JPS5929667A - カルボスチリル誘導体および強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なカルボスチリル誘導体及びその塩に関す
る。 本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式％式％ 〔式中Ｒは水素原子、フェニル低級アル＋ル基、ベニ、
Ｉリイル低級アル＋ル基、フェニル環上に置換基として
低級アルコ十シ基の１〜３個もしくは低級アル＋レンジ
オ＋シ基を有することのあるベシリイル基、又はフェニ
ル環上に置換基としてハロゲン原子の１〜３個を有する
ことのあるフェニル低級アルケニルカルボニル基を示す
。〕上記一般式（１）中Ｒで定義される各基及びそれら
の有し得る置換基の具体例としては夫々以下のものを例
示できる。 フェニル低級アル士ル基としては、ベシジル１．２−フ
ェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルづ０
ピル、４−フェニルづチル、！、１−ジメチルー２−フ
ェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルへ
＋シル、２−メチル−３−フェニルジＤじル等の炭素数
１〜６のアル＋ル基を有するフェニルアル士ル基を例示
できる。 ベシリイル低級アル＋ル基としては、ベンリイルメチル
、２−ベンリイルエチル、２−ベシリイル″ｊＯヒル、
３−ペンソイルづ０じル、１−メチル−２−ベンリイル
エチル＼２−ペンソイルブチル−３−ペンソイルづチル
、４−ペンソイルづチル、１，１−ジメチル−２−べ−
、Ｉリイルプチル、２−ベンリイルペンチル、３−ベシ
リイルペンチル、４−ペンリイルヘ＋シル等のベンリイ
ル基を置換基として有する炭素＠１〜６のアル士ル基を
例示できる。 低級アルコ士シ基としては、メト士シ、エト十３− シ、′Ｘ５ｏＸ５ｏポイソづロポ士シ、ブト＋シ、１ｔ
ｒｔ　　−ブト士シ、ペシチルオ十シ、へ＋シルオ十シ
基等の炭素数１〜６のアルコ士シ基を例示できる。 低級アル＋レンジオ十シ基としては、メチレンジオ士シ
・エチレシジオ十シ、トリメチレジジオ十シ基等の炭素
数１〜４のアル士しジジオ十シ基を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、及び沃素原
子を例示できる。 低級アル］士シ基の１〜３個又は低級アル＋レンジオ士
シ基を有することのあるベンリイル基としては、ベシリ
イル基、２−．３−もしくは４−メト士シベシリイル、
２−．３−もしくは４−エト十シベ：Ｊリイル、４−イ
ソづ０ポ＋シベシリイル、４−へ士シルオ士シベンリイ
ル、３，４−ジメト＋シベ：Ｊリイル、３，４−シェド
＋シベンリイル、２．５−ジメト士シベシリイル、３，
４．５−トリメト４− 十シベンリイル、３，４−メチレンジオ士シベンリイル
、３，４−エチレシジオ士シベシリイル、２，３−メチ
レンジオ士シベンリイル、３．４−）リメチレンジオ十
シベシリイル、２，３−テトラメチレジジオ十シベ、７
リイル基等のフェニル環上に炭素数１〜６のアル士ル基
を１〜３個有するか又は炭素数ｌ〜４のアル士しジジオ
士シ基を有するベンリイル基を例示できる。 フェニル環上に置換基としてハロゲン原子の１〜３個を
有することのあるフェニル低級アルケニルカルボニル基
としては、シンナモイル、４−フェニル−３−ブテノイ
ル、４−フェニル−２−ブテノイル、５−フェニル−４
−ベシテノイル＼５−フェニルー３−ペンテノイル、５
−フェニル−２−ペンテノイル、６−フェニル−５−へ
＋セノイル、６−フ１ニル−４−へ＋ｔノイル１６−フ
エ二シル−３−十ｔノイル、６−フェニル−２−へ＋ｔ
ノイルー２−メチルー４−フェニル−３−プテニル、２
−メチルーシシナ七イル、ｌ−メチルーシンナ七イル、
