ES2624845T3

ES2624845T3 - Compuestos de N-heteroarilo con unidad de puente cíclico para el tratamiento de enfermedades parasitarias

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Publication number: ES2624845T3
Application number: ES11761594.8T
Authority: ES
Inventors: Michael Berger; Christopher Kern; Marko Eck; Jörg Schröder
Original assignee: Intervet International BV
Current assignee: Intervet International BV
Priority date: 2010-09-29
Filing date: 2011-09-28
Publication date: 2017-07-17
Anticipated expiration: 2031-09-28
Also published as: EP2621923A1; WO2012041872A1; AR083199A1; HUE034347T2; US8883791B2; BR112013006953A2; PL2621923T3; US20130203768A1; EP2621923B1

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) y solvatos, N-óxidos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, **Fórmula** en la que R1 es halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1- C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, SF5, alquilsulfonilo C1-C6, en donde cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituye con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, R2 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di- (alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, en donde cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituye con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, preferentemente R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, tiolalquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo C1-C6), alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6-amino alquilo C1-C6, fenilo, fenilalquilo C1-C6, en donde cada grupo fenilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, alquiloxi o cicloalquiloxi C1-C6, R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, o R6 y R7 representan juntos un grupo oxo o un grupo tioxo o R6 o R7 se unen junto con R4 o R5 para formar un grupo alquileno C1-C3 que se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, cicloalquilo, m es un número entero de 1 a 3, n es un número entero de 1 a 3, X es un grupo carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo, preferentemente un grupo carbonilo, A es un enlace o NR8, en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, E es un enlace o NR9, en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, B es N o CR10, en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, D es N o CR11, en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, Y1 es CR12 o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N- morfolinilo, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y2 es CR13 o N, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y3 es CR14 o N, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N- morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y4 es CR15 o N, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N- morfolinilo, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo, y en donde al menos uno de B y D es un átomo de nitrógeno, y en donde R1 y R2 son ambos diferentes de un grupo metilo perfluorinado si el grupo de la fórmula (A) **Fórmula** representa un grupo tienopirimidina sustituido con alquilo C1-C6.

Description

Compuestos de N-heteroarilo con unidad de puente cíclico para el tratamiento de enfermedades parasitarias

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de N-heteroarilo que son útiles como medicamentos, a la preparación de tales compuestos y al uso de tales compuestos. El medicamento puede usarse preferentemente para el tratamiento de infecciones parasitarias tales como infecciones por helmintos y especialmente para el tratamiento

10 de parasitosis, tales como las provocadas por infecciones por helmintos. La presente invención también se refiere a usos de los compuestos para fabricar medicamentos y tratamientos que comprenden la administración de los compuestos a animales que necesitan los tratamientos. Además la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a kits que comprenden los compuestos.

15 Antecedentes de la invención

Las enfermedades parasitarias en animales provocan un sufrimiento importante y pérdidas económicas en todo el mundo. Por tanto, el tratamiento de las infecciones parasitarias sigue siendo un importante esfuerzo global. Los organismos causantes incluyen helmintos, tales como nematodos, cestodos y trematodos. Estos organismos pueden

20 infectar, por ejemplo, el estómago, el tracto intestinal, el sistema linfático, los tejidos musculares, el riñón, el hígado, el pulmón, el corazón y el cerebro de los animales.

Existen muchos fármacos (o "agentes antihelmínticos”) conocidos, disponibles para tratar diversas infecciones parasitarias por helmintos, véase, por ejemplo, McKellar, Q.A., et al. “Veterinary anthelmintics: old and new,” Review: 25 Trends in Parasitology, 20 (10), 456-61 (octubre de 2004). Estos agentes antihelmínticos tratan específicamente infecciones por nematodos, cestodos o trematodos o bien tienen un espectro antihelmíntico más amplio. Un ejemplo de un agente antihelmíntico con efecto solamente en cestodos (tenias) es prazicuantel. Algunos compuestos nematicidas primarios como fenbendazol, mebendazol, oxfendazol, albendazol tienen un espectro más amplio que el de los nematodos y también tratan las infecciones por cestodos. Closantel, rafoxanida y triclabendazol son ejemplos

30 de compuestos específicos para el tratamiento de infecciones por trematodos (duelas).

Aunque muchas infecciones parasitarias pueden tratarse con fármacos conocidos, el desarrollo evolutivo de resistencia por los parásitos puede convertir dichos fármacos en obsoletos con el tiempo, véase, por ejemplo, Jabbar, A., et al., “Anthelmintic resistance: the state of play revisited,” Life Sciences, 79, 2413-31 (2006). Además,

35 los fármacos conocidos pueden tener otras deficiencias, tales como un espectro limitado de actividad y la necesidad de tratamientos repetidos.

En el documento WO 2008/028689 A1 determinadas N-(1-ftalazin-1-ilpiperidin-4-il)-amidas se describen como moduladores del receptor EP2. El documento WO 2008/028691 A1 desvela como receptores EP2 determinadas N

40 (1-hetaril-piperidin-4-il)(het)arilamidas.

Todavía existe una necesidad de nuevos medicamentos, tales como agentes antiparasitarios para asegurar un tratamiento seguro, eficaz y conveniente de una amplia gama de infecciones por helmintos parásitos durante un largo período de tiempo.

Sumario de la invención

Brevemente, esta invención se refiere a compuestos que pueden usarse generalmente como medicamentos para animales. Los compuestos corresponden en estructura a la fórmula (I) o a sus sales farmacéuticamente aceptables,

50 solvatos, N-óxidos o profármacos

en la que

5 R1 es halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, SF5, alquilsulfonilo C1-C6, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor,

10 R2 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor,

15 preferentemente R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6,

R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6,

20 alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, tiolalquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo C1-C6), alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6-amino alquilo C1-C6, fenilo, fenilalquilo C1-C6, en el que

25 cada grupo fenilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, cicloalquiloxi o alquiloxi C1-C6, R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6,

o R6 y R7 representan juntos un grupo oxo o un grupo tioxo o R6 o R7 se une junto con R4 o R5 para formar un grupo alquileno C1-C3 que se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, cicloalquilo,

30 m es un número entero de 1 a 3, n es un número entero de 1 a 3, X es un grupo carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo, preferentemente un grupo carbonilo, A es un enlace o NR8, en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, E es un enlace o NR9, en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno,

B es N o CR10, en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, D es N o CR11, en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, Y1 es CR12 o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6,

5 cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

10 Y2 es CR13 o N, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6,

15 alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y3 es CR14 o N, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N

20 morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y4 es CR15 o N, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6,

25 cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal

30 como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo, y en el que al menos uno de B y D es un átomo de nitrógeno, y en el que R1 y R2 son ambos diferentes de un grupo metilo perfluorinado si el grupo de la fórmula (A)

35 representa un grupo tienopirimidina sustituido con alquilo C1-C6. Esta invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o sus sales farmacéuticamente 40 aceptables, solvatos o N-óxidos,

en la que

R1

5 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, di-(alquil C1-C6)amino, di(cicloalquil)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino-cicloalquilo C1-C6, cicloalquilamino-alquilo C1-C6, cicloalquilamino-cicloalquilo, di-(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, di-(cicloalquil)amino-alquilo C1-C6, di-(alquil C1C6)amino-cicloalquilo, di-(cicloalquil)amino-cicloalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxicicloalquilo, alquiloxi C1-C6, cicloalquiloxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi

10 C1-C6-alquilo C1-C6, cicloalquiloxi alquilo C1-C6, alquiloxi cicloalquilo C1-C6, cicloalquiloxi cicloalquilo, alquiltio C1C6-alquilo C1-C6, alquiltio cicloalquilo C1-C6, cicloalquiltio alquilo C1-C6, cicloalquiltio cicloalquilo, alquilcarbonilo C1-C6, cicloalquil carbonilo, alquiloxicarbonilo C1-C6, cicloalquiloxi carbonilo, alquenilcarbonilo C2-C6, fenilo, furanilo o tiofenilo, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, o R1 es fenilo, furanilo, imidazolilo o tiofenilo,

15 en el que cada uno de los anillos se sustituye opcionalmente con uno o más radicales a partir del grupo de halógeno, cicloalquilo y alquilo C1-C6, R2

es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, di-(alquil C1-C6)amino, di(cicloalquil)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino-cicloalquilo C1-C6, cicloalquilamino-alquilo C1-C6, cicloalquilamino-cicloalquilo, di-(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, di-(cicloalquil)amino-alquilo C1-C6, di-(alquil C1

20 C6)amino-cicloalquilo, di-(cicloalquil)amino-cicloalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxicicloalquilo, alquiloxi C1-C6, cicloalquiloxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, cicloalquiloxi alquilo C1-C6, alquiloxi cicloalquilo C1-C6, cicloalquiloxi cicloalquilo, alquiltio C1C6-alquilo C1-C6, alquiltio cicloalquilo C1-C6, cicloalquiltio alquilo C1-C6, cicloalquiltio cicloalquilo, alquilcarbonilo C1-C6, cicloalquil carbonilo, alquiloxicarbonilo C1-C6, cicloalquiloxi carbonilo, alquenilcarbonilo C2-C6, fenilo,

25 furanilo o tiofenilo, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, o R2 es fenilo, furanilo, imidazolilo o tiofenilo, en el que cada uno de los anillos se sustituye opcionalmente con uno o más radicales a partir del grupo de halógeno, cicloalquilo y alquilo C1-C6, preferentemente R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno,

30 R4 es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, R5 es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo C1-C6, R6

es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, tiolalquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, 35 alquiloxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo

C1-C6), alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6-amino alquilo C1-C6, fenilo, fenilalquilo C1-C6, en el que cada grupo fenilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, cicloalquiloxi o alquiloxi C1-C6, R7 es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo C1-C6,

o R6 y R7 representan juntos un grupo oxo o un grupo tioxo o R6 o R7 se une junto con R4 o R5 para formar un

5 grupo alquileno C1-C3 que se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de cicloalquilo, alquilo C1-C6, m es un número entero de 1 a 3, n es un número entero de 1 a 3, X es un grupo carbonilo o sulfonilo, preferentemente un grupo carbonilo,

10 A es un enlace o NR8, en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, E es un enlace o NR9, en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, B es N o CR10, en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, D es N o CR11, en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, Y1 es CR12 o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6,

15 alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de

20 dichos anillo sin sustituir o sustituidos con alquilo C1-C6, Y2 es CR13 o N, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6,

25 alcoxicarbonilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillo sin sustituir o sustituidos con alquilo C1-C6, Y3 es CR14 o N, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio

30 C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillo sin sustituir o sustituidos con alquilo C1-C6, Y4 es CR15 o N, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno,

35 alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano,

40 estando cada uno de dichos anillo sin sustituir o sustituidos con alquilo C1-C6,

o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo, y en el que al menos uno de B y D es un átomo de nitrógeno para tratar una infección por helmintos.

45 Los compuestos de la fórmula (I) y solvatos, N-óxidos, sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se denominan en lo sucesivo en el presente documento como "compuesto o compuestos de acuerdo con esta invención".

El uso de los compuestos de acuerdo con fórmula (Ia) y solvatos, N-óxidos y sales de los mismos

50 farmacéuticamente aceptables, se denominan en lo sucesivo en el presente documento como "uso de acuerdo con la invención". Los compuestos de acuerdo con fórmula (Ia) se denominan en lo sucesivo en el presente documento como "compuesto o compuestos correspondientes al uso de acuerdo con la invención".

Esta invención se dirige, en parte, a un compuesto novedoso de la fórmula (I) y solvatos, N-óxidos, sales y

55 profármacos de los mismos y su uso como un medicamento, preferentemente un medicamento para animales, por ejemplo para tratar infecciones parasitarias, tales como infecciones por helmintos en animales. Esta invención también se dirige, en parte, al uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) y solvatos, N-óxidos, sales y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para tratar una infección, que incluyen enfermedades causadas por tales infecciones (por ejemplo, parasitosis causadas por una infección por

60 helmintos) en animales.

Esta invención también se dirige, en parte, a métodos de hacer los compuestos de N-heteroarilo novedosos e intermedios de los mismos. Las realizaciones preferidas especificadas en esta descripción para los compuestos de la fórmula (I) representan asimismo formas de realización preferidas para los productos intermedios, que incluyen los

65 intermedios novedosos.

Esta invención también se dirige, en parte, a composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas comprenden a) al menos un compuesto de N-heteroarilo de acuerdo con esta invención, y b) al menos un excipiente, y/o al menos un compuesto activo (preferentemente un compuesto antihelmíntico) que difiere en estructura del componente a).

5 Esta invención también se dirige, en parte, a compuestos para uso en métodos para tratar una infección parasitaria en animales, particularmente un tratamiento de parasitosis causada por una infección helmíntica. Los métodos comprenden administrar al menos un compuesto de acuerdo con esta invención al animal.

10 Esta invención también se dirige, en parte, a un kit. El kit comprende al menos un compuesto de N-heteroarilo de acuerdo con esta invención. Además, el kit comprende al menos otro componente, tal como otro ingrediente (por ejemplo, un excipiente o principio activo), y/o un aparato para combinar el compuesto con otro ingrediente, y/o un aparato para administrar el compuesto y/o una herramienta de diagnóstico.

15 Otros beneficios de la invención de los Solicitantes serán evidentes para un experto en la materia a partir de la lectura de esta memoria descriptiva.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

20 Compuestos de acuerdo con esta invención

La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) y solvatos, N-óxidos, sales y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables y sus usos como un medicamento.

En los compuestos de la fórmula (Ib) los radicales, índices y grupos tienen los siguientes significados

R1 es halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1

30 C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, R2 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di

35 (alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6,

alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, preferentemente R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1C6, preferentemente hidrógeno,

5 R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1C6, preferentemente hidrógeno, R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1C6, R6

es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6,

alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, tiolalquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6,

fenilalquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6,

10 alquiloxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo C1-C6), alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6-amino alquilo C1-C6, fenilo, fenilalquilo C1-C6, en el que cada grupo fenilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, cicloalquiloxi, alquiloxi C1-C6, R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6,

15 o R6 y R7 representan juntos un grupo oxo o un grupo tioxo o R6 o R7 se une junto con R4 o R5 para formar un grupo alquileno C1-C3 que se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, cicloalquilo m es un número entero de 1 a 3, n es un número entero de 1 a 3,

20 X es un grupo carbonilo o sulfonilo, preferentemente un grupo carbonilo, A es un enlace o NR8, en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, E es un enlace o NR9, en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, B es N o CR10, en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, D es N o CR11, en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno,

25 Y1 es CR12 o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando

30 cada uno de dichos anillo sin sustituir o sustituidos con alquilo C1-C6, Y2 es CR13 o N, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1C6)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano,

35 tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillo sin sustituir o sustituidos con alquilo C1-C6, Y3 es CR14 o N, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1

40 C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillo sin sustituir o sustituidos con alquilo C1-C6, Y4 es CR15 o N, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1

45 C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo o cicloalquilo C1-C6, o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo, y en el que al menos uno de B y D es un átomo de nitrógeno, y en el que R1 y R2 son ambos diferentes de un grupo metilo perfluorinado si el grupo de la fórmula (A)

representa un grupo tienopirimidina sustituido con alquilo o cicloalquilo C1-C6

55 Para un compuesto de fórmula (Ib), los radicales, índices y grupos pueden tener los siguientes significados adicionales (dando lugar a los compuestos a los que se hace referencia en lo sucesivo en el presente documento como "compuesto o compuestos adicionales"):

Un primer compuesto adicional en el que R1 es SF5, un segundo compuesto adicional en el que X es tiocarbonilo y un tercer compuesto adicional en el que R1 es SF5 y X es tiocarbonilo.

Para un siguiente compuesto adicional de cualquiera de los compuestos adicionales mencionados en el presente 5 documento anteriormente o a continuación, R1 puede ser un alquilsulfonilo C1-C6

Para los siguiente compuesto adicional de cualquiera de los compuestos adicionales mencionados en el presente documento, anteriormente o continuación, Y1 es C en el que C está sustituido con R12 que es alquenilo C1-C6, o cicloalquilo, o cicloalquiloxi, o cicloalquilamino, o (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, o cicloalquiltio o haloalquiltio C1-C6.

10 Para los siguiente compuesto adicional de cualquiera de los compuestos adicionales mencionados en el presente documento, anteriormente o continuación, Y2 es C en el que C está sustituido con R13 que es alquenilo C1-C6, o cicloalquilo, o cicloalquiloxi, o cicloalquilamino, o (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, o cicloalquiltio o haloalquiltio C1-C6.

15 Para los siguiente compuesto adicional de cualquiera de los compuestos adicionales mencionados en el presente documento, anteriormente o continuación, Y3 es C en el que C está sustituido con R14 que es alquenilo C1-C6, o cicloalquilo, o cicloalquiloxi, o cicloalquilamino, o (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, o cicloalquiltio o haloalquiltio C1-C6.

Para los siguientes compuestos adicionales de cualquiera de los mencionados en el presente documento

20 anteriormente, Y4 es C en el que C está sustituido con R15 que es alquenilo C1-C6, o cicloalquilo, o cicloalquiloxi, o cicloalquilamino, o (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, o cicloalquiltio o haloalquiltio C1-C6.

Los compuestos de acuerdo con fórmula (Ib) y los compuestos adicionales, también se incluyen en las expresiones "compuestos de acuerdo con esta invención".

25 La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) y solvatos, N-óxidos, profármacos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y sus usos como un medicamento. En los compuestos de la fórmula (I) los radicales, índices y grupos tienen los siguientes significados:

R1

30 es halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, SF5, alquilsulfonilo C1-C6, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor

35 R2

es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen

40 con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, preferentemente R2 es hidrógeno.

R3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno.

R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno.

45 R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno.

R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, tiolalquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiltio C1

50 C6-alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo C1-C6), alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6-amino alquilo C1-C6, fenilo, fenilalquilo C1-C6, en el que cada grupo fenilo se sustituye

R6

opcionalmente con hidroxi, alquiloxi o cicloalquiloxi C1-C6. Preferentemente es hidrógeno, alquilo C1-C6,

55 cicloalquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo C1-C6), fenilo, fenilalquilo C1-C6, más preferentemente R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6.

60 R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno.

Como alternativa R6 y R7 representan juntos un grupo oxo o un grupo tioxo, o R6 o R7 se unen junto con R4 o R5 para formar un grupo alquileno C1-C3 que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo y cicloalquilo C1-C6.

X es un grupo carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo, preferentemente un grupo carbonilo.

El grupo (CR4R5)m representa un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está sin sustituir o sustituido con R4 y/o R5 siendo un grupo alquilo C1-C6.

5 El grupo (CR6R7)n representa un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está sin sustituir o sustituido con R7 = alquilo C1-C6 y/o con R6= alquilo C1-C6, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, tiolalquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6,

10 alquiloxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo C1-C6), alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino alquilo C1-C6, o fenilo, fenilalquilo C1-C6, el que cada grupo fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi C1-C6, preferentemente el grupo (CR6R7)n representa un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está sin sustituir o sustituido con alquilo

15 C1-C6.

En una realización preferida la subestructura D-(CR4R5)m-B-(CR6R7)n representa un anillo de 4 a 8 átomos en el anillo, preferentemente de 4 a 7 átomos en el anillo, más preferentemente de 4 a 6 átomos en el anillo, por ejemplo, un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina o homopiperazina, en el que el anillo está sin sustituir o

20 sustituido como se ha definido anteriormente. En otra realización preferida D-(CR4R5)m-B-(CR6R7)n representa un anillo de 5 o 6 átomos en el anillo, en el que el anillo está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente. En otra realización preferida, ambos grupos (CR4R5)m y (CR6R7)n representan un grupo etileno para formar junto con B y D un anillo de 6, que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente.

25 Si R6 o R7 se unen juntos con R4 o R5 para formar un grupo alquileno C1-C3, formar, por ejemplo un anillo puenteado, preferentemente de 5 a 8 átomos en el anillo, más preferentemente de 5 a 7 átomos en el anillo, incluso más preferentemente de 5 a 6 átomos en el anillo, por ejemplo un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o homopiperazina puenteado, en el que el anillo está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente.

30 El número entero m es de 1 a 3 y es preferentemente 2. Si m es mayor que 1, los grupos CR4R5 pueden ser idénticos o diferentes.

El número entero n es de 1 a 3 y es preferentemente 2. Si n es mayor que 1, los grupos CR6R7 pueden ser idénticos

o diferentes.

35 El grupo de la fórmula (A) en fórmula (I) y fórmula (II)

40 representa un sistema de anillo heterocíclico, mono o policíclico. UN sistema de anillo monocíclico se obtiene si los átomos de carbono/nitrógeno de Y1, Y2, Y3 e Y4 están sin sustituir o sustituidos pero no unidos juntos. Un sistema de anillo policíclico se obtiene si, ya sea Y1 e Y2 se unen juntos o Y3 e Y4 se unen juntos o ambos Y1 e Y2 así como Y3 e Y4 se unen juntos.

45 Un sistema de anillo formado por la unión conjunta de Y1 e Y2 es un sistema de anillo saturado o no saturado (por ejemplo, un sistema de anillo aromático). El propio sistema de anillo es un sistema de anillo monocíclico o policíclico, preferentemente un monocíclico, o bicíclico o tricíclico, preferentemente un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. El sistema de anillo contiene de 4 a 10 átomos en el anillo, preferentemente de 5 a 8 átomos en el anillo, más preferentemente de 5 a 6 átomos en el anillo, en el que el número de átomos en el anillo incluye Y1 e Y2. El sistema

50 de anillo opcionalmente contiene uno o más, preferentemente uno, dos o tres, más preferentemente uno o dos, heteroátomos en el anillo, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. El sistema de anillo está sin sustituir o sustituido, los sustituyentes preferidos son uno o más, preferentemente uno, dos o tres, más preferentemente uno o dos, los radicales se seleccionan entre el grupo de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 y alquiltio C1-C6.

55 Un sistema de anillo formado por la unión conjunta de Y3 e Y4 es un sistema de anillo saturado o no saturado (por ejemplo, un sistema de anillo aromático). El propio sistema de anillo es un sistema de anillo monocíclico o policíclico, preferentemente un monocíclico, bicíclico o tricíclico, preferentemente un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. El

sistema de anillo contiene de 4 a 10 átomos en el anillo, preferentemente de 5 a 8 átomos en el anillo, más preferentemente de 5 a 6 átomos en el anillo, en el que el número de átomos en el anillo incluye Y3 e Y4. El sistema de anillo opcionalmente contiene uno o más, preferentemente uno, dos o tres, más preferentemente uno o dos, heteroátomos en el anillo, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. El sistema de anillo está sin sustituir o sustituido,

5 los sustituyentes preferidos son uno o más, preferentemente uno, dos o tres, más preferentemente uno o dos, los radicales se seleccionan entre el grupo de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 y alquiltio C1-C6.

La mención de las realizaciones preferidas del sistema de anillos formado por la unión conjunta Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 pretende describir todas las combinaciones de las realizaciones preferidas, que incluyen, pero sin limitación un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico con 4 a 10 átomos en el anillo, uno, dos o tres heteroátomos en el anillo del grupo de nitrógeno, azufre y oxígeno, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos radicales del grupo de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6 y alquiltio C1-C6, o un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, insaturado con 5 a 6 átomos en el anillo, uno o dos heteroátomos en el anillo, que está sin sustituir, etc.

15 El grupo de la fórmula (A) preferentemente representa un grupo piridina (Y1, Y2, Y3 e Y4 son C), pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina, tienopiridina, triazolopirimidina, piridopiridina, pirrolopiridina, pirazolopirimidina, pirazolopiridina, furopiridina, 2,3-dihidrofuropiridina, 2,3-dihidro-1,4-dioxinopiridina, furopirimidina, piridazina o cinnolina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquenil halógeno C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-cicloalquilamino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o

25 sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina o tienopiridina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquenilo C1-C6, halógeno, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-cicloalquilamino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

35 En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina o tienopiridina (preferentemente un grupo piridina, pirimidina o quinolina), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina o quinolina, preferentemente un

45 grupo piridina o pirimidina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, tio, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina o quinolina, preferentemente un grupo piridina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6,

55 amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo pirimidina, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6

En otra realización preferida de cualquiera de las realizaciones desveladas en el presente documento, el grupo de la fórmula (A) es diferente de un grupo tienopirimidina, tal como un grupo tienopirimidina sustituido con alquilo C1-C6.

65 En otra realización preferida de cualquiera de las realizaciones desveladas en el presente documento, el grupo de la fórmula (A) es diferente de un grupo pirazolopirimidina, tal como un grupo pirazolopirimidina sustituido con amino,

hidroxi, tiol, halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, en el que el arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, en el que el alquilo está

5 opcionalmente sustituidos con arilo o heteroarilo.

Preferentemente al menos dos de A, B, D y E contienen un átomo de nitrógeno. Más preferentemente al menos uno de A y B y al menos uno de D y E contiene un átomo de nitrógeno, incluso más preferido uno de A y B y uno de D y E contiene un átomo de nitrógeno.

En algunas realizaciones cada uno de A, B, D y E contiene un átomo de nitrógeno. En otras realizaciones cada uno de A,B y D,ocada unodeA, B y E,ocada unode A,D y E, ocadaunodeB, Dy E contieneunátomode nitrógeno. Aún en otras realizaciones cada uno de A y D, o cada uno de B y E, o cada uno de B y D contiene un átomo de nitrógeno.

15 En algunas realizaciones B es N, D es N y cada uno de A y E es un enlace. En otras realizaciones A es NR8, B es CR10, D es N, y E es un enlace, o A es NR8, B es N, D es N y E es un enlace, o A es un enlace, B es N, D es N y E es NR9, o A es un enlace, B es N, D es CR11 y E es NR9, en el que R8 a R11 son como se han definido anteriormente.

En un compuesto preferido de fórmula (I)

R1 es halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6,

25 alquenilcarbonilo C2-C6, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor,

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1C6, hidroxi-alquilo C1C6, alquiloxi C1C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, preferentemente R2 es hidrógeno,

R3 es hidrógeno,

35 (CR4R5)m es un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está opcionalmente sustituido con uno

: o más radicales alquilo C1-C6,

(CR6R7)n es un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está opcionalmente sustituido con uno

: o más radicales alquilo C1-C6,

A es un enlace o NR8, en el que R8 es H o alquilo C1-C6,

E es un enlace o NR9, en el que R9 es H o alquilo C1-C6,

45 B es N o CR10, en el que R10 es H o alquilo C1-C6,

D es N o CR11, en el que R11 es H o alquilo C1-C6,

Y1 es C o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

55 Y2 es C o N, en el que C es R13 sustituido que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

Y3 es C o N, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1

65 C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

Y4 es C o N, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando

5 cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo, y en el que dos de A, B, D y E contienen un átomo de nitrógeno y al menos uno de B y D es un átomo de nitrógeno,

10 preferentemente B y D representan un átomo de nitrógeno y A y E son un enlace. Un compuesto más preferido tiene la fórmula (II),

15 R1 es alquilo C1C6, alquiloxi C1C6alquilo C1C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1C6)amino-alquilo C1C6 o alquiltio C1-C6alquilo C1-C6, en el que cada uno de los radicales está sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente con uno o más átomos de flúor, por ejemplo con 1 a 10, preferentemente con 1 a 5, átomos de flúor,

20 Y1 es C o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, fenilo,

25 Y2 es C o N, preferentemente C, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, Npirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino,

30 cicloalquiltio, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

Y3 es C o N, preferentemente C, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N

35 pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

40 Y4 es C o N, preferentemente C, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo,

cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, fenilo,

o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo de 5 o 6 miembros.

