ES2624131T3 - Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos - Google Patents

Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos Download PDF

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ES2624131T3 ES12754969.9T ES12754969T ES2624131T3 ES 2624131 T3 ES2624131 T3 ES 2624131T3 ES 12754969 T ES12754969 T ES 12754969T ES 2624131 T3 ES2624131 T3 ES 2624131T3
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Johan D. Oslob
Robert S. Mcdowell
Russell Johnson
Hanbiao Yang
Marc EVANCHIK
Cristiana A. Zaharia
Haiying CAI
Lily W. HU
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Abstract

Compuesto de estructura (IX): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde: cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R1 no es H, -CN o halógeno, está sustituido opcionalmente por uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; R3 es H, -OH o halógeno; R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5 donde el cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquilo C1-C4)t-OH, -(alquilo C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquilo C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde: t es 0 o 1; el cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; L1 es CR23 o N; L2 es CH o N; al menos uno de L1 o L2 es N; y R23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.

Description

DESCRIPCION
Moduladores heterociclicos de la slntesis de llpidos 5 SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de Estados Unidos presentada anteriormente num. 61/450,561 presentada el 8 de marzo de 2011; la solicitud de Estados Unidos num. 61/508,611 presentada el 16 de julio de 2011 y la solicitud de Estados Unidos 61/585,642 presentada el 11 de enero de 2012.
10
CAMPO
La presente descripcion se refiere, en general, a moduladores heterociclicos de la slntesis de llpidos y procedimientos de uso de los mismos. Los presentes moduladores heterociclicos de la sintesis de llpidos pueden 15 usarse para el tratamiento de trastornos caracterizados por la desregulacion en la funcion de acido graso sintasa en un sujeto modulando la ruta de acido graso sintasa y/o la funcion de acido graso sintasa.
ANTECEDENTES
20 La enfermedad virica es un problema sanitario significativo que amenaza a grandes segmentos de poblaciones humanas. Algunas de las caracteristicas relacionadas con una infeccion virica que son preocupantes para los profesionales sanitarios incluyen su naturaleza altamente contagiosa (por ejemplo, VIH, SRAG, etc.) y alta mutabilidad. Algunos virus tambien son oncogenos (tales como VPH, VEB y VHB). Aunque los virus estan estructuralmente entre los organismos mas sencillos, se considera que estan entre los mas dificiles de controlar y 25 presentan un desaflo formidable para la I+D en farmacos antivirales.
Hasta la fecha, ha habido unos pocos farmacos antivirales usados ampliamente en pacientes, tales como Amantadina y Oseltamivir para la gripe, Aciclovir para infecciones relacionadas con VHS, Ganciclovir para infeccion por CMV, y multiples agentes que incluyen farmacos co-formulados (Efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil 30 fumarato) para tratamientos del SIDA. Estos farmacos poseen diversos efectos secundarios neurologicos, metabolicos e inmunologicos indeseables. Por lo tanto, el desarrollo de una nueva terapia antiviral se ha convertido en un foco principal de investigacion y desarrollo medico y farmaceutico.
La infeccion por el virus de la hepatitis C (VHC) es un grave problema de salud. Se estima que 170 millones de 35 personas en todo el mundo estan infectados de forma cronica con VHC. La infeccion por VHC puede causar hepatitis cronica, cirrosis, insuficiencia hepatica y carcinoma hepatocelular. La infeccion cronica por VHC es, por lo tanto, una causa principal en el mundo de mortalidad prematura relacionada con el higado.
El presente estandar de regimen de tratamiento sanitario para infeccion por VHC implica terapia de combinacion con 40 interferon-alfa y ribavirina, a menudo con la adicion de un inhibidor de proteasa de accion directa (Telaprevir o Boceprevir). El tratamiento es engorroso y algunas veces tiene efectos secundarios debilitantes y graves. Por esta razon, muchos pacientes no son tratados en las fases tempranas de la enfermedad. Adicionalmente, algunas poblaciones de pacientes no responden de forma duradera al tratamiento. Se necesitan urgentemente procedimientos eficaces de tratamiento de infeccion por VHC.
45
Los enfoques terapeuticos dominantes que se emplean actualmente para tratar el cancer incluyen la extirpacion quirurgica de tumores primarios, irradiacion de tumores y aplicacion parenteral de agentes citotoxicos anti-mitoticos. Desafortunadamente, solamente una muestra representativa relativamente pequena de pacientes de cancer presentan tumores que son "dependientes" de una ruta especifica, y pueden ser tratados, por lo tanto, con agentes 50 dirigidos mas nuevos. La preponderancia continuada de estas terapias establecidas largas es reflejada por la falta de mejora en las tasas de supervivencia para la mayorla de los canceres. Ademas del limitado exito clinico, efectos secundarios devastadores acompanan a las terapias clasicas. Las terapias basadas tanto en radiacion como citotoxicas dan como resultado la destruccion de celulas epiteliales hematopoyeticas e intestinales que se dividen rapidamente, lo que causa funcion inmunitaria comprometida, anemia y absorcion de nutrientes alterada. La 55 intervencion quirurgica a menudo da como resultado una liberation de celulas tumores a los sistemas circulatorio o linfatico, a partir de las cuales se pueden establecer posteriormente tumores metastasicos. Se necesitan procedimientos mejorados para el tratamiento del cancer.