２−１３−もしくは４−り００シンナ七イル、２−．３
−もしくは、今一フルオＯシンナ七イル、２−２３−も
しくは４−プ０ムシンナ七イル、２−．３−もしくは４
−ヨードシンナ七イル、３Ｉ５−ジグ００シシナｔイル
１２゜６−ジクＯＯシシナ七イル１３１４−ジグ０ロイ
ルナ七イル、３，４−ジフルオロシンす七イル、３，５
−ジ′：５０ムシシナ七イル、３，４．５−）リクＤＯ
シンナ七イル１４−フルオ０フェニル−３−づテノイル
、４−（３−り０ロフエニル）−２−ブテノイルＸ５−
（４−プ０ムフェニル）−４−ペンテノイル、６−（３
，４−ジグ００フエニル）−５−へ＋ｔノイル、２−メ
チル−（２，５−ジ′Ｊ！０ムフ工二ル）シンナ七イル
１１−メチル−（３−り００フエニル）シンナモイル、
６−（３，４，５−ｔ−りづ０ムフエニル）−３−へ＋
セノイル基等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原
子の１〜３個を例示できる。 基は、カルボスチリル骨格の３位又は４位に結合してい
ることを示す。 上記一般式〔１〕で表わされるカルボスチリル誘導体は
、心筋の収縮を増強する作用（＠性愛力作用）、冠面流
量増加作用及び血圧降下作用（血管拡張作用）を有し、
例えばうつ血性心不全、増幅弁膜症、心房性細動、粗動
、発作性心房１性頻脈等の各種心臓疾患の治療のための
強心剤として有効である。特に上記一般式（＋）で表わ
される本発明誘導体は、優れた陽性変力作用、冠面流量
増加作用及び血圧降下作用を有する反面、心拍数の増加
作用は殆んど有していない点において特長付けられる。 又↓本発明のカルボスチリル誘導体は１持続時間が長く
、シかも吸収性がいいという特長を７− も有している。 本発明のカルボスチリル誘導体は、例えば下記反応行程
式−１に示す方法に従い製造することができる。 〔反応行程式−１〕 〔式中Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記において一般式〔２〕のカルボスチリル誘導体と、
一般式〔３〕のごペラジン誘導体との反応は無溶媒で、
又は通常の不活性溶媒中で、室温〜２００″Ｃ程度、好
ましくは室温〜１５０°Ｃの温度条件下、１時間〜３０
時間程度で完結する。不活性溶媒としては、例えばジオ
十サン、テトラしド８− Ｄフラン蔦エチレンクリコールジメチルエーテル１ジエ
チルエーテル等のエーテル類纂ベンぜシ１トルエン・＋
シレン等の芳香族炭化水素類；メタノール）エタノール
１イソプ０パノール等の低級アルコール類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホ士シト、へ＋寸メチルリン
酸トリアミド、アセトシ、アセトニトリル、〜Ｎ−メチ
ルじ０リドン等の極性溶媒を使用できる。上記反応は、
より有利には塩基性化合物を脱酸剤として用いて行なわ
れる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、トリプ０じルア兄シ、じリジン、十ノリン等の
第三級アミン類等を例示できる。また上記反応は、必要
に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウ
ム等の沃化アルカリ金属化合物又はへ士すメチルリシ酸
トリアミドを添加しても行ない得る。上記反応における
一般式〔２〕で表わされるカルボスチリル誘導体と一般
式〔３〕で表わされるじペラジン誘導体との使用割合は
、特に限定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常
前者に対し後者を等ｔル〜過剰量好ましくは等ｔル〜５
倍七ルとするのがよい。 本発明のカルボスチリル誘導体中ある種のものは、また
下記反応行程式−２に示す方法によっても製造すること
ができる。 〔反応行程式−２〕 （４）　　　　　　（５）　　　　　　臼り〔式中Ｒ′
