 ng*h/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 10 mg a un sujeto; o una ABCo-t de aproximadamente 100ng*h/ml a aproximadamente 300 ng*h/ml o de aproximadamente 120 ng*h/ml a aproximadamente 240 ng*h/ml o de aproximadamente 150 ng*h/ml a
aproximadamente 200 ng*h/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 10 mg a una poblacion de sujetos.
En realizaciones que comprenden oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (p. ej., hidrocloruro de oxicodona), la formulacion proporciona preferiblemente una ABCo-t de aproximadamente 50 ng*h/ml a aproximadamente 150 ng*h/ml o de aproximadamente 60 ng*h/ml a aproximadamente 120 ng*h/ml o de aproximadamente 75 ng*h/ml a aproximadamente 100 ng*h/ml basada en una unica dosis de aproximadamente 5 mg a un sujeto; o una ABCo-t media de aproximadamente 50 ng*h/ml a aproximadamente 150ng*h/ml o de aproximadamente 60 ng*h/ml a aproximadamente 120 ng*h/ml o de aproximadamente 75 ng*h/ml a
aproximadamente 100 ng*h/ml basada en una unica dosis de aproximadamente 5 mg a una poblacion de sujetos.
En realizaciones que comprenden oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (p. ej., hidrocloruro de oxicodona), la formulacion proporciona preferiblemente una ABCo-t de aproximadamente 20 ng*h/ml a aproximadamente 100 ng*h/ml o de aproximadamente 25 ng*h/ml a aproximadamente 75 ng*h/ml o de aproximadamente 30 ng*h/ml a aproximadamente 50 ng*h/ml basada en una dosis unica de aproximadamente
2.5 mg a un sujeto; o una ABCo-t media de aproximadamente 20 ng*h/ml a aproximadamente 100ng*h/ml o de aproximadamente 25 ng*h/ml a aproximadamente 75 ng*h/ml o de aproximadamente 30 ng*h/ml a aproximadamente 50 ng*h/ml basada en una dosis unica de aproximadamente 2,5 mg a una poblacion de sujetos.
Metodos de fabricacion
La presente invencion tambien se refiere a un proceso para la preparacion de las formas de dosificacion solidas orales de liberacion inmediata descritas en la presente memoria. En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende (i) preparar una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula un agente activo y un material que es sensible al pH acido y (ii) dispersar la pluralidad de partfculas en una matriz que comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % o al menos aproximadamente el 85 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
En otra realizacion, el proceso comprende la dispersion de una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada
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partfcula un agente activo y un material que es sensible al pH acido, en una matriz que comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, guar goma, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 85 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
En ciertas realizaciones, la matriz puede incluir uno o mas de un disgregante o una carga.
Las partfculas pueden prepararse mediante la aplicacion en capas del material que es sensible al pH acido a un nucleo que comprende el agente activo. El nucleo puede prepararse mediante la aplicacion en capas de un agente activo a un excipiente inerte (p. ej., una perla de celulosa microcristalina o una esfera de azucar) o mediante la dispersion del agente activo en un excipiente farmaceuticamente aceptable. Como alternativa, puede utilizarse un agente activo (p. ej., acetaminofeno) en lugar del excipiente inerte con un agente activo adicional (p. ej., un agonista opioide) aplicado en capas sobre el mismo.
En otras realizaciones, las partfculas pueden prepararse mediante la aplicacion en capas de un recubrimiento que comprende el agente activo y el material que es sensible al pH acido a un nucleo que comprende un excipiente inerte. En realizaciones alternativas, las partfculas pueden prepararse mediante la dispersion del agente activo en el material que es sensible al pH acido.
En realizaciones alternativas de la presente descripcion, las formas de dosificacion de liberacion inmediata pueden prepararse (i) granulando un agente activo y un material que es sensible al pH acido para obtener una granulacion; (ii) comprimiendo la granulacion en un comprimido o conteniendo la granulacion en una capsula; en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 85 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
Este proceso tambien puede incorporar uno o mas de un agente gelificante, un disgregante o una carga. La carga puede secarse por pulverizacion con una solucion que comprende el agente activo y el material sensible al pH acido para obtener una composicion secada por pulverizacion como se representa en las Figuras 2 y 3. La granulacion secada por pulverizacion despues puede granularse con el agente gelificante y el disgregante y otros excipientes antes de la compresion en una forma de dosificacion unitaria como se representa adicionalmente en las Figuras 2 y 3.
Metodos de tratamiento
La presente invencion se refiere adicionalmente a una forma de dosificacion oral solida de liberacion como se describe en la presente memoria para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion en un paciente que lo necesita. En ciertas realizaciones, el paciente es tratado por dolor, diarrea o estrenimiento.
Los tipos de dolor que pueden tratarse con las formas de dosificacion orales solidas de liberacion inmediata de la presente invencion incluyen el dolor causado por pancreatitis, calculos renales, dolores de cabeza, dismenorrea, dolor musculoesqueletico, esguinces, dolor visceral, quistes en los ovarios, prostatitis, cistitis, cistitis intersticial, enfermedad inflamatoria del intestino, dolor postoperatorio, dolor dental, dolor postquirurgico, migrana, neuralgia del trigemino, dolor de quemaduras y/o heridas, dolor asociado a traumatismo, dolor neuropatico, neuralgia postherpetica, dolor asociado a enfermedades del aparato locomotor, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, patologfas periarticulares, dolor oncologico, dolor de metastasis oseas, dolor por VIH o dolor por infarto de miocardio. En ciertas realizaciones, las formas solidas de dosificacion oral de liberacion inmediata de la presente invencion pueden usarse para tratar el dolor "intercurrente" (es decir, un dolor que aparece de repente durante cortos penodos de tiempo y no se alivia con el tratamiento normal para el dolor del paciente).
El metodo de tratamiento de la presente invencion puede comprender la administracion de la forma de dosificacion oral solida descrita en la presente memoria en combinacion con otra composicion farmaceutica. En ciertas realizaciones, la otra composicion farmaceutica se administra para tratar la misma afeccion o enfermedad. En otras realizaciones, la otra composicion farmaceutica se administra para el tratamiento de una afeccion o enfermedad diferente.
En ciertas realizaciones, el metodo de tratamiento de la presente invencion comprende adicionalmente el control de como el paciente metaboliza el agente activo o como el paciente responde al agente activo. En ciertas realizaciones, el metodo de tratamiento comprende adicionalmente la alteracion de la dosis de la forma de dosificacion oral solida en respuesta a dicho control. En ciertas realizaciones, se toman ciertas mediciones basales del paciente antes de la administracion de la forma de dosificacion oral solida al paciente.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a la comprension de la invencion y no deben interpretarse como espedficamente limitantes de la invencion descrita y reivindicada en la presente memoria. Dichas variaciones de la invencion, incluyendo la sustitucion de todos los equivalentes ahora conocidos o que se desarrollen posteriormente, que estanan dentro del ambito de los expertos en la tecnica, y los cambios en la formulacion o los cambios menores en el diseno experimental, han de considerarse incluidos dentro del alcance de la invencion incorporada en la presente memoria.
Ejemplos
Los ejemplos que no estan comprendidos en las reivindicaciones adjuntas representan ejemplos de referencia. Ejemplo 1
Las formulaciones 1A a 1O son matrices gelificantes que pueden utilizarse en la presente invencion para la 5 dispersion de partfculas de agente activo que comprenden un material sensible al pH acido. Las formulaciones se prepararon segun el siguiente procedimiento general (los procedimientos pueden modificarse para usar partfculas de la presente invencion en lugar de naloxona):
Procedimiento:
1. Pasar los artfculos n.° 1-5 (naloxona, lactosa, celulosa microcristalina (MCC), polfmero gelificante y crospovidona, 10 respectivamente) a traves de un tamiz de malla 20 y cargar en un mezclador en V y mezclar durante 10 minutos.
2. Pasar el artfculo n.° 6 (estearato de magnesio) a traves de un tamiz de malla 30 al mezclador V anterior y mezclar durante 3 minutos.
3. Comprimir la mezcla de la etapa 2 anterior para formar comprimidos (forma redonda) a un peso objetivo de 500 mg y una dureza objetivo de 3-5 kp usando una prensa rotatoria Stokes, Fette o Killian.