RESUMEN
La invencion se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
La presente description aborda las deficiencias para tratamientos antivirales y anticancer proporcionando novedosos 5 moduladores heterodclicos de la smtesis de lipidos que tienen actividades antivirales y anticancer mejoradas.
En diversos aspectos, se proporcionan compuestos de estructura IX:
imagen1
10
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde:
R1 es H, -CN, halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde:
15 cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxfgeno o nitrogeno; y
cuando R1 no es H, -CN o halogeno, esta sustituido opcionalmente por uno o mas halogenos; cada R2 es independientemente hidrogeno, halogeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R3 es H, -OH o halogeno;
R21 es H, halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5 donde el cicloalquilo C3- 20 C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxfgeno o nitrogeno;
R22 es H, halogeno o alquilo C1-C2;
R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquilo C1-C4)t-OH, -(alquilo C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquilo C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde: t es 0 o 1;
25 el cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxfgeno o nitrogeno;
L1 es CR23 o N;
L2 es CH o N;
al menos uno de L1 o L2 es N; y
R23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
30
En algunos aspectos de la estructura (IX), R24 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado o -(alquilo C1-C4)t-O-(alquilo C1- C4 lineal o ramificado) donde t es 0 o 1.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R21 es halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3- 35 C5 donde el cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxigeno o nitrogeno, -S(O)u-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde u es 0 o 2, o -S(O)u-(cicloalquilo C3-C5) donde u es 0 o 2;
En algunos aspectos de la estructura (IX), R3 es H o halogeno.
40 En algunos aspectos de la estructura (IX), R1 es halogeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunos aspectos de la estructura (IX), tanto L1 como L2 son N.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2.
45
En algunos aspectos de la estructura (IX), R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R24 es -(alquilo C1-C2)t-O-(alquilo C1-C2) donde t es 0 o 1.
21 22 24
En algunos aspectos de la estructura (IX), R es cicloalquilo C3-C5, R es alquilo C1-C2 y R es alquilo C1-C2.
21 22 24
En algunos aspectos de la estructura (IX), R es ciclobutilo, R es alquilo C1-C2 y R es alquilo C1-C2.
5
En algunos aspectos de la estructura (IX), R21 es ciclobutilo.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R3 es H o F.
10 En algunos aspectos de la estructura (IX), R1 es -CN.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R1 es -CF3.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R22 es H, metilo o etilo.
15
En algunos aspectos de la estructura (IX), R22 es H.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R22 es metilo.
1 2 3 21 22
20 En algunos aspectos de la estructura (IX), R es -CN, cada R es H, R es H o F, R es cicloalquilo C3-C4, R es metilo, L1 y L2 son N y R24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-metoxietilo.
1 2 3 21 22
En algunos aspectos de la estructura (IX), R es -CN, cada R es H, R es H o F, R es cicloalquilo C3-C4, R es metilo, L1 y L2 son N y R24 es metoxi o etoxi.
25
En algunos aspectos de la estructura (IX), R es -CN, cada R es H, R es H o F, R es cicloalquilo C3-C4, R es metilo, L1 es CH y L2 es N y R24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2-metoxietilo.
1 2 3 21 22
En algunos aspectos de la estructura (IX), R es -CN, cada R es H, R es H o F, R es cicloalquilo C3-C4, R es 30 metilo, L1 es N y L2 es CH y R24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2-metoxietilo.
En algunos aspectos de la estructura (IX), los compuestos tienen una estructura seleccionada de entre el grupo que consiste en:
35
imagen2
En diversos aspectos, la presente description proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden cualquiera de los compuestos de estructura (IX) y un vehlculo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.
40 En diversos aspectos, la presente descripcion proporciona procedimientos de tratamiento de una afeccion caracterizada por la desregulacion de la funcion de una acido graso sintasa en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de estructura (IX). En diversos aspectos, la afeccion caracterizada por desregulacion de la funcion de acido graso sintasa es una infection vlrica o cancer. En diversos aspectos, la infection vlrica es tratada usando un compuesto
45 de estructura (IX) en combination con uno o mas tratamientos antivirales adicionales. En diversos aspectos, el cancer es tratado usando un compuesto de estructura (IX) en combinacion con uno o mas tratamientos para el cancer adicionales. En diversos aspectos, la infeccion vlrica es hepatitis C.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 ilustra una correlacion entre la inhibicion de FASN y la inhibicion de VHC.