はフェニル頂上に置換基として低級アルコ十シ基の１〜
３個もしくは低級アル＋レンジ寸キＺ、′Ｊｔふ盲＋７
＋と仁小ゑＬ　ｔ（−、ｄ〕１１甘Ｔ７　＋−↓−工二
ル環上に置換基としてハロゲン原子の１−３個を有する
ことのおるフェニル低級アルケニルカルボニル基を示す
。〕 上記反応行程式−２で示される方法は、一般式〔４〕で
表わされるカルボスチリル誘導体と一般式〔５〕で表わ
されるカル＄シ酸又はそのカルボ十シ基の活性化された
誘導体とを通常のアミド結合生成反応に従って反応させ
ることによシ実施される。 アミド結合生成反応は、公知の各種方法例えば（イ）混
合酸無水物法即ちカルボ）ＩＩ！（５）にアル＋ルハ０
カルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにカル
ボスチリル誘導体〔４〕を反応させる方法斎Ｏ活性エス
テル法１即ちカルボン酸〔５〕を一一二ト０フェニルエ
ステル’−Ｎ−し）’ｏ十シ］八へ酸イミドエステル１
　ｌ−しドロ士シベン９トリアリールエステル等の活性
エステルとしＮこれにカルボスチリル誘導体〔今〕を・
反応させる方法＄０９カル＄シイ三ド法即ちカルボン酸
〔５〕にカルボスチリル誘導体〔４〕をジシク０へ＋ジ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミタリール等の活性
化剤の存在下に縮合させる方法；・その他の方法、例え
ばカルポジ酸〔５〕を無水酢酸等の脱水剤によシカル＄
シ酸無水物としこれにカルボスチリル誘導体〔４〕を反
応させる方法、カルボン酸〔５〕と低級アルコールとの
エステルにカルボスチリル島導体〔４〕を高圧高温下に
反応させる方法、カルポジ酸〔５〕の酸ハ０ゲシ化物即
ちカルポジ酸パライトにカルボスチリル誘導体〔４〕を
反応させる方法等によシ実施することができる。またカ
ルポジ酸〔５〕をトリフェニルホスフィン＋ジエチルク
００ホスフェート等のリシ化合物で活性化し、これにカ
ルボスチリル誘導体〔４〕を反応させる方法等によるこ
ともできる。 上記（イ）に示す混合酸無水物法において、用いられる
混合酸無水物は通常のショツテン−Ｊ）ラマン反応によ
シ得られ、これを通常単離することなくカルボスチリル
誘導体〔４〕と反応させることによシ一般式（１）の本
発明誘導体が製造される。ショッテンーバウマシ反応は
１通常ショツテンーバウマン反応に慣用の塩基性化合物
１例えばトリエチルア三シ、トリメチルアミン箋じリジ
ン１ジメチルアニリン１Ｎ−メチル七ル本リンー１，５
−ジアザじシフ０（４，３，０）ノネシー５　（ＤＢＮ
）、１．５−ジアザヒシク０〔５，今、０〕ウンデｔ　
：Ｊ＝　５（ＤＢＵ）、１．４−ジアザじシフ０（２，
２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基及び炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム痔の無機塩基の存在下、約−２０〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃において、約５分〜ｌＯ時間
、好ましくは５分〜２時間を要して行われる。得られた
混合酸無水物とカルボスチリル誘導体〔４〕との反応は
、約−２０〜１５０”Ｏ。 好ましくは璽０〜５０℃において約５分〜３０時間、好
ましくは約５分〜２４時間を要して行われる。また上記
混合酸無水物法は、一般にこの種混合酸無水物に慣用の
溶媒、具体的に紘塩化メチレジ箋り００ホルム〜ジク０
０エタン等のハ０ゲシ化炭化水素類；ベンｔ！：Ｊ１ト
ルエン、−ｔ−シレシ等の芳香族炭化水素類；ジエチル
エーテル）テトラしドロフラシージメト十シエタシ等の
エーテル類；酢酸メチル、Ｗｐ酸エチル等のエステル類
逼べＮ−ジメチルホルムアミド１ジメチルスル本土シト