15 Las Tablas 1A a 1O muestran las formulaciones de los Ejemplos 1A y 1O, respectivamente.
Tabla 1A
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 232,58 69,77 46,515
3
MCC (Avicel pH 102) 232,58 69,77 46,515
4
N/A 0,00 0,00 0,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
Tabla 1B
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 230,08 69,02 46,015
3
MCC (Avicel pH 102) 230,08 69,02 46,015
4
Hidroxietilcelulosa (Natrosol -HHX) 5,00 1,50 1,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 220,08 66,02 44,015
3
MCC (Avicel pH 102) 220,08 66,02 44,015
4
Hidroxietilcelulosa (Natrosol -HHX) 25,00 7,50 5,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
Tabla 1D
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 215,08 64,52 43,015
3
MCC (Avicel pH 102) 215,08 64,52 43,015
4
Hidroxietilcelulosa (Natrosol -HHX) 35,00 10,50 7,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
Tabla 1E
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 207,58 62,27 41,515
3
MCC (Avicel pH 102) 207,58 62,27 41,515
4
Hidroxietilcelulosa (Natrosol -HHX) 50,00 15,00 10,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 182,58 54,77 36,515
3
MCC (Avicel pH 102) 182,58 54,77 36,515
4
Hidroxietilcelulosa (Natrosol -HHX) 100,00 30,00 20,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
Tabla 1G
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 226,33 67,90 45,265
3
MCC (Avicel pH 102) 226,33 67,90 45,265
4
Goma guar (Supercol U) 12,50 3,75 2,500
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
Tabla 1H
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 220,08 66,02 44,015
3
MCC (Avicel pH 102) 220,08 66,02 44,015
4
Goma guar (Supercol U) 25,00 7,50 5,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 207,58 62,27 41,515
3
MCC (Avicel pH 102) 207,58 62,27 41,515
4
Goma guar (Supercol U) 50,00 15,00 10,00
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
Tabla 1J
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 220,08 66,02 44,015
3
MCC (Avicel pH 102) 220,08 66,02 44,015
4
Hidroxietilcelulosa (Natrosol-HX) 25,00 7,50 5,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
Tabla 1K
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 207,58 62,27 41,515
3
MCC (Avicel pH 102) 207,58 62,27 41,515
4
Hidroxietilcelulosa (Natrosol-HX) 50,00 15,00 10,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 182,58 54,77 36,515
3
MCC (Avicel pH 102) 182,58 54,77 36,515
4
Hidroxietilcelulosa (Natrosol-HX) 100,00 30,00 20,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
Tabla 1M
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 230,08 69,02 46,015
3
MCC (Avicel pH 102) 230,08 69,02 46,015
4
Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) 5,00 1,50 1,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
5
10
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 226,33 67,90 45,265
3
MCC (Avicel pH 102) 226,33 67,90 45,265
4
Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) 12,50 3,75 2,500
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
Tabla 1O
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 1,83 1,220
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 220,08 66,02 44,015
3
MCC (Avicel pH 102) 220,08 66,02 44,015
4
Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) 25,00 7,50 5,000
5
Crospovidona 25,00 7,50 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 1,13 0,750
Total 500 150 100,0
Ejemplo 2
Las formulaciones 2A (microgranulos) y 2B (comprimidos) se prepararon segun el siguiente procedimiento general:
Procedimiento para 2A y 2B:
1. Anadir el artfculo n.° 2 (naloxona) y el artfculo n.° 5 (talco) al artfculo n.° 6 (agua) y mezclar durante aproximadamente 30 minutos en un recipiente de mezcla, tal como un mezclador en V.
2. Mientras todavfa se agita, anadir el artfculo n.° 3 (dispersion acuosa de un copolfmero que comprende metacrilato de metilo y metacrilato de dietilaminoetilo (Kollicoat Smartseal 30 D)) y el artfculo n.° 4 (citrato de trietilo) en la suspension de farmaco anterior, seguir mezclando durante al menos 2 horas. Homogeneizar durante 5 minutos y tamizar a traves de un tamiz de malla 200 antes de pulverizar.
3. Cargar el artfculo n.° 1 (esferas de celulosa microcristalina) en un secador por pulverizacion (secador de lecho fluido GPCG-3). Ajustar la maquina y pulverizar la suspension de recubrimiento de la etapa n.° 2 a aproximadamente 5-15 g/minutos.
4. Despues de completar el proceso de pulverizacion, continuar secando las perlas o granulos resultantes durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 40 ± 5 °C.
5. Recoger las perlas recubiertas del Ejemplo 2A despues de pasar a traves de tamices de malla 40 y de malla 100 de forma consecutiva para retirar conglomerados y finos.
6. Mezclar las perlas recubiertas con otros excipientes en el Ejemplo 2B (lactosa, celulosa microcristalina, polfmero gelificante, crospovidona y estearato de magnesio y para formar comprimidos a un peso objetivo de 500 mg y
5 una dureza objetivo de 3-5 kP usando una prensa rotatoria Stokes, Fette o Killian.
Las Tablas 2A y 2B muestran las formulaciones de los Ejemplos 2A y 2B, respectivamente.
Tabla 2A
Ingrediente
Lfquido (g) Solido (g)
1
Esfera de MCC 1500
2
Dihidrato de HCl de naloxona 52
3
Kollicoat Smartseal 30 D 1000 300
4
Citrato de trietilo 45 45
5
Talco 240
6
Agua 1663
Solucion total 3000
Solidos totales: 2137
Tabla 2B
N.°
Ingredientes mg/comprimido %
1
Microgranulos de MCC con farmaco aplicado en capas del Ej. 2A 250,00 50,000
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 216,00 43,200
3
Avicel pH 102 0,00 0,000
4
Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) 5,00 1,000
5
Crospovidona 25,00 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 0,750
Total 500 100,0
10
La disolucion se ensayo en el Ejemplo 2B en las siguientes condiciones:
Metodo: Aparato USP II (paleta)
Velocidad de la paleta: 75 rpm Medio: Agua destilada o HCl 0,1 N 15 Volumen: 500 ml
Intervalos de muestreo: 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos
La Tabla 2C muestra los datos de disolucion del Ejemplo 2B tanto en agua como en HCl 0,1 N.
5
10
15
20
25
Tiempo
Disolucion de naloxona en medios (% disuelto) (n = 3)
(minutos)
Agua HCl 0,1 N
0
0
0
5
86 54
10
91 91
15
95 100
30
98 101
45
100 102
60
101 110
Ejemplo 3
Las formulaciones 3A (microgranulos) y 3B (comprimidos) se prepararon segun el siguiente procedimiento general:
Procedimiento para 3A y 3 B:
1. Anadir el artfculo n.° 5 (talco) al artfculo n.° 6 (agua) y mezclar durante aproximadamente 30 minutos en un recipiente de mezcla, tal como un mezclador en V.
2. Mientras se agita, anadir el artfculo n.° 3 (dispersion acuosa de un copolfmero que comprende metacrilato de metilo y metacrilato de dietilaminoetilo) y el artfculo n.° 4 (citrato de trietilo) a la suspension anterior. Continuar mezclando durante al menos 2 horas.
3. Dividir la suspension de recubrimiento anterior en dos partes (500 ml de la Parte I y 2500 ml de la Parte II). Anadir el artfculo n.° 2 (naloxona) a la Parte I y seguir mezclando.
4. Homogeneizar ambas suspensiones de recubrimiento Partes I y II durante aproximadamente 5 minutos y tamizar a traves de tamiz de malla 200 antes de pulverizar.
5. Cargar el artfculo n.° 1 (esferas de celulosa microcristalina) en un secador por pulverizacion (secador de lecho fluido GPCG-3) y ajustar la maquina con los parametros de proceso apropiados. Pulverizar la suspension de recubrimiento de la etapa 4 en aproximadamente 5-15 g/minutos, comenzando primero con la Parte I y despues con la Parte II.
6. Despues de completar el proceso de pulverizacion, continuar secando los granulos durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 40 ± 5 °C.
7. Recoger las perlas recubiertas del Ejemplo 3A despues de tamizar respectivamente a traves tamices de malla 40 y de malla 100 para retirar los conglomerados y finos.
8. Mezclar las perlas recubiertas con otros excipientes del Ejemplo n.° 3B (lactosa, celulosa microcristalina, polfmero gelificante, crospovidona y estearato de magnesio) y comprimir para hacer comprimidos a un peso objetivo de 500 mg y una dureza objetivo de aproximadamente 3-5 kp usando una prensa rotatoria Stokes, Fette o Killian.
Las Tablas 3A y 3B muestran las formulaciones de los Ejemplos 3A y 3B, respectivamente.