5 En un compuesto preferido de la fórmula (II) R1 es alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6 o alquiltio C1-C6alquilo C1-C6, en el que cada uno de los radicales sin sustituir o sustituidos con uno o más átomos de halógeno, preferentemente con uno o más átomos de flúor, por ejemplo con 1 a 10, preferentemente con 1 a 5, átomos de flúor,

10 Y1 es C o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, Y2 es C, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, Y3 es C, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, Y4 es C, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,

o Y1 e Y2 o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo de 5 o 6 miembros.

15 En un compuesto preferido de la fórmula (I) o (II) R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno,

20 R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno o alquilo C1C6, R7 es hidrógeno, X es un grupo carbonilo, m es 2

25 nes2, el grupo de fórmula (A) representa un grupo piridina, pirimidina o quinolina, preferentemente un grupo piridina o pirimidina, más preferentemente un grupo piridina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1C6, haloalquilo C1C6, alcoxi C1C6, haloalcoxi C1C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N

30 piperidinilo, N-morfolinilo, tio, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, y uno de A y B y uno de D y E contiene un átomo de nitrógeno.

35 En otro compuesto preferido de la fórmula (II)

R1 es alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente con uno o más átomos de flúor, por ejemplo con 1 a 10, preferentemente con 1 a 5, átomos de flúor.

40 En otro compuesto preferido de la fórmula (II) el grupo de la fórmula (A)

representa un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina, tienopiridina, triazolopirimidina,

45 piridopiridina, pirrolopiridina, pirazolopirimidina, pirazolopiridina, furopiridina, 2,3-dihidrofuropiridina, 2,3-dihidro1,4dioxinopiridina, furopirimidina, piridazina o cinnolina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, Npirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo

50 C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina,

55 tienopirimidina o tienopiridina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1

C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

5 En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina o tienopiridina (preferentemente un grupo piridina, pirimidina o quinolina), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1C6)amino, alquiltio C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina o quinolina, preferentemente un grupo piridina o pirimidina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales,

15 preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, tio, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, más preferentemente cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, Npirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina o quinolina, preferentemente un grupo

25 piridina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo pirimidina, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6.

35 En otra realización preferida en el grupo de fórmula (A) ambos R13 y R14 son diferentes de amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo.

En otra realización preferida en el grupo de fórmula (A) ambos R13 y R14 son diferentes de alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo.

En otra realización preferida si el grupo de fórmula (A) representa un grupo triazina, ambos R13 y R14 son diferentes de alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo.

45 En otra realización preferida en el grupo de fórmula (A), todos de R12, R13 R14, R15 son diferentes de alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6 si X es un grupo sulfonilo.

Uso de acuerdo con esta invención

La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (Ia) y solvatos, N-óxidos y sales de los mismos farmacéuticamente y sus usos para tratar una infección por helmintos en los compuestos de la fórmula (Ia) los radicales, índices y grupos tienen los siguientes significados:

R1 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di

55 (alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, o R1 es fenilo, furanilo, imidazolilo o tiofenilo, en el que cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo de halógeno y alquilo C1-C6.

R2

es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C165 C6, alquenilcarbonilo C2-C6, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, o R2 es fenilo, furanilo, imidazolilo o

tiofenilo, en el que cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo de halógeno y alquilo C1-C6. Preferentemente R2 es hidrógeno.

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno. 5 R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno.

R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno.

R6

10 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, tiolalquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiltio C1-C6alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo C1-C6), alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6,

15 di(alquil C1-C6-amino alquilo C1-C6, fenilo, fenilalquilo C1-C6, en el que cada grupo fenilo está opcionalmente R6

sustituido con hidroxi o alquiloxi C1-C6. Preferentemente es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo C1-C6), fenilo, fenilalquilo C1-C6, más preferentemente R6

20 es hidrógeno o alquilo C1-C6.

R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno.

Como alternativa R6 y R7 juntos representan un grupo oxo o un grupo tioxo, o R6 o R7 se unen junto con R4 o R5 para

25 formar un grupo alquileno C1-C3 que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6.

X es un grupo carbonilo o sulfonilo, preferentemente un grupo carbonilo.

30 El grupo (CR4R5)m representa un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está sin sustituir o sustituido con R4 y/o R5 siendo un grupo alquilo C1-C6.

El grupo (CR6R7)n representa un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está sin sustituir o está sustituido con R7 = alquilo C1-C6 y/o con R6 = alquilo C1-C6, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, 35 hidroxialquilo C1C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, tiolalquilo C1-C6, alquiltio C1-C6alquilo C1-C6, fenilalquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo C1-C6), alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino alquilo C1-C6, o fenilo, fenilalquilo C1-C6, el que cada

40 grupo fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi C1-C6, preferentemente el grupo (CR6R7)n representa un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En una realización preferida la subestructura D-(CR4R5)m-B-(CR6R7)n representa un anillo de 4 a 8 átomos en el

45 anillo, preferentemente de 4 a 7 átomos en el anillo, más preferentemente de 4 a 6 átomos en el anillo, por ejemplo, un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina o homopiperazina, en el que el anillo está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente. En otra realización preferida D-(CR4R5)m-B-(CR6R7)n representa un anillo de 5 o 6 átomos en el anillo, en el que el anillo está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente. En otra realización preferida, ambos grupos (CR4R5)m y (CR6R7)n representan un grupo etileno para formar junto con

50 B y D un anillo de 6, que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente.

Si R6 o R7 se unen juntos con R4 o R5 para formar un grupo alquileno C1-C3, formar, por ejemplo un anillo puenteado, preferentemente de 5 a 8 átomos en el anillo, más preferentemente de 5 a 7 átomos en el anillo, incluso más preferentemente de 5 a 6 átomos en el anillo, por ejemplo un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o

55 homopiperazina puenteado, en el que el anillo está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente.

El número entero m es de 1 a 3 y es preferentemente 2. Si m es mayor que 1, los grupos CR4R5 pueden ser idénticos o diferentes.

60 El número entero n es de 1 a 3 y es preferentemente 2. Si n es mayor que 1, los grupos CR6R7 pueden ser idénticos

o diferentes.

El grupo de la fórmula (A) en fórmula (Ia)

representa un sistema de anillo heterocíclico, mono o policíclico. UN sistema de anillo monocíclico se obtiene si los átomos de carbono/nitrógeno de Y1, Y2, Y3 e Y4 están sin sustituir o sustituidos pero no unidos juntos. Un sistema de 5 anillo policíclico se obtiene si, ya sea Y1 e Y2 se unen juntos o Y3 e Y4 se unen juntos o ambos Y1 e Y2 así como Y3 e Y4 se unen juntos.

Un sistema de anillo formado por la unión conjunta de Y1 e Y2 es un sistema de anillo saturado o no saturado (por ejemplo un sistema de anillo aromático). El propio sistema de anillo es un sistema de anillo monocíclico o policíclico, 10 preferentemente un monocíclico, bicíclico o tricíclico, preferentemente un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. El sistema de anillo contiene de 4 a 10 átomos en el anillo, preferentemente de 5 a 8 átomos en el anillo, más preferentemente de 5 a 6 átomos en el anillo, en el que el número de átomos en el anillo incluye Y1 e Y2. El sistema de anillo opcionalmente contiene uno o más, preferentemente uno, dos o tres, más preferentemente uno o dos, heteroátomos en el anillo, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. El sistema de anillo está sin sustituir o sustituido,

15 los sustituyentes preferidos son uno o más, preferentemente uno, dos o tres, más preferentemente uno o dos, los radicales se seleccionan entre el grupo de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 y alquiltio C1-C6.

Un sistema de anillo formado por la unión conjunta de Y3 e Y4 es un sistema de anillo saturado o no saturado (por ejemplo un sistema de anillo aromático). El propio sistema de anillo es un sistema de anillo monocíclico o policíclico, 20 preferentemente un monocíclico, bicíclico o tricíclico, preferentemente un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. El sistema de anillo contiene de 4 a 10 átomos en el anillo, preferentemente de 5 a 8 átomos en el anillo, más preferentemente de 5 a 6 átomos en el anillo, en el que el número de átomos en el anillo incluye Y3 e Y4. El sistema de anillo opcionalmente contiene uno o más, preferentemente uno, dos o tres, más preferentemente uno o dos, heteroátomos en el anillo, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. El sistema de anillo está sin sustituir o sustituido,

25 los sustituyentes preferidos son uno o más, preferentemente uno, dos o tres, más preferentemente uno o dos, los radicales se seleccionan entre el grupo de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 y alquiltio C1-C6.

La mención de las realizaciones preferidas del sistema de anillos formado por la unión conjunta Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 pretende describir todas las combinaciones de las realizaciones preferidas, que incluyen, pero sin limitación un

30 sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico con 4 a 10 átomos en el anillo, uno, dos o tres heteroátomos en el anillo del grupo de nitrógeno, azufre y oxígeno, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos radicales del grupo de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6 y alquiltio C1-C6, o un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, insaturado con 5 a 6 átomos en el anillo, uno o dos heteroátomos en el anillo, que está sin sustituir, etc.

35 El grupo de la fórmula (A) preferentemente representa un grupo piridina (Y1, Y2, Y3 e Y4 son C), pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina, tienopiridina, triazolopirimidina, piridopiridina, pirrolopiridina, pirazolopirimidina, pirazolopiridina, furopiridina, 2,3-dihidrofuropiridina, 2,3-dihidro-1,4-dioxinopiridina, furopirimidina, piridazina o cinnolina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6,

40 halógeno, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

45 En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina o tienopiridina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1

50 C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina o tienopiridina (preferentemente un grupo piridina, pirimidina o quinolina), en el que cada grupo está 55 opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3

dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

5 grupo piridina o pirimidina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, tio, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

15 amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo pirimidina, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6.

En otra realización preferida de cualquiera de las realizaciones como se describen en el presente documento, el grupo de la fórmula (A) es diferente de un grupo tienopirimidina, tal como un grupo tienopirimidina sustituido con alquilo C1-C6.

25 En otra realización preferida de cualquiera de las realizaciones como se describen en el presente documento, el grupo de la fórmula (A) es diferente de un grupo pirazolopirimidina, tal como un grupo pirazolopirimidina sustituido con amino, hidroxi, tiol, halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, en el que el arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, en el que el alquilo está opcionalmente sustituidos con arilo o heteroarilo.

Preferentemente al menos dos de A, B, D y E contienen un átomo de nitrógeno. Más preferentemente al menos uno

35 de A y B y al menos uno de D y E contiene un átomo de nitrógeno, incluso más preferido uno de A y B y uno de D y E contiene un átomo de nitrógeno.

En algunas realizaciones B es N, D es N y cada uno de A y E es un enlace. En otras realizaciones A es NR8, B es CR10, D es N, y E es un enlace, o A es NR8, B es N, D es N y E es un enlace, o A es un enlace, B es N, D es N y E

45 es NR9, o A es un enlace, B es N, D es CR11 y E es NR9, en el que R8 a R11 son como se han definido anteriormente.

En un uso preferido de acuerdo con la invención, en el compuesto de fórmula (I) los radicales, índices y grupos tienen los siguientes significados:

R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, fenilo, furanilo, imidozolilo o tiofenilo, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno,

55 preferentemente átomos de flúor, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, fenilo, furanilo, imidozolilo o tiofenilo, en el que cada uno de los radicales que contienen carbono está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, preferentemente R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, (CR4R5)m es un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo C1-C6,

65 (CR6R7)n es un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo C1-C6,

A es un enlace o NR8, en el que R8 es H o alquilo C1-C6, E es un enlace o NR9, en el que R9 es H o alquilo C1-C6, B es N o CR10, en el que R10 es H o alquilo C1-C6, D es N o CR11, en el que R11 es H o alquilo C1-C6,

5 Y1 es C o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

10 Y2 es C o N, en el que C es R13 sustituido que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1

15 C6, Y3 es C o N, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3

20 dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y4 es C o N, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo

25 C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo, y en el que dos de A, B, D y E contienen un átomo de nitrógeno y al menos uno de B y D es un átomo de nitrógeno, preferentemente B y D representan un átomo de nitrógeno y A y E son un enlace.

30 Un compuesto más preferido tiene la fórmula (II) como se indica a continuación en el presente documento de manera inmediata,

35 en el que

R1 es alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-alquil (C1-C6)amino-alquilo C1-C6, o alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, en el que cada uno de los radicales está sin sustituir o sustituido con uno o

40 más átomos de halógeno, preferentemente con uno o más átomos de flúor, por ejemplo con 1 a 10, preferentemente con 1 a 5, átomos de flúor, Y1 es C o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi

C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, fenilo, Y2 es C o N, preferentemente C, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N

5 pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y3 es C o N, preferentemente C, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6,

10 haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, Npirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

15 Y4 es C o N, preferentemente C, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, fenilo, o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo de 5 o 6 miembros. En un uso preferido de acuerdo con la invención, un compuesto de la fórmula (IIa) los radicales, índices y grupos

20 tienen los siguientes significados: R1 es alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6 o alquiltio C1-C6alquilo C1-C6, en el que cada uno de los radicales sin sustituir o sustituidos con uno o más átomos de halógeno, preferentemente con uno o más átomos de flúor, por ejemplo con 1 a 10, preferentemente con 1 a 5, átomos de flúor,

25 Y1 es C o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, Y2 es C, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, Y3 es C, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, Y4 es C, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,

30 En un compuesto preferido para uso en la invención de la fórmula (Ia) o (IIa)

R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno,

35 R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno o alquilo C1C6, R7 es hidrógeno, X es un grupo carbonilo,

40 mes2 n es 2, el grupo de fórmula (A) representa un grupo piridina, pirimidina o quinolina, preferentemente un grupo piridina o pirimidina, más preferentemente un grupo piridina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6,

45 haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, Npirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tio, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, y

50 uno de A y B y uno de D y E contiene un átomo de nitrógeno.

En otro compuesto preferido de la fórmula (IIa)

R1 es alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente con uno o 55 más átomos de flúor, por ejemplo con 1 a 10, preferentemente con 1 a 5, átomos de flúor.

En otro uso preferido de acuerdo con la invención, en el compuesto de la fórmula (IIa) el grupo de la fórmula (A)

representa un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina, tienopiridina, triazolopirimidina, piridopiridina, pirrolopiridina, pirazolopirimidina, pirazolopiridina, furopiridina, 2,3-dihidrofuropiridina, 2,3-dihidro-1,45 dioxinopiridina, furopirimidina, piridazina o cinnolina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, Npirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como

10 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina o tienopiridina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales,

15 preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

20 En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina o tienopiridina (preferentemente un grupo piridina, pirimidina o quinolina), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1

25 C6)amino, alquiltio C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo piridina, pirimidina o quinolina, preferentemente un grupo piridina o pirimidina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, 30 preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, tio, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3dioxepano, en el que cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1C6, más preferentemente cada grupo

35 está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente por con o dos radicales seleccionados entre el grupo de alquilo C1C6, alcoxi C1C6, haloalcoxi C1C6, amino, alquilamino C1C6, di(alquil C1C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6.

40 piridina, en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6.

45 En otra realización preferida el grupo de fórmula (A) es un grupo pirimidina, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6.

50 En otra realización preferida de cualquiera de las realizaciones como se describe en el presente documento, en el grupo de fórmula (A) ambos R13 y R14 son diferentes de amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, Npirrolidinilo, N-piperidinilo.

55 En otra realización preferida de cualquiera de las realizaciones como se describen en el presente documento, en el grupo de fórmula (A) ambos R13 y R14 son diferentes de alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6,

di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo.

En otra realización preferida de cualquiera de las realizaciones como se describe en el presente documento, Si el grupo de fórmula (A) representa un grupo triazina, ambos R13 y R14 son diferentes de alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, 5 amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo.

En otra realización preferida de cualquiera de las realizaciones como se describen en el presente documento, en el grupo de fórmula (A) todos de R12, R13 R14, R15 son diferentes de alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6 si X es un grupo sulfonilo.

10 Sales, Solvatos, N-Óxidos y profármacos

Una sal de los compuestos de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), u otro compuesto puede ser ventajoso debido a una o más de las propiedades físicas de las sales, tales como estabilidad farmacéutica en diferentes temperaturas y humedades;

15 propiedades cristalinas; y/o una solubilidad deseable en agua, aceite u otro disolvente. En algunos casos, puede usarse una sal como una ayuda en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto. Normalmente, pueden formarse sales de ácido y de base por, por ejemplo, mezclando el compuesto con un ácido o una base, respectivamente, usando diversos métodos conocidos en la técnica. En la medida en que una sal del compuesto está destinada a ser administrada in vivo (es decir a un animal) para un beneficio terapéutico, la sal es

20 farmacéuticamente aceptable.

Las sales también pueden ser ventajosas en la síntesis de los compuestos de acuerdo con esta invención. Por ejemplo, determinados compuestos intermedios pueden usarse ventajosamente en forma de sus sales en el proceso de preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención.

25 En general, puede prepararse una sal de adición de ácido haciendo reaccionar un compuesto de base libre con una cantidad aproximadamente estequiométrica de un ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos de ácidos inorgánicos a menudo adecuados para preparar sales (farmacéuticamente aceptables) incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos a menudo adecuados para preparar

30 sales (farmacéuticamente aceptables) incluyen generalmente, clases de ácidos orgánicos, por ejemplo, alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico. Ejemplos específicos de ácidos orgánicos a menudo adecuados incluyen ácidos cólico, sorbico, láurico, acético, trifluoroacético, fórmico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, diglucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, ácido arilcarboxílico (por ejemplo, benzoico), ácido antranílico, mesilico, esteárico, salicílico, p

35 hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), alquilsulfónico (por ejemplo, etanosulfónico), arilsulfónico (por ejemplo, bencenosulfónico) 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, βhidroxibutírico, galactárico, galacturónico, adípico, alginico, butírico, canforico, canforsulfónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfico, glicoheptanoico, glicerofosfico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, 2naftalesulfónico, oxálico, palmoico, pectınico, 3-fenilpropiónico, pırico, pivalico, tiociánico, tosılico y undecanoico. En

40 alguna de dichas realizaciones, por ejemplo, la sal comprende una sal de trifluoroacetato, mesilato o tosilato. En otras realizaciones, la sal comprende la sal de ácido clorhídrico.

En general, puede prepararse una sal de adición de base haciendo reaccionar un compuesto ácido libre con una cantidad aproximadamente estequiométrica de una base inorgánica u orgánica. Ejemplos de sales de adición de

45 base pueden incluir, por ejemplo, sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas, por ejemplo, incluyes sales de metal alcalino (grupo Ia), sales de metal alcalinotérreo (grupo IIa) y otras sales de metal fisiológicamente aceptables. Tales sales pueden elaborarse a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Por ejemplo, un compuesto de ácido libre puede mezclarse con hidróxido sódico para formar una sal de adición de base tal. Las sales orgánicas a partir de aminas, tales como trimetilamina, dietilamina, N,N’-dibenciletilendiamina,

50 cloroprocaína, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo C1-C6 (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

55 Un solvato de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), u otro compuesto puede formarse por la agregación de dicho compuesto de la fórmula (I) con moléculas disolvente, tales como agua, alcoholes, por ejemplo etanol, disolventes aromáticos, tales como tolueno, éteres, disolventes orgánicos halogenados, tales como diclorometano, preferentemente en una proporción definitiva en peso.

60 Un N-óxido de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), u otro compuesto puede formarse por oxidación de un Nátomo en una amina o N-heterociclo, tal como piridina mediante agentes de oxidación, tales como peróxido de hidrógeno, perácidos o agentes de oxidación inorgánicos, tales como peroximonosulfato potásico (oxone). En Nóxidos preferidos un átomo de nitrógeno en el grupo de fórmula (A) se oxida, más preferidos, son los N-óxidos en los

65 que el átomo de nitrógeno en la para-posición se oxida:

Esta invención también incluye derivados de profármaco de los compuestos de fórmula (I) y (Ib). El término profármaco se refiere a compuestos que se transforman in vivo para producir el compuesto precursor de fórmula (I) o 5 (Ib). In vivo significa que en el caso de, por ejemplo, el tratamiento de una infección parasítica esta transformación puede ocurrir en el organismo huésped y/o en el parásito. Son bien conocidas en la técnica diversas formas de profármacos. Por ejemplo, si el grupo de fórmula (A) representa una piridina, es posible formar sales de piridinio, tales como, por ejemplo, sales de aciloxialquilpiridinio, que puede ofrecer ventajas en términos de mayor solubilidad para formas de dosificación parenteral, que se describen en S. K. Davidsen et al., J. of Med. Chem. 37 4423-4429 10 (1994). Otros ejemplos de posibles profármacos son compuestos que forman el doble enlace presente en la fórmula

(I) y (Ib) por eliminación de un compuesto precursor saturado:

15 La eliminación de MQ generará compuestos de fórmula (I) o (Ib). Si M es hidrógeno, este tipo de eliminación también se conoce en la técnica como reacción de retro-Michael o adición de retro-Michael. Ejemplos de tales reacciones de retro-Michael que ocurren in vivo para generar compuestos insaturados, se describen en, por ejemplo, S. C. Alley, Bioconjugate Chem. 19, 759-765 (2008); D. Lopez, Abstracts of Papers, 231st National Meeting, Atlanta, GA, Estados Unidos, 26-30 de marzo, 2006, MEDI-292.

Isómeros

Los compuestos de acuerdo con esta invención, sus intermedios y compuestos correspondientes al uso de acuerdo con la invención, pueden existir en diversas formas isoméricas. Una referencia a un compuesto de acuerdo con esta

25 invención, un intermedio del mismo y un compuesto correspondiente al uso de acuerdo con la invención incluye siempre, todas las formas isoméricas posibles de tal compuesto.

En algunas realizaciones, tales compuestos pueden tener dos o más isómeros, tales como isómeros ópticos o isómeros conformacionales. Por ejemplo, los compuestos pueden tener una configuración (E)o(Z) en el doble

30 enlace -CXR3=CR1R2. En algunas realizaciones preferidas, tal compuesto tiene la configuración (E), en otras realizaciones, el compuesto tiene la configuración (Z). En una realización preferida los compuestos tienen la configuración (E). Por ejemplo los compuestos de fórmula (II) y los compuestos de las tablas A, C y D a continuación, presentan configuración (E).

35 A menos que se indique otra cosa, se pretende que una estructura de compuesto que no indique una conformación particular abarque composiciones de todos los posibles isómeros conformacionales del compuesto, así como composiciones que comprenden menos que todos los posibles isómeros conformacionales. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto quiral. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto no quiral.

Métodos de tratamiento usando los compuestos de acuerdo con la presente invención

Esta sección pertenece a compuestos de acuerdo con la invención y a compuestos que corresponden al uso de acuerdo con la invención. Los compuestos y, cuando sea aplicable, los solvatos, N-óxidos, sales y profármacos 45 farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse generalmente como un medicamento para animales. En algunas realizaciones de la presente invención, uno o más, preferentemente un compuesto de acuerdo con la presente invención se administra para tratar infecciones tales como infecciones parasitarias (por ejemplo infecciones por helmintos) de un animal (o fabricar un medicamento para tratar infecciones tales como infecciones parasitarias de un animal). En una realización o más, preferentemente un compuesto de acuerdo con la presente invención, se 50 administra para tratar la parasitosis de un animal (o para fabricar un medicamento para tratar la parasitosis de un

animal). El uso de acuerdo con la invención se dirige a tratar infecciones por helmintos.

La expresión “infección (parasitaria)” incluye afecciones asociadas a, o causadas por, uno o más patógenos (parasitarios); incluyendo dichas afecciones, afecciones clínicas (parasitosis) y afecciones sub-clínicas. Por tanto, la

5 expresión "tratamiento de infección parasitaria" incluye tanto el tratamiento de parasitosis como el tratamiento de afecciones sub-clínicas. El tratamiento de una infección parasitaria implica generalmente la supresión de las cargas del parásito (por ejemplo, helminto) en el animal por debajo de ese nivel al que se produce la pérdida económica.

Las afecciones sub-clínicas son normalmente afecciones que no dan lugar directamente a síntomas clínicos en el animal infectado por el parásito, sino que dan lugar a pérdidas económicas. Tales pérdidas económicas pueden ser, por ejemplo, por depresión del crecimiento en animales jóvenes, menor eficacia de alimentación, menor ganancia de peso en animales productores de carne, menor producción de leche en rumiantes, menor producción de huevos en gallinas ponedoras o menor producción de lana en ovejas.

15 El término "parasitosis" se refiere a afecciones y enfermedades patológicas clínicamente manifiestas asociadas a, o provocadas por, una infección por uno o más parásitos, tales como, por ejemplo, gastroenteritis parasitaria o anemia en rumiantes, por ejemplo, ovejas y cabras o cólico en caballos.

En general, la prevención o el tratamiento de una infección parasitaria, incluyendo la parasitosis, se logra administrando uno o más, preferentemente un compuesto de acuerdo con la presente invención, para tratar una infección parasitaria, tal como una infección helmíntica, siendo el último tratamiento el único tratamiento del uso de acuerdo con la invención.

Por tanto, la invención proporciona un método para tratar una infección (parasitaria), tal como una infección

25 helmíntica, incluyendo la parasitosis, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz, desde el punto de vista antiparasitario, preferentemente, desde el punto de vista antihelmíntico, de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención, o cuando sea aplicable, de un compuesto que corresponde al uso de acuerdo con la invención. Preferentemente se tratan infecciones por nematodos, cestodos o trematodos, más preferentemente infecciones por nematodos.

El "tratamiento de infecciones (parasitarias)" incluye el tratamiento de parasitosis y significa inhibir parcial o completamente el desarrollo de infecciones (parasitarias) de un animal susceptible a infección (parasitaria), reducir o eliminar completamente los síntomas de las infecciones de un animal que tiene infecciones, y/o curar parcial o completamente las infecciones de un animal que tiene infecciones. Esto puede lograrse aliviando o reduciendo la

35 cantidad de patógenos, tal como la cantidad de parásitos en un animal.

El efecto de los compuestos de acuerdo con la presente invención o el uso de acuerdo con la invención, puede ser, por ejemplo, ovicida, larvicida y/o adulticida o una combinación de los mismos. El efecto puede manifestarse por sí mismo directamente, es decir, eliminando los parásitos bien inmediatamente o bien después de que haya transcurrido algún tiempo, por ejemplo, cuando se produce la muda, o destruyendo sus huevos, o bien indirectamente, por ejemplo, reduciendo el número de huevos puestos y/o la tasa de eclosión. Como alternativa, el parásito no se elimina sino que se paraliza y después el animal hospedador lo expulsa y excreta.

Por tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una

45 cantidad eficaz desde el punto de vista antihelmíntico, de uno o más, preferentemente de un compuesto de acuerdo con la presente invención o de un compuesto que corresponde al uso de acuerdo con la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento de infecciones parasitarias tales como infecciones helmínticas de animales. Una "cantidad eficaz", es la cantidad o medida de un compuesto que se requiere para aliviar o reducir, los números de parásitos en un animal y/o para inhibir el desarrollo de infecciones parasitarias en un animal, total o parcialmente.

Esta cantidad se determina fácilmente mediante la observación o la detección de los números de patógenos, tales

55 como los números de parásitos, tanto antes como después de poner en contacto, directa y/o indirectamente, la muestra de patógenos, tales como parásitos, incluyendo sus fases, con el compuesto de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, poniendo en contacto artículos, superficies, follaje, o animales, con el compuesto, por ejemplo, el recuento del parásito se reduce, después de una primera administración, en una cantidad que varía del 5 % a aproximadamente el 100 %.