−へ士すメチルリシ酸トリア三ド等の非づ０トン性極性
溶媒などの適当な溶媒中で行なわれる。該反応において
は、また上記シ３ツテシーバウマシ反応で使用されると
同一の塩基性化合物を反応系内に存在させるととも可能
である。尚上記混合酸無水物の製造において使用される
アルキへ八Ｄカルポジ酸としては１り００蟻酸メチルー
プ〇七蟻酸メチル１り０ロ蟻酸工予ル１づ口を蟻酸エチ
ル１り００蟻酸イソブチル等を例示でき、之等は通常カ
ルボスチリル誘導体〔４〕に対し少なくとも等ｔル量、
好ましくは約ｌ〜２倍モル量用いられる。 またカルボ′Ｊ酸〔５〕乃至そのカルボ＋シル基の活性
化された誘導体の使用割合は、通常カルボスチリル誘導
体〔４〕に対して少なくとも等モル量、好ましくは約ｌ
〜２倍モル量とするのが好ましい。 上記０に示す活性エステル法は、例えばＭ、−しド０士
シコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれば、
反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該溶
媒としては、具体的には塩化メチレン−り００ホルム−
ジグ００エタン等のハロゲン化炭化水素類；ベニＪｔ！
ン、トルニジ、＋シしシ等の芳香族炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、テトラしドロフラジ１ジメト＋シエタン等
のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類
ＩＮ、Ｎ−ジメ予ル本ルムアミド１ジメチルスル本中シ
ト１へ十寸メチルリン酸トリア三ド等の非プロトン性極
性溶媒などが挙けられる。反応は、０〜１５０℃、好ま
しくは１０〜１００℃で、５〜３０時間で終了する。カ
ルボスチリル誘導体〔４〕とＮ−じドロ＋シコハク１藪
イミドエステルとの使用割合は、後者に対して前者を通
常、少なくとも等カル、好ましくは、等七ル〜２倍七ル
とするのが望ましい。 上記（へ）に示すその他の方法のうちカルボン酸ハライ
ドにカルボスチリル誘導体〔４〕を反応させる方法を採
用する場合、該反応は塩基性化合物の存在下、適当な溶
媒中にて行なわれる。塩基性化合物としては公知のもの
を広く使用でき、例えば上記ショッテンーバウマシ反応
に用いられる塩基性化合物のほかに水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ−）Δ
等を挙げることができる。溶媒としては、上記ショッテ
ンーバ、ウマシ反応に用いられる溶媒のほかに例えば水
、じリジン、アセトシーアセトニトリル等又伏上記溶媒
の二つ以上の混合溶媒等を挙げることができる。カルボ
スチリル誘導体〔４〕とカルボン酸ハライドとの使用割
合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択されるが、
通常前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等七ル〜５倍七ル量用いるのがよい。該反応は通
常−２０〜１８０　’Ｏ程度、好ましくは約θ〜１５０
℃にて行なわれ、一般に５分〜３０時間で反応は完結す
る。 またカルボン酸〔５〕をトリフェニルホスフィシやジエ
チルクロ０ホスフエート等のリン化合物で活性化し、こ
れにカルボスチリル誘導体〔りを反応させる方法線、適
当な溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒としては
反応に影響を与えないものなら何でも使用できるが、具
体的には塩化メチレジ為り００本ルムＳジクロＯエタシ
等のへ〇ゲシ化炭化水素類蓄ベニ／１！ン−トルエ：Ｊ
１十シレシ等の芳香族炭化水素類Ｉジエチルエーテル、
テトラしド０７ラン＼ジメト＋シエタシ等のエーテル類