5
DESCRIPCION DETALLADA
La presente description aborda las deficiencias en el tratamiento de afecciones caracterizadas por desregulacion de la funcion de FASn en un sujeto, tal como infection vlrica, cancer y trastornos metabolicos, proporcionando 10 novedosos moduladores heteroclclicos de la slntesis de llpidos.
En ciertos aspectos, la presente descripcion proporciona composiciones y procedimientos para el tratamiento de infecciones vlricas. En general, las composiciones y procedimientos para el tratamiento de infecciones vlricas estan dirigidos a la modulation de la ruta de slntesis de acidos grasos. La ruta de slntesis de acidos grasos esta implicada 15 en la replication de virus en las celulas huesped. La presente invention materializa procedimientos para el tratamiento de infeccion vlrica, tal como infecciones por hepatitis C, infecciones por fiebre amarilla e infecciones por rinovirus humano, o cualquier virus que se dirige a la ruta de slntesis de acidos grasos.
En ciertos aspectos, la presente descripcion proporciona composiciones y procedimientos para el tratamiento de 20 cancer. La acido graso sintasa es responsable de la conversion de malonil-CoA en acidos grasos de cadena larga, que es una reaction temprana en la bioslntesis de acidos grasos. La acido graso sintasa se sobreexpresa en muchas celulas cancerosas. Sin desear quedar ligados a ninguna teorla particular, se formula la hipotesis de que la inhibicion de la expresion de acido graso sintasa o la selectividad de actividad de acido graso sintasa suprime la proliferation e induce la muerte celular de celulas cancerosas, con poca toxicidad hacia celulas normales.
25
Ademas, la presente descripcion proporciona compuestos y procedimientos para modular dianas de celulas huesped a las que se dirigen los virus. Dicha modulacion de dianas de celulas huesped puede incluir activation o inhibicion de las dianas de celulas huesped. Por consiguiente, compuestos que modulan, por ejemplo, inhiben, la actividad de una protelna no viral, por ejemplo, una protelna de celula huesped, por ejemplo, componentes de la ruta de slntesis 30 de acidos grasos, pueden usarse como agentes farmaceuticos antivirales.
Definiciones
Fracciones qulmicas denominadas fracciones qulmicas univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) tambien abarcan 35 fracciones multivalentes estructuralmente permisibles, tal como lo entienden los expertos en la materia. Por ejemplo, aunque una fraction "alquilo" se refiere, en general, a un radical monovalente (por ejemplo, CH3CH2-), en circunstancias apropiadas una fraccion "alquilo" tambien puede referirse a un radical divalente (por ejemplo, - CH2CH2-, que es equivalente a un grupo "alquileno"). Analogamente, en circunstancias donde se requiere una fraccion divalente, los expertos en la tecnica entenderan que el termino "arilo" se refiere al grupo arileno divalente 40 correspondiente.
Se entiende que todos los atomos tienen su numero normal de valencias para la formation de enlaces (por ejemplo, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4 o 6 para S, dependiendo del estado de oxidation del atomo). En ocasiones una fraccion puede definirse, por ejemplo, con (A)aB, donde a es 0 o 1. En dichos aspectos, cuando a es 45 0 la fraccion es B y cuando a es 1 la fraccion es AB.
Donde un sustituyente puede variar en el numero de atomos o grupos del mismo tipo (por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser C1, C2, C3, etc.), el numero de atomos o grupos repetidos puede estar representado por un intervalo (por ejemplo, alquilo C1-C6) que incluye todos y cada uno de los numeros en el intervalo y todos y cada uno de los 50 subintervalos. Por ejemplo, alquilo C1-C3 incluye alquilo C1, C2, C3, C1-2, C1-3 y C2-3.
"Alcanollo" se refiere a un grupo carbonilo con un grupo alquilo inferior como sustituyente.
"Alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo alquilo.
"Alcoxi" se refiere a un atomo de O sustituido por un grupo alquilo tal como se define en el presente documento, por ejemplo, metoxi [-OCH3, un alcoxi C1]. La expresion "alcoxi C1-6" abarca alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi C4,
alcoxi C5, alcoxi C6 y cualquier subintervalo de los mismos.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo con un grupo alcoxi como sustituyente.
"Alquilo," "alquenilo" y "alquinilo," se refieren a grupos alifaticos de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 30 atomos de carbono, o preferentemente de 1 a 15 atomos de carbono, o mas 5 preferentemente de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, vinilo, alilo, isobutenilo, etinilo y propinilo. El termino "heteroalquilo", tal como se usa en el presente documento, contempla un alquilo con uno o mas heteroatomos.