Esto puede evaluarse contando parásitos (especialmente helmintos) directamente después de la necroscopia del animal hospedador.

Como alternativa, la reducción de los números del parásito, especialmente de parásitos helmínticos

65 gastrointestinales, puede medirse de forma indirecta mediante el recuento de huevos en las heces o de larvas diferenciales. En este caso, la cantidad eficaz del compuesto se determina por la reducción del número de huevos o

de larvas de helmintos excretados en las heces del animal tratado, antes y después del tratamiento. Para una administración in vivo el compuesto de acuerdo con la presente invención, se administra preferentemente a un animal en una cantidad eficaz que es sinónimo de "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz desde el punto de vista antihelmíntico".

5 Una sola administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención o de un compuesto que corresponde al uso de acuerdo con la invención, es normalmente suficiente para tratar una infección parasitaria, tal como una infección helmíntica, preferentemente, una infección por nematodos, cestodos o trematodos, más preferentemente una infección por nematodos. Aunque normalmente se prefiere dicha única dosis, se contempla que puedan usarse múltiples dosis. Cuando el compuesto de acuerdo con la presente invención se administra por vía oral, la dosis total para tratar una enfermedad, tal como una infección helmíntica, es generalmente mayor de aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, miligramo de compuesto de acuerdo con la presente invención por kilogramo de peso corporal del animal tratado). En alguna de dichas realizaciones, la dosis total es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg, de

15 aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/kg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20. Para las ovejas, por ejemplo, la dosis es generalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg. El mismo intervalo de dosis puede ser adecuado para otras vías de dosificación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se usa el mismo intervalo de dosis para la administración subcutánea. Sin embargo, en algunos casos, la dosis deseada puede ser menor cuando el compuesto de acuerdo con la presente invención se administra por vía intravenosa.

Si el compuesto de acuerdo con la presente invención, o un compuesto que corresponde al uso de acuerdo con la invención, se administra por vía parenteral mediante una inyección, la concentración del compuesto de acuerdo con la presente invención en la forma farmacéutica, es preferentemente suficiente para proporcionar la cantidad

25 terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la presente invención en un volumen que es aceptable para la administración parenteral.

Los factores que influyen en la dosificación preferida pueden incluir, por ejemplo, la especie del parásito que causa la infección que va a tratarse y las fases de desarrollo de los parásitos, el tipo (por ejemplo, la especie y la raza), la edad, el tamaño, el sexo, la dieta, la actividad y la afección del animal infectado; la vía de dosificación; las consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, la eficacia, los perfiles farmacocinéticos y toxicológicos de la composición particular administrada, y si el compuesto de acuerdo con la presente invención se está administrando como parte de una combinación de principios activos. Por tanto, la cantidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención puede variar y, por lo tanto, puede desviarse de las dosificaciones típicas

35 expuestas anteriormente. La determinación de dichos ajustes de dosificación generalmente se incluye en el conocimiento práctico del experto en la materia.

En una realización preferida, los compuestos de acuerdo con la presente invención se usan para tratar una infección helmíntica, tal como una infección causada por uno o más helmintos seleccionados del grupo que consiste en a) cestodos: por ejemplo, Anaplocephala spp.; Dipylidium spp.; Diphyllobothrium spp.; Echinococcus spp.; Moniezia spp.; Taenia spp.; b) trematodos por ejemplo Dicrocoelium spp.; Fasciola spp.; Paramphistomum spp.; Schistosoma spp.; o c) nematodos, por ejemplo; Ancylostoma spp.; Anecatorspp.; Ascaridia spp.; Ascaris spp.; Brugia spp.; Bunostomum spp.; Capillaria spp.; Chabertia spp.; Cooperia spp.; Cyathostomum spp.; Cylicocyclus spp.; Cylicodontophorus spp.; Cylicostephanus spp.; Craterostomum spp.; Dictyocaulus spp.; Dipetalonema spp; Dirofilaria

45 spp.; Dracunculus spp.; Enterobius spp.; Filaroides spp.; Habronema spp.; Haemonchus spp.; Heterakis spp.; Hyostrongylus spp.; Metastrongylus spp.; Meullerius spp. Necator spp.; Nematodirus spp.; Nippostrongylus spp.; .Oesophagostomum spp.; Onchocerca spp.; Ostertagia spp.; Oxyuris spp.; Parascaris spp.; Stephanurus spp.; Strongylus spp.; Syngamus spp.; Toxocara spp.; Strongyloides spp.; Teladorsagia spp.; Toxascaris spp.; Trichinella spp.; Trichuris spp.; Trichostrongylus spp.; Triodontophorous spp.; Uncinaria spp., y/o Wuchereria spp.;

Se contempla que los compuestos de acuerdo con la presente invención y los compuestos que corresponden al uso de acuerdo con la invención, pueden usarse para tratar animales, incluyendo seres humanos y animales no humanos, especialmente mamíferos no humanos. Dichos mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, ganado (por ejemplo, porcino, ganado de rumiantes, tal como, bovino, ovino, caprino, etc.), mamíferos de laboratorio (por

55 ejemplo, ratones, ratas, jerbos, etc.), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.) y mamíferos silvestres y de zoológico (por ejemplo, búfalo, ciervo, etc.). Se contempla que los compuestos de acuerdo con la presente invención también sean adecuados para tratar animales no mamíferos, tales como aves de corral (por ejemplo, pavos, pollos, patos, etc.) y peces (por ejemplo, salmón, trucha, carpa koi, etc.).

En algunas realizaciones, uno o más, preferentemente un compuesto de acuerdo con la presente invención o un compuesto que corresponde al uso de acuerdo con la invención, se usa para tratar una infección por un helminto, tal como un nematodo, cestodo o trematodo, preferentemente un nematodo (tal como Haemonchus contortus), que es resistente a uno o a más agentes antihelmínticos distintos. En algunas realizaciones, el compuesto de acuerdo con la presente invención es activo contra un helminto, tal como un nematodo, cestodo o trematodo, preferentemente un 65 nematodo tal como Haemonchus contortus, que es resistente a uno o más de los siguientes antihelmínticos: una avermectina (por ejemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina y eprinomectina); una milbemicina

(moxidectina y milbemicina oxima); un probencimidazol (por ejemplo, febantel, netobimina y tiofanato); un derivado de benzimidazol, tal como triclabendazol o un derivado de tiazol bencimidazol (por ejemplo, tiabendazol y cambendazol) o un derivado de carbamato bencimidazol (por ejemplo fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol); un imidazotiazol (por ejemplo, levamisol y tetramisol); una

5 tetrahidropirimidina (morantel y pirantel), un organofosfato (por ejemplo, triclorfón, haloxón, diclorvos y naftalofos); una salicilanilida (por ejemplo, closantel, oxiclonazida, rafoxanida y niclosamida); un compuesto nitrofenólico (por ejemplo, nitroxinil y nitroscanato); bencenodisulfonamida (por ejemplo, clorsulón); una pirazinaisoquinolina (por ejemplo, prazicuantel y epsiprantel); un compuesto heterocíclico (por ejemplo, piperazina, dietilcarbamazina, diclorofén y fenotiazina); un arsénico (por ejemplo, tiacetarsamida, melorsamina y arsenamida); ciclooctadepsipéptido (por ejemplo, emodépsido); y una parhercuamida.

En alguna de dichas realizaciones, por ejemplo, el compuesto de acuerdo con la presente invención o un compuesto que corresponde al uso de acuerdo con la invención, es activo contra un helminto (por ejemplo, Haemonchus contortus) resistente a una avermectina, tal como ivermectina. En otras realizaciones, el compuesto de acuerdo con

15 la presente invención es, de manera alternativa o adicional, activo contra un helminto (por ejemplo, Haemonchus contortus) resistente a un derivado de benzimidazol, tal como fenbendazol. En otras realizaciones, el compuesto de acuerdo con la presente invención es, de manera alternativa o adicional, activo contra un helminto (por ejemplo, Haemonchus contortus) resistente a levamisol. Y, en otras realizaciones, el compuesto de acuerdo con la presente invención es, de manera alternativa o adicional, activo contra un helminto (por ejemplo, Haemonchus contortus) resistente a pirantel.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención o los compuestos que corresponden al uso de acuerdo con la invención, pueden administrarse en diversas formas farmacéuticas. La frase "forma farmacéutica" significa que los compuestos de acuerdo con la presente invención se formulan en un producto adecuado para administrar al animal

25 a través de la vía de dosificación prevista. Dichas formas de dosificación a veces se denominan en el presente documento formulaciones o composición farmacéutica.

El tipo de formulación seleccionado para una forma farmacéutica en cualquier caso dependerá del fin particular previsto y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de acuerdo con la presente invención.

Las formas farmacéuticas útiles en la actual invención pueden ser formas farmacéuticas líquidas, semisólidas o sólidas.

Las formas farmacéuticas líquidas de los compuestos son generalmente soluciones, suspensiones o emulsiones.

35 Una solución es una mezcla de dos o más componentes que forman una sola fase que es homogénea a nivel molecular. Una suspensión consiste en partículas sólidas insolubles dispersas en un medio líquido, representando las partículas sólidas aproximadamente del 0,5 % a aproximadamente el 30 % de la suspensión. El líquido puede ser acuoso, oleaginoso o ambos. Una emulsión es una dispersión heterogénea de un líquido inmiscible en otro; se basa en un agente emulsionante para la estabilidad. Un polvo (o gránulo) seco para la reconstitución se reconstituye como una solución o una suspensión inmediatamente antes de la inyección. La ventaja principal de esta forma farmacéutica es que supera el problema de la inestabilidad en solución o en suspensión.

Una vía de dosificación posible es la vía de dosificación oral, en la que el compuesto de acuerdo con la presente invención se administra a través de la boca. Las formas farmacéuticas orales adecuadas para la administración oral

45 comprenden líquidos (por ejemplo, formulaciones de brebaje o de agua para beber), semisólidos (por ejemplo pastas, geles) y sólidos (por ejemplo comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, golosinas masticables, premezclas y bloques medicados).

Un brebaje es una formulación líquida oral que se administra directamente a la boca/garganta de un animal, especialmente un animal de ganadería, mediante una "pistola de brebaje" o jeringa u otro dispositivo adecuado. Cuando la composición se administra en el agua para beber del animal receptor o como un brebaje, puede ser conveniente usar una formulación en solución o en suspensión. Esta formulación puede ser, por ejemplo, una suspensión concentrada que se mezcla con agua o una preparación seca que se mezcla y se suspende en el agua.

55 Las formulaciones orales semisólidas (pastas o geles) se administran generalmente a través de un aplicador directamente a la boca de un animal o se mezclan con el alimento.

Las formulaciones sólidas orales se administran bien directamente a un animal (comprimido, cápsula) o bien se mezclan con el alimento a través de bloques de alimento medicados.

Cuando la formulación oral se administra a través de un alimento de un animal no humano, puede, por ejemplo, darse como un alimento distinto o como una golosina masticable. Como alternativa (o adicionalmente), esta puede dispersarse, por ejemplo, íntimamente en el alimento regular del animal receptor, usado como una capa superficial o en forma de gránulos sólidos, pasta o líquido que se añade al alimento final. Cuando la formulación oral se 65 administra como un aditivo alimentario, puede ser conveniente preparar una "premezcla" en la que la formulación oral se dispersa en un vehículo líquido o sólido. A su vez, esta "premezcla" se dispersa en el alimento del animal

usando, por ejemplo, un mezclador convencional.

Se han desarrollado varios sistemas de suministro de liberación modificada, que se aprovechan de la anatomía exclusiva del estómago anterior de los rumiantes, es decir, para administración intrarruminal. Un bolo intrarruminal

5 es una formulación específica para rumiantes (vacas, ovejas, cabras, búfalos, camélidos, ciervos etc.). Es un sistema de suministro veterinario de liberación retardada que se mantiene en el saco rumeno-reticular de un animal rumiante durante un periodo de tiempo prolongado y en el que la sustancia terapéuticamente activa tiene un patrón de liberación predecible y retardado. Dichos bolos intrarruminales se administran habitualmente usando una pistola de bolo u otro dispositivo adecuado.

Se contempla que los compuestos de acuerdo con la presente invención o los compuestos que corresponden al uso de acuerdo con la invención puedan administrarse como alternativa, a través de vías de dosificación no oral, tales como vía tópica (por ejemplo, a través de una unción dorsal puntual, un vertido o un parche transdérmico), o por vía parenteral (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, etc.).

15 Por ejemplo los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse por vía tópica usando una formulación transdérmica (es decir, una formulación que atraviesa la piel). Como alternativa, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse por vía tópica a través de la mucosa.

Las formas farmacéuticas tópicas adecuadas para la administración tópica comprenden líquidos (por ejemplo, baño, pulverización, unción dorsal puntual), semisólidos (por ejemplo, cremas, geles) y sólidos (por ejemplo parches, polvos, collares). Las formulaciones tópicas típicas para animales son formas farmacéuticas líquidas o semilíquidas. Las formulaciones típicas para la administración transdérmica y mucosa incluyen, por ejemplo, vertidos, unciones dorsales puntuales, inmersiones, pulverizaciones, mousses, champús, polvos, geles, hidrogeles, lociones,

25 soluciones, cremas, pomadas, polvos medicinales, aderezos, espumas, películas, parches dérmicos, bandas para extremidades, collares, crotales, obleas, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Cuando se usa una formulación líquida por vía tópica en la piel, ésta puede administrarse, por ejemplo, por vertido (vertido o unción dorsal puntual), difusión, fricción, atomización, pulverización, inmersión, baño o lavado.

Los métodos por vertido o unción dorsal puntual, por ejemplo, comprenden aplicar la formulación a una localización específica de la piel o pelaje, tal como en el cuello o en la columna vertebral del animal. Esto puede lograrse, por ejemplo, aplicando con un bastoncillo o por goteo la formulación de vertido o de unción dorsal puntual en una zona relativamente pequeña de la piel o el pelaje del animal receptor (es decir, generalmente no más de aproximadamente el 10 % de la piel o el pelaje del animal receptor). En algunas realizaciones, el compuesto de

35 acuerdo con la presente invención se dispersa desde el sitio de aplicación a zonas amplias del pelaje debido a la difusión natural de los componentes en la formulación y a los movimientos del animal mientras que, al mismo tiempo, se absorben a través de la piel y se distribuyen a través de los fluidos y/o tejidos del animal receptor.

Las formulaciones parenterales y los sistemas de liberación para vías no orales comprenden líquidos (por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y polvos secos para su reconstitución), semisólidos y sólidos (por ejemplo implantes). La mayoría de los implantes que se usan en medicina veterinaria son comprimidos fabricados por compresión o sistemas de matriz dispersa en los que el fármaco se dispersa uniformemente dentro de un polímero no degradable o, como alternativa, productos de extrusión.

45 Composiciones farmacéuticas

Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas (o medicamentos) que comprenden uno o más, preferentemente un compuesto de acuerdo con esta invención. Las composiciones también pueden comprender (y preferentemente comprenderán) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El siguiente objeto de las composiciones farmacéuticas es también aplicable a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos correspondientes al uso de acuerdo con esta invención.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden elaborarse mediante, por ejemplo, procesos conocidos en la técnica. Estos procesos incluyen, por ejemplo, varias mezclas conocidas, procesos de disolución,

55 granulación, emulsión, encapsulación, atrapamiento y liofilización. La formulación óptima depende de, por ejemplo, la ruta de dosificación (por ejemplo oral, inyección, tópica).

Las formas de dosificación sólidas, por ejemplo, pueden prepararse por, por ejemplo, mezclando íntima y uniformemente los compuestos con cargas, aglutinantes, lubricantes, emolientes, disgregantes, agentes aromatizantes (por ejemplo, saborizantes), tampones, conservantes, colorantes o pigmentos de grado farmacéutico y agentes de liberación controlada.

Las formas de dosificación oral distintas de los sólidos pueden prepararse mezclando los compuestos con, por ejemplo, uno o más disolventes, agentes mejoradores de la viscosidad, tensioactivos, conservantes, estabilizantes,

65 resinas, cargas, aglutinantes, lubricantes, emolientes, disgregantes, co-disolventes, edulcorantes, aromatizantes, agentes perfumantes, tampones, agentes de suspensión y colorantes o pigmentos de grado farmacéutico.

Los aglutinantes contemplados incluyen, por ejemplo, gelatina, acacia y carboximetil celulosa.

Los lubricantes contemplados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco.

5 Los disgregantes contemplados incluyen, por ejemplo, almidón de maíz, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica y croscarmellosa sódica.

Los tampones contemplados incluyen, por ejemplo, citrato sódico y carbonato y bicarbonato de calcio y magnesio.

Los disolventes contemplados incluyen, por ejemplo, agua, petróleo, aceites animales, aceites vegetales, aceite mineral y aceite sintético. También puede incluirse una solución salina fisiológica o glicoles (por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol). El disolvente tiene preferentemente propiedades y cantidad químicas suficientes para mantener los compuestos solubilizados a temperaturas en las que la composición se almacena y se usa.

15 Los agentes potenciadores de la viscosidad contemplados incluyen, por ejemplo, polietileno, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, carbómero, povidona, acacia, goma guar, goma de xantano, tragacanto, metilcelulosa, carbómero, goma de xantano, goma guar, povidona, carboximetilcelulosa sódica, silicato de aluminio y de magnesio, polímeros de carboxivinilo, carrageenan, hidroxietil celulosa, laponita, éteres de sales de celulosa soluble en agua, gomas naturales, silicato coloidal de magnesio aluminio o sílice finamente dividido, homopolímeros de ácido acrílico reticulados con un éter alquílico de pentaeritritol

o un éter alquílico de sacarosa y carbómeros.

Los tensioactivos contemplados incluyen, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno; éteres de monoalquil polioxietileno; monoésteres de sacarosa; ésteres y éteres de lanolina; sales de alquil sulfato; y sales

25 de sodio, potasio y amonio de ácidos grasos.

Los conservantes contemplados incluyen, por ejemplo, fenol, alquil ésteres de ácido parahidroxibenzoico (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo (o "metilparabeno") y p-hidroxibenzoato de propilo (o "propilparabeno")), ácido sórbico, ácido o-fenilfenol benzoico y las sales del mismo, clorobutanol, alcohol bencílico, timerosal, acetato y nitrato fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio cloruro de cetilpiridinio.

Los estabilizadores contemplados, por ejemplo, agentes quelantes y antioxidantes.

Las formas de dosificación sólidas también pueden comprender, por ejemplo, uno o más excipientes para controlar

35 la liberación de los compuestos. Por ejemplo, se contempla que los compuestos pueden dispersarse en, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa. Algunas formas de dosificación oral (por ejemplo, comprimidos y píldoras) también pueden prepararse con recubrimientos entéricos.

Usos de la ruta de dosificación tópica, por ejemplo, un líquido concentrado o solución semilíquida, suspensión (acuosa o no acuosa), emulsión (agua en aceite o aceite en agua), o microemulsión que comprende compuestos disueltos, suspendidos o emulsionado en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable. En tales realizaciones, puede generalmente, presentarse opcionalmente un inhibidor de cristalización.

Dicha formulación de vertido o de tacto puede prepararse disolviendo, suspendiendo o emulsionando los

45 compuestos en un disolvente o mezcla de disolventes adaptados a la piel adecuados. También se pueden incluir otros excipientes, tales como, por ejemplo, un tensioactivo, colorante, antioxidante, estabilizador, adhesivo, etc. Los disolventes contemplados incluyen, por ejemplo, agua, alcanol, glicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina, alcohol bencílico, feniletanol, fenoxietanol, acetato de etilo, acetato de butilo, benzoato de bencilo, dipropilenglicol monometil éter, dietilenglicol monobutil éter, acetona, metil etil cetona, hidrocarburos aromáticos y/o alifáticos, aceite vegetal o sintético, DMF, parafina líquida, silicona, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o 2,2-dimetil-4-oximetilen-1,3dioxolano.

En algunas realizaciones, una formulación tópica (particularmente una formulación de vertido o de formación de un punto) comprende un vehículo que promueve la absorción o penetración de los compuestos a través de la piel en la

55 corriente sanguínea, otros fluidos corporales (linfa) y/o tejidos corporales (tejido graso). Los ejemplos contemplados de mejoradores de la penetración dérmica incluyen, por ejemplo, dimetilsulfóxido, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceite de silicona, ésteres alifáticos, triglicéridos y alcoholes grasos.

Las formulaciones tópicas también pueden comprender (o como alternativa), por ejemplo, uno o más agentes de dispersión. Estas sustancias actúan como vehículos que ayudan a distribuir un ingrediente activo sobre la capa o la piel del receptor animal. Pueden incluir, por ejemplo, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona, ésteres de ácidos grasos, triglicéricos y/o alcoholes grasos. También pueden ser adecuadas varias combinaciones de aceite de dispersión/disolvente, tales como, por ejemplo, soluciones oleosas, soluciones alcohólicas o isopropanólicas (por ejemplo, soluciones de 2-octil dodecanol o alcohol oleílico), soluciones de ésteres 65 de ácidos monocarboxílicos (por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, éster oxálico de ácido láurico, éster oléico del ácido oléico, decil éster del ácido oléico, hexil laurato, oleil oleato, decil oleato y ésteres de

ácido capróico de alcoholes grasos saturados que tiene una cadena de carbono de 12 a 18 carbonos), soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos (por ejemplo, ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster diisopropílico del ácido adípico y adipato de di-n-butilo) o soluciones de ésteres de ácidos alifáticos (por ejemplo, glicoles). Cuando la formulación comprende un agente de dispersión, también puede ser ventajoso incluir un dispersante, tales como, por 5 ejemplo, pirrolidin-2-ona, N-alquilpirrolidin-2-ona, acetona, polietilenglicol o éter o éster de los mismos, propilenglicol

o triglicéridos sintéticos.

Cuando se formulan en, por ejemplo, una pomada, se contempla que los compuestos pueden mezclarse con, por ejemplo, con una base de pomada parafínica o miscible con agua. Cuando se formulan en una crema, se contemplan que los compuestos pueden formularse con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. En algunos casos, la fase acuosa de la base de crema incluye, por ejemplo al menos aproximadamente el 30 % (p/p) de un alcohol polihídrico, tales como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol o una mezcla de los mismos.

15 Las formulaciones inyectables pueden prepararse de acuerdo con, por ejemplo, la técnica conocida, usando disolventes adecuados, agentes solubilizantes, agentes de protección, agentes dispersantes, agentes humectantes y/o agentes de suspensión. Los materiales de vehículos contemplados incluyen, por ejemplo, agua, etanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, 1,3-butanodiol, solución de Ringer, solución de cloruro sódico isotónico, aceites blandos fijos (por ejemplo, mono-o diglicéridos sintéticos), aceite vegetal (por ejemplo, aceite de maíz), dextrosa, manitol, ácidos grasos (por ejemplo, ácido oléico), dimetil acetamida, tensioactivos (por ejemplo, detergentes iónicos y no iónicos), N-metilpirrolidona, propilenglicol y/o polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400). Los agentes solubilizantes contemplados incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona, aceite de ricino polioxietilado, sorbitán éster polioxietilado y similares. Los agentes de protección contemplados, por ejemplo, alcohol bencílico, triclorobutanol, éster del ácido phidroxibenzoico, n-butanol y similares.

25 En algunas realizaciones, la formulación parenteral se prepara, por ejemplo, a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los materiales de vehículos discutidos anteriormente para otras formulaciones. El compuesto se disuelve o suspende, por ejemplo, en un líquido que comprende agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. El pH generalmente puede ajustarse, si es necesario, con un ácido, base o tampón adecuado.

Generalmente, pueden añadirse otros ingredientes inertes a la composición según se desee. Para ilustrar, se contempla que estos pueden incluir, por ejemplo, lactosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, carbonato de sodio,

35 fosfato cálcico tribásico, fosfato cálcico dibásico, fosfato sódico, caolina, azúcar compresible, almidón, sulfato cálcico, dextro o celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, almidón, glicolato de almidón sódico, crospovidona, celulosa microcristalina, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, povidona, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.

Aspectos adicionales relacionados con la formulación de fármacos y varios excipientes se encuentran en, por ejemplo, Gennaro, A.R., et al., eds., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20ª Ed., 2000). Otra fuente con respecto a la formulación de fármacos y varios excipientes se encuentra en, por ejemplo, Liberman, H. A., et al., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980).

45 La concentración de los compuestos de acuerdo con esta invención en la forma de dosificación aplicada puede variar ampliamente dependiendo, por ejemplo, la ruta de dosificación. En general, la concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 % (en peso). En alguna de dichas realizaciones, por ejemplo, la concentración es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 % (en peso) o de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 % (en peso). En otras realizaciones, la concentración es de aproximadamente 35 a aproximadamente 65 % (en peso), de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 % (en peso), de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 % (en peso) o aproximadamente 50 % (en peso).

En otro aspecto, la presente invención proporciona de esa manera, una composición farmacéutica que comprende una cantidad antihelmínticamente eficaz de uno o más, preferentemente un compuesto de acuerdo con esta

55 invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

El tipo de formulación escogido para una forma de dosificación en cualquier caso dependerá del propósito particular previsto y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de acuerdo con esta invención.

Los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención son útiles en el tratamiento de infecciones parasitarias tales como infecciones por helmintos de animales. Una "cantidad eficaz", es la cantidad o cuantía de un compuesto que se requiere para aliviar o reducir el número de parásitos en un animal, y/o para inhibir el desarrollo de infecciones parasitarias en un animal, en sus totalidad o en parte.

65 Esta cantidad se determina fácilmente por observación o detección de los números de patógenos tales como números de parásitos tanto antes como después de ponerse en contacto con la muestra de patógenos tales como

parásitos incluyendo sus etapas con el compuesto de acuerdo con esta invención, directa y/o indirectamente, por ejemplo, poniendo en contacto artículos, superficies, follaje o animales con el compuesto.

Esto puede evaluarse contando los parásitos (especialmente los helmintos) directamente después de la necroscopia 5 del animal huésped.

La reducción del número de parásitos, especialmente de parásitos de helmintos gastrointestinales pueden medirse alternativamente de manera directa, por huevo fecal o por conteos diferenciales de larvas. En este caso, la cantidad eficaz del compuesto se determina por la reducción del número de huevos o larvas de helmintos excretados en las heces del animal tratado antes y después del tratamiento. Para una administración in vivo el compuesto de acuerdo con esta invención, se administra preferiblemente a un animal en una cantidad eficaz que es sinónimo de "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad antihelmínticamente eficaz".

Ejemplos de terapias de combinación contempladas

15 Los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención abarcan métodos en los que un compuesto de acuerdo con esta invención o un compuesto correspondiente al uso de acuerdo con la invención es el único principio activo administrado al animal receptor. Se contempla, sin embargo, que los métodos y composiciones farmacéuticas abarcan también terapias de combinación en las que un compuesto se administra en combinación con uno o más de otros principios activos farmacéuticamente aceptables. El otro u otros principios activos pueden ser, por ejemplo, uno

o más compuestos de acuerdo con esta invención o uno o más compuestos que corresponden al uso de acuerdo con la invención. Como alternativa (o adicionalmente), el otro u otros principios activos pueden ser uno o más compuestos farmacéuticamente aceptables que no sean compuestos de acuerdo con esta invención o compuestos que correspondan al uso de acuerdo con la invención. El otro u otros principios activos pueden dirigirse a los mismos

25 y/o diferentes parásitos y condiciones.