蓚酢酸メチル１酢酸エチル等のエステル類逼Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１ジメチルスルホ十シト−へ十サメ
チルリン酸トリアミド等の非づ０トン性極性溶媒などが
挙げられる。上記反応では１力ルボスチリル誘導体〔４
〕自体が塩基性化合物として働くため、これを理論量よ
り過剰量用いることによシ反応線進行するが、好ましく
は他の塩基性化合物例えば、トリエチルア三シ１トリメ
チルアミシ、じリジン、ジメチルアニリルＳＮ−メチル
七ル本り１、ＤＢＮ、ＤＢＵＳＤＡＢＣＯ等の有機塩基
及び炭酸カリウム１炭酸ナトリウム−炭酸水素カリウム
１炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いる。該反応は
約０−１５０℃、好ましくは約０〜１００℃において行
なわれ、反応時間は約１〜３０時間である。カルボスチ
リル誘導体〔今〕に対するリン化合物及びカルポジ酸〔
５〕の使用割合は、夫々通常少なくとも等モル量程度、
好ましくは約　　　　。 １〜３倍七ル量とされる。 噛４業嵩朗のｈ　ｗ、　！！　７塔ＩＩ　１、鍾道仕山
ハ柚の龜る種のものは、下記反応行程式−３に示すよう
に一般式（１）中Ｒが水素原子である本発明のカルボス
チリル誘導体を出発原料として製造することができる。 〔反応行程式−５〕 （６）　　　　　　　　　　（ｌす 〔式中Ｒ１／は１フ工ニル低級アル＋ル基又はベンリイ
ル低級アル十ル基を示す。Ｘｌ　　はハロゲン原子１低
級アルカンスルホニルオ＋シ基１アリールスルホニルオ
＋シ基又はアラル＋ルスルホニルオ十シ基を示す。〕 即ち一般式〔１りで・表わされる本発明誘導体は、一般
式〔６〕で表わされる化合物と、一般式〔７〕で表わさ
れる化合物とを反応させることにより製造される。 上記反応は、前記した（２）に示すカルボン酸ハライド
にカルボスチリル誘導体〔４〕を反応させる方法と同様
の操作及び条件下に実施することができる。また該反応
においては、例えばヨウ化カリウム、３つ化ナトリウム
等のアルカリ金属ヨウ化物やへ＋サメチルリシ酸トリア
ミド等を反応系内に添加存在させることができ、これに
より反応をよシ有利に進行させることができる。 尚上記において用いられる一般式〔７〕の化合物は、い
ずれも公知であシ、該一般式〔７〕中Ｘ１　　で定義さ
れるハロゲン原子は具体的には塩素、弗素、臭素及びヨ
ウ素原子であり、低級アルカンスルホニルオ十シ基とし
ては、具体的にはメタンスルホニルオ十シ為エタンスル
ホニルオ十シーイソプ０バンスルホニルオ十シ１づ０バ
ンスルホニルオ十シ１プタシスルホニルオ＋シ、ｔａｒ
ｔ−ブタンスルホニルオ十シ１ペシタンスルホニルオ＋
シ、へ十すシスル小ニルオ十シ基等を例示でき、アリー
ルスルホニルオ十シ基としては、具体的にはフェニルス
ルホニルオ十シ１４−メチルフェニルスルホニルオ十シ
１２−メチルフェニルスルホニルオ十シＳ４−二トロフ
ェニルスルホニルオ十シ、４−メト＋シフェニルスルホ
ニルオ士シー３−り０ルフエニルスルホニルオ十シ、α
−ナフチルスルスルホニルオ十シ１２−フェニルエチル
スルホニルオ十シＳ４−フェニルづチルスル車二ルオ十
シ１４−メチルベンジルスルホニルオ士−シＳ２−メチ
ルベンジルスルホニルオ十シＳ４−二ト０ベンジルスル
本ニルオ十シ１４−メト十シベンジルスルホニルオ十シ
、３−り０ルベ：Ｊジルスルホニルオ十シ）α−ナフチ
ルメチルスルホニルオ＋シ基等の置換又は未置換のアラ
ル＋ルスル本ニルオ十シ基を例示できる。 また本発明のカルボスチリル誘導体は、下記反応行程式
−４に示す方法によっても製造することができる。 〔反応行程式−４〕 ［１：８）　　　　　　　　　　　　　（１）〔式中Ｒ
は前記に同じ。Ｘ２　はハロゲン原子１低級アルカンス
ルホニルオ十シ基為アリールスルホニルオ士シ基１アラ
ル＋ルスルホニルオ十シ基又は水酸基を示す。〕 上記一般式〔８〕の化合物と一般式