"Alquileno" se refiere a un radical divalente opcionalmente sustituido que es un fragmento de hidrocarburo ramificado 10 o sin ramificar que contiene el numero especificado de atomos de carbono, y que tiene dos puntos de fijacion. Un ejemplo es propileno [-CH2CH2CH2-, un alquileno C3].
"Amino" se refiere al grupo -NH2.
15 "Arilo" se refiere a grupos aromaticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados e incluye grupos arilo carboclclico y biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos fenilo y naftilo son grupos arilo carboclclico preferidos.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refieren al grupos arilo sustituidos con alquilo. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen 20 butilfenilo, propilfenilo, etilfenilo, metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, terc-butilfenilo.
"Carbamollo", tal como se usa en el presente documento, contempla un grupo de la estructura
25
O
--------C------NRn2
donde RN se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrogeno, -OH, alquilo C1 a C12, heteroalquilo C1 a C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanollo, carbamollo, sulfonilo, sulfonato y sulfonamida.
30 "Carbonilo" se refiere a un grupo de la estructura
imagen3
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo opcionalmente sustituido, que puede estar saturado o sin saturar y ser 35 monoclclico, biclclico o triclclico formado enteramente de atomos de carbono. Un ejemplo de un grupo cicloalquilo es el grupo ciclo pentenilo (C5H7-), que es un grupo cicloalquilo insaturado de cinco carbonos (C5).
"Heterociclo" se refiere a un sistema de anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre N, O o S, y que opcionalmente 40 contiene un doble enlace.
"Halogeno" se refiere a un radical atomo de cloro, bromo, fluor o yodo. El termino "halogeno" tambien contempla terminos "halo" o "haluro".
45 "Heteroatomo" se refiere a un atomo no de carbono, donde boro, nitrogeno, oxlgeno, azufre y fosforo son heteroatomos preferidos, con nitrogeno, oxlgeno y azufre siendo heteroatomos particularmente preferidos en los compuestos de la presente description.
"Heteroarilo" se refiere a grupos arilo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 9 atomos de carbono y el resto de 50 los atomos son heteroatomos, e incluye aquellos sistemas heteroclclicos descritos en "Handbook of Chemistry and Physics," 49th Edition, 1968, R. C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. Vease particularmente la Section C, Normas para nombrar compuestos organicos, B. Sistemas heteroclclicos fundamentales. Los heteroarilos adecuados incluyen tienilo, pirrilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piranilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridazinilo, triazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo,
benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.
Una fraccion "opcionalmente sustituida" puede estar sustituida por de uno a cuatro, o preferentemente de uno a tres, 5 o mas preferentemente uno o dos sustituyentes no hidrogeno. A menos que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente esta en un carbono, este se selecciona de entre el grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halogeno, alquilo Ci a C12, heteroalquilo Ci a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanollo, carbamollo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, ninguno de los cuales estan sustituidos adicionalmente. A menos que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente esta en un nitrogeno, este se 10 selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo Ci a C12, heteroalquilo Ci a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanollo, carbamollo, sulfonilo, sulfonato y sulfonamida, ninguno de los cuales estan sustituidos adicionalmente.
El termino "sulfonamida", tal como se usa en el presente documento, contempla un grupo que tiene la estructura 15
O
-------S-------NRn2
O
donde RN se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrogeno, -OH, alquilo C1 a C12, heteroalquilo C1 a C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanollo, carbamollo, 20 sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
El termino "sulfonato", tal como se usa en el presente documento, contempla un grupo que tiene la estructura
O
-------S-------O Rs
O
25
donde R8 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2- C10, alcanollo C1-C10 o alcoxicarbonilo C1-C10.
"Sulfonilo", tal como se usa en el presente documento en solitario o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo 30 SO2. La fraccion SO2 esta opcionalmente sustituida.
Los compuestos de la presente descripcion pueden existir como estereoisomeros, donde estan presentes centros asimetricos o quirales. Los estereoisomeros se designan (R) o (S) dependiendo de la configuracion de sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Los terminos (R) y (S) usados en el presente documento son configuraciones
35 tal como se definen en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl.
Chem., (1976), 45: 13-30, incorporado por la presente como referencia. La presente descripcion contempla diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos y estan especlficamente incluidos dentro del alcance de la presente descripcion. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros, diastereomeros y mezclas de enantiomeros o diastereomeros. Los estereoisomeros individuales de compuestos de la presente descripcion pueden prepararse de 40 forma sintetica a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros asimetricos o quirales o mediante la preparation de mezclas racemicas seguida por resolution, bien conocida por los expertos en la materia. Estos procedimientos de resolucion se ejemplifican mediante (1) fijacion de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, separation de la mezcla de diastereomeros resultante mediante recristalizacion o cromatografla y liberation del producto opticamente puro del auxiliar o (2) separacion directa de la mezcla de enantiomeros opticos 45 en columnas cromatograficas quirales.