El principio o principios activos contemplados que pueden administrarse junto con los compuestos incluyen, por ejemplo, antihelmínticos farmacéuticamente aceptables, insecticidas y acaricidas, reguladores de crecimiento de insectos, antiinflamatorios, antiinfecciosos, antiprotozoales, hormonas, preparaciones dermatológicas (por ejemplo, antisépticos y desinfectantes) e inmunobiológicos (por ejemplo, vacunas y antisueros) para la prevención de enfermedades.

Por lo tanto, esta invención también se refiere al uso como un medicamento de combinaciones que comprenden a) uno o más compuestos de acuerdo con esta invención o uno o más compuestos correspondientes al uso de acuerdo 35 con esta invención con b) uno o más compuestos activos farmacéuticamente aceptables que difieren en la estructura del componente a). Los compuestos activos b) preferentemente son compuestos antihelmínticos, más preferentemente seleccionados entre el grupo que consiste en avermectinas (por ejemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina y eprinomectina); milbemicinas (moxidectin y milbemicin oxima); pro-benzoimidazoles (por ejemplo, febantel, netobimina y tiofanato); derivados de benzoimidazol, tales como, triclabendazol o un derivado de tiazol benzoimidazol (por ejemplo, tiabendazol y cambendazol) o un derivado de carbamato benzoimidazol (por ejemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol); un imidazotiazol (por ejemplo, levamisol y tetramisol); una tetrahidropirimidina (morantel y pirantel), organofosfatos (por ejemplo, triclorfon, haloxon, diclorvos y naftalofos); salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida y niclosamida); compuestos nitrofenólicos (por ejemplo, nitroxinilo y nitroscanato); bencenodisulfonamidas (por

45 ejemplo, clorsulon); pirazinaisoquinolinas (por ejemplo, praziquantel y epsiprantel); compuestos heterocíclicos (por ejemplo, piperazina, dietilcarbamazina, diclorofen y fenotiazina); arsénicos (por ejemplo, tiacetarsamida, melorsamina y arsenamida); ciclooctadepsipeptidas (por ejemplo, emodepsida); paraherquamidas (e.g. dercuantel); y compuestos amino-acetonitrilo (por ejemplo, monepantel, AAD 1566); tribendimidina (compuesto de amidina); compuestos de amidina (por ejemplo, amidantel y tribendimidina), que incluyen todas las formas farmacéuticamente aceptables, tales como sales, solvatos o N-óxidos.

Las combinaciones preferidas comprenden a) un compuesto seleccionado del grupo de los compuestos A-1 a A1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas (o sales, solvatos, N-óxidos o profármacos de los mismos) y b) 55 un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en avermectinas antihelmínticas (por ejemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina, emamectina y eprinomectina); milbemicinas (moxidectin y milbemicin oxima); pro-benzoimidazoles (por ejemplo, febantel, netobimina y tiofanato); derivados de benzoimidazol, tales como derivados de tiazol benzoimidazol (por ejemplo, tiabendazol y cambendazol), derivados de carbamato benzoimidazol (por ejemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol, y triclabendazol); imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol y tetramisol); tetrahidropirimidinas (morantel y pirantel), organofosfatos (por ejemplo, triclorfon, haloxon, diclorvos y naftalofos); salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida y niclosamida); compuestos nitrofenólicos (por ejemplo, nitroxinilo y nitroscanato); bencenodisulfonamidas (por ejemplo, clorsulon); pirazinaisoquinolinas (por ejemplo, praziquantel y epsiprantel); compuestos heterocíclicos (por ejemplo, piperazina, dietilcarbamazina, diclorofen y fenotiazina); arsénicos (por 65 ejemplo, tiacetarsamida, melorsamina y arsenamida); ciclooctadepsipeptidas (por ejemplo, emodepsida); paraherquamidas (e.g. dercuantel); compuestos amino-acetonitrilo (por ejemplo, monepantel, AAD 1566);

tribendimidina (compuesto de amidina); y amidantel (compuesto de amidina); que incluyen todas las formas farmacéuticamente aceptables, tales como sales.

Las combinaciones preferidas comprenden al menos un compuesto seleccionado del grupo de compuestos A-1 a A

5 1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas (o sales, solvatos, N-óxidos o profármacos de los mismos) y abamectina, ivermectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, moxidectina, milbemicin oxima; o closantel, oxiclozanida, rafoxanida, niclosamida; o nitroxinilo, nitroscanato, clorsulon; o praziquantel, epsiprantel; o emodepsida, derquantel, monepantel.

Ejemplos de tales combinaciones, son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la

15 parte inferior de estas tablas con abamectina.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación de variantes y como se menciona en la parte inferior de estas tablas con ivermectina.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con emamectina.

25 Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con eprinomectina.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con doramectina.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas

35 tablas con moxidectina.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con milbemicina oxima.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con closantel.

45 Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con oxiclozanida.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con rafoxanida.

55 tablas con niclosamida.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con nitroxinil.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con nitroscanato.

65 Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas

tablas con clorsulon.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas 5 tablas con praziquantel.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con epsiprantel.

10 Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con emodepsida.

15 Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con derquantel.

Otros ejemplos son combinaciones de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C20 331 y D-1 a D-95 de las Tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con monepantel.

Ejemplos de tales combinaciones, son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se 25 menciona en la parte inferior de estas tablas con abamectina.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación de variantes y como se menciona en la parte inferior de estas tablas con ivermectina.

30 Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con emamectina.

35 Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con eprinomectina.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B40 19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas y D con doramectina.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte 45 inferior de estas tablas con moxidectina.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con milbemicina oxima.

50 Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con closantel.

55 Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con oxiclozanida.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B60 19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con rafoxanida.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte 65 inferior de estas tablas con niclosamida.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con nitroxinil.

5 Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con nitroscanato.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con clorsulon.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte

15 inferior de estas tablas con praziquantel.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con epsiprantel.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con emodepsida.

25 Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con derquantel.

Otros ejemplos son combinaciones de una sal de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con monepantel.

Ejemplos de tales combinaciones son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se

35 menciona en la parte inferior de estas tablas con abamectina.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación de variantes y como se menciona en la parte inferior de estas tablas con ivermectina.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con emamectina.

45 Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con eprinomectina.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con doramectina.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte

55 inferior de estas tablas con moxidectina.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con milbemicina oxima.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con closantel.

65 Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte

inferior de estas tablas con oxiclozanida.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte 5 inferior de estas tablas con rafoxanida.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con niclosamida.

10 Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con nitroxinil.

15 Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con nitroscanato.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a 20 B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con clorsulon.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte 25 inferior de estas tablas con praziquantel.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con epsiprantel.

30 Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con emodepsida.

35 Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con derquantel.

Otros ejemplos son combinaciones de un solvato de uno de los compuestos A-1 a A-1162, Aa-1, Aa-2, Aa-3, B-1 a 40 B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con monepantel.

Ejemplos de tales combinaciones, son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte 45 inferior de estas tablas con abamectina.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación de variantes y como se menciona en la parte inferior de estas tablas con ivermectina.

50 Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con emamectina.

55 Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con eprinomectina.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 60 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con doramectina.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas 65 tablas con moxidectina.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con milbemicina oxima.

5 Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con closantel.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con oxiclozanida.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas

15 tablas con rafoxanida.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con niclosamida.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con nitroxinil.

25 Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con nitroscanato.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con clorsulon.

35 tablas con praziquantel.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con epsiprantel.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con emodepsida.

45 Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con derquantel.

Otros ejemplos son combinaciones de un N-óxido de uno de los compuestos A-1 a A-1162, B-1 a B-19, C-1 a C-331 y D-1 a D-95 de las tablas A, B, C y D a continuación y variantes como se menciona en la parte inferior de estas tablas con monepantel.

Los compuestos como se describen en el presente documento pueden combinarse con insecticidas y acaricidas farmacéuticamente aceptables. Tales insecticidas y acaricidas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, 55 acetamiprid, acetoprol, amitraz, amidoflumet, avermectina, azadiractina, bifentrina, bifenazato, buprofezin, bistrifluron, clorfenapir, clorfluazuron, clorantraniliprol, clorpirifos, cromafenozida, clotianidin, ciantraniliprol, ciflumetofen, β-ciflutrin, cihalotrin, λ-cihalotrin, cimiazol cipermetrin, ciromazina, deltametrin, demiditraz, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimeflutrin, dinotefurano, emamectina, esfenvalerato, etiprol, fenoxicarb, fenpropatrin, fenvalerato, fipronilo, flonicamid, flubendiamida, flucitrinato, taufluvalinato, flufenoxuron, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprid, indoxacarb, lufenuron, metaflumizona, metopreno, metoflutrin, metoxifenozida, nitenpiram, novaluron, noviflumuron, permetrin, fosmet, proflutrin, protrifenbuto, pimetrozina, pirafluprol, piretrin, piridalilo, pirifluquinazon, piriprol, piriproxifen, rotenona, rianodina, espinetoram, espinosad, espirodiclofen, espiromesifen, espirotetramat, sulfoxaflor, tebufenozida, tebufenpirad, teflubenzuron, teflutrin, tetraclorvinfos, tetrametilflutrin, tiacloprid, tiametoxam, tolfenpirad, tralometrin y triflumuron. Las referencias generales que discuten los agentes antiparasitarios, tales como

65 insecticidas y acaricidas, incluyen, por ejemplo, The Pesticide Manual, 13ª Edición, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Councilo, Farnham, Surrey, R.U. (2003).

Los compuestos como se describen en el presente documento pueden combinarse con reguladores de crecimiento de insectos farmacéuticamente aceptables. Tales reguladores de crecimiento de insectos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, metopreno, piriproxifen, tetrahidroazadiractina, clorfluazuron, ciromazina, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, ifenuron, tebufenozida y triflumuron.

5 Estos compuestos tienden a proporcionar tanto el tratamiento inicial como el sostenido de las infecciones parasitarias en todas las etapas del desarrollo del insecto, incluyendo huevos, en el sujeto animal, así como dentro del entorno del sujeto animal.

Los compuestos como se describen aquí pueden combinarse con antiprotozoales farmacéuticamente aceptables. Tales antiprotozoales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, triazintrionas como toltrazurilo y ponazurilo y triazindionas, tales como clazurilo, diclazurilo y letrazurilo.

En algunas realizaciones contempladas, los compuestos se administran con derivados de piridilmetilamina, tales como, por ejemplo, derivados de piridilmetilamina discutidos en la Sol. de Patente Europea EP0539588 o Sol. de

15 Pub. de Patente Int. WO2007/115643.

En algunas realizaciones contempladas, los compuestos se administran con ácidos nodulispóricos y derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, los compuestos discutidos en la Patente de Estados Unidos 5,399.582; 5.945.317; 5.962.499; 5.834.260; 6.221.894; o 5.595.991; o Sol. de Pub. de Patente Int. 1996/29073.

En algunas realizaciones contempladas, los compuestos se administran con compuestos de dihidroazol, tales como, por ejemplo, los compuestos discutidos en el documento WO 2010/75591.

En algunas realizaciones contempladas, los compuestos se administran con proteínas antihelmínticas, tales como,

25 por ejemplo, proteínas cristalinas de Bacillus thuringiensis, descritas por ejemplo, en el documento WO 2010/053517.

Otros compuestos antiparasitarios contemplados para ser útiles en terapias de combinación con los compuestos incluyen, por ejemplo, los compuestos de imidazo[1,2-b]piridazina discutidos en la Sol. de Publ. de Patente de Estados Unidos n.º 2005-0182059; compuestos 1-(4-mono y dihalometilsulfonilfenil)-2-acilamino-3-fluoropropanol discutidos en la Patente de Estados Unidos 7.361.689; compuestos de éter trifluorometanosulfonanilida oxima discutidos en la Patente de Estados Unidos 7.312.248; compuestos d en-[(feniloxi)fenil]-1,1,1trifluorometanosulfonamida y n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometanosulfonamida discutidos en la Sol. de Publ. de Patente de Estados Unidos 2006-0281695; y compuestos de 2-fenil-3-(1H-pirrol-2-il)acrilonitrilo discutidos en la Sol.

35 de Publ. de Estados Unidos 2006/0128779; los compuestos de isoxazolina discutidos en la Sol. de Pub. de Patente WO 2005-085216, WO 2007-026965, WO 2007-070606, WO 2007-075459, WO 2007-079162, WO 2007-105814, WO 2007-125984, WO 2008-019760, WO 2008-122375, WO 2008-150393, WO 2009-002809, WO 2009-003075, WO 2009-022746, WO 2009-035004, WO 2009-045999, WO 2009-051956, WO 2009-035004.

En las terapias de combinación contempladas, los compuestos de acuerdo con esta invención pueden administrarse antes, simultáneamente y/o después del otro u otros principios activos. Además, los compuestos de acuerdo con esta invención pueden administrarse en la misma composición como el otro u otros principios activos y/o en composiciones separadas del otro u otros principios activos. Además, los compuestos de acuerdo con esta invención y otro u otros principios activos pueden administrarse a través de la misma y/o diferente ruta de dosificación.

45 Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención se administran en una terapia de combinación, la proporción de peso de los principios activos pueden variar ampliamente. Los factores que influyen en esta proporción incluyen, por ejemplo, los compuestos particulares; la identidad del otro u otros principios activos se administrará en la terapia de combinación; la ruta de dosificación de los compuestos y otro u otros principios activos; la afección objetivo y el patógeno; el tipo (por ejemplo, especia y raza), edad, tamaño, sexo, dieta, actividad y condición del animal; y consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles toxicológicos de los compuestos y otro u otros principios activos. En algunas realizaciones contempladas, por ejemplo, la proporción en peso de los compuestos al otro u otros principios activos es, por ejemplo, de aproximadamente 1:3000 a aproximadamente 3000:1. En alguno de tales casos, la proporción en peso es de aproximadamente 1:300 a

55 aproximadamente 300:1. En otro de tales casos, la proporción en peso es de aproximadamente 1:30 y aproximadamente 30:1.

Además a otros principios activos, se contempla que los compuestos pueden administrarse con uno o más compuestos que afecta de manera beneficiosa (por ejemplo, mejora o prolonga) la actividad (u otra característica, tales como seguridad) de los compuestos. Por ejemplo, se contempla que los compuestos se pueden administrar con uno o más sinergistas, tales como, por ejemplo, butóxido de piperonilo (PBO) y fosfato de trifenilo (TPP). Otros sinergistas incluyen, por ejemplo, N-(2-etilhexil)-8,9,10-trinorborn-5-eno-2,3-dicarboxamida (también conocido como "ENT 8184" o "MGK 264") y Verbutin (también conocido como "MB-599").

65 Esta invención también se refiere a kits que son, por ejemplo, adecuados para su uso en la realización de los métodos de tratamiento descritos anteriormente. El kit comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o

más compuestos de esta invención y un componente adicional. El componente o componentes adicionales pueden ser, por ejemplo, uno o más de los siguientes: otro ingrediente (por ejemplo, un excipiente o principio activo), un aparato para combinar el compuesto de esta invención con otro ingrediente y/o para administrar el compuesto de esta invención o una herramienta de diagnóstico.

5 Los compuestos usados de acuerdo con esta invención muestran una actividad excelente en el tratamiento de infecciones parasitarias y además son aceptables para el tratamiento de animales.

Ejemplos

10 Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no limitativos del resto de la descripción de ninguna manera.

A: Descripción general de la síntesis de compuestos como se describe en esta memoria descriptiva

15 Los compuestos como se describen en esta memoria descriptiva pueden obtenerse mediante diversas rutas de síntesis. Un experto en la materia elegirá la ruta sintética para obtener un compuesto como se describe en esta memoria descriptiva dependiendo de la naturaleza de sus radicales como se define en la Fórmula (I). Esta se ilustra en los siguientes esquemas, que son meramente ilustrativos pero no limitan la descripción de ninguna manera.

Esquema 1:

Condiciones a modo de ejemplo: a: propilenglicolmonometiléter, 115 ºC; b: piridina, reflujo; c: acetato de paladio, 2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (BINAP), carbonato de cesio, dioxano; d: cloruro de oxalilo, diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF) después DCM, trietilamina; e: hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3Triazolo[4,5-b]piridinium-3-óxido (HATU), diisopropiletilamina, DMF, temperatura ambiente; f: reactivo de Lawesson, tetrahidrofurano (THF), 130 ºC

Un compuesto de fórmula general 1-V como se muestra en el esquema 1: en ruta 1 un compuesto heteroarilo 1-I se hace reaccionar con una diamina cíclica 1-II para dar 1-III. 1-I contiene un grupo saliente adecuado X, que preferentemente es un halógeno como cloro o bromo o un grupo nitro. La reacción con 1-II tiene lugar en un disolvente inerte como DMF o dimetilacetamida, preferentemente en un disolvente derivado de un diol como 5 etilenglicolmonometiléter o propilenglicolmonometiléter y preferentemente a temperatura elevadas. 1-II se emplea preferentemente en exceso. Podría añadirse una base adicional. Como alternativa, la reacción se realiza en piridina como disolvente. La diamina puede protegerse con un grupo protector adecuado como en 1-VI de la ruta 1a. Los grupos protectores (PG) adecuados para el nitrógeno en 1-VI incluyen, pero no están limitados a, preferentemente carbamato de terc-butilo (Boc), carbamato de bencilo (Cbz) y similares. Una diamina protegida 1-VI puede hacerse reaccionar en las mismas condiciones que 1-II, puede emplearse alternativamente, un catalizador de Pd empleando una molécula que contiene Pd como acetato de paladio, un ligando que contiene fósforo como BINAP, una base como carbonato de cesio o terc-butóxido sódico en un disolvente como un disolvente que contiene éter como éter dietílico, dioxano o tetrahidrofurano, preferentemente dioxano o un disolvente inerte como tolueno. El grupo protector en el intermedio 1-VII puede retirarse por los métodos adecuados conocidos para una persona experta en la materia; 15 si PG es un grupo Boc, por ejemplo, el grupo protector puede retirarse mediante un ácido como ácido trifluoroacético

o ácido clorhídrico para dar la amina 1-III. Otros métodos adecuados para la protección y desprotección se describen en, por ejemplo, Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999. 1-III se acila con un derivado de ácido insaturado 1-IV para dar el producto final 1-V. 1-IV puede estar acompañado por el 1-IVa isomérico, de modo que una mezcla de 1-IV y 1-IVa se usa en la etapa acilación. En este caso se forma una mezcla de 1-V y 1-Va que puede separarse por métodos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo, por cromatografía. O 1-IVa puede usarse en una forma pura en la etapa de acilación para dar 1-Va. Por lo tanto, si en las siguientes descripciones y esquemas se menciona el ácido 1-IV, lo mismo se aplica para el ácido isomérico 1-IVa, ya sea en su forma pura o en forma de una mezcla de 1-IV y 1-IVa. Lo mismo se aplica a los productos de reacción derivados de la 1-IV: estos se pueden obtener en forma pura si se emplean los 1-IV o 1-IVa 25 isoméricamente puros en la etapa de acilación, o se pueden obtener en forma de mezcla si una mezcla de 1-IV y 1-IVa y pueden separarse por métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, por cromatografía. Hay muchos métodos de acilación conocidos por una persona experta en la materia: 1-IV puede convertirse a un cloruro ácido con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similar, que puede aislarse o usarse directamente para reaccionar con 1-III en presencia de una base, como trietilamina o diisopropiletilamina para dar 1-V. La base también podría soportarse con polímero para facilitar el tratamiento. La base podría usarse en exceso, el exceso podría retirarse usando un tratamiento acuoso o reactivos soportados con polímero como cloruro de ácido soportado con polímero. El ácido 1-IV también puede hacerse reaccionar directamente con la amina 1-III usando reactivos de acoplamiento como hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)-uronio (HATU), hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(1 H-benzotriazol-1-il)-uronio (HBTU), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), N,N’35 diciclohexilcarbodiimida (DCC) o similares. Otros procedimientos de acoplamiento de amida adecuados se describen en Goodman, M.; Felix, A.; Moroder, L.; Toniolo, C. en el volumen E22a de Methods of Organic Chemistry (Houben-Weil), Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 2002. En una ruta sintética alternativa (ruta 2) la diamina también puede usarse como 1-VIII en el que se protege el otro nitrógeno. Puede hacerse el acoplamiento con 1-IV como se describe durante 1-III seguido de la desprotección como se describe para 1-VII produciendo 1-X que se hace reaccionar con 1-I como se describe para la reacción de 1-I con 1-VI. 1-V y 1-Va pueden convertirse en sus análogos de tiocarbonilo 1-XI y 1-XIa por tratamiento con, por ejemplo, reactivo de Lawesson en calentamiento con microondas. Un compuesto de fórmula general 1-V puede sustituirse en Y1-Y4. Este sustituyente ya puede estar presente em el compuesto heteroarilo 1-I. Una persona experta en la materia apreciará que puede introducirse en un compuesto 1-VII, 1-III o 1-V. Por ejemplo, Y1-Y4 en 1-I podría sustituirse por 45 un grupo saliente potencial como, por ejemplo, halógeno, que puede reemplazarse por otro grupo, por ejemplo un grupo nucleófilo en, por ejemplo, una reacción de sustitución nucleófila. O, por ejemplo, Y1-Y4 en 1-III podría sustituirse por un grupo saliente potencial como, por ejemplo, halógeno, que puede reemplazarse por otro grupo, por ejemplo un grupo nucleófilo en, por ejemplo, una reacción de sustitución nucleófila. O, por ejemplo, Y1-Y4 en 1-VII podrían sustituirse por un grupo saliente potencial como, por ejemplo, halógeno, que puede reemplazarse por otro grupo, por ejemplo un grupo nucleófilo en, por ejemplo, una reacción de sustitución nucleófila. 1-I también podría sustituirse en Y1-Y4 con un grupo que puede hacerse reaccionar con un grupo presente en la reacción precursora 1-VI o 1-II como, por ejemplo, el grupo amino en 1-II o 1-VI. En este caso, puede protegerse el grupo reaccionante en 1-I con un grupo protector por métodos conocidos por una persona experta en la materia. Por ejemplo, 1-I puede sustituirse co un grupo acilo. Este grupo acilo puede protegerse como, por ejemplo, un oxolano antes de la reacción

55 con 1-II o 1-VI y desprotegerse con, por ejemplo, un ácido acuoso después de después de la reacción con 1-II o 1-VII como se describe en, por ejemplo, Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999. Lo mismo se aplica para los siguientes esquemas de manera análoga. El compuesto heteroarílico 1-I puede estar sustituido en el átomo de N con oxígeno, por lo tanto, siendo un heteroarilN-óxido, por ejemplo un quinolin-N-óxido o un piridin-N-óxido. Los métodos para la síntesis de tales heteroaril-Nóxidos se describen en, por ejemplo, R. Kreher (editor), volumen E7a de Methods of Organic Chemistry (Houben-Weil), Hetarenes II, parte 1, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1991. Una persona experta en la materia apreciará que las transformaciones sintéticas descritas en el esquema 1 dan lugar en este caso a los heteroaril-N-óxidos correspondientes de compuestos de heteroarilo de fórmula general 1-V y 1-Va, por ejemplo.

65 Los intermedios de fórmula 1-III en la que Y1-Y4 es C, sustituido con R12 y R15 = H, R13 = alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, y R14 = alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, B es N, A es N o un enlace, n es 2 o 3, m es 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9

se definen como en la fórmula (I) anterior, son nuevos y son objeto de esta invención.

Los intermedios de fórmula 1-III en la que Y1-Y4 es C, sustituido con R12 y R15 = H, R13 = alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, y R14 =alquilo C1-C6ohaloalquilo C1-C6,B es C,A es N,nes 1,2 o3,m es 1,2o 3, y R6,R7, R8y R9 se 5 definen como en la fórmula (I) anterior, son nuevos y son objeto de esta invención.

Los intermedios de fórmula 1-III en la que Y1-Y4 es C, sustituido con R12 y R15 = H, R13 = alquilcarbonilo C1-C6 o haloalquilcarbonilo C1-C6, R14 = alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, B es N, A es N o un enlace, n es 2 o 3, m es 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I) anterior, son nuevos y son objeto de esta invención.

10 Los intermedios de fórmula 1-III en la que Y1-Y4 es C, sustituido con R12 y R15 = H, R13 = alquilcarbonilo C1-C6 o haloalquilcarbonilo C1-C6, R14 = alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, B es C, A es N, n es 1, 2 o 3, m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I) anterior, son nuevos y son objeto de esta invención.

15 Los intermedios de fórmula 1-III en la que Y1-Y4 es C, sustituidos con R15 = H, R13 = alcoxi C1-C6 o haloalacoxi C1-C6, R12 = alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, y R14 es como se define en la fórmula (I) anterior, B es N, A es N o un enlace, n es 2 o 3, m es 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I) anterior, son nuevos y son objeto de esta invención.

20 Los intermedios de fórmula 1-III en la que Y1-Y4 es C, sustituidos con R15 = H, R13 = alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, R12 = alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, y R14 es como se define en la fórmula (I) anterior, B es C, A es N, n es 1, 2 o 3, m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I) anterior, son nuevos y son objeto de esta invención.

Esquema 2:

Condiciones a modo de ejemplo: a: borohidruro sódico, metanol; b: piridina, piperidina; c: etanol, HCl; d: pentóxido 5 de fósforo; e: NaOH; f: piridina, piperidina, reflujo; g: LiN(Si(CH3)3)2, THF; h: borohidruro sódico, tolueno; i: pentóxido de fósforo

Los ácidos insaturados usados para la acilación (1-IV en el esquema 1) pueden sintetizarse de diversas maneras, muchas de las cuales se describen en: J. Falbe en el volumen E5 de Methods of Organic Chemistry (Houben-Vlleil), 10 Carboxilic acids, parte 1, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1985. La ruta preferida será elegida por una persona experta en la materia de acuerdo con la naturaleza de los radicales R1, R2 y R3. Por ejemplo, en el esquema 2, si R2 es H y R1 es alquilo, elegirá preferentemente la ruta 2. Si R2 es H y R1 es alquilo sustituido con halógeno como F y/o Cl, preferentemente elegirá la ruta 1 o 3. De acuerdo con la ruta 2 en el esquema 2, el ácido malónico se condensa con un aldehído o cetona 2-VII para producir directamente el ácido 15 crotónico 1-IV, que puede acompañarse por el 1-IVa isomérico. Las condiciones de reacción adecuadas incluyen el calentamiento de los reactivos en un disolvente, preferentemente piridina con la adición de piperidina. De acuerdo

con la ruta 1, se reduce un éster al hemiacetal 2-II, que se condensa con ácido malónico de manera análoga a la ruta 1. Como alternativa, el aldehído 2-VIIa puede condensarse con ácido malónico para dar el hidroxi ácido 2-IV. El hidroxi ácido 2-IV podría aislarse o usarse directamente en una etapa de deshidratación para producir 1-IV. Preferentemente, el hidroxi ácido se esterificará a 2-V que se deshidrata a 2-VI e hidroliza al ácido 1-IV. Los métodos 5 para la deshidratación de 2-IV y 2-V se describen en, por ejemplo, M. Jagodzinska et al.; Tetrahedron 63 (2007), 2042-2046; P.F. Bevilaqua, J. Org. Chem. 94 (1984), 1430-1434 e incluyen el tratamiento de un hidroxi ácido o un hidroxi éster como 2-IV o 2-V con P2O5 a temperaturas elevadas preferentemente o el tratamiento con dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina. De acuerdo con la ruta 3, un éster 2-I se condensa con un éster CH-acídico 2-VIII para dar un éster beta-ceto 2-IX que se reduce al hidroxi éster 2-X. Los métodos para la condensación de un 10 éster con otro éster CH-acídico se conocen por una persona experta en la materia, así como los métodos para la reducción de un grupo ceto a un grupo hidroxi y se describen en, por ejemplo, M. Jagodzinska et al.; Tetrahedron 63 (2007), 2042-2046; T. Kitazume; J. Fluorine Chemistry 42 (1989), 17-29. 2-X después se convierte en el ácido crotónico 1-IV de manera análoga al descrito anteriormente para 2-V. En todas las rutas descritas, 1-IV podría acompañarse por el 1-IVa isomérico. Dependiendo de la naturaleza de los radicales R1 y R2, los isómeros I-IV y I-IVa 15 pueden formarse en proporciones variables. Por ejemplo si R2 es H, se formado predominantemente el isómero E I-

IV. Los 1-IV y 1-IVa isoméricos, pueden separarse por métodos conocidos por una persona experta en la materia, por ejemplo, por cromatografía y pueden usarse como isómeros puros en reacciones posteriores. O 1-IV y 1-IVa pueden usarse como una mezcla en reacciones posteriores y los productos isoméricos resultantes pueden separase en una etapa posterior. También pueden obtenerse ácidos insaturados con R1 = alquilo sustituido con alquilamino o

R2 R3

20 dialquilamino y = H y = H como se describe en, por ejemplo, WO2006/127203 o US2003/50222, respectivamente. También pueden obtenerse ácidos insaturados con R1 = SF5 y R2 = H y R3 = H como se describe en, por ejemplo, V. K. Brel, Synthesis 2006, 339-343. También pueden obtenerse ácidos insaturados R1 = alquiltio y alquilsulfonilo y R2 = H y R3 = H como se describe en, por ejemplo, J. T. Moon, Bioorg. Med. Chem. Letters 20 (2010) 52-55. Muchos ácidos insaturados 1-IV usados como materiales de partida también están disponibles en el mercado

25 por un gran número de vendedores como se enumeran en, por ejemplo, the Symyx Available Chemicals Directory (ACD).