〔９〕の化合物との
反応は、用いる一般式

〔９〕の化合物の種類特にそのＸ
２　　で定義される基に応じて以下の如くし実施例 即ちＸ２　がハロゲン原子、低級アｎ、力”ｒ　’７１
．虫ニルオ十シ基１アリールスル本二ルオ＋シ基又はア
ラル＋ルスルホニル基でるる一般式

〔９〕の化合物を利
用する場合、上記反応は適当な不活性溶媒中塩基性縮合
剤の在任下又は不存在下にて行なわれる。用いられる不
活性溶媒としては、例えばベシぜン、トルエン、十シし
ン等の芳香族炭化水素類纂メタノール）エタノール＼イ
ソづＯパノール−ブタノール等の低級アルコール類；酢
酸Ｓ酢酸エチル、ジメチルスルホ＋シトＳジメチルホル
ムアミド１へ＋サメチルリン酸トリア三ド等を挙げるこ
とができる。また塩基性結合剤としては、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸木
葉カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の全属水醗化物、ナトリウムメチレート、ナトリ
ウムメチレート等の金属アルコラードＳじリジル１トリ
エチルアミシ等の第３級アミシ等を挙げることができる
。一般式〔８〕の化合物と一般式

〔９〕の化合物との使
用割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すれば
よいが、前者に対して後者を通常少なくとも等モル量程
度、好ましくは等七ル〜５倍七ル量用いるのがよい。該
反応は通常４０〜１２０°Ｃ程度、好ましくは５０〜１
００°Ｃにて行なわれ、一般に５〜３０時間程度で反応
は終了する。 Ｘ２　が水酸基である一般式

〔９〕の化合物を利用する
場合、一般式〔８〕の化合物と一般式

〔９〕の化合物と
の反応は、脱水縮合剤の存在下、無溶媒下又は適当な溶
媒中にて行なわれる。使用される脱水縮合剤としては例
えばポリリン酸等の縮合リン酸類；正すシ酸、焦リン酸
、メタリ：Ｊｔ１１等のリン酸類；正面リン酸等の亜リ
ン酸類；五酸化リン等の無水り、７ｒＩＩ類多塩＃１硫
酸１ホウ酸等の酸類；リン酸ナトリウム、ボロンホスフ
ェート、リシ酸第二鉄−リシ酸アルミニウム等の金属リ
ン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム１ラネーニ
ツケル等を挙げることができる。また使用される溶媒と
しでは例えばジメチルホルムアミド１テトラリシ等の高
沸点溶媒を挙げることができる。一般式〔８〕の化合物
と一般式

〔９〕の化合物との使用割合は、特に限定がな
く広い範囲内で適宜選択することができるが、通常前者
に対して後者を等ｔル量程度以上、好ましくは等ｔル〜
２倍七ル量、用いるのがよい。脱水縮合剤の使用量は、
特に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般式〔
８〕の化合物に対して通常触媒量以上、好ましくは０．
５〜５倍七ル量程度用いるのがよい。上記反応では酸化
反応を防止する目的で、不活性ガス気流中例えば二酸化
炭素又は窒素気流中で反応を行なうのが望ましい。反応
は常圧下及び加圧下のいずれでも行ない得るが、常圧下
にて行なうのが好適である。 また上記反応は通常１００〜３５０″Ｃ程度、好ましく
は１２５〜２５５℃にて好適に進行し、一般に３〜ｌＯ
時間程度で反応は終了する。尚上記反応においては一般
式

〔９〕の化合物を塩の形態で使用してもよい。 更に、一般式（１）中Ｒが水素原子である本発明のカル
ボスチリル誘導体は、下記反応行程式−５及び−６に示
す方法によっても製造することができる。 〔反応行程式−５〕 〔式中Ｒ“′はα位にフェニル基が置換したα−フェニ
ル低級アル＋ル基を示す〕 即ち本発明カルボスチリル誘導体〔６〕は、一般式〔ｌ
Ｏ〕　　の化合物を還元することによシ収得できる。該