Ademas, las fracciones descritas en el presente documento que existen en multiples formas tautomericas incluyen todas dichas formas abarcadas por una estructura tautomerica dada.
Los atomos individuales en los compuestos descritos pueden ser cualquier isotopo de ese elemento. Por ejemplo, el hidrogeno puede estar en forma de deuterio.
"Farmaceuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o 5 estatal o enumerada en la Farmacopea estadounidense u otra farmacopea reconocida en general para uso en animales, y mas particularmente en seres humanos. Puede ser material que no es biologicamente o de otra forma indeseable, es decir, el material puede ser administrado a un individuo sin causar ningun efecto biologico indeseable o interactuar de manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composition en la que esta contenido.
10 La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmaceuticamente aceptable y que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto parental. Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales de adicion de acidos y sales de adicion de bases.
"Sales de adicion de acidos" de acuerdo con la presente description, estan formadas con acidos inorganicos tales 15 como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico, y similares; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succlnico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido 20 bencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxllico, acido glucoheptonico, acido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxllico), acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido butilacetico terciario, acido lauril sulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salicllico, acido estearico, acido muconico y similares.
25 "Sales de adicion de bases" de acuerdo con la presente descripcion se forman cuando un proton acido presente en el compuesto parental se sustituye por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinoterreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica. Las bases organicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Las bases inorganicas aceptables incluyen hidroxido de aluminio, hidroxido de calcio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio y 30 similares. Debe entenderse que una referencia a una sal farmaceuticamente aceptable incluye las formas de adicion de disolvente o formas cristalinas de la misma, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiometricas o no estequiometricas de un disolvente y a menudo se forman durante el proceso de cristalizacion. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma 35 composicion elemental de un compuesto. Los polimorfos habitualmente tienen diferentes patrones de difraccion de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusion, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades opticas y electricas, estabilidad y solubilidad. Diversos factores tales como el disolvente de recristalizacion, la velocidad de cristalizacion y la temperatura de almacenamiento pueden hacer que una forma de cristal unico domine.
40 El termino "tratamiento" incluye la administration de los compuestos o agentes de la presente invention a un sujeto para prevenir o retardar, para aliviar, o para detener o inhibir el desarrollo de los slntomas o afecciones asociadas con trastornos asociados con la acido graso sintasa, por ejemplo, crecimiento tumoral asociado con cancer. Un facultativo medico experto sabra como usar procedimientos estandar para determinar si un paciente esta padeciendo una enfermedad asociada con la actividad de acido graso sintasa, por ejemplo, examinando al paciente 45 y determinando si el paciente esta padeciendo una enfermedad que se sabe que esta asociada con la actividad de acido graso sintasa o determinando cuantitativamente los niveles de acido graso sintasa en plasma sangulneo o tejido del individuo que se sospecha que padece una enfermedad asociada con la acido graso sintasa y comparando los niveles de acido graso sintasa en el plasma sangulneo o el tejido del individuo que se sospecha que padece una enfermedad asociada con acido graso sintasa con los niveles de acido graso sintasa en el plasma sangulneo o el 50 tejido de un individuo sano. Los niveles de securina incrementados son indicativos de enfermedad. Por consiguiente, la presente invencion proporciona, entre otros, procedimientos de administracion de un compuesto de la presente invencion a un sujeto y determination de la actividad de acido graso sintasa en el sujeto. La actividad de acido graso sintasa en el sujeto puede determinarse antes y/o despues de la administracion del compuesto.
55 Una "cantidad terapeuticamente efectiva" o "cantidad farmaceuticamente efectiva" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto, produce efectos para los cuales se administra. Por ejemplo, una "cantidad terapeuticamente efectiva", cuando se administra a un sujeto para inhibir la actividad de acido graso sintasa, es suficiente para inhibir la actividad de acido graso sintasa. Una "cantidad terapeuticamente efectiva", cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento para esa enfermedad.
Excepto cuando se indica, los terminos "sujeto" o "paciente" se usan de forma intercambiable y se refieren a mamlferos tales como pacientes humanos y primates no humanos, asl como animales experimentales tales como conejos, ratas y ratones, y otros animales. Por consiguiente, el termino "sujeto" o "paciente", tal como se usa en el 5 presente documento, significa cualquier paciente o sujeto mamlfero al que se le pueden administrar los compuestos de la invencion. En un aspecto ejemplar de la presente invencion, para identificar pacientes sujeto para tratamiento de acuerdo con los procedimientos de la invencion, se emplean procedimientos de cribado aceptados para determinar factores de riesgo asociados con una enfermedad o afeccion diana o que se sospecha o para determinar el estado de una enfermedad o afeccion existente en un sujeto. Estos procedimientos de cribado incluyen, por 10 ejemplo, metodologlas diagnosticas convencionales para determinar factores de riesgo que estan asociados con la enfermedad o afeccion diana o que se sospecha. Estos y otros procedimientos rutinarios permiten al facultativo seleccionar pacientes que necesitan terapia usando los procedimientos y las formulaciones de la presente invencion.