Ingrediente
Liquido (g) Solido (g)
1
Esfera de MCC 1000,0
2
Dihidrato de HCl de naloxona 35,0
3
Kollicoat Smartseal 30 D 1000 300
4
Citrato de trietilo 45 45
5
Talco 240
6
Agua 1680
Solucion total 3000
Solidos totales: 1620
Tabla 3B
N.°
Ingredientes mg/comprimido % Lote n.°
1
Microgranulos de MCC con farmaco aplicado en capas del Ej. 3A 330,00 66,000 Ejemplo 3a
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 136,00 27,200 8511071661
3
Avicel pH 102 0,00 0,000 P211823096
4
Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) 5,00 1,000 9111
5
Crospovidona 25,00 5,000 54752224U0
6
Estearato de magnesio 3,75 0,750 C005160
Total 500 100,0
El ensayo de disolucion se realizo sobre el Ejemplo 3B en las siguientes condiciones:
5 Metodo: Aparato USP II (paleta)
Velocidad de la paleta: 75 rpm Medio: Agua destilada o HCl 0,1 N Volumen: 500 ml
Intervalos de muestreo: 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos 10 La Tabla 3C muestra los datos de disolucion del Ejemplo 3B tanto en agua como en HCl 0,1 N.
5
10
15
20
25
30
Tiempo
Disolucion de naloxona en diferentes medios (% disuelto) (n = 3)
(minutos)
Agua HCl 0,1 N
0
0
0
5
6 31
10
15 52
15
21 62
30
36 82
45
50 92
60
62 98
Ejemplo 4
La Formulacion 4A (microgranulo recubierto con farmaco), 4B (microgranulos acnlicos recubiertos con Kollicoat Smartseal 30D), 4C (microgranulos acnlicos recubiertos con Eudragit E100), 4D (comprimidos) y 4E (comprimidos) se prepararon segun el siguiente procedimiento general:
Procedimiento para 4A, 4B, 4C, 4D y 4E:
4A: recubrimiento de la capa de Drogas
Disolver el artfculo n.° 3 (povidona) en el artfculo n.° 4 (agua) para hacer una solucion aglutinante y anadir el artfculo n.° 2 (naloxona) en el aglutinante para preparar una solucion de recubrimiento. Pulverizar la solucion anterior de recubrimiento sobre el artfculo n.° 1 (esferas de MCC) utilizando un GPCG-3. Usar los microgranulos con farmaco aplicado en capas para los siguientes ejemplos 4B y 4C para su recubrimiento adicional.
4B y 4D: microgranulos y comprimidos con capa superior de Kollicoat Smartseal 30D
1. Anadir el artfculo n.° 4 (talco) al artfculo n.° 5 (agua) y mezclar durante aproximadamente 30 minutos.
2. Mientras se agita, anadir los artfculos n.° 2 (Kollicoat Smartseal 30D) y n.° 3 (citrato de trietilo) a la suspension anterior y continuar mezclando durante al menos 2 horas.
3. Homogeneizar la suspension de recubrimiento anterior durante aproximadamente 5 minutos y tamizar a traves de un tamiz de malla 200 antes de la pulverizacion.
4. Cargar el artfculo n.° 1 esfera de MCC con capas de farmaco en un secador por pulverizacion (secador de lecho fluido GPCG-3). Pulverizar la suspension de recubrimiento n.° 3 a aproximadamente 5-15 g/minuto.
5. Despues de completar el proceso de pulverizacion, continuar secando los granulos durante aproximadamente 30 minutos a 40 ± 5 °C.
6. Recoger las perlas recubiertas del Ejemplo 4B despues de tamizar secuencialmente a traves de tamices de malla 40 y de malla 100 para retirar los conglomerados y finos.
7. Mezclar las perlas recubiertas con otros excipientes en el Ejemplo 4D (lactosa, celulosa microcristalina, polfmero gelificante, crospovidona y estearato de magnesio) para hacer comprimidos a un peso objetivo de aproximadamente 500 mg a una dureza objetivo de aproximadamente 3-5 kp usando una prensa rotatoria Stokes, Fette o Killian.
4C y 4E: microgranulos y comprimidos con capa superior de Eudragit E 100
1. Mezclar los artfculos n.° 3, 4 y 5 (IPA, acetona y agua) para hacer el sistema disolvente.
2. Anadir el artfculo n.° 2 Eudragit E 100 en la mitad del sistema disolvente de la Etapa 1. Seguir mezclando hasta que se disuelva.
3. Anadir los artfculos n.° 6 y n.° 7 (citrato de trietilo y talco) en la mitad restante del sistema disolvente de la Etapa n.° 1 y homogeneizar durante aproximadamente 10 minutos.
10
15
4. Anadir la suspension de la Etapa n.° 3 a la solucion de la Etapa n.° 2 y seguir mezclando. Pasar la suspension a traves de un tamiz de 0,5°mm antes de la pulverizacion.
5. Cargar el artfculo n.° 1 (esferas de MCC con capas de farmaco) en un secador por pulverizacion (secador de lecho fluido GPCG-3). Pulverizar la suspension de recubrimiento de la Etapa n.° 4 en aproximadamente 515 g/minutos.
6. Despues de completar el proceso de pulverizacion, continuar secando las perlas durante aproximadamente 30 minutos a 40 ± 5 °C.
7. Recoger las perlas recubiertas del Ejemplo 4C despues de pasarlas consecutivamente a traves de tamices de malla 40 y de malla 100 para eliminar los conglomerados y finos.
8. Mezclar las perlas recubiertas con otros excipientes en el Ejemplo 4E (lactosa, celulosa microcristalina, polfmero gelificante, crospovidona y estearato de magnesio) y comprimir para formar comprimidos a un peso objetivo de aproximadamente 500 mg a una dureza objetivo de aproximadamente 3-5 kp usando una prensa rotatoria Stokes, Fette o Killian.
Las Tablas 4A a 4E muestran las formulaciones de los Ejemplos 4A a 4E, respectivamente.
Tabla 4A
Ingrediente
Liquido (g) solido (g)
1
Esfera de MCC 1500
2
Dihidrato de HCl de naloxona 52
3
Povidona K29/30 60
4
Agua 2888
Solucion total 3000
Solidos totales: 1612
Tabla 4B
Ingrediente
Liquido (g) Solido (g)
1
Esfera de MCC con capas de farmaco del Ej. 4A 500
2
Kollicoat Smartseal 30 D 513 153,8
3
Citrato de trietilo 23,1 23,1
4
Talco 123
5
Agua 1003
Solucion total 1538
Solidos totales: 800
Ingrediente
Liquido (g) Solido (g]
1
Esfera de MCC con capas de farmaco del Ej. 4A 700
2
Eudragit E 100 176,4
3
IPA 1542,6
4
Acetona 1028,7
5
Agua 128,7
6
Citrato de trietilo 35,4 35,4
7
Talco 88,2
Solucion total 3000
Solidos totales: 1000
Tabla 4D
N.°
Ingredientes mg/comprimido %
1
Microgranulos de MCC con capas de farmaco del Ej. 4B 300,00 60,000
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 166,00 33,200
3
MCC (Avicel pH 102) 0,00 0,000
4
Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) 5,00 1,000
5
Crospovidona 25,00 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 0,750
Total 500 100,0
5 Tabla 4E
N.°
Ingredientes mg/comprimido %
1
Microgranulos de MCC con capas de farmaco del Ej. 4C 300,00 60,000
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 166,00 33,200
3
MCC (Avicel pH 102) 0,00 0,000
4
Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) 5,00 1,000
5
Crospovidona 25,00 5,000
6
Estearato de magnesio 3,75 0,750
Total 500 100,0
Los ensayos de disolucion se realizaron sobre los Ejemplos 4D y 4E en las siguientes condiciones: Metodo: Aparato USP II (paleta)
Velocidad de la paleta: 75 rpm Medio: Agua destilada o HCl 0,1 N Volumen: 500 ml
Intervalos de muestreo: 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutes
5 La Tabla 4F muestra los datos de disolucion para el Ejemplo 4D y la Tabla 4G muestra los datos de disolucion para el Ejemplo 4E.
Tabla 4F
Tiempo
Disolucion de naloxona en diferentes medios (% disuelto) (n = 3)
(minutes)
Agua HCl 0,1 N
0
0
0
5
43 44
10
53 57
15
61 62
30
72 70
45
75 74
60
80 80
Tabla 4G
Tiempo
Disolucion de naloxona en diferentes medios (% disuelto) (n = 3)
(minutes)
Agua HCl 0,1 N
0
0
0
5
3 21
10
9 47
15
14 64
30
26 81
45
35 82
60
40 85
10
Ejemplo 5A
Las formulaciones de Formula 5A (comprimido de HCl de oxicodona, USP (5 mg y 10 mg)) y 5B (comprimidos de HCl de oxicodona, USP (20 mg y 30 mg)) se prepararon segun el siguiente procedimiento general:
1.: Capa de farmaco:
15 Se disuelven HCl de oxicodona y povidona (PVP) en agua purificada en un tanque de acero inoxidable de 50 galones (189,27 litros) usando un mezclador superior para hacer la solucion de recubrimiento aplicado en capas de farmaco. La solucion se aplica a las esferas de MCC usando un GPCG-60 con un inserto de 18" (45,72 cm) Wurster. Los microgranulos con capas de farmaco resultantes se tamizan usando un tamiz Sweco configurado con tamices de malla de EE.UU. 140 y de malla de EE.UU. 50.