Intermedios de acuerdo con la fórmula 1-IV en la que R1 es CF2CF2H, R2 es H y R3 es H e intermedios de acuerdo con la fórmula 1-IV en la que R1 es CF2CH3, R2 es H y R3 es H son nuevos y también son objeto de esta invención. 30

Esquema 3:

Condiciones a modo de ejemplo: a: Pd(OAc)2, BINAP, CsCO3, dioxano; b: HCl, dioxano; c: (COCl)2, DCM, DMF 5 después DCM, trietilamina; d: HATU, N-etildiisopropilamina (EDIPA), DMF, temperatura ambiente; e: reactivo de Lawesson, THF, 130 ºC.

Los compuestos de fórmula general 3-IV pueden sintetizarse como se muestra en el esquema 3: se hace reaccionar un compuesto diamino monoprotegido 3-I con un compuesto heteroarílico 1-I que contiene un grupo saliente 10 adecuado X como se describe en el esquema 1. Los grupos protectores adecuados son los que ya se han descrito en el esquema 1. Las posibles condiciones de reacción incluyen las etapas a, b, o c de la ruta 1a del esquema 1, preferentemente se emplea catálisis de Pd usando, por ejemplo, acetato de paladio, un ligando que contiene fósforo como BINAP, una base como carbonato de cesio o terc-butóxido sódico en un disolvente como un disolvente que contiene éter como éter dietílico, dioxano o tetrahidrofurano, preferentemente dioxano. El grupo protector se retira y 15 3-III se acila con 1-IV como ya se ha descrito en el esquema 1. 1-IV puede estar acompañado por el 1-IVa isomérico, de modo que una mezcla de 1-IV y 1-IVa se usa en la etapa acilación. En este caso se forma una mezcla de 3-IV y

3-IVa que puede separarse por métodos conocidos por una persona experta en la materia, por ejemplo, por cromatografía. O 1-IVa puede usarse en una forma pura en la etapa de acilación para dar 3-IVa. La secuencia podría alterarse como se muestra en la ruta 2: la diamina monoprotegida 3-V se acila primero, la desprotección como se ha descrito anteriormente y el acoplamiento con 1-I seguido para dar 3-IV. También en el presente documento, 1-IV 5 puede acompañarse por el 1-IVa isomérico, de modo que una mezcla de 1-IV y 1-IVa se usa en la etapa acilación. En este caso se forma una mezcla de 3-VI y 3-VIa después de la acilación que puede separarse por métodos conocidos por una persona experta en la materia, por ejemplo, por cromatografía o separación después de la desprotección a 3-VII y 3-VIIa o después de la reacción al producto final 3-IV y 3-IVa.O 1-IVa puede usarse en una forma pura en la etapa de acilación para dar 3-VIa. El compuesto heteroarilo 1-I puede sustituirse en Y1-Y4 con un 10 grupo que podría reaccionar con una amina como la 3-I, 3-VII o 3-VIIa. En este caso, el grupo que reacciona puede estar protegido por un grupo protector por métodos conocidos por una persona experta en la materia. Por ejemplo, 1-I puede sustituirse co un grupo acilo. Este grupo acilo puede protegerse como, por ejemplo, un oxolano antes de la reacción con 3-I, 3-VII o 3-VIIa y desprotegerse con, por ejemplo, un ácido acuoso después de la reacción con 3-I, 3-VII o 3-VIIa como se describe en, por ejemplo, Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición,

15 John Wiley & Sons, Nueva York, 1999. 3-IV y 3-IVa pueden convertirse en sus análogos de tiocarbonilo 3-VIII y 3-VIIIa por tratamiento con, por ejemplo, reactivo de Lawesson en calentamiento con microondas.

Los intermedios de fórmula 3-III en la que Y1-Y4 es C, sustituidos con R13 = alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, R14 = alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, y R12 y R15 como se definen en la fórmula (I) anterior, R9 es H o alquilo C1-C6, B es 20 N,A esNounenlace,DesC,nes1,2o3,mes1,2o3,yR6,R7,R8yR9sedefinencomoenlafórmula(I) anterior, son nuevos y son objeto de esta invención.

Los intermedios de fórmula 3-III en la que Y1-Y4 es C, sustituidos con R12 = alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, R13 = alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, y R14 y R15 como se definen en la fórmula (I) anterior, R9 es H o alquilo C1-C6, B es 25 N,A esNounenlace,DesC,nes1,2o3,mes1,2o3,yR6,R7,R8yR9sedefinencomoenlafórmula(I) anterior, son nuevos y son objeto de esta invención.

Los intermedios de fórmula 3-III en la que Y1-Y4 es C, sustituidos con R13 = alquilcarbonilo C1-C6, y R12, R14 y R15 como se definen en la fórmula (I) anterior, R9 es H o alquilo C1-C6, B es N, A es N o un enlace, D es C, n es 1, 2 o 3, 30 m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I) anterior, son nuevos y son objeto de esta invención.

Esquema 4:

Condiciones a modo de ejemplo: a: LiN(Si(CH3)3)2, THF, 0 ºC; b: KOH, DMSO, H2O, 100 ºC; c: HCl 6 N, H2O 100 ºC; 5 d: (COCl)2, DCM, DMF después DCM, trietilamina; e: HATU, EDIPA, DMF, temperatura ambiente; f: reactivo de Lawesson, THF, 130 ºC.

Puede sintetizarse un compuesto de fórmula general 4-VI como se muestra en el esquema 4: se desprotona un éster carboxílico cíclico 4-I que contiene una función amino protegida con una base fuerte adecuada tal como 10 hexametildisilazida de litio o N''-(1,1-dimetiletil)-N,N',N''-tris(dimetilamino)fosforanilideno]-fosformidıdico(fosfaceno P4base) en un disolvente tal como THF a una temperatura comprendida entre -78 ºC y 0 ºC y se hace reaccionar con un compuesto heteroarilo 1-I que contiene un grupo saliente adecuado X como se describe en el esquema 1. se describen condiciones de reacción similares en, por ejemplo, US2006/0281772. El grupo éster en 4-II se hidroliza en condiciones conocidas por los expertos en la materia y los 4-III descarboxilatos de ácido carboxílico libre intermedios 15 a 4-IV que se produce en las condiciones de reacción b o que se induce por temperaturas elevadas. El grupo protector en 4-IV se retira como se describe en el esquema 1 y se acila 4-V con el ácido insaturado 1-IV como se describe en el esquema 1 para dar el producto final 4-VI. 1-IV en la etapa de acilación puede acompañarse por el 1-IVa isomérico, de modo que una mezcla de 1-IV y 1-IVa se usa en la etapa acilación. En este caso se forma una mezcla de 4-VI y 4-VIa que puede separarse por métodos conocidos por una persona experta en la materia, por

20 ejemplo, por cromatografía. O 1-IVa puede usarse en una forma pura en la etapa de acilación para dar 4-VIa. 4-VI y 4-VIa pueden convertirse en sus análogos de tiocarbonilo 4-VII y 4-VIIa por tratamiento con, por ejemplo, reactivo de Lawesson en calentamiento con microondas.

Los intermedios de fórmula 4-V en la que Y1-Y4 es C, sustituido con R12 y R15 = H, R13 = alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1C6, y R14 = alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, B es N, A es N o un enlace, n es 1, 2 o 3, m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I) anterior, son nuevos y son objeto de esta invención.

Esquema 5:

Condiciones a modo de ejemplo: a: propilenglicolmonometiléter, 150 ºC; b: n-butillitio, THF, -78 ºC; c: LiCl, acetonitrilo, N-etil-diisopropilamina; d: reactivo de Lawesson, THF, 130 ºC

10 Puede sintetizarse un compuesto de fórmula general 5-V como se muestra en el esquema 5: se hace reaccionar un éster carboxílico cíclico 5-I que contiene una función amino con un compuesto heteroarilo 1-I que contiene un grupo saliente adecuado como ya se ha descrito en el esquema 1 para dar 5 -II. La reacción se lleva a cabo en un disolvente como propilenglicolmonometiléter a temperaturas elevadas como a 150 ºC. Se hace reaccionar 5-II con

15 un fosfonato de dialquilo en presencia de una base como diisopropilamida de litio en un disolvente, tal como THF a una temperatura como -78 ºC. Reacciones similares se describen en, por ejemplo, US4024179. El cetofosfonato 5-IV puede hacerse reaccionar con el compuesto carbonilo 2-VII en una reacción Wittig-Horner en condiciones, tales como, por ejemplo, se describen en S. V. Ley, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1., 1997, 3299-3313 usando una base como diisopropiletilamina en presencia de cloruro de litio en un disolvente como acetonitrilo. Dependiendo de la

20 naturaleza de los radicales R1 y R2, los productos finales isoméricos 5-V y 5-Va pueden formarse en diferentes proporciones. Por ejemplo, si R2 es H y R3 es H, después se forma predominantemente, el isómero E 5-VI. Si se forma una mezcla de 5-V y 5-Va, esta puede separarse por métodos conocidos para una persona experta en la materia, por ejemplo, por cromatografía. 5-V y 5-Va pueden convertirse en sus análogos de tiocarbonilo 5-VI y 5-VIa por tratamiento con, por ejemplo, reactivo de Lawesson en calentamiento con microondas.

Esquema 6:

Condiciones a modo de ejemplo: a: diclorometano, trietilamina, 0 ºC; b: LiN(Si(CH3)3)2, THF, -78 ºC; c: LiBr, DBU, 5 THF, -10 ºC a temperatura ambiente

Un compuesto de fórmula general 6-V como se muestra en el esquema 6: Se hace reaccionar un compuesto 6-I que contiene un grupo NH con un cloruro de ácido alquilsulfónico 6-II en presencia de una base adecuada, como trietilamina en un disolvente como diclorometano. Puede sintetizarse 6-I, por ejemplo, de acuerdo con los esquemas 10 1, 3 o 4. La sulfonamida 6-III se desprotona con una base fuerte como diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio o n-butillitio a baja temperatura, como -78 ºC y se hace reaccionar con dietilclorofosfato para dar 6-IV. Después, se hace reaccionar 6-IV con un compuesto carbonilo 2-VII para dar el producto final 6-V. La última etapa se realiza en presencia de bromuro de litio y una base fuerte como 1,8-diaza-biciclo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Se describen reacciones similares en, por ejemplo, Z. Wróbel, Tetrahedron 57 (2001), 7899-7907. Dependiendo de la

15 naturaleza de radicales R1, R2 y R3, pueden formarse los productos finales isoméricos 6-V y 6-Va en diferentes proporciones. Por ejemplo, si R2 es H y R3 es H, después se forma predominantemente, el isómero E 6-V. Si se forma una mezcla de 6-V y 6-Va, esta puede separarse por métodos conocidos para una persona experta en la materia, por ejemplo, por cromatografía.

Esquema 7:

Condiciones a modo de ejemplo: a: Cul, K3PO4, trans-1,2-di(metilamino)ciclohexano, dioxano, 110 ºC; b: (COCl)2, 5 DCM, DMF después DCM, trietilamina, temperatura ambiente; c: HATU, EDIPA, DMF, temperatura ambiente; d: reactivo de Lawesson

Un compuesto de fórmula general 7-III como se muestra en el esquema 7: un compuesto heteroarilo 1-I se hace reaccionar con un amino-amida 7-I en presencia de un sistema catalítico adecuado compuesto de, por ejemplo, 10 yoduro de cobre (I), un ligando trans-1,2-di(metilamino)ciclohexano en un disolvente como dioxano, preferentemente a temperaturas elevadas para dar la heteroarilamida 7-II. Se describen otros sistemas catalíticos en, por ejemplo, A. Klapars, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002), 7421-7428. Después, se acila 7-II para dar el producto final 7-III en las condiciones que se han descrito en el esquema 1. 1-IV en la etapa de acilación puede acompañarse por el 1-IVa isomérico, de modo que una mezcla de 1-IV y 1-IVa se usa en la etapa acilación. En este caso, se forma una mezcla 15 de 7-III y 7-IIIa que puede separarse por métodos conocidos por una persona experta en la materia, por ejemplo, por cromatografía. O 1-IVa puede usarse en una forma pura en la etapa de acilación para dar 7-IIIa. El radical A podría protegerse por un grupo protector adecuado como en 7-IV por métodos conocidos por una persona experta en la materia, por ejemplo, como se describe en el esquema 1. Después del acoplamiento del 7-IV al compuesto heteroarilo 1-I como se describe para 7-I para dar 7-V, el grupo protector se retira por métodos conocidos para los

expertos en la materia, por ejemplo como se describe en el esquema 1, para dar 7-II que se acila como se ha descrito anteriormente. El grupo oxo en 7-V puede transformarse en un grupo tioxo en 7-VI. Existen diversos métodos conocidos por una persona experta en la materia para esta reacción, algunos de los cuales se describen en, por ejemplo, March’s Advanced Organic Chemistry, 6ª edición 2007, Wiley, páginas 1277-1280. Después se 5 desprotona 7-VI para dar 7-VII de manera análoga a la desprotección de 7-V. Como alternativa, el grupo oxo en 7-II puede transformarse en un grupo tioxo para dar 7-VII. Después, se acila 7-VII para dar el producto final 7-VIII en las condiciones que se han descrito en el esquema 1. 1-IV en la etapa de acilación puede acompañarse por el 1-IVa isomérico, de manera que se puede usar una mezcla de 1-IV y 1-IVa en la etapa de acilación. En este caso, se forma una mezcla de 7-VIII y 7-VIIIa que puede separarse por métodos conocidos por una persona experta en la

10 materia, por ejemplo, por cromatografía. O 1-IVa puede usarse en una forma pura en la etapa de acilación para dar 7-VIIIa.

los compuestos heteroarilo 1-I usados como materiales de partida pueden sintetizarse por diversos métodos conocidos por los expertos en la materia. Se describen derivados de quinolina en, por ejemplo, R. Kreher (editor), 15 volumen E7a de Methods of Organic Chemistry (Houben-VVeil), Hetarenes II, parte 1, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1991; se describen derivados de piridina en, por ejemplo, R. Kreher (editor), volumen E7b de Methods of Organic Chemistry (Houben-Weil), Hetarenes II, parte 2, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1992; se describen pirimidinas en, por ejemplo, E. Schaumann (editor), volumen E9b de Methods of Organic Chemistry (Houben-Weil), Hetarenes IV, parte 2a, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 20 Nueva York, 1998; se describen derivados de quinazolina en E. Schaumann (editor), en el volumen E9b de Methods of Organic Chemistry (Houben-Weil), Hetarenes IV, parte 2b,, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1997; piridazinas y cinnolinas en, por ejemplo, E. Schaumann (editor), volumen E9a de Methods of Organic Chemistry (Houben-Weil), Hetarenes IV, parte I,, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1997; piridopiridinas en The Chemistry of Heterociclic Compounds, Volumen 63, The Naphthyridinas, D. J. Brown, P. Wipf, 25 E. C. Tailor (Eds), John Wiley & Sons, Nueva York, 2007; se describen tienopiridinas, furopiridinas, tienopirimidinas, furopirimidinas, pirrolopiridinas, pirazolopirimidinas, pirazolopiridinas, piridopiridinas y triazolopirimidinas en, por ejemplo, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven (Editores), volumen 7 de Comprehensive Heterociclic Chemistry II, Elsevier Science Ltd., Oxford -Nueva York, 1996. La síntesis de las furopiridinas también se describe en, por ejemplo, S. Shiotani, K. Tanaguchi, J. Heterociclic Chem., 33, (1996), 1051-1056; S. Shiotani, K. Tanaguchi,

30 J. Heterociclic Chem., 34, (1997), 925-929. Se describen 2-3-dihidrofuropiridinas en, por ejemplo, F. Suzenet, M. Khouili, S. Lazar, G. Guillaument, Synlett, 92-96, (2009). Se describen 2,3-dihidro-1,4-dioxinopiridinas en, por ejemplo, B. Joseph, A. Benarab, G. Guillaument, Heterocicles 38, (1994), 1355-1360. Muchos compuestos heteroarilo 1-I usados como materiales de partida también están disponibles en el mercado por un gran número de vendedores, como se enumera en, por ejemplo, the Symyx Available Chemicals Directory (ACD).

35 Las diaminas cíclicas 1-II, 1-VI, 1-VIII, 3-I, 3-V y las aminas 4-I, 5-I y 7-I usadas como materiales de partida están disponibles en el mercado por un gran número de vendedores así como ésteres carboxílicos 2-I y 2-VIII, aldehídos 2-VIIa y compuestos carbonilo 2-VII como se enumeran en, por ejemplo, the Symyx Available Chemicals Directory (ACD). Además, pueden obtenerse ésteres carboxílicos por una persona experta en la materia y se describen en,

40 por ejemplo, J. Falbe (editor), volumen E5 de Methods of Organic Chemistry (Houben-Well), Carboxilic acids and Derivatives, parte I,, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1985. De forma análoga, pueden obtenerse aldehídos por los métodos descritos en, por ejemplo, J. Falbe (editor), volumen E3 de Methods of Organic Chemistry (Houben-Well), Aldehides, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1983 y cetonas como se describen en, por ejemplo, volumen VII, parte 2 a-c de Methods of Organic Chemistry (Houben-Weil), Ketones I

45 III, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1973-1977. Los fosfonatos de alquilo 5-III están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por métodos conocidos por una persona experta en la materia, descritos en, por ejemplo, en M. Regitz (editor), en el volumen E2 de Methods of Organic Chemistry (Houben-Weil), Organic Phosforus Compounds II, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1982. Los cloruros de ácidos alquil sulfónicos 6-II están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por métodos conocidos por una

50 persona experta en la materia descritos en, por ejemplo, en D. Klamann (editor), en el volumen E11, parte 2 de Methods of Organic Chemistry (Houben-Weil), Organic Sulfur Compounds II, 4ª edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -Nueva York, 1987.

B. Ejemplos de síntesis

55 Los siguientes ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Los compuestos se nombraron usando el programa informático Symyx®draw versión 3,1.Net (Symyx Technologies, Inc.).

Los métodos descritos en los ejemplos pueden ser fácilmente adaptados por una persona experta en la materia para

60 fabricar otros compuestos como se describen en esta memoria descriptiva y sus intermedios. Por ejemplo, una persona experta en la materia técnica podría reemplazar en los ejemplos los compuestos de partida ejemplificados por otros compuestos de las fórmulas 1-I, 1-II, 1-VI, 2-I, 2-VII, 2-VIIa, 2-VIII, 3-I, 3-V, 4-I, 5-I, 5-III, 6-I, 6-II, 7-I (por ejemplo, compuestos disponibles en el mercado), realizan adaptaciones rutinarias de las condiciones de reacción, si las hay, y sus usos para la síntesis de otros compuestos de acuerdo con esta invención.

Ejemplo 1: Síntesis de (E)-1-[4-(2-metoxi-4-quinolil)piperazin-1-il]-4-metil-hept-2-en-1-ona (Tabla A-265)

5 Etapa A: 4-Cloro-6-metoxiquinolina

Se disolvió 2,4-dicloroquinolina (2,5 g, 12,6 mmol) en tolueno anhidro (20 ml), Se añadió una suspensión de metóxido sódico (2,5 g, 46,3 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la suspensión se filtró, la torta de filtro se lavó una vez con tolueno

10 (50 ml), los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida a sequedad para producir 2,1 g (10,8 mmol, 86 %) de un sólido de color rojo. EM (ES) m/z = 193,1 [M+H]+.

Etapa B: 2-Metoxi-4-piperazin-1-il-quinolina

15 Una mezcla de 4-cloro-6-metoxiquinolina (0,97 g, 5 mmol), piperazina (4,3 g, 50 mmol) y ácido acético glacial (0,3 ml) se calentó a reflujo con agitación en dipropilenglicolmonometiléter durante 48 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y metanol con la adición de NH3 al 0,1 % para producir 0,85 g de un sólido de color pardo (3,3 mmol, 66 %). EM (ES) m/z = 243,8 [M+H]+.

20 Etapa C: Ácido (E)-4-metilhept-2-enoico

Se suspendieron ácido malónico (44 g, 0,42 mol), 2-metilpentan-1-al (14 g, 0,14 mol) y piperidina (1,7 ml) en 85 ml de piridina y se calentó a reflujo. Se observó formación de gas que cesó después de dos horas. El calentamiento se 25 continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se vertió en ácido clorhídrico 2 M (200 ml) después de que se obtuvieron dos fases que se separaron en un embudo de separación. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano (60 ml). Las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (columna de sílice preempaquetada, gradiente de pentano / acetato de etilo). se obtuvieron 9,3 g (0,065 mol, rendimiento del 47 %) de ácido (E)-4-metil-hept-2-enoico en forma de un sólido. RMN

30 (1H, CDCl3, 300 MHz): 11,86 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,35 (m, 4H), 1,06 (d, 3H), 0,89 (m, 3H).

Etapa D: (E)-1-[4-(2-Metoxi-4-quinolil)piperazin-1-il]-4-metil-hept-2-en-1-ona

35 Se disolvió ácido (E)-4-metil-hept-2-enoico (21,3 mg, 0,15 mmol) en DMF (350 µl), se añadió diisopropiletilamina (26 µl, 0,15 mmol) seguido de HATU (57 mg, 0,15 mmol disuelto en 0,25 ml de DMF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añadió 2-metoxi-4-piperazin-1-il-quinolina (36,4 mg, 0,15 mmol, disuelta en 1 ml de DMF) y la agitación se continuó durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano y la solución resultante se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico, agua, se

40 evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 21,1 mg (0,06 mmol, 39,8 %) de un sólido.

Ejemplo 2: Síntesis de (E)-4-metil-1-[4-(4-quinolil)-1-piperidil]pent-2-en-1-ona (C-40)

5 Etapa A: 04-etil 4-(4-quinolil)piperidin-1,4-dicarboxilato de O1-terc-butilo Se disolvieron 4-cloroquinolina (163 mg, 1 mmol) y 04-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de O1-terc-butilo (283 mg, 1,1 mmol) en argón en 0,5 ml de THF anhidro y se enfrió a -70 °C. Se añadió gota a gota fosfacenobase P4-tBu (2 M en THF) (0,5 ml, 1,5 mmol) con agitación. La agitación se continuó durante dos horas, la temperatura se elevó a -20 ºC y después a temperatura ambiente durante una noche. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se filtró y el

10 filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvieron 200 mg. (0,52 mmol, 52 %) EM (APCI): m/z = 384,9 [M+1]+.

Etapa B: 4-(4-Piperidil)quinolina

15 Se disolvió O1-terc-Butil 04-etil 4-(4-quinolil)piperidin-1,4-dicarboxilato de etilo (200 mg, 0,52 mmol) en una solución de hidróxido potásico (2,4 g) en metanol (10 ml). La mezcla se calentó brevemente a reflujo y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron ácido clorhídrico (6 M, 10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se basificó con KOH al 20 % y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se evaporó a presión reducida. se obtuvieron 113 mg de un aceite viscoso de color amarillo y se usaron directamente en la siguiente

20 etapa. EM (APCI): m/z = 212,9 [M+1]+.

Etapa C: (E)-4-Metil-1-[4-(4-quinolil)-1-piperidil]pent-2-en-1-ona

Se disolvió 4-(4-piperidil)quinolina (0,1 mmol, 21 mg) en diclorometano (1 ml). Se añadió trietilamina (1 ml de una

25 solución 0,12 M en diclorometano), la solución se agitó durante 30 segundos y se añadió cloruro de (E)-4-metilpent2-enoilo (1 ml de una solución 0,12 M en diclorometano. La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa. se obtuvieron 5,1 mg (0,017 mmol, 17 %).

30 Ejemplo 3: Síntesis de 2-metil-4-[4-[(E)-pent-1-enil]sulfonilpiperazin-1-il]quinolina (A-669)

Etapa A: 4-(2-metil-4-quinolil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

35 Se mezcló 4-cloro-2-metilquinolina (5 g, 28 mmol) con 1-metoxi-2-propanol, se añadió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,74 g, 30,8 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4,5 horas, después de lo cual el producto comenzó a precipitar. La mezcla se concentró a presión reducida y se dejó a temperatura ambiente durante 48 horas. El producto se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a 50 ºC. Se obtuvieron 4,382 g de

40 un sólido (13,38 mmol, 48 %). EM (APCI): m/z = 327,9 [M+1]+.

Etapa B: 2-Metil-4-piperazin-1-il-quinolina

A 4-(2-metil-4-quinolil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,382 g, 13,38 mmol) se le añadieron 40 ml de una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.

5 La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico y se añadió NaOH 3 M hasta que la fase acuosa permaneció básica. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato sódico, agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. Se obtuvieron 2,1 g de un sólido (9,25 mmol, 69 %). EM (APCI): m/z = 227,8 [M+1]+.

10 Etapa C: 2-Metil-4-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)quinolina

Se disolvió 2-metil-4-piperazin-1-il-quinolina (227,3 mg, 1 mmol) en diclorometano anhidro (7 ml), se añadió trietilamina (209 µl, 1,5 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (85 µl, 1,1 mmol) que se añadió gota a gota

15 con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico. La solución lavada se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución al 5 % de bicarbonato sódico, agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se obtuvieron 265 mg de una espuma de color blanco (0,87 mmol, 87 %) que se usó directamente en la siguiente etapa.