Moduladores de la ruta de FASN
15
Un aspecto de la presente description incluye un procedimiento de inhibicion de una infection vlrica o tratamiento de cancer poniendo en contacto una celula con un agente que modula la ruta de slntesis de acidos grasos. Este procedimiento de inhibicion de una infeccion vlrica o tratamiento de cancer puede realizarse in vitro poniendo en contacto celulas infectadas viralmente/cancerosas con un agente que modula la ruta de slntesis de acidos grasos, 20 o in vivo administrando un agente que modula la ruta de slntesis de acidos grasos a un sujeto infectado con un virus/que tiene cancer. En un aspecto, un agente puede ser un inhibidor de la ruta de slntesis de acidos grasos.
Los ejemplos de inhibidores de la ruta de slntesis de acidos grasos que pueden usarse en los procedimientos y composiciones de la presente descripcion se describen a continuation.
25
En diversos aspectos, se proporcionan compuestos de formula IX:
imagen4
30 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde:
R1 es H, -CN, halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5) o -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde:
cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno; y 35 cuando R1 no es H, -CN o halogeno, esta sustituido opcionalmente por uno o mas halogenos;
cada R2 es independientemente hidrogeno, halogeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R3 es H, -OH o halogeno;
R21 es H, halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5 donde el cicloalquilo C3- C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno;
40 R22 es H, halogeno o alquilo C1-C2;
R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquilo C1-C4)t-OH, -(alquilo C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquilo C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde: t es 0 o 1;
el cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno;
45 L1 es CR23 o N;
L2 es CH o N;
al menos uno de L1 o L2 es N; y
23
R es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R es alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquilo Ci-C4)t-O-(alquilo C1- C4 lineal o ramificado) donde t es 0 o 1.
5 En algunos aspectos de la estructura (IX), R21 es halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, ciclo alquilo C3- C5 donde el cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno, -S(O)u-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde u es 0 o 2, o -S(O)u-(cicloalquilo C3-C5) donde u es 0 o 2;
En algunos aspectos de
10
En algunos aspectos de En algunos aspectos de 15 En algunos aspectos de En algunos aspectos de En algunos aspectos de
20
En algunos aspectos de
En algunos aspectos de
25 En algunos aspectos de
En algunos aspectos de
En algunos aspectos de 30
En algunos aspectos de En algunos aspectos de 35 En algunos aspectos de En algunos aspectos de
a estructura (IX), R3 es H o halogeno. a estructura (IX), R1 es halogeno, -CN o haloalquilo C1-C2. a estructura (IX), tanto L1 como L2 son N.
a estructura (IX), R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2. a estructura (IX), R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2. a estructura (IX), R24 es -(alquilo C1-C2)t-O-(alquilo C1-C2) donde t es 0 o 1. a estructura (IX), R es cicloalquilo C3-C5, R es alquilo C1-C2 y R es alquilo C1-C2. a estructura (IX), R es ciclobutilo, R es alquilo C1-C2 y R es alquilo C1-C2. a estructura (IX), R21 es ciclobutilo. a estructura (IX), R3 es H o F. a estructura (IX), R1 es -CN. a estructura (IX), R1 es -CF3. a estructura (IX), R22 es H, metilo o etilo. a estructura (IX), R22 es H. a estructura (IX), R22 es metilo.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R1 es -CN, cada R2 es hidrogeno, R3 es H o F, R21 es cicloalquilo C3-C4, 40 R22 es metilo, L1 y L2 son N y R24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-metoxietilo.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R1 es -CN, cada R2 es hidrogeno, R3 es H o F, R21 es cicloalquilo C3-C4, R22 es metilo, L1 y L2 son N y R24 es metoxi o etoxi.
45 En algunos aspectos de la estructura (IX), R1 es -CN, cada R2 es hidrogeno, R3 es H o F, R21 es cicloalquilo C3-C4, R22 es metilo, L1 es CH y L2 es N y R24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2-metoxietilo.
En algunos aspectos de la estructura (IX), R1 es -CN, cada R2 es hidrogeno, R3 es H o F, R21 es cicloalquilo C3-C4, R22 es metilo, L1 es N y L2 es CH y R24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2-metoxietilo.
En algunos aspectos de la estructura (IX), los compuestos tienen una estructura seleccionada de entre el grupo que consiste en:
imagen5
Sintesis de compuestos
5 En el presente documento tambien se describen procedimientos de sintesis de los compuestos de la presente descripcion. Los compuestos de la presente descripcion pueden sintetizarse tal como se indica en los ESQUEMAS SINTETICOS 1-13 a continuation. Los compuestos que no estan dentro del alcance de las reivindicaciones son para fines ilustrativos solamente.