2. : PoUmero de recubrimiento:
Una suspension de recubrimiento de poKmero (Eudragit E PO, lauril sulfato de sodio (SLS), acido estearico y talco) preparada en un tanque de acero inoxidable de 100 galones (378,54 litros) usando un mezclador superior, se aplica sobre microgranulos con capas de farmaco HCl de oxicodona usando un GPCG-60 con un inserto de 18" (45,72 cm) 5 Wurster. Despues de que se complete el recubrimiento de polfmero, los microgranulos se tamizan usando un tamiz Sweco configurado con tamices de malla de EE.UU. 140 y de malla de EE.UU. 40.
3. : Mezcla:
Los microgranulos recubiertos con polfmero y los excipientes (monohidrato de lactosa, crospovidona, almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1), FD&C n.° 6 amarillo (solo dosis de 20 mg y 30 mg)) se pasan por un tamiz de malla 10 de EE.UU. 25 a un mezclador en V de 10 pies cubicos (283,168 litros) y se mezclan durante 10 minutos. Se pasa estearato de magnesio a traves de un tamiz de malla de EE.UU. 30 al mezclador en V y se lubrica durante 3 minutos para hacer la mezcla final.
4. : Compresion:
La mezcla final se comprime para formar los comprimidos necesarios usando una prensa de compresion rotatoria 15 Manesty 700.
Las Tablas 5A y 5B muestran las formulaciones para las Formulaciones 5A y 5B, respectivamente.
Tabla 5A. Formula 5A: Comprimido de HCl de oxicodona, USP (5-15 mg)
N.°
Ingredientes Porcentaje (%) Cantidad por lote (kg) Cantidad por comprimido (mg)
5 mg
7,5 mg 10 mg 15 mg
1
HCl de oxicodona, USP 2,00 2,5 5 7,5 10 15
2
Esfera de MCC (100200 um) 34,12 42,65 85,30 127,95 170,60 255,90
3
Povidona K29/32, USP 1,36 1,70 3,40 5,10 6,80 10,20
4
Eudragit E PO 9,64 12,05 24,10 LO CD CO 48,20 72,30
5
Lauril sulfato de sodio 0,97 1,21 2,43 3,64 4,85 7,28
6
Acido estearico 1,45 1,81 3,63 5,44 7,25 10,88
7
Talco 4,81 6,01 12,03 18,04 24,05 36,08
8
Monohidrato de lactosa 28,90 36,13 72,25 CO CO CO o 144,50 216,75
9
Crospovidona 15,00 18,75 37,50 LO CM <D lO 75,00 112,50
10
Swelstar MX-1 1,00 1,25 2,50 3,75 5,00 7,50
11
Estearato de magnesio, NF 0,75 0,94 1,88 2,81 3,75 5,63
Peso total
100 125 250 375 500 750
Tabla 5B. Formula 5B: Comprimido de HCl de oxicodona, USP (20-30 mg)
N.°
Ingredientes Porcentaje (%) Cantidad por lote (kg) Cantidad por comprimido (mg)
20 mg
30 mg
1
HCl de oxicodona, USP 4,00 5,00 20 30
2
Esfera de MCC (100-200 um) 32,14 40,18 160,70 241,05
3
Povidona K29/32, USP 1,29 1,61 6,45 9,68
4
Eudragit E PO 9,64 12,05 48,20 72,30
5
Lauril sulfato de sodio 0,97 1,21 4,85 7,28
6
Acido estearico 1,45 1,81 7,25 10,88
7
Talco 4,81 6,01 24,05 36,08
8
Monohidrato de lactosa 28,90 36,13 144,50 216,75
9
Crospovidona 15,00 18,75 75,00 112,50
10
Swelstar MX-1 1,00 1,25 5,00 7,500
11
FD&C n.° 6 amarillo 0,05 0,06 0,25 0,38
12
Estearato de magnesio, NF 0,75 0,94 3,75 5,63
Peso total
100 125 500 750
Ejemplo 5B
La disolucion ensayo en la Formulacion 5A (comprimidos de 15 mg) en las siguientes condiciones: 5 Metodo: Aparato USP II (paleta)
Velocidad de la paleta: 50 rpm Medio: HCl 0,1 N Volumen: 900 ml
Intervalos de muestreo: 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos 10 La Tabla 5C muestra los datos de disolucion de la Formulacion 5A (15 mg) en HCl 0,1 N.
5
10
15
20
25
30
35
Descripcion de la Muestra
Perfil de disolucion de formulacion prototipo de HCl de oxicodona, comprimidos de 15 mg en HCl 0,1 N % de oxicodona disuelto
5
10 15 30 45 60
Comprimido 1
80 98 100 101 102 103
Comprimido 2
76 87 89 92 94 95
Comprimido 3
71 85 87 89 91 94
Comprimido 4
80 98 99 100 101 101
Comprimido 5
72 88 90 94 96 97
Comprimido 6
66 87 89 92 94 95
Promedio
74 91 92 95 96 98
DTR
7,4 6,5 6,1 5,1 4,5 3,8
Ejemplo 5C
Se inscribieron y se aleatorizaron dieciocho sujetos sanos (8 varones y 10 mujeres) para recibir la Formulacion 5A (15 mg) y 17 (94,4 %) sujetos completaron el estudio segun lo planeado. Diecisiete (94,4 %) sujetos recibieron su dosis asignada del farmaco en estudio de ensayo y 18 (100 %) sujetos recibieron su dosis asignada del farmaco en estudio de referencia. Se incluyeron dieciocho sujetos en la poblacion de seguridad y se incluyeron 17 sujetos en la poblacion de farmacocinetica (FC).
Demograffa: Los sujetos eran representativos de una poblacion de varones y mujeres adultos sanos, que iban de 18 a 43 anos de edad. La media (DT) de edad global fue de 29,6 (7,78) anos y la media (DT) del mdice de masa corporal (IMC) fue de 26,5 (2,64) kg/m2 La composicion racial fue de 10 (55,6%) personas negras y 8 (44,4%) personas blancas.
Metodologfa: Se realizo un estudio unicentrico, aleatorizado, sin enmascaramiento, de dosis unica, de dos penodos, cruzado, para evaluar la farmacocinetica (FC) y la biodisponibilidad relativa de dosis unicas de una formulacion de ensayo (E) de comprimidos de 15 mg de HCl de oxicodona de liberacion inmediata (LI) (Formula 5A) y comprimidos de 15 mg Roxicodone® (farmaco de referencia) (R) en sujetos masculinos y femeninos adultos sanos en condiciones de alimentacion. Cada sujeto se aleatorizo a una de dos secuencias de tratamiento (E-R, R-E) segun un esquema de aleatorizacion preparado antes del inicio del estudio.
Hubo un penodo de reposo farmacologico de 7 dfas entre cada administracion de una dosis unica. A los sujetos se les administraron dosis en el mismo dfa para el Dfa 1 del Penodo 1 y se pasaron a una formulacion alternativa que se dosifico en el mismo dfa para el Dfa 8 del Penodo 2.
Los sujetos recibieron una dosis unica de 50 mg de naltrexona con aproximadamente 240 ml de agua a temperatura ambiente 12 horas (± 1 hora) y una hora (± 10 minutos) antes y 12 horas (± 30 minutos) despues de recibir cada dosis del farmaco en estudio durante los Penodos 1 y 2.
Despues de un ayuno nocturno de al menos 10 horas, los sujetos terminaron un desayuno rico en grasas aproximadamente en los 5 minutos anteriores a la dosificacion. Despues, los sujetos recibieron una dosis oral unica de la formulacion de referencia o de ensayo con aproximadamente 240 ml de agua a temperatura ambiente aproximadamente a las 08.00 horas (± 1 hora).
Se obtuvieron muestras de sangre en serie para la determinacion de las concentraciones plasmaticas de oxicodona y el analisis de FC en el Dfa 1 en el tiempo 0 (dentro de los 90 minutos anteriores a la dosis) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 , 16, 24 y 36 horas despues de la dosis. Los sujetos fueron dados de alta del centro de investigacion aproximadamente 36 horas despues de recibir su dosis del farmaco en estudio. Durante el Penodo 2, Dfa 8 despues de un penodo de reposo farmacologico de 7 dfas, los sujetos pasaron a una formulacion alternativa y se realizaron los mismos procedimientos.