20 Etapa D: 4-[4-(Dietoxifosforilmetilsulfonil)piperazin-1-il]-2-metil-quinolina

Se colocó 2-metil-4-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)quinolina (70 mg, 0,23 mmol) en un tubo de Schlenk en una atmósfera de argón, Se añadió THF anhidro (1,5 ml) y la solución se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota 25 hexametildisilazida de litio (50,6 mmol, 50,6 µl de una solución 1 M en THF anhidro) y la mezcla se agitó durante una hora a -78 ºC. Se añadió gota a gota dietilclorofosfato (33,3 µl, 0,23 mmol) y la agitación se continuó durante una hora. Se añadieron ácido acético (100 µl) y agua (1,5 ml), la temperatura se elevó lentamente a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se evaporaron a sequedad a presión reducida. Se obtuvieron 99 mg de un residuo oleoso (0,22 mmol,

30 98 %). EM (APCI) m/z = 441,7 [M+1]+.

Etapa E: 2-Metil-4-[4-[(E)-pent-1-enil]sulfonilpiperazin-1-il]quinolina

Se disolvió 4-[4-(dietoxifosforilmetilsulfonil)piperazin-1-il]-2-metil-quinolina (47 mg, 0,106 mmol) en THF anhidro (1

35 ml), se añadieron con agitación bromuro de litio (11,1 mg, 0,128 mmol) y propionaldehído(9,2 µl, 0,128 mmol) y la mezcla se enfrió a -10 ºC. Se añadió DBU (15,2 µl, 0,102 mmol) y la temperatura se elevó a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico (2 x), agua y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó con HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía amoniaco al 0,1 % y acetonitrilo). Se obtuvieron 5 mg de un sólido

40 (0,014 mmol, 14 %).

Ejemplo 4: Síntesis de 4-[(E)-4-metilpent-2-enoil]-1-(4-quinolil)piperazin-2-ona (D-53)

45 Etapa A: 1-(4-Quinolil)piperazin-2-ona

Se colocaron Cul (80 mg, 0,42 mmol) y K3PO4 (1,7 g, 8 mmol) en un vial de 5 ml de fondo en V y se secaron durante una noche a 50 ºC. Se añadieron 4-bromoquinolina (416 mg, 2 mmol), piperazinona (200 mg, 2 mmol) en argón

50 seguido de dioxano anhidro (3,4 ml), después de lo cual el vial se calentó a 110 ºC durante 7 horas. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con cantidades copiosas de diclorometano y acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por filtración sobre un lecho de sílice (diclorometano seguido de diclorometano / metanol 9:1). El producto en bruto se disolvió en ácido clorhídrico 1 M, se lavó con diclorometano (2 x), la fase acuosa se basificó con NaOH 4 M y se extrajo con diclorometano (7x). Las

55 fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar 170 mg de un residuo

sólido (0,75 mmol, 37%). EM (APCI): m/z = 227,7 [M+1]+.

Etapa B: Cloruro (E)-4-metilpent-2-enoilo

5 Se disolvió ácido (E)-4-metilpent-2-enoico (5 g, 45 mmol) en argón en diclorometano anhidro (150 ml). Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (6,74 g, 53 mmol) con agitación seguido de la adición gota a gota de dimetilformamida (100 µl) que dio como resultado la formación de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló a 3,2 KPa (32 mbar) de presión y 65 ºC. Se obtuvieron 3,9 g de un líquido transparente (29 mmol, 66 %).

10 Etapa C: 4-[(E)-4-Metilpent-2-enoil]-1-(4-quinolil)piperazin-2-ona

Se disolvió 1-(4-quinolil)piperazin-2-ona (23 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (1 ml), se añadió trietilamina (21 µl, 0,15 mmol) seguido de una solución de cloruro de (E)-4-metilpent-2-enoilo en 0,5 ml de diclorometano. La mezcla se

15 agitó brevemente, se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico (2 x), agua y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía amoniaco al 0,1 % y acetonitrilo). Se obtuvieron 14,4 mg de un residuo sólido (0,044 mmol, 44%).

Ejemplo 5: Síntesis de (E)-4-metil-1-[1-(2-metil-4-quinolil)-4-piperidil]pent-2-en-1-ona (C-45) 20

Etapa A: 1-(2-metil-4-quinolil)piperidin-4-carboxilato de etilo

25 +Se mezclaron 4-cloroquinaldina (0,888 g, 5 mmol) y piperidin-4-carboxilato de etilo (1,18 g, 7,5 mmol) junto con dipropilenglicolmonometiléter (5 ml) y se agitaron a 150 ºC durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (columna de sílice preempaquetada, gradiente de diclorometano / acetato de etilo) para dar 2,43 g de un aceite de color pardo que se usó directamente en la siguiente etapa. EM (APCI): m/z = 298,9 [M+1]+.

30 Etapa B: 2-Dietoxifosforil-1-[1-(2-metil-4-quinolil)-4-piperidil]etanona

Se disolvió 1-(etoxi(metil)fosforil)oxietano (2,43 g, producto de la etapa A) se disolvió en argón en THF anhidro (20 ml). La mezcla se enfrió a -78 ºC y se añadió gota a gota n-butillitio (2 M en ciclohexano, 8,5 ml, 17 mmol) a una 35 velocidad tal, que la temperatura permaneció por debajo de -65 ºC. La agitación se continuó durante 30 minutos y se añadió gota a gota 1-(2-metil-4-quinolil)piperidin-4-carboxilato de etilo a partir de la etapa A (2,3 g, 7,7 mmol), disuelta en THF (2,5 ml) a una velocidad tal, que la temperatura permaneció por debajo de -70 ºC. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante una noche, se neutralizó con ácido acético y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió agua (20 ml) al residuo, la mezcla se extrajo 3 veces con

40 diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 3,94 g de un aceite de color pardo se obtuvieron y se usaron directamente en la siguiente etapa EM (APCI): m/z = 404,8 [M+1]+.

Etapa C: : Se colocó litio cloruro de (E)-4-metil-1-[1-(2-metil-4-quinolil)-4-piperidil]pent-2-en-1-ona (4,2 mg, 0,1 mmol)

45 que se había secado anteriormente al vacío a 125 ºC en acetonitrilo anhidro (4 ml), la mezcla se enfrió a -78 ºC y se añadió gota a gota con agitación dietoxifosforil-1-[1-(2-metil-4-quinolil)-4-piperidil]etanona a partir de la etapa B (40 mg, 0,1 mmol) disuelta en 1 ml de acetonitrilo anhidro. La mezcla se dejó que alcanzara temperatura ambiente, la agitación se continuó durante 10 minutos y se añadieron diisopropiletilamina (10,1 mg, 0,1 mmol) e isobutiraldehído (7,2 mg, 0,1 mmol). La agitación se continuó durante una noche. Se añadieron agua y diclorometano (10 ml cada

50 uno) y la mezcla se vertió en una solución saturada de cloruro amónico (20 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó con HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía amoniaco al 0,1 % y acetonitrilo). Se obtuvieron 9,5 mg de un sólido de color ámbar (0,029 mmol, 29%).

Ejemplo 6: Síntesis de (E)-4-metil-1-[(3S)-3-(4-quinolilamino)pirrolidin-1-il]pent-2-en-1-ona (C-76)

5 Etapa A: (3S)-3-(4-quinolilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Un vial de 5 ml se cargó con Cs2CO3 (654 mg, 3,3 mmol) y se secó al vacío a 60 ºC durante dos horas. Se añadieron acetato de paladio (31,5 mg, 0,14 mmol), BINAP (43 mg, 0,07 mmol) seguido de dioxano anhidro (2 ml). La mezcla se sonicó durante una hora, después de la cual se añadieron (3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

10 (186,3 mg, 1,0 mmol) y 4-cloroquinolina (163 mg, 1 mmol) disuelto en 2 ml de disoxano anhidro. La mezcla se agitó a 100 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna (columna de sílice preempaquetada, gradiente de heptano / acetato de etilo). Se obtuvieron 231 mg (0,68 mmol, 68 %) de un sólido. EM (APCI): m/z = 314,0 [M+1]+.

15 Etapa B: N-[(3S)-Pirrolidin-3-il]quinolin-4-amina

Se disolvieron (3S)-3-(4-quinolilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (231 mg, 0,68 mmol) en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo obtenido se usó directamente en la siguiente etapa.

20 Etapa C: (E)-4-Metil-1-[(3S)-3-(4-quinolilamino)pirrolidin-1-il]pent-2-en-1-ona

A N-[(3S)-pirrolidin-3-il]quinolin-4-amina (32 mg, 0,15 mmol) disuelta en 1,5 ml de diclorometano anhidro, se le añadió trietilamina (0,9 mmol, 91 mg) con agitación seguido de cloruro de (E)-4-metilpent-2-enoilo disuelto en

25 diclorometano anhidro (29,8 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual se añadió cloruro de toluenosulfonilo soportado con polímero (600 mg, 1-2 mmol/g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía amoniaco al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 18 mg de un sólido (0,58 mmol, 39%).

30 Ejemplo 7: Síntesis de (E)-1-[(1S,4S)-5-(4-quinolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]hex-2-en-1-ona (D-41)

35 Etapa A: (1S,4S)-5-(4-quinolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo

Se añadió 4-cloroquinolina (163,6 mg, 1 mmol) disuelto en 1-metoxi-2-propanol (4 ml) a (1S,4S)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (237 mg, 1,2 mmol) y se agitó a 115 ºC durante 72 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo obtenido (325 mg) se usó directamente en la siguiente etapa. EM

40 (APCI) m/z = 326,0 [M+H]+.

Etapa B: Clorhidrato de 4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]quinolina

Se disolvió (1S,4S)-5-(4-quinolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (325 mg de la etapa A) en

45 una solución 4 M de HCl en dioxano anhidro (4 ml) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron a presión reducida, el residuo se trituró dos veces con éter dietílico y el sobrenadante se retiró. El residuo se secó al vacío para obtener 317 mg de un sólido. EM (APCI) m/z = 225,9 [M+H]+.

Etapa C: (E)-1-[(1S,4S)-5-(4-Quinolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]hex-2-en-1-ona A clorhidrato de 4-[(1S,4S)2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]quinolina (26,2 mg, 0,1 mmol), disuelto en 0,5 ml de diclorometano anhidro, se le añadió diisopropiletilamina soportada con polímero (80 mg, 3-4 mmol/g) seguido de cloruro de (E)-hex-2-enoilo (19,9 mg, 0,15 mmol) disuelto en diclorometano anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20

5 minutos, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía amoniaco al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 9 mg de un sólido (0,028 mmol, 28%).

Ejemplo 8: Síntesis de (E)-4-cloro-4,4-difluoro-l-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona (A-256) y (Z)-4-cloro-4,410 difluoro-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona (B-5)

Etapa A: 4-Piperazin-1-ilquinolina

15 Se disolvieron 4-cloroquinolina (25 g, 0,153 mol) y piperazina anhidra (59,2 g, 0,69 mol) en dimetilacetamida (400 ml) y se agitaron a 130 ºC durante 4 horas. La mezcla se dejó que alcanzara temperatura ambiente, se añadieron agua (600 ml) y NaOH 2 M (150 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (600 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se cristalizó con diisopropiléter. El

20 producto en bruto se mezcló con una mezcla de diclorometano, diisopropiléter y acetato de etilo (1:1:1), y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó con diisopropiléter para producir 10,0 g de cristales de color blanquecino (0,047 mol, 31%). RMN (1H, CDCl3, 300 MHz): 8,74 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,19 (m, 8H).

25 Etapa B: 4-(4-quinolil)piperazin-1-carboxilato de etilo

Se disolvió 4-piperazin-1-ilquinolina (213 mg, 1 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml), se añadió trietilamina (140 µl, 1 mmol) seguido de la adición gota a gota de etilcloroformiato (95 µl, 1 mmol) con agitación. La agitación se continuó durante 5 minutos a temperatura ambiente, después de la cual la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con

30 una solución al 5 % de bicarbonato sódico, agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad a presión reducida. Se obtuvieron 284 mg (1 mmol, 100%). EM (IEN): m/z = 286,1 [M+1]+.

Etapa C: 2-Dietoxifosforil-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]etanona

35 Se disolvió dietilmetilfosfonato (302,8 mg, 2 mmol) en THF anhidro (2,5 ml), la mezcla se enfrió a -78 ºC en argón, se añadió gota a gota n-butillitio (2,11 mmol, 846 µl de una solución 2,5 M en hexano) con agitación. Después de que se completara la adición, la agitación se continuó durante 20 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota 4-(4quinolil)piperazin-1-carboxilato de etilo (284 mg, 1 mmol) disuelto en 0,5 µl THF. La mezcla se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante una noche con agitación continua. Se añadió ácido acético glacial (0,25 ml) y agua (2

40 ml), después de lo cual la mezcla se basificó con 0,1 NaOH y se extrajo con éter dietílico (2 x). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con bicarbonato sódico al 5 % y agua. Las fases acuosas se volvieron a extraer con éter dietílico, después de la basificación con NaOH 0,1 N y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 271 mg (0,693 mmol, 69 %). EM (IEN): m/z = 392,1 [M+1]+.

45 Etapa D: 2-Cloro-2,2-difluoro-acetaldehído

Se disolvió 2-cloro-2,2-difluoro-acetato de etilo (43,4 mg, 0,3 mmol) en THF anhidro (650 µl) y se enfrió en argón hasta -78 ºC. Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (0,3 ml de una solución 1 M en diclorometano) con

50 agitación. La agitación se continuó durante 30 minutos. La mezcla se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa E:

Se disolvió 2-dietoxifosforil-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]etanona (78,3 mg, 0,2 mmol) en THF anhidro (1 ml), se

añadió NaH (12 mg de una dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos

5 a temperatura ambiente. Se añadió 2-cloro-2,2-difluoro-acetaldehído (0,3 mmol, la solución de etapa D), la

temperatura se elevó a 45 ºC y la agitación se continuó durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua, se basificó

con NAOH 0,1 y se extrajo con éter dietílico (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución a

5 % de bicarbonato sódico, agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida. El

producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía amoniaco al 0,1 % y 10 acetonitrilo) para producir (E)-4-cloro-4,4-difluoro-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona (5 mg, 0,014 mmol,

7 %) y (Z)-4-cloro-4,4-difluoro-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona (7 mg, 0,02 mmol, 10%).

Ejemplo 9: Síntesis de (E)-4-fluoro-1-[4-(2-metil-4-quinolil)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona (A-179)

Etapa A: Ácido (E)-4-hidroxipent-2-enoico

Se disolvió ácido 3-acetilacrílico (114,1 mg, 1 mmol) en metanol (3 ml), se enfrió a 0 ºC, Se añadió en pociones

20 borohidruro sódico (113 mg, 3 mmol), la mezcla se agitó durante 20 minutos a 0 ºC, se neutralizó con HCl 1 M y se concentró a presión reducida. La mezcla acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (2 x), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 67 mg de un residuo que se usó directamente en la siguiente etapa.

25 Etapa B: 2-Metil-4-piperazin-1-il-quinolina

Se disolvieron 4-cloro-2-metilquinolina (1,8 g, 10 mmol) y piperazina anhidro (5,25 g, 60 mmol) en etilenglicol monoetiléter (15 ml) y se agitó a 140 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió tolueno (2 x 100 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió NAOH 0,5 M (100

30 ml) y la mezcla se extrajo con una mezcla de diclorometano / éter dietílico / acetato de etilo (1:1:1,3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. Se obtuvieron 2,78 g de un sólido de color blanquecino (8,5 mmol, 85 %) que se usó directamente en la siguiente etapa.

35 Etapa C: (E)-4-Hidroxi-l-[4-(2-metil-4-quinolil)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona (A-178)

Se disolvió ácido (E)-4-hidroxipent-2-enoico (67 mg, 0,52 mmol) en DMF anhidra (2,5 ml), Se añadieron DCC (107,5, 0,52 mmol) y HOAt (106,7 mg, 0,79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 2-metil-4-piperazin-1-il-quinolina (118,2 mg, 0,52 mmol) y la agitación se continuó durante 90 minutos. La

40 mezcla se evaporó a sequedad, se recogió en una mezcla de acetonitrilo y metanol y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad de nuevo y se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía TFA al 0,1 % y acetonitrilo). Se obtuvieron 110 mg (0,33 mmol, 65%). EM (ES): m/z = 326,1 [M+1]+.

Etapa D: (E)-4-Fluoro-l-[4-(2-metil-4-quinolil)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona

45 Se disolvió (E)-4-hidroxi-1-[4-(2-metil-4-quinolil)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona (32,5 mg, 0,1 mmol) en diclorometano anhidro (200 µl) y se añadió a una solución de trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST; 19 µl, 0,12 mmol) en 200 µl de diclorometano. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió DAST adicional (10 µl, 0,063 mmol) y la agitación se continuó durante 30 minutos adicionales. Se añadió carbonato sódico (25 mg), la

50 mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a sequedad y el residuo purificado se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 4 mg (0,012 mmol, 12%).

Ejemplo 10: Síntesis de (E)-4-cloro-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona (A-251) y (Z)-4-cloro-1-[4-(4quinolil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona (B-14)

5 Etapa A: Ácido (E)-4-clorobut-2-enoico y ácido (Z)-4-clorobut-2-enoico

Se disolvió ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (41,3 mg, 0,25 mmol) en DMF anhidra (1 ml), se añadió cloruro de litio anhidro (53 mg, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se usó directamente 10 para la siguiente etapa.

Etapa B: (E)-4-Cloro-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona y (Z)-4-cloro-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]but-2-en1-ona

15 La mezcla de ácido (E)-y (Z)-4-clorobut-2-enoico (750 µl de la solución de la etapa A, 0,19 mmol) junto con HATU (72 mg, 0,19 mmol) y diisopropiletilamina (21,6 µl, 0,375 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron 4-piperazin-1-ilquinolina (39,9 mg, 0,19 mmol) y diisopropiletilamina (10,8 µl) y la agitación se continuó durante una hora. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico, agua, se evaporó a sequedad a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que

20 contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 20 mg de (E)-4-cloro-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona (0,063 mmol, 33 %) y 9 mg de (Z)-4-cloro-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona (0,029 mmol, 15%).

Ejemplo 11: Síntesis de (E)-4-bromo-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona (A-250)

Etapa A: Cloruro de (E)-4-bromopent-2-enoilo

Se disolvió cloruro de (E)-pent-2-enoilo (118,6 mg, 1 mmol) en CCl4 (5 ml), y la solución se calentó a reflujo. Se

30 añadieron en porciones N-bromosuccinimida (187 mg, 1,05 mmol) y 2,2’-azo[bisisobutironitrilo] (AIBN; 2,5 mg) con agitación. La agitación se continuó a reflujo durante una hora, cada 20 minutos se añadieron 2,5 mg adicionales de AIBN. La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró, el filtrado se evaporó a sequedad para producir 157 mg de un sólido de color blanco (0,79 mmol, 79 %) que se usaron directamente en la siguiente etapa.

35 Etapa B: (E)-4-Bromo-1-[4-(4-quinolil)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona

Se disolvió 4-piperazin-1-ilquinolina (21,3 mg, 0,1 mmol) en diclorometano anhidro (0,5 ml), Se añadieron TEA (20,9 µl, 1,5 mmol) seguido de cloruro de (E)-4-bromopent-2-enoilo (29,6 mg, 0,15 mmol), la mezcla se agitó durante 10 minutos, se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico, agua y la fase orgánica

40 se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 7 mg de un sólido (0,019 mmol, 19%).

Ejemplo 12: Síntesis de (E)-1-[4-(2,6-Dimetoxi-4-piridil)piperazin-1-il]-4,4,5,5,5-pentafluoro-pent-2-en-1-ona (A-435)

5 Etapa A: 1-Etoxi-2,2,3,3,3-pentafluoro-propan-1-ol

Se disolvió 2,2,3,3,3-pentafluoropropionato de etilo (10,99 gramos, 57,2 mmol) en metanol anhidro (57 ml) y se enfrió en una atmósfera de argón a -60 ºC. Se añadió borohidruro sódico (2,16 g, 57,2 mmol) en cuatro porciones. Después de completarse la adición, la agitación continuó durante una hora y la temperatura se mantuvo por debajo

10 de -45 ºC. La mezcla se enfrió a -60 ºC y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M (172 ml) de modo que la temperatura permaneció por debajo de -45 ºC. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se extrajo con éter dietílico (3x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (dos veces), se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida. Se obtuvieron 9,76 g (50,3 mmol, 88 %) y se usaron directamente en la siguiente etapa.

15 Etapa B: Ácido 6,6,7,7,7-pentafluoro-3-hidroxipentanoico

Se mezcló 1-etoxi-2,2,3,3,3-pentafluoro-propan-1-ol (9,76 g, 50,3 mmol) con ácido malónico (15,73 g, 0,15 mol), piperidina (0,611 ml) y piridina (30 ml) y se calentó a 120 ºC hasta que cesó el desprendimiento de gas (4 horas). El

20 disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se trató con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con éter dietílico (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x), se secaron sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida. Se obtuvieron 9,81 g (47,2 mmol, 94 %) y se usaron directamente en la siguiente etapa.

Etapa C: 4,4,5,5,5-Pentafluoro-3-hidroxi-pentanoato de etilo

25 Se disolvió ácido 6,6,7,7,7-pentafluoro-3-hidroxipentanoico (9,81 g, 47,2 mmol) en etanol anhidro (47 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,534 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. Se añadió una solución de ácido clorhídrico en metanol anhidro (1 M, 8 ml) y el calentamiento se continuó durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y se obtuvieron 11,9 g que se usaron directamente en la siguiente etapa.

30 Etapa D: (E)-4,4,5,5,5-Pentafluoropent-2-enoato de etilo

Se colocó 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-hidroxi-pentanoato de etilo (11,9 g de la etapa C) en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se añadió en pequeñas porciones pentóxido de fósforo hasta que el educto se absorbió casi

35 completamente. La temperatura se elevó lentamente a 140 ºC hasta que se obtuvo un sirope de color pardo. El matraz se conectó a un aparato de destilación y el producto se aisló por destilación a presión reducida (5 KPa (50 mbar), 50 ºC). Se obtuvieron 5,5 g (25,2 mmol, 50 % durante 2 etapas) obtuvieron que se usaron directamente en la siguiente etapa.

40 Etapa E: Ácido (E)-4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-enoico

Se suspendió (E)-4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-enoato de etilo (5,5 g, 25,2 mmol) en NaOH al 10 % (14,5 ml) y se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución homogénea (40 min). Después de enfriarse la mezcla se lavó con éter dietílico (2 x) y se acidificó en enfriamiento con hielo con ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se extrajo con

45 éter dietílico (3 x), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida. Se obtuvieron 2,64 g (13,9 mmol, 55 %). EM (ES) M/z = 189,0 [M-H] -.

Etapa F: 2,6-Dimetoxi-4-cloro-piridina

50 Se suspendió 2,4,6-tricloropiridina (3,0 g, 19 mmol) en tolueno anhidro (35 ml) y se añadió metóxido sódico sólido (3,6 g, 76 mmol). La suspensión se calentó a reflujo con agitación durante 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para producir 2,5 g de un aceite incoloro.(0,014 mmol, 76 %) EM (APCI) M/z = 173,9 [M+H] -.

Etapa G: 1-(2,6-Dimetoxi-4-piridil)piperazina

Se calentaron 2,5 g (13 mmol) de 2,6-dimetoxi-4-cloro-piridina y 6,21 g (65 mmol) de piperazina a reflujo en 22 ml de piridina anhidra durante 20 horas. Después de enfriarse (se detectó precipitación) se añadieron 50 ml de tolueno y la 5 suspensión se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, se retiraron azeotrópicamente piperazina y piridina mediante evaporación repetida con tolueno (cinco veces). El residuo se trituró con éter dietílico / éter de petróleo

(1:1) y se secó al vacío. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo y se usó directamente en la siguiente etapa.

10 Etapa H: (E)-1-[4-(2,6-Dimetoxi-4-piridil)piperazin-1-il]-4,4,5,5,5-pentafluoro-pent-2-en-1-ona

Se disolvió 1-(2,6-dimetoxi-4-piridil)piperazina (30 mg, 0,13 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) junto con ácido (E)-4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-enoico (35 mg, 0,18 mmol), trietilamina (31 mg, 44 µl, 0,32 mmol), HBTU (74 mg, 0,15 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se evaporó a sequedad a presión

15 reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 9 mg de un sólido (0,023 mmol, 15%).

Ejemplo 13: Síntesis de (E)-4-etil-1-[4-[2-metil-7-(trifluorometil)-4-quinolil]piperazin-1-il]hex-2-en-1-ona (A-274)

Etapa A: 2-Metil-4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina

Se calentó 2-metil-7-(trifluorometil)quinolin-4-ol (1 g, 4,4 mmol) en fosforoxicloruro (3 ml) durante reflujo durante una

25 hora. La mezcla se vertió en hielo y se dejó a 4 ºC durante una noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad a presión reducida para producir 1,1 g (4,4 mmol, cuantitativa) que se usaron directamente en la siguiente etapa.

Etapa B: 2-Metil-4-piperazin-1-il-7-(trifluorometil)quinolina

30 Se disolvió 2-metil-4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina (1,1 g, 4,4 mmol) en dipropilenglicolmonometiléter, se añadió piperazina (12 g, 14 mmol) y la mezcla se agitó a 140 ºC durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (columna de sílice preempaquetada, gradiente de acetato de etilo / metanol con la adición de amoniaco al 1 %) para producir 1,07 g de un sólido. (3,6 mmol, 82%) EM

35 (APCI): m/z = 295,8 [M+1]+.

Etapa C: (E)-4-Etil-1-[4-[2-metil-7-(trifluorometil)-4-quinolil]piperazin-1-il]hex-2-en-1 ona.

Se disolvió ácido (E)-4-etil-hex-2-enoico (21,3 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF (350 µl), se añadió

40 diisopropiletilamina (26 µl, 0,15 mmol) seguido de HATU (57 mg, 0,15 mmol disuelto en 0,25 ml de DMF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añadió 2-metil-4-piperazin-1-il-7(trifluorometil)quinolina (44 mg, 0,15 mmol, disuelta en 1 ml de DMF) y la agitación se continuó durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano, la solución se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico y agua, se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por

45 HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 20,3 mg (0,48 mmol, 32,3 %) de un sólido.

Ejemplo 14: Síntesis de (E)-1-[4-(8-metil-4-quinolinil)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona (A-209)

5 Etapa A: 8-Metil-4-piperazin-1-il-quinolina

Se suspendió 8-metil-4-cloroquinolina (355 mg, 2 mmol) en dipropilenglicolmonometiléter (4 ml), se añadió una solución de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (440 mg, 2,4 mmol) en dipropilenglicolmonometiléter (4 ml) y la mezcla se agitó a 140 ºC durante una noche y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 10 una mezcla de diclorometano y ácido trifluoroacético (1:1,4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (columna de sílice preempaquetada, gradiente de acetato de etilo / metanol con la adición de amoniaco al 1 %) para producir 364 mg

15 de un sólido (1,6 mmol, 80%). EM (APCI): m/z = 227,9 [M+1]+.

Etapa B: (E)-1-[4-(8-Metil-4-quinolinil)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona

Se disolvió 8-metil-4-piperazin-1-il-quinolina (22,7 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (1 ml), se añadió trietilamina (1 ml

20 de una solución 0,12 M en diclorometano) seguido de una solución de cloruro de (E)-pent-2-enoilo (1 ml, 0,12 M en diclorometano). La mezcla se agitó brevemente, se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico (2 x), agua y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía amoniaco al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 2,8 mg de un sólido (0,009 mmol, 9%).