10
imagen6
R" es hidrogeno o alquilo;
Ri es hidrogeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, - OCF3 o -S(=O)2R20; q es 0, 1,2, 3 o 4;
R20 es hidrogeno o alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 o N(Ri3)(Ri4);
5 R2 es hidrogeno, halo, alcoxi Ci-6 o alquilo Ci-6;
R3 es hidrogeno, hidroxilo, halo, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6;
R2i y R22 son, cada uno independientemente, hidrogeno, halo, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, CF3, -OCF3 o - S(=O)2R2o;
Ri3 y Ri4 son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo,
i0 heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri5Ri6) o -S(=O)2R2o;
Ri5 y Ri6 son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo,
heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino; y Ri7 es hidrogeno o alquilo.
i5
imagen7
H2S04
donde:
Esqucma 2
NBS/H20 Br
-T
°24
y/o O
p.ej., DMP
Halogenacibn, p.ej..
9 si haldgeno = I:
NalQ4,l2.H2S04
Zn(CN)2, DMF NC
CH3COOH
Pd(PPh3)4
MeOH
V“ R24 /— R23
y/o 0=\
l) Ac2Q, AcOH
nh2oh/h2o
IT T 0 2)HCOOK,
Joi MC-H> W
EtOH
K2C03, ACN
ir>r^r v = r24—\
NaOH
MeOH, H20
HBTU, DIFA, DMF
Ri es hidrogeno, ciano, halo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -
5
10
15
20
25
30
OCF3 o -S(-O)2R20; q es 0, 1,2, 3 o 4;
R20 es hidrogeno o alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -N(Ri3)(Ri4);
R2 es hidrogeno, halo, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6;
R3 es hidrogeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
R21 y R22 son, cada uno independientemente, hidrogeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o -
S(=O)2R20;
R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo,
heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(R15R16) o -S(=O)2R20;
R15 y R16 son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo,
heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino;
R23 es hidrogeno, N(R13)(Rm), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, esta ausente si L1 es N, o R23 y R24 tomados conjuntamente con los atomos a los que estan fijados, se unen entre si para formar un heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo; y
R24 es hidrogeno, -N(R13)(Rm), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alcoxi C1-6)(heterociclilo), heterociclilo, o R23 y R24 tomados conjuntamente con los atomos a los que estan fijados, se unen entre si para formar un heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo
imagen8
LG es un grupo saliente;
Nu es un nucleofilo;
L2, L3, L4 y L4' son, cada uno independientemente, CH o N;
R1 es hidrogeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(R13)(R14), - (CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, - OCF3 o -S(=O)2R20; q es 0, 1, 2, 3 o 4;
R20 es hidrogeno o alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -N(R13)(Rm);
R2 es hidrogeno, halo, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6;
5
10
15
20
25
R3 es hidrogeno, hidroxilo, halo, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6;
R21 y R22 son, cada uno independientemente, hidrogeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o - S(=O)2R2o;
R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo,
heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(R^R16) o -S(=O)2R2o;
R15 y R16 son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo,
heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino; y R17 es hidrogeno o alquilo.
imagen9
R1 es hidrogeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(R13)(R14), - (CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, - OCF3 o -S(=O)2R2o; q es 0, 1, 2, 3 o 4;
R20 es hidrogeno o alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -N(R13)(R14);
R2 es hidrogeno, halo, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6;
R3 es hidrogeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
R21 y R22 son, cada uno independientemente, hidrogeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o - S(=O)2R2o;
R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo,
heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(R15R16) o -S(=O)2R2o;
R15 y R16 son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo,
heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino;
R17 es hidrogeno o alquilo; y
R24 es hidrogeno, -N(R13)(Rm), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alcoxi C1-6)(heterociclilo) o heterociclilo.
imagen10
donde:
5 Ri es hidrogeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -
OCF3 o -S(=O)2R20; q es 0, 1,2, 3 o 4;
R20 es hidrogeno o alquilo, alcoxi Ci-6 o -N(Ri3)(Ri4);
5
10
15
20
25
30
R2 es hidrogeno, halo, alcoxi Ci-6 o alquilo Ci-6;
R3 es hidrogeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6 o alcoxi Ci-6;
R21 y R22 son, cada uno independientemente, hidrogeno, halo, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6,
CF3, -OCF3 o -S(=O)2R20;
R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri5Ri6) o -S(=O)2R20;
R15 y Ri6 son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino;
R17 es hidrogeno o alquilo;
R24 es hidrogeno, -N(Ri3)(Ri4), alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, -(alcoxi Ci-6)(heterociclilo) o heterociclilo;
R29 es hidrogeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, hidroxialquilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(Ri5Ri6), -C(=O)R46 o - R48C(=O)R47;
R34 es hidrogeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, ciclo alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino, CF3, -OCF3, -S(=O)2R20 o -N(Ri5Ri6); y m 0, 1 o 2.