Los sujetos que completaron ambos penodos de tratamiento, sin grandes infracciones del protocolo y que proporcionaron datos de concentracion plasmatica del farmaco se incluyeron en la poblacion del analisis FC. Los
5
10
15
20
25
niveles de concentracion plasmatica de oxicodona se enumeran y resumen usando estad^stica descriptiva. Los parametros FC (ABC0-t, ABC0-inf, Cmax, tmax, t/ y Kei) de la oxicodona plasmatica se enumeran y se resumen mediante el tratamiento. La biodisponibilidad relativa de las formulaciones de ensayo y de referencia se determina basandose en ABC0-t, ABC0-inf y Cmax de oxicodona. Los parametros FC de transformacion logaritmica ABC0-, ABC0- inf y Cmax se analizaron mediante analisis de varianza (ANOVA) incluyendo los terminos de secuencia, formulacion y periodo como efectos fijos, y el sujeto anidado dentro de la secuencia como un efecto aleatorio. Se muestran las medias aritmeticas, las medias geometricas, la relacion de las medias geometricas y los intervalos de confianza del 90 % (IC) de la relacion del farmaco en estudio de ensayo al de referencia.
Se generaron para cada grupo de tratamiento graficos de los niveles de concentracion media de oxicodona plasmatica frente al tiempo y se muestran en la Figura 4 y en la Tabla 5D a continuacion.
Tabla 5D
Medias geometricas
Parametro
Ensayo Referencia Relacion (E/R) IC del 90 % (E/R)
Cmax (ng/ml)
40,88 40,51 1,01 (92,14, 110,56)
ABC0-t (ng*h/ml)
245,28 237,01 1,03 (99,04, 108,14)
ABC0-inf (ng*h/ml)
246,32 238,16 1,03 (98,99, 108,06)
Los resultados de los parametros farmacocineticos para la poblacion FC se muestran en la Tabla 5E a continuacion.
Tabla 5E
Grupo de tratamiento
parametros (unidad)
Estadfstica Ensayo N = 17 Referencia N = 17
Cmax (ng/ml)
Media (DT) 41,7 (8,39) 42,4 (12,11)
ABC0-t (ng*h/ml)
Media (DT) 252 (53,4) 248 (74,0)
ABC0-inf (ng*h/ml)
Media (DT) 253 (53,9) 249 (74,5)
tmax (h)
Mediana (intervalo) 2,50 (0,50-6,00) 2,00 (0,50-4,00)
t/ (h)
Media (DT) 4,78 (0,580) 4,66 (0,647)
Kel (l/h)
Media (DT) 0,147 (0,0184) 0,152 (0,0234)
Los resultados farmacocineticos y de la disolucion indican que la forma de dosificacion es identica en las velocidades de liberacion del farmaco en comparacion con el producto de farmaco de referencia.
Ejemplo 6
Las formulaciones 6A (granulos con capas de farmaco), 6B (granulos recubiertos con Eudragit E PO®) y 6C (comprimidos) se prepararon segun el siguiente procedimiento general:
Procedimiento para la Formulacion 6A: recubrimiento con capas de farmaco
Disolver el artfculo n.° 3 (povidona) en el artfculo n.° 4 (agua) para hacer una solucion aglutinante y anadir el artfculo n.° 2 (naloxona) en la solucion de aglutinante para preparar una solucion de recubrimiento. Pulverizar la solucion de recubrimiento anterior sobre el artfculo n.° 1 (granulos de acetaminofeno (APAP)) utilizando un secador por pulverizacion apropiado, tal como un Modelo GPCG-3 de Glatt Techniques.
Procedimiento para la Formulacion 6B: granulos de naloxona-APAP con capa superior de Eudragit E PO (ganancia de peso del 45 %)
1. Usar los granulos de APAP con capas de farmaco como se describe en 5A para el recubrimiento adicional.
5
10
15
20
25
2. Anadir los artfculos n.° 3 y 4 (lauril sulfato de mezclando hasta su disolucion.
3. Anadir el artfculo n.° 2 (Eudragit E PO) en solucion de color amarillento.
4. Anadir el artfculo n.° 5 (talco) en la solucion de polfmero anterior y seguir mezclando durante al menos 30 minutos.
5. Cargar el artfculo n.° 1 (granulos de APAP con capas de farmaco) en un secador de lecho fluido GPCG-3, ajustar la maquina y pulverizar la etapa n.° 3 (suspension de recubrimiento) a 5-15 g/minuto. Recoger muestras segun sea necesario.
6. Despues de completar el proceso de pulverizacion, continuar secando los granulos durante de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 40 ± 5 °C.
7. Recoger los granulos recubiertos despues de pasar a traves de tamices de malla 40 y de malla 140 para retirar conglomerados y finos.
Procedimiento para la Formulacion 6C: Comprimido que contiene granulos de naloxona-APAP con capa superior de
Eudragit E PO
1. Pasar los artfculos n.° 1-4 (granulos de naloxona-APAP recubiertos, lactosa, almidon pregelatinizado y crospovidona) a traves de un tamiz de malla 20 y mezclar durante 10 minutos.
2. Pasar el artfculo n.° 5 (estearato de magnesio) a traves de un tamiz de malla 30 a la mezcla anterior y mezclar durante aproximadamente 3 minutos.
3. Comprimir en forma de comprimidos oblongos a un peso objetivo de aproximadamente 750 mg y una dureza objetivo de aproximadamente 5-10 kp.
Las Tablas 6A a 6C muestran las formulaciones para las Formulaciones 6A a 6C, respectivamente. La Tabla 6D
muestra las cantidades de almidon pregelatinizado y crospovidona en diversas formulaciones preparadas segun el
Ejemplo 6C.
sodio (SLS) y acido estearico) en el artfculo n.° 6 (agua) y seguir la solucion anterior, seguir mezclando hasta que se forme una
Tabla 6A
Ingrediente
Lfquido (g) Solido (g)
1
APAP (granulos) 722,22
2
Dihidrato de HCl de naloxona 12,2
3
Povidona K29/30 27,8
4
Agua 1390
Solucion total 1430
Solidos totales:
762,22
EP
Ingrediente
Lote Lfquido (g) Solido (g)
1
APAP con capas de farmaco Ejemplo 6A 381,11
2
Eudragit E PO 97,98
3
SLS 9,83
4
Acido estearico 14,75
5
Talco 48,93
6
Agua 971
Solucion total 1143
Solidos totales:
552,6
Tabla 6C
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
granulos de naloxona-APAP recubiertos con Eudragit E PO 552,75 11,055 73,7
2
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 41,625-146,625 0,833-2,933 5,55-19,55
3
Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) 7,5-37,5 0,15-0,75 1-5
4
Crospovidona 37,5-112,5 0,75-2,25 5-15
5
Estearato de magnesio 5,625 0,11 0,75
Total 750 15 100,0
5 Tabla 6D
N.° de referencia
% de Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) % de Crospovidona
1
0 5
2
1 5
3
1 15
4
2,5 5
5
2,5 15
6
5 5
7
5 15
Ejemplo 7
La Formulacion 7 se prepare segun el siguiente procedimiento general:
10
N.°
Ingredientes mg/comprimido Cantidad/lote (g) %
1
Dihidrato de HCl de naloxona 6,10 0,122 0,813
2
APAP (Granulos) 361,11 7,22 48,15
3
Monohidrato de lactosa (Fast Flo 316) 227,25-332,25 4,545-6,645 30,3-44,3
4
Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) 7,5-37,5 0,15-0,75 1-5
5
Crospovidona 37,5-112,5 0,75-2,25 5-15
6
Estearato de magnesio 5,625 0,11 0,75
Total 750 15 100,0
Procedimiento:
1. Pasar los artfculos n.° 1-5 (naloxona, APAP, lactosa, almidon pregelatinizado y crospovidona) a traves de un tamiz de malla 20 y mezclar durante aproximadamente 10 minutos.
2. Pasar el artfculo n.° 6 (estearato de magnesio) a traves de un tamiz de malla 30 a la mezcla anterior y mezclar durante aproximadamente 3 minutos.
3. Comprimir en forma de comprimidos oblongos a un peso objetivo de aproximadamente 750 mg y una dureza objetivo de aproximadamente 5-10 kp.
La Tabla 7 muestra la formulacion para la Formulacion 7. La Tabla 7A muestra las cantidades de almidon
pregelatinizado y crospovidona en diversas formulaciones preparadas segun el Ejemplo 7.
Tabla 7
Tabla 7A
N.° de referencia
% de Almidon pregelatinizado (Swelstar MX-1) % de Crospovidona
8
0 5
9
1 5
10
1 15
11
2,5 5
12
2,5 15
13
5 5
14
5 15
Ejemplo 8
15 La disolucion se ensayo en la Formulacion 6B, la Formulacion 6C y la Formulacion 7 en las siguientes condiciones: Metodo: Aparato USP 2 (paleta)
Velocidad de la paleta: 50 rpm Medio: agua destilada o HCl 0,1 N Volumen: 900 ml
Intervalos de muestreo: 5, 10, 15, 30, y 45 minutes
Las tablas 8A, 8B y 8C a continuacion (y las Figuras 5, 6 y 7) muestran los dates de disolucion de las Formulaciones 6B, 6C y 7 tanto en agua como en HCl 0,1 N.