25 Ejemplo 15: Síntesis de (E)-1-[4-(3-metoxi-2-metil-4-piridil)piperazin-1-il]-4-metil-pent-2-en-1-ona (A-376)

Etapa A: 1-(3-Metoxi-2-metil-4-piridil)piperazina

30 Se mezcló 4-cloro-3-metoxi-2-metil-piridina (0,47 g, 3 mmol) con dipropilenglicolmonometiléter (3 ml), piperazina (1,1 g, 7,2 mmol) y N,N-dimetilanilina (0,36 g, 3 mmol) y se agitó a 140 ºC durante 72 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (columna de sílice preempaquetada, gradiente de acetato de etilo / metanol con la adición de amoniaco al 1 %). El producto en bruto se disolvió en NaOH

35 1 M y se extrajo con una mezcla de éter dietílico, diclorometano y acetato de etilo (1:1:1) varias veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 585 mg de un sólido de color amarillo (2,8 g, 94%). EM (APCI): m/z = 208,0 [M+1]+.

Etapa B: (E)-1-[4-(3-Metoxi-2-metil-4-piridil)piperazin-1-il]-4-metil-pent-2-en-1-ona

40 Se disolvió 1-(3-metoxi-2-metil-4-piridil)piperazina (20,7 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (1 ml), se añadió trietilamina (1 ml de una solución 0,12 M en diclorometano) seguido de una solución de cloruro de (E)-4-metilpent-2enoilo (1 ml, 0,12 M en diclorometano). La mezcla se agitó brevemente, se lavó con una solución al 5 % de bicarbonato sódico (2 x), agua y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa

45 (gradiente de agua que contenía amoniaco al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 2,2 mg de un sólido (0,007 mmol,

7%). Ejemplo 16: Síntesis de N,2,6-trimetil-4-[4-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil]piperazin-1-il]piridin-3-carboxamida (A-471)

Etapa A: 4-Cloro-N,2,6-trimetil-piridin-3-carboxamida

Se suspendió ácido 4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-carboxílico (925 mg, 5 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml), la

10 mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (560 µl, 6,5 mmol) con agitación seguido de dos gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, el disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano anhidro (15 ml), la solución se evaporó a sequedad de nuevo, y el residuo se disolvió en diclorometano anhidro (15 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota TEA (2,1 ml, 15 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución 2 M de metilamina en THF (5 ml, 10 mmol). La mezcla se agitó a

15 0 ºC durante 30 minutos, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en una solución saturada de bicarbonato sódico (40 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x), los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico para producir 610 mg de un sólido cristalino (3,1 mmol, 62%). EM (APCI): m/z = 198,8 [M+1]+.

20 Etapa B: N,2,6-Trimetil-4-piperazin-1-il-piridin-3-carboxamida

Se mezcló 4-cloro-N,2,6-trimetil-piridin-3-carboxamida (300 mg, 1,5 mmol) con piperazina (645 mg, 7,5 mmol) y piridina (3 ml) y se calentó en irradiación con microondas a 180 ºC durante 15 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se recogió en NaOH 0,5 M saturado con cloruro sódico y se extrajo con diclorometano (2

25 x). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, el disolvente se evaporó a presión reducida para producir 280 mg de un sólido de color amarillo (1,1 mmol, 75%). RMN (1H, 300 MHz, CD3CN): 6,73 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,99-3,02 (m, 4H), 2,82-2,86 (m, 7H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

Etapa C: N,2,6-Trimetil-4-[4-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil]piperazin-1-il]piridin-3-carboxamida

30 Se disolvió ácido (E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoico (21 mg, 0,15 mmol) en DMF anhidra (1 ml), se añadieron diisopropiletilamina (52 µl, 0,3 mmol) seguido de HBTU (60 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se disolvió N,2,6-trimetil-4-piperazin-1-il-piridin-3-carboxamida (37,2 mg, 0,15 mmol) en una mezcla de DMF (0,5 ml) y diisopropiletilamina (26 µl, 0,15 mmol) y la solución resultante se añadió a la

35 solución del ácido carboxílico activado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía amoniaco al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 21,4 mg de un sólido (0,058 mmol, 38%).

Ejemplo 17: Síntesis de (E)-1-[4-(2-metil-4-quinolil)piperazin-1-il]oct-2-en-1-ona (A-14) 40

Se disolvió ácido (E)-oct-2-enoico (71,1 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (1 ml) y se añadió una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (0,3 ml, 0,6 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una

hora, después de que se añadiera una gota de DMF. La agitación se continuó durante otra hora, la mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml), la solución resultante se añadió a una solución de 2-metil-4-piperazin-1-il-quinolina (103 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (90 µl, 0,64 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con

5 diclorometano (1 ml), se lavó con agua y NaOH 2 M (2 ml de cada uno) y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía amoniaco al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 121,3 mg de un sólido (0,34 mmol, 77%).

Ejemplo 18: Síntesis de (E)-1-[4-(5-metoxipirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona (A-289) 10

Etapa A: 4-(5-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

15 Se disolvieron 5,7-dicloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina (980 mg, 5,2 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,3 g, 12,6 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (40 ml) y se calentaron en irradiación con microondas a 110 ºC durante una hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, pentano / acetato de etilo). El producto en bruto se cristalizó en etanol para producir 1,23 g de un sólido cristalino (3,65 mmol, 70%). EM (APCI): m/z = 338,2 [M+1]+.

20 Etapa B: 4-(5-Metoxi-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 4-(5-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,23 g, 3,65 mmol) en una atmósfera de argón en metanol anhidro (6 ml). Se añadió metanolato sódico (3,65 ml de una solución 1 M en

25 metanol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 9 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se recogió en diclorometano, la solución resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida para producir 1,186 g de un sólido (3,56 mmol, 98 %). EM (APCI): m/z = 334,3 [M+1]+.

Etapa C: 5-Metoxi-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina

30 Se agitó 4-(5-metoxi-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,186 g, 3,56 mmol) durante 10 minutos a temperatura ambiente en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, la solución resultante se lavó con diclorometano, se basificó con NaOH 4 M y se extrajo con diclorometano (3 x). Las fases orgánicas combinadas se

35 lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 624 mg de un sólido (2,68 mmol, 75%). EM (APCI): m/z = 234,1 [M+1]+.

Etapa D: (E)-1-[4-(5-metoxipirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona

40 Se disolvió 5-metoxi-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina (23,3 mg, 0,1 mmol) en diclorometano anhidro (1 ml), se añadieron TEA (17,4 µl, 1,25 mmol) seguido de cloruro de (E)-pent-2-enoilo (14,8 mg, 0,125 mmol), la mezcla se agitó durante 10 minutos, se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución al 10 % de bicarbonato sódico, agua y la fase orgánica se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 16,1 mg de un sólido (0,05 mmol, 51%).

Ejemplo 19: Síntesis de (E)-1-[4-(2-metil-1-oxido-quinolin-1-ium-4-il)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona (Aa-3)

5 Etapa A: (E)-1-[4-(2-Metil-4-quinolil)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona

Se disolvió 2-metil-4-piperazin-1-il-quinolina (113,7 mg, 0,5 mmol) en diclorometano anhidro (1 ml), Se añadieron TEA (77 µl, 0,5 mmol) seguido de cloruro de (E)-pent-2-enoilo (65 mg, 0,55 mmol disuelto en 1 ml de diclorometano anhidro) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución al

10 5 % de bicarbonato sódico y agua y la fase orgánica se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 143 mg de un sólido (0,44 mmol, 88 %).EM (ES): m/z = 354,2 [M+1]+.

Etapa B:

15 (E)-1-[4-(2-Metil-1-oxido-quinolin-1-ium-4-il)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona Se disolvió (E)-1-[4-(2-metil-4quinolil)piperazin-1-il]pent-2-en-1-ona (30,9 mg, 0,1 mmol) en diclorometano anhidro, se añadió ácido metacloroperbenzoico (mCPBA) (44,6 mg, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua

20 que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 6 mg de un sólido (0,0185 mmol, 18,5 %). EM (APCI): m/z = 325,8 [M+1]+.

Ejemplo 20: Síntesis de N-metil-4-[4-[(E)-4,4,5,5-tetrafluoropent-2-enoil]piperazin-1-il]piridin-2-carboxamida (A-618)

Etapa A: 4,4,5,5-Tetrafluoro-3-oxo-pentanoato de etilo

Se enfrió hexametildisilazida de litio (250 ml de una solución 1 M en THF, 0,25 mol) se enfrió en una atmósfera de

30 argón a -78 ºC y se añadió gota a gota acetato de etilo (23 ml, 0,26 mol) con agitación. La agitación se continuó durante una hora a -78 ºC, después se añadió gota a gota 2,2,3,3-tetrafluoropropionato de metilo (22 g, 0,137 mol) con agitación. La agitación se continuó durante tres horas a -78 ºC, después se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (175 ml). La mezcla se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se acidificó con HCl 1 M, las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases

35 orgánicas combinadas se lavaron dos veces con HCl 1 M, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por destilación al vacío para producir 25,7 g (0,119 mmol, 87 %) de un líquido incoloro que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa B: 4,4,5,5-Tetrafluoro-3-hidroxi-pentanoato de etilo

40 Se disolvió 4,4,5,5-tetrafluoro-3-oxo-pentanoato de etilo (25,7 g, 0,119 mmol) en tolueno (260 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió en porciones borohidruro sódico (5,4 g, 0,143 g) y la mezcla se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante una noche con agitación. Después, la mezcla se enfrió a 0 ºC y se acidificó con 1 m de HCl. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol, la solución resultante se evaporó a sequedad a presión reducida para producir 22,9 g de un residuo (0,105 mol, 88 %) que se usaron directamente en la siguiente etapa.

Etapa C: (E)-4,4,5,5-Tetrafluoropent-2-enoato de etilo

Se mezcló 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroxi-pentanoato de etilo (22,9 g, 0,105 mol) con pentóxido de fósforo (7,5 g, 0,053 mol) y la mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante dos horas. El producto se aisló por destilación al vacío (5,3 KPa (53 mbar), 92 ºC) para producir 15,9 g de un líquido (0,08 mol, 76 %) que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa D: Ácido (E)-4,4,5,5-tetrafluoropent-2-enoico

Se disolvió (E)-4,4,5,5-tetrafluoropent-2-enoato de etilo (15,9 g, 0,08 mol) en etanol (30 ml), se añadió NaOH 4 M (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua, se lavó con acetato de etilo, se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida. Se obtuvieron 12,8 g de un aceite incoloro (0,074 mmol, 93%). EM(IEN) m/z = 170,9 [M-1] -.

Etapa E: Cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo

Una mezcla de ácido 2-picolínico (5 g, 40,6 mmol) y bromuro sódico (0,418 g, 4,06 mmol) en cloruro de tionilo (25 ml, 343 mmol) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de color negro se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (3 x) para dar un aceite de color negro que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa F: 4-Cloro-N-metil-piridin-2-carboxamida

A una solución de clorhidrato de metilamina (2,057 g, 30,5 mmol) y trietilamina (14,16 ml, 102 mmol) en DCM (30 ml) a 0 ºC, se le añadió cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo (3,575 g, 20,31 mmol) en DCM (20 ml). La suspensión resultante de color negro se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo. Se añadió agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x) y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna (acetato de etilo al 20-50 % en n-heptano) para dar 2,04 gramos de un aceite de color amarillo (10,64 mmol, 52%). EM(IEN) m/z = 170,0 [M+1]+.

Etapa G: Clorhidrato de N-metil-4-piperazin-1-il-piridin-2-carboxamida

Una mezcla de 4-cloro-N-metil-piridin-2-carboxamida (400 mg, 2,345 mmol), piperazina (808 mg, 9,38 mmol) y bicarbonato sódico (591 mg, 7,03 mmol) en 1-butanol (4 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 15% -basificado con amoniaco -en DCM) para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en 2 ml de etanol y se añadió HCl 4 N en dioxano (1,11 ml, 4,4 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró. El residuo de filtro se aclaró con DCM y etanol, se secó a presión reducida para dar 200 mg de un sólido de color blanco (0,779 mmol, 33%). EM(IEN) m/z = 221,2 [M+1]+.

Etapa H: N-Metil-4-[4-[(E)-4,4,5,5-tetrafluoropent-2-enoil]piperazin-1-il]piridin-2-carboxamida

Se disolvió ácido (E)-4,4,5,5-tetrafluoropent-2-enoico (19 mg, 0,11 mmol) en DCM (1 ml), se añadió cloruro de oxalilo (9 µl, 0,11 mmol) seguido de una gota de DMF. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se disolvió clorhidrato de N-metil-4-piperazin-1-il-piridin-2-carboxamida (25,6 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,5 ml), las mezclas se combinaron, se añadió diisopropiletilamina (75 µl, 0,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 20,2 mg (0,054 mmol, 54 %).

Ejemplo 21: Síntesis de 2-[1-(2-metil-4-quinolil)-4-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil]piperazin-2-il]acetato de metilo (D-57)

5 Etapa A: 3-(2-Metoxi-2-oxo-etil)-4-(2-metil-4-quinolil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

Se mezclaron 4-cloroquinaldina (263 mg, 1,481 mmol), 3-(2-metoxi-2-oxo-etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (318 mg, 1,231 mmol) y carbonato de cesio (885 mg, 2,72 mmol) con tolueno anhidro (4 ml) en una atmósfera de argón. Se añadieron 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (128 mg, 0,221 mmol) y 10 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (67 mg, 0,073 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 110 ºC durante seis horas. Se añadieron 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (128 mg, 0,221 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (67 mg, 0,073 mmol) adicionales y la mezcla se agitó a 110 ºC durante una noche. Después de que alcanzara temperatura ambiente la mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a sequedad para dar un aceite de color rojo que se purificó por cromatografía en columna (sílice, gradiente de DCM a DCM / metanol

15 1:20) para producir 136 mg de una espuma de color amarillo (0,214 mmol, 17%). EM(IEN) m/z = 400,2 [M+1]+.

Etapa B: 2-[1-(2-Metil-4-quinolil)piperazin-2-il]acetato de metilo

Se disolvió 3-(2-metoxi-2-oxo-etil)-4-(2-metil-4-quinolil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (239 mg, 0,28 mmol) en

20 dioxano (1 ml), se combinó con una solución de HCl en dioxano (4 N, 4 ml, 16 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con éter dietílico, el precipitado se recogió por filtración y se disolvió en DCM. La solución se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se trituró con éter dietílico para producir 85 mg de un sólido de color amarillo (0,253 mmol, 72%).

25 Etapa C: 2-[1-(2-Metil-4-quinolil)-4-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil]piperazin-2-il]acetato de metilo

Se disolvió ácido (E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoico (15,4 mg, 0,08 mmol) en DCM (1 ml), se añadieron cloruro de oxalilo (9,4 µl, 0,11 mmol) seguido de una gota de DMF. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se

30 disolvió 2-[1-(2-metil-4-quinolil)piperazin-2-il]acetato de metilo (33,6 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 ml) junto con diisopropiletilamina (44 µl, 0,25 mmol), las soluciones se combinaron y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 3,9 mg (0,0093 mmol, 9 %).

35 Ejemplo 22: Síntesis de (E)-4-metil-1-[4-[7-(trifluorometil)-4-quinolil]piperazin-1-il]hex-2-eno-1-tiona (A-673)

Etapa A: 4-Piperazin-1-il-7-(trifluorometil)quinolina

Se disolvió 4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina (2,3 g, 10 mmol) en dipropilenglicolmonometil éter (10 ml) junto con piperazina (6,8 g, 0,1 mol) y ácido acético glacial (0,3 ml) y se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, gradiente de acetato de

etilo a metanol que contenía amoniaco al 1 %) para producir un sólido cristalino de color amarillo (1,2 g, 43%).

Etapa B: (E)-4-Metil-1-[4-[7-(trifluorometil)-4-quinolil]piperazin-1-il]hex-2-en-1-ona

5 Se disolvió ácido (E)-4-metilhex-2-enoico (26 mg, 0,2 mmol) en DMF (0,5 ml) junto con diisopropiletilamina (35 µl), se añadió HATU (76 mg, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se disolvió 4piperazin-1-il-7-(trifluorometil)quinolina (56 mg, 0,2 mmol) en DMF (0,5 ml) junto con diisopropiletilamina (35 µl), las dos soluciones se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al

10 0,1 % y acetonitrilo) para producir 62,6 mg (0,16 mmol, 80 %). EM(APCI) m/z = 391,9 [M+1]+.

Etapa C: (E)-4-Metil-1-[4-[7-(trifluorometil)-4-quinolil]piperazin-1-il]hex-2-eno-1-tiona

Se disolvió (E)-4-metil-1-[4-[7-(trifluorometil)-4-quinolil]piperazin-1-il]hex-2-en-1-ona (20 mg, 0,049 mmol) en THF (1

15 ml), se añadió en una porción reactivo de Lawesson (20 mg, 0,051 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de agua que contenía NH3 al 0,1 % y acetonitrilo) para producir 5,4 mg (0,013 mmol, 25 %).

C. Analíticas: Métodos HPLC

Método 1

Sistema HPLC-EM:

25 Agilent HPLC/MSD 1100 series compuesto de:

Bomba binaria G 1312A incluye desgasificador G1379A, Muestreador de placas de pocillo G1367A, Horno columna G1316A, detector de matriz de diodos G1315B, detector de masas G1946D SL con IEN-fuente y detector de dispersión de luz por evaporación Sedex 75.

30 Sistema cromatográfico:

Columna: Zorbax SB-C18 de Agilent, 4,6*30mm, 3,5 µ Horno: 30 ºC Inyección: 5,0 µl

Eluyentes:

35 Disolvente A: agua / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Disolvente B: acetonitrilo / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Flujo: 1,0 ml / min

Gradiente:

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 90 10

0,2: 90 10

4,0: 2 98

5,3: 2 98

40 Tiempo de ejecución: 8 min (equilibrio incluido) Métodos de detección:

UV a 210nm y 254 nm

IEN/EM (100-1000 m/z), iones positivos 45 ELSD (Sedex 75)

Comentario: Muestras diluidas en una mezcla de disolventes A y B 1 a 1 antes del análisis

Método 2

Sistema HPLC-EM:

5 Agilent LC/MSD Trap 1100 series compuesto de:

Bomba binaria G 1312A incluye desgasificador G1379A, Muestreador de placas de pocillo G1367A, Horno columna G1316A, detector de matriz de diodos G1315B, y detector de masas G2445D con APCI-fuente.

10 Sistema cromatográfico:

Columna: Zorbax-SB-18 von Agilent, 4,6*30 mm,. 3,5 µ Horno: 30 ºC Inyección: 2,0 µl

Eluyentes:

Disolvente A: agua / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Disolvente B: acetonitrilo / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Flujo: 1,0 ml / min

15 Gradiente:

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 90 10

0,2: 90 10

4,2: 2 98

5,5: 2 98

Tiempo de ejecución: 8 min (equilibrio incluido) 20 Métodos de detección:

UV a 254nm,210nm

APCI/EM (100-1500 m/z), iones positivos 25

Método 3

30 Sistema HPLC-EM: Agilent LC/MSD Trap 1100 series compuesto de: Bomba binaria G 1312A incluye desgasificador G1379A, Muestreador de placas de pocillo G1367A, Horno 35 columna G1316A, detector de matriz de diodos G1315B, y detector de masas G2445D con APCI-fuente. Sistema cromatográfico: Columna: Waters Xbridge C-18, 4,6*50 mm,. 2,5 µ Horno: 40 ºC Inyección: 2,0 µl 40 Eluyentes: Disolvente

agua / amoniaco: 99,9 / 0,1 vol. / vol.

A: Disolvente

acetonitrilo / amoniaco: 99,9 / 0,1 vol. / vol.

B: Flujo: 1,0 ml / min

Gradiente:

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 95 5

5: 0 100

7: 0 100

Tiempo de ejecución: 10 min (equilibrio incluido) 5 Métodos de detección:

UV a 254nm,210nm APCI/EM (100-1500 m/z), iones positivos

10 Comentario: Muestras diluidas en una mezcla de disolventes A y B 1 a 1 antes del análisis

Método 4

Sistema HPLC-EM: 15 Agilent LC/MSD Trap 1100 series compuesto de:

Bomba binaria G 1312A incluye desgasificador G1379A, Muestreador de placas de pocillo G1367A, Horno columna G1316A, detector de matriz de diodos G1315B, y detector de masas G2445D con APCI-fuente. 20 Sistema cromatográfico:

Columna: Waters Xbridge C-18, 4,6*50 mm,. 2,5 µ Horno: 40 ºC Inyección: 2,0 µl

Eluyentes: 25 Disolvente A: agua / amoniaco: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Disolvente B: acetonitrilo / amoniaco: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Flujo: 1,0 ml / min

Gradiente:

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 95 5

4: 0 100

5: 0 100

30 Tiempo de ejecución: 7 min (equilibrio incluido) Métodos de detección:

UV a 254nm,210nm APCI/EM (80-1000 m/z), iones positivos 35 Comentario: Muestras diluidas en una mezcla de disolventes A y B 1 a 1 antes del análisis

Método 5

40 Sistema HPLC-EM: Agilent LC/MSD Trap 1100 series compuesto de: Bomba binaria G 1312A incluye desgasificador G1379A, Muestreador de placas de pocillo G1367A, Horno 45 columna G1316A, detector de matriz de diodos G1315B, y detector de masas G2445D con APCI-fuente.

Sistema cromatográfico:

Columna: Horno: Inyección:: Waters Xbridge C-18, 4,6*50 mm,. 2,5 µ 40 ºC 2,0 µl

5: Eluyentes: Disolvente A: Disolvente B: Flujo: agua / amoniaco: 99,9 / 0,1 vol. / vol. acetonitrilo / amoniaco: 99,9 / 0,1 vol. / vol. 1,0 ml / min

Gradiente:

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 90 10

4: 0 100

5: 0 100

10 Tiempo de ejecución: 7 min (equilibrio incluido) Métodos de detección: UV a 254nm,210nm 15 APCI/EM (80-1000 m/z), iones positivos Comentario: Muestras diluidas en una mezcla de disolventes A y B 1 a 1 antes del análisis

Método 6

20 Sistema HPLC-EM:

Agilent LC/MSD Trap 1100 series compuesto de:

25 Bomba binaria G 1312A incluye desgasificador G1379A, Muestreador de placas de pocillo G1367A, Horno columna G1316A, detector de matriz de diodos G1315B, y detector de masas G2445D con APCI-fuente.

Sistema cromatográfico:

30 Eluyentes:

Disolvente A: agua / amoniaco: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Disolvente B: acetonitrilo / amoniaco: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Flujo: 1,0 ml / min

Gradiente: 35

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 95 5

4: 0 100

5: 0 100

Tiempo de ejecución: 7 min (equilibrio incluido) Métodos de detección:

UV a 280 nm, 254 nm, 210 nm APCI/EM (80-1000 m/z), iones positivos

5 Comentario: Muestras diluidas en una mezcla de disolventes A y B 1 a 1 antes del análisis

Método 7

Sistema HPLC-EM: 10 Agilent HPLC/MSD 1100 series compuesto de:

Bomba binaria G 1312A incluye desgasificador G1379A, Muestreador de placas de pocillo G1367A, Horno columna G1316A, detector de matriz de diodos G1315B, detector de masas G1946D SL con IEN-fuente y 15 detector de dispersión de luz por evaporación Sedex 75.

Sistema cromatográfico:

Columna: Atlantis dC18 de Waters, 4,6*50 mm, 3 µ Horno: 30 ºC Inyección: 5,0 µl

20 Eluyentes:

Disolvente A: agua / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. acetonitrilo / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. /

Disolvente B:

vol. Flujo: 1,0 ml / min

Gradiente:

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 95 5

1,0: 95 5

5,0: 2 98

7,0: 2 98

25 Tiempo de ejecución: 10 min (equilibrio incluido) Métodos de detección:

UV a 210nm y 254 nm 30 IEN/EM (85-1000 m/z), iones positivos ELSD (Sedex 75)

35 Método 8

Sistema HPLC-EM:

Agilent HPLC/MSD 1100 series compuesto de:

40 Bomba binaria G 1312A incluye desgasificador G1379A, Muestreador de placas de pocillo G1367A, Horno columna G1316A, detector de matriz de diodos G1315B, detector de masas G1946D SL con IEN-fuente y detector de dispersión de luz por evaporación Sedex 75.

45 Sistema cromatográfico:

Columna: Chromolith FastGradient RP-18e de Merck, 2*50 mm Horno: 30 ºC Inyección: 1,0 ml

Eluyentes:

Disolvente A:agua / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Disolvente B:acetonitrilo / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Flujo: 1,2 ml / min

5: Gradiente:

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 98 2

0,2: 98 2

2,2: 2 98

2,7: 2 98

Tiempo de ejecución: 3,5 min (equilibrio incluido) Métodos de detección:

10 UV a210nmy254nm IEN/EM (100-1000 m/z), iones positivos ELSD (Sedex 75)

Comentario: Muestras diluidas en una mezcla de disolventes A y B 1 a 1 antes del análisis 15

Método 9

Sistema HPLC-EM:

20 Agilent HPLC/MSD 1100 series compuesto de:

25 Sistema cromatográfico:

Eluyentes: 30 Disolvente A: agua / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Disolvente B: acetonitrilo / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Flujo: 1,2 ml / min

Gradiente:

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 90 10

2: 0 100

2,7: 0 100

35: Tiempo de ejecución: 3,5 min (equilibrio incluido) Métodos de detección:

40: UV a 210 nm y 254 nm IEN/EM (105-1000 m/z), iones positivos ELSD (Sedex 75)

71

Método 10

5 Sistema HPLC-EM: Agilent LC/MSD Trap 1100 series compuesto de: Bomba binaria G 1312A incluye desgasificador G1379A, Muestreador de placas de pocillo G1367A, Horno 10 columna G1316A, detector de matriz de diodos G1315B, y detector de masas G2445D con APCI-fuente. Sistema cromatográfico: Columna: Waters Xbridge C-18, 4,6*50 mm,. 2,5 µ Horno: 40 ºC Inyección: 2,0 µl 15 Eluyentes: Disolvente A:agua / amoniaco: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Disolvente B:acetonitrilo / amoniaco: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Flujo: 1,0 ml / min Gradiente:

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 75 25

5: 0 100

7: 0 100

20 Tiempo de ejecución: 10 min (equilibrio incluido) Métodos de detección:

UV a 254nm,210nm 25 APCI/EM (100-1500 m/z), iones positivos

Método 11

30 Sistema HPLC-EM:

Agilent LC/MSD Trap 1100 series compuesto de:

35 Bomba binaria G 1312A incluye desgasificador G1379A, Muestreador de placas de pocillo G1367A, Horno columna G1316A, detector de matriz de diodos G1315B, y detector de masas G2445D con APCI-fuente.