Los Esquemas 6-13 proporcionan una slntesis para compuestos ejemplares de formula IX donde:
R1 es H, -CN, halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde:
cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno; y cuando R1 no es H, -CN o halogeno, esta sustituido opcionalmente por uno o mas halogenos; cada R2 es independientemente hidrogeno, halogeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R3 es H, -OH o halogeno;
R21 es H, halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5 donde el cicloalquilo C3- C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno;
R22 es H, halogeno o alquilo C1-C2;
R23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; y
R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquilo Ci-C4)t-OH, -(alquilo Ci-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o- (alquilo Ci-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde:
t es 0 o 1; el cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno.
imagen11
Esquema 6
n2h4- h2o
OMe
KHNH
LtOH
R21ZnBr
Pd(dppf)CI2, THF
R21MgBr, ZnBr
NIS, TFA 0 H2S04 I
0 Zn(CN)2. Pd(PPh3)4
Pd(dppf)CI2,THF
Nal04, l2> H2S04 R21
DIVF
R21B(0H)2
AcOH
Pd(dppf)CI2, Pd(OAc)2
K2C03, tolueno, H20
A
NaOH
R24' nhnh2
ch3i
MeOH. H20
THF
AcOH
EDCI. HOBt, DIPEA. DMF

Claims (24)

1. Compuesto de estructura (IX):
5
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
R1 es H, -CN, halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o 10 ramificado) donde:
cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno; y cuando R1 no es H, -CN o halogeno, esta sustituido opcionalmente por uno o mas halogenos; cada R2 es independientemente hidrogeno, halogeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R3 es H, -OH o halogeno;
15 R21 es H, halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5 donde el cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno;
R22 es H, halogeno o alquilo C1-C2;
R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquilo C1-C4)t-OH, -(alquilo C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquilo C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde:
20 t es 0 o 1;
el cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno;
L1 es CR23 o N;
L2 es CH o N;
al menos uno de L1 o L2 es N; y 25 R23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R24 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado o -(alquilo C1- C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) donde t es 0 o 1.
30 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, donde R24 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, donde R24 es metilo.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde tanto L1 como L2 son N.
35
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde R21 es halogeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C5 donde el cicloalquilo C3-C5 opcionalmente incluye un heteroatomo de oxlgeno o nitrogeno. 7 8 9 * 11
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R21 es cicloalquilo C3-C5.
40
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, donde R21 es ciclobutilo.
9. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 5, donde R22 es H, metilo o etilo.
45 10. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, donde R22 es metilo.
11. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, donde R3 es H o halogeno.
imagen1
12. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 11, donde R3 es H.
13. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde cada R2 es H.
5
14. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, donde R1 es halogeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
15. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 14, donde R1 es -CN.
10
16. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2.
17. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 16, donde R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2.
15
18. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 17, donde R23 24 es alquilo C1-C2.
19. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R1 es -CN, cada R2 es H, R3 es H o F, R21 es
22 1 2 24
cicloalquilo C3-C4, R es metilo, L y L son N y R es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-metoxietilo.
20
20. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene una formula seleccionada de entre el grupo que consiste en:
imagen2
25
21. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la siguiente formula:
imagen3
30 22. Composition farmaceutica que comprende cualquiera de los compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1-21 y un vehlculo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.
23. Cantidad terapeuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 121, para uso en el tratamiento de una infection vlrica en un sujeto.
35
24. Compuestos para uso de acuerdo con la reivindicacion 23, donde la infeccion vlrica comprende infeccion de hepatitis C.
25. Cantidad terapeuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 121, para uso en el tratamiento de una afeccion, caracterizada por desregulacion de la funcion de una acido graso sintasa en un sujeto.
5 26. Cantidad terapeuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 121, para uso en el tratamiento de cancer en un sujeto.
27. Compuestos para uso de acuerdo con la reivindicacion 26, donde el cancer es cancer de mama.
10 28. Compuestos para uso de acuerdo con la reivindicacion 26, donde el cancer es cancer de mama.
29. Compuestos para uso de acuerdo con la reivindicacion 26, donde el cancer es cancer de pulmon, cancer de
ovario, cancer de prostata, cancer de colon, cancer rectal, cancer de tiroides, cancer de ganglios linfaticos, cancer de esofago, cancer de nasofaringe, cancer de orofaringe, cancer de las glandulas salivales o cancer de cerebro.
15
CE50 del replicon GT1b de VHC
<JiM>
imagen4
FIG. 1
5
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