Tabla 8A (Formulacion 6B: granulos de naloxona-APAP recubiertos con Eudragit E PO)
Tiempo
Disolucion de naloxona-APAP en diferentes medios (%) (n = l)
(minutos)
Naloxona
Agua
HCl 0,1 N
0
0
0
5
39 84
10
55 95
15
65 90
30
80 84
45
65 79
5
Los granulos de APAP cargados con naloxona recubiertos con polfmero Eudragit E PO (Formulacion 6B) mostraron perfiles de disolucion dependientes del pH para la naloxona en diferentes medios de disolucion. La disolucion en HCl 0,1 N libera el > 80 % de naloxona a los 5 minutos. La disolucion en agua es mas lenta para la naloxona que en HCl 0,1 N.
10 Tabla 8B (Formulacion 6C: formulacion que contiene granulos de naloxona-APAP recubiertos con Eudragit E
PO, Swelstar al 1 % y crospovidona al 5 %)
Tiempo
Disolucion de naloxona-APAP en diferentes medios (%) (n = 1)
(minutos)
Naloxona
Agua
HCl 0,1 N
0
0
0
5
1 43
10
2 61
15
4 71
30
7 88
45
9 94
La Formulacion 6C se preparo usando perlas de naloxona-APAP recubiertas (Formulacion 6B), Swelstar al 1 %, crospovidona al 5 % y otros excipientes. La disolucion en HCl 0,1 N alcanza el 94 % de la naloxona a los 45 minutos. 15 En agua, sin embargo, el estudio de disolucion muestra una liberacion del 9 % de la naloxona a los 45 minutos.
5
10
15
20
25
30
Tabla 8C (Formulacion 7: Formulacion que contiene naloxona sin recubrir, granulos de APAP, Swelstar al
5 % y Crospovidona al 5 %)
Tiempo
Disolucion de naloxona-APAP en diferentes medios (%) (n = 1)
(minutos)
Naloxona
Agua
HCl 0,1 N
0
0
0
5
22 15
10
76 23
15
98 29
30
108 90
45
109 95
La Formulacion 7 se preparo usando agentes activos sin recubrir (naloxona y APAP), Swelstar al 5 %, crospovidona al 5 % y otros excipientes. La disolucion en HCl 0,1 N es mas lenta que en el agua para la naloxona e indica que el polfmero gelificante por sf solo puede no ser los suficientemente satisfactorio para transmitir propiedades de disuasion del abuso basadas en la disolucion preferencial al producto farmacologico de combinacion de opioide.
Ejemplo 9
Se evaluaron la inyectabilidad y la capacidad de extraccion de comprimidos de HCl de oxicodona disuasorios del abuso de liberacion inmediata (Ejemplo 5A) de la presente invencion frente al producto de farmaco autorizado de referencia (FAR), comprimido de Roxicodone® (15 mg). El Roxicodone son comprimidos de liberacion inmediata de hidrocloruro de oxicodona disponibles en el mercado.
Materiales y Equipo:
Recipiente para pesar pequeno
Jeringuilla de 5 ml
Vial de centelleo de 20 ml
Algodon
Aguja de 27 y 1/2 G
Mortero y mano de vidrio transparente
Temporizador
Procedimiento:
Los comprimidos se molieron/mezclaron usando siguiente metodo:
1. Un (1) comprimido o mezcla de polvo equivalente a un comprimido se coloco en un mortero de vidrio de 2 onzas (56,70 gramos).
2. El comprimido se trituro y se molio o mezclo 6-7 veces usando una mano de mortero de vidrio para romper el comprimido o mezclar en trozos pequenos.
3. El temporizador se inicio, los trozos se molieron usando movimientos circulares vigorosos.
4. El material de los lados del mortero se llevo a la parte inferior dando golpecitos al mortero sobre la encimera mientras se molfa.
5. La molienda continuo durante 1 minuto para formar un polvo fino uniforme.
Se anadieron 5 ml de disolvente de extraccion adecuado al vial y el temporizador se inicio mientras se agitaba a
mano durante 30 segundos y despues se vertio en un recipiente para pesar pequeno que contema un trozo de algodon del tamano de un guisante. Usando una aguja de calibre 27 y 1/2 y una jeringuilla de 5 ml, se realizo un intento de aspirar con la jeringuilla tanto lfquido como fue posible a traves del algodon y se registro el volumen aspirado durante un penodo de 5 minutos (muestra T0). Las muestras aspiradas se sometieron a ensayo. En los 5 casos de muestras calentadas/hervidas, se siguieron las mismas instrucciones anteriores calentando la solucion mientras se agitaba hasta que justo empezaba a hervir, despues, se vertio en un recipiente para pesar que contema algodon.
Para el punto temporal de 10 minutos (muestra T10): se siguio el mismo procedimiento que anteriormente y la muestra se hirvio. Se dejo que las muestras permanecieran en el vial durante 10 minutos antes de aspirarlas.
10 Los disolventes de extraccion utilizados fueron agua corriente, vinagre, solucion salina al 0,9 % y etanol al 40 %.
Resultados:
Las siguientes tablas muestran los resultados del estudio de inyectabilidad y de extraccion sobre comprimidos de 15 mg de HCl de oxicodona en diferentes medios.
Tabla 9A. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre comprimidos de HCl de oxicodona en agua corriente 15 (n = 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Comprimidos de Roxicodone de 15 mg (FAR)
4,6 77,4 No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones
Ejemplo 5A, 15 mg
0,4 8,44 3,60 28,57
Tabla 9B. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre comprimidos de HCl de oxicodona en vinagre (n = 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Comprimidos de Roxicodone de 15 mg (FAR)
4,5 80,0 No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones
Ejemplo 5A, 15 mg
0,15 4,42 3,10 46,83
Tabla 9C. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre comprimidos de HCl de oxicodona en EtOH al 40 % (n
= 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Comprimidos de Roxicodone de 15 mg (FAR)
3,6 59,7 No realizado No realizado
Ejemplo 5A, 15 mg
0,20 3,36 3,15 38,04
5
Tabla 9D. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre comprimidos de HCl de oxicodona en solucion salina
al 0,9 % (n = 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Comprimidos de Roxicodone de 15 mg (FAR)
4,5 79,8 No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones
Ejemplo 5A, 15 mg
0,85 3,78 1,80 15,30
La Formulacion de ensayo (Ejemplo 5A, 15 mg) mejoro significativamente tanto la inyectabilidad como la capacidad de extraccion en comparacion con el producto de referencia (Roxicodone 15 mg) en el punto temporal T0. Los volumenes de extraccion en diferentes medios se redujeron de aproximadamente 3,6-4,6 ml a un intervalo de 0,1510 1,4 ml. Las extracciones de oxicodona tambien se redujeron del intervalo de aproximadamente el 59,7-80,0% a un
intervalo del 3,36-8,44 %.
Ejemplo 10
Experimentos de optimizacion Ejemplo 10A
15 Se evaluo la inyectabilidad y la capacidad de extraccion de 15 mg de mezcla de HCl de naloxona (granulos de alta dosis de naloxona con Swelstar al 1 % y goma de xantano al 0,5 %). La formulacion se preparo segun los procedimientos anteriores (reemplazando una parte de Swelstar por goma de xantano) y se expone en la Tabla 10 a continuacion.
Tabla 10
Tabla: Ejemplo 10A: Comprimidos de naloxona (15 mg)
N.°
Ingredientes Porcentaje (%) Cantidad por lote (g) Cantidad por comprimido (mg)
1
HCl de naloxona 3,66 0,55 18,3
2
Esfera de MCC (100-200 um) 35,18 5,28 175,90
3
Povidona K29/32, USP 1,41 0,21 7,05
Tabla: Ejemplo 10A: Comprimidos de naloxona (15 mg)
N.°
Ingredientes Porcentaje (%) Cantidad por lote (g) Cantidad por comprimido (mg)
4
Eudragit E PO 13,8 2,07 69
5
Lauril sulfato de sodio 1,38 0,21 6,9
6
Acido estearico 2,08 0,31 10,4
7
Talco 6,84 1,03 34,2
8
Monohidrato de lactosa 18,35 2,75 91,75
9
Crospovidona 15,00 2,25 75
10
Swelstar MX-1 1,00 0,15 5
11
Goma de xantano 0,50 0,08 2,5
12
Cab-O-Sil 0,50 0,08 2,5
13
FD&C n.° 6 amarillo 0,05 0,01 0,25
14
Estearato de magnesio, NF 0,25 0,04 1,25
Peso total
100 15 500
Los resultados se muestran en la Tabla 10A a continuacion.