Sistema cromatográfico:

Columna: Waters Sunfire C-18,4,6*50 mm,. 3,5 µ Horno: 40 ºC Inyección: 2,0 µl

40 Eluyentes:

Gradiente: 45 Tiempo de ejecución: 7,5 min (equilibrio incluido)

Tiempo [min]: Disolvente A [%] Disolvente B [%]

0,0: 90 10

4: 0 100

5: 0 100

Métodos de detección:

5 UV a 254 nm, 210 nm APCI/EM (80-1000 m/z), iones positivos

10 D. Compuestos específicos

La Tabla A proporciona a continuación para cada uno de los compuestos ejemplificados de la fórmula (A’) la estructura, el peso molecular calculado (PM) (gramo/mol), la señal EM observada (m/z), el tiempo de retención de HPLC (Tr) en minutos, y el número de método de HPLC como se describe en el párrafo C anterior ("Analíticos:

15 Métodos de HPLC") usados para el análisis. A partir del compuesto A-674 hasta el final de la tabla se identifican los métodos mediante los cuales se sintetizan los compuestos, haciendo referencia a las etapas de síntesis descritas en los ejemplos de síntesis del párrafo B anterior ("Ejemplos de Síntesis"). Si un compuesto contiene un centro quiral, la mención de dicho compuesto indica el racemato.

20 En la Tabla A -en el caso de a) una formación de anillo entre Y1 e Y2 por los sustituyentes R12 y R13 o b) una formación de anillo entre Y3 e Y4 por los sustituyentes R14 y R15 -en las columnas para R12 y R13 o en las columnas para R14 y R15, según el caso, pueden ser, los símbolos Y1, Y2, Y3 e Y4 indican los átomos en el anillo Y1, Y2, Y3 e Y4 en la fórmula (A’) a la que los sustituyentes respectivos están unidos.

Ejemplos adicionales de compuestos específicos de la presente invención incluyen cada uno de los compuestos de la Tabla A anterior en la que X = SO2 en lugar de CO y cada uno de los compuestos de la Tabla A en la que X = CS en lugar de CO si no está ya contenido en la tabla A. Ejemplos adicionales de compuestos específicos de la presente invención incluyen cada compuesto de la Tabla A anterior y cada análogo, en el que X = SO2 o en el que X = CS en forma de su N-óxido de piridina, tales como los Nóxidos de piridina mostrados en la tabla a continación:

n.º: Estructura HPLC Tr m/z PM

Aa-1: 5 3,110 339,8 339,4

Aa-2: 5 3,133 339,9 339,4

Aa-3: 5 2,874 325,8 325,4

La Tabla B proprociona a continuación para cada uno de los compuestos sintetizados de fórmula (B) la estructura, el

10 peso molecular calculado (PM) (gramo/mol), la señal EM observada (m/z), el tiempo de retención de HPLC (Tr) en minutos, y el número de método de HPLC como se describe en el párrafo C anterior ("Analíticos: Métodos de HPLC") usados para el análisis. En la Tabla B -en caso de una formación de anillo entre Y3 e Y4 por los sustituyntes R14 y R15 -en las columnas para R14 y R15 los símbolos Y3 e Y4 indican los átomos átomos en el anillo Y3 e Y4 en la fórmula (B) a la que los sustituyentes respectivos se unen.

La Tabla C proporciona a continuación para cada uno de los compuestos sintetizados de fórmula (C) la estructura, el peso molecular calculado (PM) (gramo/mol), la señal EM observada (m/z), el tiempo de retención de HPLC (Tr) en minutos, y el número de método de HPLC como se describe en el párrafo C anterior ("Analíticos: Métodos de HPLC") usados para el análisis. A partir del compuesto C-98 hasta el final de la tabla se identifican los métodos

5 mediante los cuales se sintetizan los compuestos, haciendo referencia a las etapas de síntesis descritas en los ejemplos de síntesis del párrafo B anterior ("Ejemplos de Síntesis").

En la Tabla C -en el caso de una formación de anillo entre Y3 e Y4 por los sustituyentes R14 y R15 -en las columnas para R14 y R15 los símbolos Y3 e Y4 indican los átomos en el anillo Y3 e Y4 en fórmula (C) a la que los sustituyentes 10 respectivos se unen. Si un compuesto contiene un centro quiral, la configuración absoluta del compuesto sintetizado se indica en la columna R/S.

Ejemplos adicionales de compuestos específicos de la presente invención incluyen cada uno de los compuestos de la Tabla C en la que X = SO2 en lugar de CO y cada uno de los compuestos de la Tabla C en la que X = CS en lugar de CO. Ejemplos adicionales de compuestos específicos de la presente invención incluyen cada compuesto de la Tabla C

5 anterior y cada uno de los análogos en los que X = SO2 o X = CS, en forma de su N-óxido de piridina.

La Tabla D proporciona a continuación para cada uno de los compuestos sintetizados de fórmula (D) la estructura, el peso molecular calculado (PM) (gramo/mol), la señal EM observada (m/z), el tiempo de retención de HPLC (Tr) en minutos, y el número de método de HPLC como se describe en el párrafo C anterior ("Analíticos: Métodos de

10 HPLC") usados para el análisis. A partir del compuesto D-61 hasta el final de la tabla se identifican los métodos mediante los cuales se sintetizan los compuestos, haciendo referencia a las etapas de síntesis descritas en los ejemplos de síntesis del párrafo B anterior ("Ejemplos de Síntesis"). En la Tabla D -en el caso de una formación de anillo entre Y3 e Y4 los sustituyentes R14 y R15 -en las columnas para R14 y R15 los símbolos Y3 e Y4 indican los átomos en el anillo Y3 e Y4 en fórmula (D) a la que los sustituyentes respectivos se unen. Si un compuesto contiene

15 un centro quiral, se da la configuración absoluta del enantiómero (R/S). Si la piperazina contiene un centro quiral, "R" y "S" indica la configuración absoluta de ese centro quiral, el valor "RS" significa que el racemato está presente. Si se presentan dos centros quirales en la piperazina, se indica un enantiómero específico o se indica una mezcla de enantiómeros específicos. Si R1 contiene un centro quiral, están presentes ambos isómeros con respecto a este centro quiral.

n.º: R1 R4 R5 R4a R6 R7 R/S R12 R13 R14 R15
n.º

D-61: CH(CH3)2 H H H C(O)OCH3 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-62: CH3 H H H C(O)OCH3 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-63: CF3 H H H C(O)OCH3 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-64: CH(CH3)2 H H H C(O)OCH3 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-65: CH3 H H H C(O)OCH3 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-66: CF3 H H H C(O)OCH3 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-67: CH(CH3)2 H H H CH2C(O)OCH3 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-68: CH3 H H H CH2C(O)OCH3 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-69: CF3 H H H CH2C(O)OCH3 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-70: CH(CH3)2 H H H CH2C(O)OCH3 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-71: CH3 H H H CH2C(O)OCH3 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-72: CF3 H H H CH2C(O)OCH3 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-73: CH(CH3)2 H H H COOH H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-74: CH3 H H H COOH H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-75: CF3 H H H COOH H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-76: CH(CH3)2 H H H COOH H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-77: CF3 H H H COOH H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-78: CH3 H H H COOH H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-79: CH(CH3)2 H H H CONH2 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-80: CH3 H H H CONH2 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-81: CF3 H H H CONH2 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-82: CH(CH3)2 H H H CONH2 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-83: CF3 H H H CONH2 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-84: CH3 H H H CONH2 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-85: CH(CH3)2 H H H CONHCH3 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-86: CH3 H H H CONHCH3 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-87: CF3 H H H CONHCH3 H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-88: CH(CH3)2 H H H CONHCH3 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-89: CF3 H H H CONHCH3 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-90: CH3 H H H CONHCH3 H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-91: CH(CH3)2 H H H CH2OH H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-92: CH3 H H H CH2OH H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-93: CF3 H H H CH2OH H RS H CH3 H H 6A,B;6C

D-94: CH(CH3)2 H H H CH2OH H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

D-95: CF3 H H H CH2OH H RS H CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 6A,B;6C

Ejemplos adicionales de compuestos específicos de la presente invención incluyen cada uno de los compuestos de la Tabla D anterior en la que X = SO2 en lugar de CO y cada uno de los compuestos de la Tabla D en la que X = CS en lugar de CO.

Ejemplos adicionales de compuestos específicos de la presente invención incluyen cada compuesto de la Tabla D anterior y cada uno de los análogos en los que X = SO2 o X = CS, en forma de su N-óxido de piridina.

E. Ejemplos biológicos: Actividad contra Ascaridia galli y Oesophagostomum dentatum.

Los efectos antihelmínticos de los compuestos de la presente invención se ensayaron in vitro usando fases larvarias del intestino de dos especies de nematodos parasitarios: Ascaridia galli (ascáride intestinal de gallinas), fase larvaria 3 ("L3"); y Oesophagostumum dentatum (gusano nodular porcino), fases de larva 3 y 4 ("L3" y "L4" respectivamente). Cuando se llevaron a cabo estos experimentos, se prepararon y se incubaron soluciones en DMSO de diversas concentraciones de compuestos de la presente invención en placas de microtitulación de 96 pocillos. Después, los parásitos se distribuyeron a 20 larvas por pocillo. Los efectos antihelmínticos se clasificaron con inspección microscópica. La inspección microscópica incluyó evaluar la mortalidad, el daño, la motilidad, el avance del desarrollo y la captación de rojo neutro por las larvas, en comparación con un control de DMSO. Los efectos antihelmínticos se definieron mediante la concentración eficaz mínima ("CEM"), que es la concentración por la que al menos una de las larvas muestra mortalidad, daño, cambios en la motilidad, cambios en el avance del desarrollo o no captación de rojo neutro. Los siguientes compuestos mostraron actividad contra uno o ambos de los nematodos con una CEM de 50 µM o menor: A-1 -A-4, A-6 -A-10, A-12 -A-17, A-19 -A-24, A-26, A-31, A-33, A-36 -A-47, A-49 -A-59, A-61 -A-86, A-88 -A-93, A-95 -A-109, A-111, A-113, A-116, A-118 -A-121, A-123, A-126 -A128, A-130, A-133, A-135, A-136, A-138, A-140, A-142, A-143, A-145, A-146, A-148 -A-160, A-162 -A-165, A-169, A-172, A-173, A-175, A-178, A-179, A-181 -A-196, A-198 -A-206, A-208 -A-220, A-222 -A-293, A-297 -A-311, A313 -A-315, A-318 -A-326, A-328, A-333 -A-341, A-343 -A-351, A-353, A-354, A-359, A-361, A-363, A-365, A-367, A-368, A-370 -A-404, A-405 -A-406, A-408 -A-427, A-429, A-431, A-433 -A-452, A-454 -A-456, A-458 -A-473, A475 -A-479, A-483, A-485 -A-502, A-506, A-507, A-509 -A551, A-553, A-554, A-556 -A-558, A-560, A-562 -A-575, A-577 -A-625, A-627 -A-634, A-637 -A-643, A-645 -A-665, A-667 -A-672, B-2 -B-5, B-7, B-8, B-11 -B-18, C-1 -C14, C-18 -C-25, C-27 -C-37, C-39 -C-43, C-45, C-49 -C-72, C-76 -C-83, C-86 -C-88, C-90, C-92, D1 -D-17, D-19 -D-28, D-31 -D-33, D-35, D-37, D-39 -D-60, Aa-1 -Aa-3.

F Ejemplos de formulación

Formulación A: Suspensión al 5 %:

Se disolvieron 4,5 g del compuesto A (un compuesto de acuerdo con esta invención, pero que puede ser cualquier compuesto en línea con la invención) en DMSO, la solución resultante se mezcló con una solución al 0,1 % de metil celulosa en NaCl isotónico para dar una suspensión homogénea del compuesto A (5 % en peso).

Formulación B: Suspensión al 0,5 %:

Se disolvieron 18,6 mg del compuesto B (un compuesto de acuerdo con esta invención, pero que puede ser cualquier compuesto en línea con la invención) en DMSO, la solución resultante se mezcló con una solución al 0,1 % de metil celulosa en NaCl isotónico para dar una suspensión homogénea del compuesto B (0,5 % en peso).

Formulación C: Solución al 5 %:

Se disolvieron 0,25 g del Compuesto C (un compuesto de acuerdo con esta invención, pero que puede ser cualquier compuesto en línea con la invención) en 1-metil-2-pirrolidinona (3.25 ml). Se añadieron 1,2-propanodiol (0.75 ml) y agua hasta que se alcanzó un volumen total de 5,0 ml para dar una solución homogénea con un contenido en peso del 5 % del compuesto C.

Las formulaciones pueden usarse entre otras cosas para la administración parenteral y oral a animales, por ejemplo ovejas o ganado.

Definiciones

El término "alquilo" (solo o en combinación con otro u otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o cadena ramificada (es decir, un sustituyente que contiene solamente carbono e hidrógeno) que a menos que se especifique lo contrario, contiene normalmente de 1 a 6 átomos de carbono, e incluso más normalmente de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-pentilo, hexilo y octilo. Por ejemplo la expresión "alquilo C1-C6" incluye pero sin limitación metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo.

El término "alquenilo" (solo o en combinación con otro u otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces ya menos que se especifique lo contrario, contiene normalmente de 2 a 6 átomos de carbono, incluso más normalmente de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, etenilo (vinilo); 2-propenilo; 3-propenilo; 1,4-pentadienilo; 1,4-butadienilo; 1-butenilo; 2-butenilo; 3-butenilo; y 2-hexenilo.

El término "alquinilo" (solo o en combinación con otro u otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces triples y a menos que se especifique lo contrario, normalmente de 2 a 6 átomos, incluso más normalmente de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de dichos sustituyentes, incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 2-hexinilo.

5 El término "cicloalquilo" (solo o en combinación con otro u otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo saturado, cíclico (es decir, un sustituyente que contiene solamente carbono e hidrógeno) que a menos que se especifique lo contrario contiene normalmente de 3 a 8 átomos de carbono. El ciclo o anillo en el sustituyente "cicloalquilo" puede formarse por todos los átomos de carbono del sustituyente, o puede formarse por algunos, pero

10 no todos los átomos de carbono del sustituyente. En este último caso, el sustituyente puede conectarse a un átomo de carbono, que es parte de un ciclo o que no es parte de un ciclo. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo.

El término "halógeno" (solo o en combinación con otro u otros términos) significa un radical de flúor ("flúor", que

15 puede indicarse como F), un radical de cloro ("cloro", que puede indicarse como CI), un radical de bromo ("bromo", que puede indicarse como Br) o un radical de yodo ("yodo", que puede indicarse como I). Normalmente, se prefiere flúor o cloro.

Cuando se usa una fórmula química para describir un sustituyente monovalente, el guion en el lado izquierdo de la

20 fórmula indica la porción del sustituyente que tiene la valencia libre. Para ilustrar, benceno sustituido con -C(O)-OH tiene la siguiente estructura:

25 Cuando se usa una fórmula química para describir un componente divalente (o "enlazante") entre otros dos componentes de una estructura química representada (los componentes derecho e izquierdo), el guion izquierdo del componente de enlace indica la parte del componente de enlace que está unida al componente izquierdo en la estructura representada. El guion derecho, por otra parte, indica la porción del componente de enlace que está unida al componente correcto en la estructura representada.

30 La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa como adjetivo para significar que el sustantivo modificado es apropiado para su uso en un producto farmacéutico. Cuando se usa, por ejemplo, para describir una sal, solvato, Nóxido, compuesto activo o excipiente, se caracteriza la sal, solvato, N-óxido, compuesto activo o excipiente como que es compatible con los otros ingredientes de la composición y no dañino para el animal receptor deseado, por

35 ejemplo, en la medida en que el o los beneficios compensen el o los efectos perjudiciales.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) y solvatos, N-óxidos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables,

en la que

R1 es halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1

10 C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, SF5, alquilsulfonilo C1-C6, en donde cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituye con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, R2 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di

15 (alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, en donde cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituye con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, preferentemente R2 es hidrógeno,

20 R3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6,

R6

es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, tiolalquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6,

25 fenilalquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo C1-C6), alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6-amino alquilo C1-C6, fenilo, fenilalquilo C1-C6, en donde cada grupo fenilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, alquiloxi o cicloalquiloxi C1-C6,

30 R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C6,

o R6 y R7 representan juntos un grupo oxo o un grupo tioxo o R6 o R7 se unen junto con R4 o R5 para formar un grupo alquileno C1-C3 que se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, cicloalquilo, m es un número entero de 1 a 3,

35 n es un número entero de 1 a 3,

X es un grupo carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo, preferentemente un grupo carbonilo, A es un enlace o NR8, en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, E es un enlace o NR9, en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, B es N o CR10, en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno,

5 D es N o CR11, en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, Y1 es CR12 o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6,

10 alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y2 es CR13 o N, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6,

15 cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

20 Y3 es CR14 o N, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nmorfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo,

25 alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y4 es CR15 o N, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N

30 morfolinilo, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo, y en donde al menos uno de B y D es un

35 átomo de nitrógeno, y en donde R1 y R2 son ambos diferentes de un grupo metilo perfluorinado si el grupo de la fórmula (A)

40 representa un grupo tienopirimidina sustituido con alquilo C1-C6.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1

es halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1C6)amino-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo 45 C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, SF5, alquilsulfonilo C1-C6, en donde cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituyen con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, R2 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)aminoalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6,

50 alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, en donde cada uno de los radicales que contienen carbono está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, preferentemente R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, (CR4R5)m es un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está opcionalmente sustituido con uno

55 o más radicales alquilo C1C6, (CR6R7)n es un grupo alquileno C1-C3, preferentemente un grupo etileno, que está opcionalmente sustituido con uno

o más radicales alquilo C1-C6,

A es un enlace o NR8, en el que R8 es H o alquilo C1-C6, E es un enlace o NR9, en el que R9 es H o alquilo C1-C6, B es N o CR10, en el que R10 es H o alquilo C1-C6, D es N o CR11, en el que R11 es H o alquilo C1-C6,

5 Y1 es CR12 o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de

10 dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y2 es CR13 o N, en el que C es R13 sustituido que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1C6)amino, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo,

15 alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y3 es CR14 o N, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo,

20 tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y4

R15

CR15

es o N, en el que C se sustituye con que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6,

25 di(alquil C1-C6)amino, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo,

30 y en donde dos de A, B, D y E contienen un átomo de nitrógeno y al menos uno de B y D es un átomo de nitrógeno, preferentemente B y D representan un átomo de nitrógeno y A y E son un enlace.
3. Un compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que

35 R1 es alquilo C1C6, alquiloxi C1C6-alquilo C1C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di-alquil (C1-C6)amino-alquilo C1-C6, o alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, en donde cada uno de los radicales está sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente con uno o más átomos de flúor, por ejemplo con 1 a 10,

40 preferentemente con 1 a 5, átomos de flúor, Y1 es CR12 o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, fenilo,

Y2 es CR13 o N, preferentemente CR13, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano,

5 dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y3 es CR14 o N, preferentemente CR14, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6,

10 aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y4 es CR15 o N, preferentemente CR15, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino

15 C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, fenilo,

o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo de 5 o 6 miembros.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que

20 R1

es alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6 o alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, en donde cada uno de los radicales sin sustituir o sustituidos con uno o más átomos de halógeno, Y1 es C o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, Y2 es C, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6,

25 Y3 es C, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, Y4 es C, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o Y1 e Y2 o Y3 y Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo de 5 o 6 miembros.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo de la fórmula (A) 30

representa un grupo piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, tienopirimidina, tienopiridina, triazolopirimidina,

piridopiridina, pirrolopiridina, pirazolopirimidina, pirazolopiridina, furopiridina, 2,3-dihidrofuropiridina, 2,3-dihidro35 1,4-dioxinopiridina, furopirimidina, piridazina o cinnolina, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido con

uno o más radicales, preferentemente con uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1C6,

haloalquilo C1C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, nitrilo, nitro,

amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio

C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C140 C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano, dioxano o dioxepano, en donde cada anillo está sin sustituir

o sustituido con alquilo C1-C6.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

45 R2 es hidrógeno,

R3 es hidrógeno,

R4 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno,

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6, 50 R7 es hidrógeno,

X es un grupo carbonilo,

m es 2

n es 2,

el grupo de fórmula (A) representa un grupo piridina, pirimidina o quinolina, preferentemente un grupo piridina o 55 pirimidina, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, preferentemente con

uno o dos radicales, seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, tio, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, en donde cada anillo está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, y uno de A y B y uno de D y E contiene un átomo de nitrógeno.
7.

Una composición farmacéutica, en donde la composición comprende:

a) uno o más compuestos como se definen en una o más de las reivindicaciones 1 a 6; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y/o uno o más principios activos farmacéuticamente aceptables que difieren en la estructura del componente a).
8.

Un compuesto de fórmula (1-III) en laqueY1, Y2, Y3 e Y4 son C y enlaque

a) R12 y R15 son hidrógeno, R13 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, R14 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, B es N,A es Nounenlace,nes 2o3,m es 2o3,yR6,R7,R8yR9sedefinencomoencualquieradelas reivindicaciones 1 a 6, b) R12 y R15 son hidrógeno, R13 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, R14 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, B es C, A es N, n es 1, 2 o 3, m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, c) R12 y R15 son hidrógeno, R13 es alquilcarbonilo C1-C6 o haloalquilcarbonilo C1-C6, R14 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, B es N, A es N o un enlace, n es 2 o 3, m es 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, d) R12 y R15 son hidrógeno, R13 es alquilcarbonilo C1-C6 o haloalquilcarbonilo C1-C6, R14 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, B es C, A es N, n es 1, 2 o 3, m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, e) R12 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, R13 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, R14 se define como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, R15 es hidrógeno, B es N, A es N o un enlace, n es 2 o 3, m es 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o f) R12 es alquilo C1C6 o haloalquilo C1C6, R13 es alcoxi C1C6 o haloalcoxi C1C6, R14 se define como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, R15 es hidrógeno, B es C, A es N, n es 1, 2 o 3, m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9.

Un compuesto de fórmula (3-III) en la que Y1, Y2, Y3 e Y4 son C y en la que

a) R12 y R15 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, R13 es alcoxi C1-C6o haloalcoxi C1-C6, R14 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6, B es N, A es N o un enlace, D es C, n es 1, 2 o 3, m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, b) R12 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, R13 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, R14 y R15 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6, B es N, A es N o un enlace, D es C, n es 1, 2 o 3, m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o c) R12, R14 y R15 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, R13 es alquilcarbonilo C1-C6, R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6, B es N, A es N o un enlace, D es C, n es 1, 2 o 3, m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
10.

Un compuesto de fórmula (4-V) en la que Y1, Y2, Y3 e Y4 son C y en la que R12 y R15 son hidrógeno, R13 es alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, R14 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, B es N, A es N o un enlace, n es 1, 2 o 3, m es 1, 2 o 3, y R6, R7, R8 y R9 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
11.

Un compuesto de fórmula (1-IV) en la que R1 es CF2CH3 o CF2CF2H, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.
12.

Uso de un compuesto de la fórmula (l-III) de acuerdo con la reivindicación 8, o un compuesto de la fórmula (3-III) de acuerdo con la reivindicación 9, o un compuesto de la fórmula (4-V) de acuerdo con la reivindicación 10, o un compuesto de la fórmula (1-IV) de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
13.

Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 7, para su uso como un medicamento.
14.

Uso de un compuesto, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 7, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones parasitarias de animales no humanos.
15.

Un compuesto de la fórmula (I a) y solvatos, N-óxidos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables,

en la que

R1

es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, di-(alquil C1-C6)amino, di(cicloalquil)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino-cicloalquilo C1-C6, cicloalquilamino-alquilo C1-C6, cicloalquilaminocicloalquilo, di-(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, di-(cicloalquil)amino-alquilo C1-C6, di-(alquil C1C6)amino-cicloalquilo, di-(cicloalquil)amino-cicloalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxicicloalquilo, alquiloxi C1-C6, cicloalquiloxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, cicloalquiloxi alquilo C1-C6, alquiloxi cicloalquilo C1-C6, cicloalquiloxi cicloalquilo, alquiltio C1C6-alquilo C1-C6, alquiltio cicloalquilo C1-C6, cicloalquiltio alquilo C1-C6, cicloalquiltio cicloalquilo, alquilcarbonilo C1-C6, cicloalquil carbonilo, alquiloxicarbonilo C1-C6, cicloalquiloxi carbonilo, alquenilcarbonilo C2-C6, fenilo, furanilo o tiofenilo, en donde cada uno de los radicales que contiene carbono, opcionalmente se sustituye con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, o R1 es fenilo, furanilo, imidazolilo o tiofenilo, en donde cada uno de los anillos se sustituye opcionalmente con uno o más radicales a partir del grupo de halógeno, cicloalquilo y alquilo C1-C6,

R2

es hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-C6, cicloalquilamino, di-(alquil C1-C6)amino, di(cicloalquil)amino, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino-cicloalquilo C1-C6, cicloalquilamino-alquilo C1-C6, cicloalquilaminocicloalquilo, di-(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, di-(cicloalquil)amino-alquilo C1-C6, di-(alquil C1C6)amino-cicloalquilo, di-(cicloalquil)amino-cicloalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxicicloalquilo, alquiloxi C1-C6, cicloalquiloxi, alquiltio C1-C6, cicloalquiltio, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, cicloalquiloxi alquilo C1-C6, alquiloxi cicloalquilo C1-C6, cicloalquiloxi cicloalquilo, alquiltio C1C6-alquilo C1-C6, alquiltio cicloalquilo C1-C6, cicloalquiltio alquilo C1-C6, cicloalquiltio cicloalquilo, alquilcarbonilo C1-C6, cicloalquil carbonilo, alquiloxicarbonilo C1-C6, cicloalquiloxi carbonilo, alquenilcarbonilo C2-C6, fenilo, furanilo o tiofenilo, en donde cada uno de los radicales que contienen carbono, opcionalmente se sustituye con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, o R2 es fenilo, furanilo, imidazolilo o tiofenilo, en donde cada uno de los anillos se sustituye opcionalmente con uno o más radicales a partir del grupo de halógeno, cicloalquilo y alquilo C1-C6, preferentemente R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, R4 es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, R5 es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo C1-C6,

R6

es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, tiolalquilo C1-C6, alquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, fenilalquiltio C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6-(alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil (alquilo

C1-C6), alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6-amino alquilo C1-C6, fenilo, fenilalquilo C1-C6, en donde cada grupo fenilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, cicloalquiloxi o alquiloxi C1-C6, R7 es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo C1-C6,

o R6 y R7 representan juntos un grupo oxo o un grupo tioxo o R6 o R7 se unen junto con R4 o R5 para formar un grupo alquileno C1-C3 que se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de cicloalquilo, alquilo C1-C6, m es un número entero de 1 a 3, n es un número entero de 1 a 3, X es un grupo carbonilo o sulfonilo, preferentemente un grupo carbonilo, A es un enlace o NR8, en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, E es un enlace o NR9, en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, B es N o CR10, en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, D es N o CR11, en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, Y1 es CR12 o N, en el que C se sustituye con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1- C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6 o cicloalquilo Y2 es CR13 o N, en el que C se sustituye con R13 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6 o cicloalquilo, Y3 es CR14 o N, en el que C se sustituye con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6 o cicloalquilo, Y4 es CR15 o N, en el que C se sustituye con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbolnilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1- C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, cicloalquiltio, fenilo, dioxolano, tal como 1,3-dioxolano, dioxano, tal como 1,3-dioxano o dioxepano, tal como 1,3-dioxepano, estando cada uno de dichos anillos sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,

o Y1 e Y2 y/o Y3 e Y4 se unen juntos para formar un sistema de anillo, y en donde al menos uno de B y D es un átomo de nitrógeno para tratar una infección por helmintos.
16. Una composición antihelmíntica, en donde la composición comprende:

a) uno o más compuestos como se definen en la reivindicación 15; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y/o uno o más principios activos farmacéuticamente aceptables que difieren de dicho uno o más compuestos como se definen en la reivindicación 15.