Tabla 10A. Estudio de inyectabilidad y extraccion en los comprimidos de HCl de Naloxona (ganancia de peso del 60 % de Eudragit EPO y goma de xantano al 0,5 %) en diferentes medios de extraccion a T0 (n = 2)
Agua corriente Solucion salina al 0,9 %
Muestra/medio
Volumen de extraccion (ml) Naloxona extrafda Volumen de extraccion (ml) Naloxona extrafda
(%) (%)
Ej. 10A
0,7 5,5 1,6 11,2
5
Los perfiles de disolucion de la naloxona como sustituto en esta formulacion se muestran en la Figura 11. Los medios de disolucion y las condiciones fueron las que se indican a continuacion: 500 ml de medio, Aparato USP 2 (paleta), a 50 rpm. La carga de farmaco fue de aproximadamente el 90 % de la cantidad teorica de los comprimidos.
Las formulaciones proporcionan resultados que demuestran que el uso de una mayor carga del polfmero Eudragit 10 EPO sensible al acido al 60 % y la inclusion de goma de xantano al 0,5 %, junto con el Swelstar al 1 % convencional reducen drasticamente las cantidades de extraccion del farmaco opioide coherentes con resultados muy bajos de inyectabilidad en comparacion con otras formulaciones como se resumen a continuacion.
Ejemplo 10B
Se evaluo la inyectabilidad y la capacidad de extraccion de 20 mg de mezcla de HCl de oxicodona (microgranulos de 15 alta dosis de oxicodona con diferentes concentraciones de Swelstar). Los resultados se muestran en las Tablas 10B- 10E a continuacion. Las mezclas se prepararon segun el Ejemplo 5B a excepcion de la etapa de compresion.
Tabla 10B. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre 20 mg de mezcla de HCl de oxicodona en agua
corriente (n = 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 1,0 %)
3,3 21,62 1,6 25,66
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 1,5 %)
2,0 10,58 1,3 16,32
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 2,0 %)
2,5 7,80 2,0 25,90
5
Tabla 10C. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre 20 mg de mezcla de HCl de oxicodona en vinagre (n
= 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 1,0 %)
0,2 3,47 1,0 22,16
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 1,5 %)
1,6 28,44 1,3 26,26
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 2,0 %)
1,1 21,5 0,6 13,10
Tabla 10D. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre 20 mg de mezcla de HCl de oxicodona en EtOH al
40 % (n = 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 1,0 %)
2,3 37,19 1,3 23,51
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 1,5 %)
2,2 30,53 1,4 28,54
Mezcla de
oxicodona
1,2 15,80 1,5 27,30
(Swelstar al 2,0 %)
Tabla 10E. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre 20 mg de mezcla de HCl de oxicodona en solucion
salina al 0,9 % (n = 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 1,0 %)
2,3 5,10 2,3 21,2
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 1,5 %)
2,0 4,19 2,0 22,38
Mezcla de oxicodona (Swelstar al 2,0 %)
2,3 5,50 2,3 27,20
5 Ejemplo 10C
Las siguientes tablas, Tabla 10F-10I muestran los resultados de inyectabilidad y extraccion sobre comprimidos de HCl de oxicodona en diferentes medios de extraccion. Los comprimidos se prepararon segun el Ejemplo 5B con la adicion de dioxido de silicona al 0,5 % (Cab-o-Sil®) y la correspondiente reduccion de estearato de magnesio.
Tabla 10F. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre comprimidos de HCl de oxicodona en agua corriente 10 (n = 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Comprimidos de Roxicodone de 15 mg (FAR)
4,6 77,4 No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones
Ejemplo 5A, 15 mg
1,4 8,44 3,60 28,57
Oxecta 7,5 mg
0,13 0,6 No realizado No realizado
Tabla 10G. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre comprimidos de HCl de oxicodona en vinagre (n = 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Comprimidos de Roxicodone de 15 mg (FAR)
4,5 80,0 No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Ejemplo 5A, 15 mg
0,15 4,42 3,10 46,83
Oxecta 7,5 mg
0,1 0,7 No realizado No realizado
Tabla 10H. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre comprimidos de HCl de oxicodona en EtOH al 40 %
(n = 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Comprimidos de Roxicodone de 15 mg (FAR)
3,6 59,7 No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones
Ejemplo 5A, 15 mg
0,20 3,36 3,15 38,04
Oxecta 7,5 mg
0,1 0,1 N/A N/A
5 Tabla 10I. Estudio de inyectabilidad y extraccion sobre comprimidos de HCl de oxicodona en solucion salina
al 0,9 % (n = 2)
Ejemplo
T0 T10
Volumen de extraccion (ml)
Oxicodona extrafda (%) Volumen de extraccion (ml) Oxicodona extrafda (%)
Comprimidos de Roxicodone de 15 mg (FAR)
4,5 79,8 No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones No necesario; T0 supera el valor de Q de las especificaciones
Ejemplo 5A, 15 mg
0,85 3,78 1,80 15,30
Oxecta 7,5 mg
0,1 0,4 N/A N/A
La presente invencion no ha de limitarse en su alcance por las realizaciones espedficas descritas en los ejemplos que tienen por objeto ser ilustraciones de unos pocos aspectos de la invencion y cualesquier realizaciones que sean funcionalmente equivalentes estan dentro del alcance de la presente invencion. De hecho, diversas modificaciones
10 de la invencion ademas de las mostradas y descritas en la presente memoria seran evidentes para los expertos en la tecnica y pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (34)

  1. 5
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    15
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    REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula:
    (i) un agente activo y
    (ii) un material que es sensible al pH acido;
    en donde la pluralidad de partfculas se dispersa en una matriz que comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos y
    en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
  2. 2. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1, en donde la matriz comprende un disgregante.
  3. 3. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1 o 2, en donde la matriz comprende una carga.
  4. 4. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1, en donde cada partfcula comprende ya sea (I) un nucleo que comprende el agente activo y el material sensible al pH acido aplicado en capas sobre el nucleo; o (II) un nucleo que comprende un primer agente activo, un recubrimiento que comprende un segundo agente activo aplicado en capas sobre el nucleo y un material que es sensible al pH acido aplicado en capas sobre el nucleo recubierto.
  5. 5. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 4, en donde el nucleo comprende un excipiente inerte aplicado en capas con el agente activo o
    en donde el nucleo comprende el agente activo dispersado en un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1, en donde cada partfcula comprende:
    (i) un nucleo que comprende un excipiente inerte y
    (ii) un recubrimiento que comprende tanto el agente activo como el material sensible al pH acido aplicado en capas sobre el nucleo.
  7. 7. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1, en donde cada partfcula comprende el agente activo dispersado en el material sensible al pH acido, en donde la pluralidad de partfculas esta preferiblemente en forma de una granulacion.
  8. 8. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1, en donde el material sensible al pH acido es un polfmero.
  9. 9. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 8,
    en donde el polfmero es soluble en un pH de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5; o
    en donde el polfmero es insoluble en un pH de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8,5; o
    en donde el polfmero es soluble en un pH de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 e insoluble en un pH de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8,5; o
    en donde el polfmero es menos soluble en un intervalo de pH de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8,5 que un intervalo de pH de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5.
  10. 10. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 8, en donde el polfmero es un poliacrilato, un polisacarido, una resina de intercambio ionico o una mezcla de los mismos.
  11. 11. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 10, en donde el polfmero es un poliacrilato, preferiblemente un copolfmero que comprende metacrilato de metilo y metacrilato de dietilaminoetilo o un copolfmero que comprende metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo.
  12. 12. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 10, en donde el polfmero es
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    un polisacarido, preferiblemente quitosano, o una resina de intercambio ionico, preferiblemente una resina de polacrilex, una sal de polacrilina, sulfonato de poliestireno de sodio, una resina de colestiramina o una mezcla de los mismos.
  13. 13. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1,
    en donde la viscosidad de la forma de dosificacion mezclada con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita que el agente activo se absorba de forma sistemica o reduce la capacidad del agente activo de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal; y/o
    en donde la viscosidad de la forma de dosificacion oral solida despues de la trituracion y la mezcla con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita que el agente activo se absorba de forma sistemica o reduce la capacidad del agente activo de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal;
    en donde la viscosidad despues de la mezcla con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada es preferiblemente de aproximadamente 10 cP a aproximadamente 100 cP, mas preferiblemente de aproximadamente 25 cP a aproximadamente 75 cP.
  14. 14. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 2,
    en donde el disgregante se selecciona del grupo que consiste en carboximetilcelulosa de sodio reticulada, almidon, glicolato de sodio de almidon, polivinilpirrolidona reticulada y mezclas de los mismos; y/o
    en donde la forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata comprende el disgregante en una cantidad de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 25 % (p/p) de la forma de dosificacion, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 10 % (p/p) de la forma de dosificacion.
  15. 15. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 3,
    en donde la forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata comprende la carga en una cantidad de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 95 % (p/p) de la forma de dosificacion, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 50 % (p/p) de la forma de dosificacion, y/o
    en donde el relleno es un sacarido, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, manitol, un derivado celulosico y una mezcla de los mismos, mas preferiblemente lactosa o celulosa microcristalina.
  16. 16. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1,
    en donde cada partfcula se aplica en capas con una capa de barrera, en donde la capa de barrera comprende preferiblemente un material seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivimlico, povidona y mezclas de los mismos.
  17. 17. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1,
    en donde la pluralidad de partfculas comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz del agente activo; y/o
    en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en agonistas opioides, tranquilizantes, depresores del SNC, estimulantes del SNC, hipnoticos sedantes y mezclas de los mismos.
  18. 18. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1, en donde el agente activo
    es un agonista opioide, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en codema, morfina, oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, sales farmaceuticamente aceptables de las mismas y mezclas de las mismas.
  19. 19. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 4, en donde el primer agente
    activo es un analgesico no opioide y el segundo agente activo es un opioide, en donde el analgesico no
    opioide es preferiblemente acetaminofeno, aspirina o ibuprofeno o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  20. 20. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 18 o 19, que comprende adicionalmente un agente aversivo,
    en donde el agente aversivo esta contenido preferiblemente en la pluralidad de partfculas y/o la matriz, y/o
    en donde el agente aversivo se selecciona del grupo que consiste en emeticos, antagonistas, agentes amargantes, irritantes y mezclas de los mismos.
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  21. 21. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 20,
    en donde el agente aversivo es un emetico seleccionado del grupo que consiste en metil cefalina, cefalina, hidrocloruro de emetina, psicotrina, O-metilpsicotrina, emetamina, ipecamina, hidro-ipecamina, acido ipecacunhico y mezclas de los mismos, en donde el emetico es preferiblemente ipecacuana; o
    en donde el agente aversivo es un antagonista seleccionado del grupo que consiste en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos; o
    en donde el agente aversivo es un agente amargante seleccionado del grupo que consiste en aceites saborizantes, productos aromaticos saborizantes, oleorresinas, extractos de plantas, extractos de hojas, extractos de flores, extractos de frutas, derivados de sacarosa, derivados de clorosacarosa, sulfato de quinina, benzoato de denatonio y mezclas de los mismos; o
    en donde el agente aversivo es un agente amargante seleccionado del grupo que consiste en aceite de hierbabuena, aceite de menta, aceite de eucalipto, aceite de nuez moscada, pimienta de Jamaica, macis, aceite de almendras amargas, mentol y mezclas de los mismos; o
    en donde el agente aversivo es un agente amargante extrafdo de una fruta seleccionada del grupo que consiste en limon, naranja, lima, pomelo y mezclas de los mismos; o
    en donde el agente aversivo es benzoato de denatonio; o
    en donde el agente aversivo es un irritante,
    en donde el agente irritante es preferiblemente un tensioactivo, capsaicina o un analogo de capsaicina,
    en donde el analogo de capsaicina se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en resiniferatoxina, tiniatoxina, heptanoilisobutilamida, guayacilamida de heptanoflo, una isobutilamida, una guayacilamida, dihidrocapsaicina, octilester de homovainillilo, vainillilamida de nonanoflo y mezclas de los mismos; o
    en donde el tensioactivo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en poloxamero, un monoester de sorbitano, un monooleato de glicerilo, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos.
  22. 22. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1,
    en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 85 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C; y/o
    en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 90 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C; y/o
    en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 85 % del agente activo a los 60 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C; y/o
    en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 90 % del agente activo a los 60 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C; y/o
    en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 95 % del agente activo a los 60 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
  23. 23. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1, que comprende el agente gelificante en una cantidad de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 50 % (p/p) de la forma de dosificacion, preferiblemente de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 10 % (p/p) de la forma de dosificacion.
  24. 24. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1, en forma de un comprimido o contenida en una capsula farmaceuticamente aceptable.
  25. 25. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1 que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula:
    (i) un agonista opioide; y
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    (ii) un material que es sensible al pH acido;
    en donde la pluralidad de partfculas se dispersa en una matriz que comprende:
    (i) un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos; y
    (ii) un disgregante;
    en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agonista opioide a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C; y
    en donde la viscosidad de la forma de dosificacion mezclada con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita que el agonista opioide se absorba de forma sistemica o reduce la capacidad del agonista opioide de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal.
  26. 26. Un proceso para preparar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende:
    (i) preparar una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula un agente activo y un material que es sensible al pH acido; y
    (ii) dispersar la pluralidad de partfculas en una matriz que comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos;
    en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agente activo a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
  27. 27. El proceso de la reivindicacion 26, en donde la matriz comprende un disgregante y/o una carga.
  28. 28. El proceso de la reivindicacion 26, en donde las partfculas se preparan por aplicacion en capas a un nucleo que comprende el agente activo con el material sensible al pH acido,
    en donde el nucleo comprende preferiblemente un excipiente inerte aplicado en capas con el agente activo o en donde el nucleo comprende el agente activo dispersado en un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  29. 29. El proceso de la reivindicacion 26, en donde las partfculas se preparan mediante el recubrimiento de un nucleo que comprende un excipiente inerte con el agente activo y el material sensible al pH acido; o
    en donde las partfculas se preparan mediante la dispersion del agente activo en el material sensible al pH acido.
  30. 30. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 1 que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula:
    (i) un agonista opioide; y
    (ii) un material que es sensible al pH acido;
    en donde la pluralidad de partfculas se dispersa en una matriz que comprende:
    (i) un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma de xantano, alginato, carragenina y mezclas de los mismos; y opcionalmente
    (ii) un disgregante;
    en donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente el 70 % del agonista opioide a los 45 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 °C; y
    proporciona una viscosidad despues de la mezcla con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada de aproximadamente 10 cP a aproximadamente 100 cP o de aproximadamente 25 cP a aproximadamente 75 cP.
  31. 31. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 30,
    en donde el material que es sensible al pH acido proporciona una menor disolucion del agente activo desde la
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    forma de dosificacion en 500 ml de agua destilada despues de 5 minutos, preferiblemente despues de 10 minutos como se mide por disolucion in vitro en un Aparato de paleta USP a 50 rpm y 37 °C en comparacion con la disolucion en 900 ml de HCl 0,1 N despues de 5 o 10 minutos, respectivamente, como se mide por disolucion in vitro en un Aparato de cestillo USP a 50 rpm y 37 °C,
    en donde la relacion de la cantidad liberada en agua a la cantidad liberada en HCl 0,1 N es preferiblemente de aproximadamente 1:10 a menos de 1:1, de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 9:10, de aproximadamente 3:10 a aproximadamente 4:5, o de aproximadamente 2:5 a aproximadamente 7:10 o de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 3:5; y/o la relacion es de aproximadamente 1:10 a
    aproximadamente 9:10, de aproximadamente 3:10 a aproximadamente 9:10, de aproximadamente 1:2 a
    aproximadamente 9:10, de aproximadamente 7:10 a aproximadamente 9:10 o de aproximadamente 4:5 a
    aproximadamente 9:10 y/o la relacion es de aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:5, aproximadamente 3:10, aproximadamente 2:5, aproximadamente 1:2, aproximadamente 3:5, aproximadamente 7:10; aproximadamente 4:5 o aproximadamente 9:10.
  32. 32. La forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de la reivindicacion 30 o 31,
    en donde el material que es sensible al pH acido se selecciona del grupo de copolfmeros que incluye grupos amino- y/o monoalquilamino- y/o dialquilamino, preferiblemente un copolfmero que comprende metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo, y/o
    en donde el agente gelificante se selecciona de una mezcla de almidon pregelatinizado y goma de xantano; y/o
    en donde la viscosidad de la forma de dosificacion mezclada con de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml de agua destilada evita que el agonista opioide se absorba de forma sistemica o reduce la capacidad del agonista opioide de ser absorbido de forma sistemica, cuando se administra por via parenteral o nasal, y/o
    en donde el agente activo es susceptible de abuso, en donde el agente activo es preferiblemente un analgesico opioide; mas preferiblemente hidrocloruro de oxicodona.
  33. 33. Una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 30 a 32 para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion en un paciente que lo necesite.
  34. 34. Una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata segun una cualquiera de las reivindicaciones 18, 19, 25 y 30 a 32 para su uso en un metodo de tratamiento del dolor en un paciente que lo necesite.
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