還元反応は、通常の接触還元反応によシ行ない得る。触
媒としては例えばパラジウム、バラジウムー炭素、プラ
チナ、ラネーニッケル等を使用できる。その使用量は通
常の触媒量とすることができる。該反応り一般には−例
えば水−メタノール１エタノール−イソプロパノール等
の低級アルコール類、ジオ＋サン１テトラしドロフラン
等のエーテル類、へ＋サン１シク０へ士サン１酢酸エチ
ル等の適当な溶媒中で実施される。また反応は常圧及び
加圧下のいずれでも進行するが、常圧を採用するのが好
ましい。反応温度は通常θ〜１００℃程度、好ましくは
室温〜７０℃程度とするのがよく、約３０分〜６時間程
度で反応は完結する。 〔反応行程式−６〕 （１１）　　　　　　　　　（６） 〔式中Ｒ““は、フェニル環上に置換基として低級アル
コ十シ基の１〜３個もしくは低級アル＋レンジオ＋シ基
を有することのあるベンリイル基又はフェニル環上に置
換基としてハロゲン原子の１〜３個を有することのある
フェニル低級アルケニルカルボニル基を示す。〕 上記反応行程式−６に従う一般式（１１）　　の化合物
からのカルボスチリル誘導体〔６〕の製造は、通常の加
水分解反応条件下に行なうことができる。 該加水分解反応は、よシ具体的には例えば適当な触媒の
存在下、不活性溶媒中、約５０〜１５０″Ｃ１好ましく
は約８０〜１２０°Ｃの温度条件下、約３０分〜１５時
間程度を要して行なわれる。触媒としては通常慣用され
る加水分解反応触媒例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸
、トリフジオ０＃酸等の有機酸等の酸類又は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩
基性化合物、ナトリウムメチラート−カリウムメチラー
ト等の有機塩基性化合物等の塩基類を使用できる。 また不活性溶媒として杜、例えば水１メタノール１エタ
ノール１イソプＯパノール等の低級アルコール類、ジオ
＋ｔｊ：、１％テトラしドロフラジ等のエーテル類又は
これ等の含水溶媒等を例示できる。 更に本発明カルボスチリル誘導体は、下記反応行程式−
７に示す別法によっても製造することができる〇 〔反応行程式−７〕 （１２）　　　　　　　　　　　　（１４）〔１５〕 、Ｕ 〔ｌ（〕 〔式中Ｒ１及びＲ２は夫々低級アルコ十シ基を示す。Ｘ
及びＲは上記に同じ。Ｘ３　はハロゲン原子を示す。〕 上記反応行程式−７において、一般式〔１２〕　の化合
物と一般式〔１３〕　の化合物との反応は、前述したカ
ルポジ酸ハライドに〜カルボスチリル誘導体〔４〕を反
応させる方法と同様の操作及び条件下に実施することが
できる。 一般式〔１４〕　　の化合物と一般式〔３〕の化合物と
の反応は、前記一般式〔２〕の化合物と一般式〔３〕の
化合物の反応と同様の条件下で行うことができる。 一般式〔１５〕　　の化合物の加水分解反応は、塩酸、
臭化水素酸、硫ｍ等の鉱酸の存在下、水、メタノール、
エタノール等の低級アルコール類又はそれらの混合溶媒
中、通常室温〜１２０℃で約５分〜３時間を要して実施
できる。 一般式〔１６〕　　の化合物の連化反応は、塩基性化合
物の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。使用
される塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム１炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、
ナトリウム、カリｔり等のアルカリ金属ｉナトリウムエ
チラート、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アル
コラード類蓼トリエチルアミ：Ｊ−トリプロピルア三シ
ーじリジン−％ジメチルアニリシ〜Ｎ−メチルｔルホリ
シ等の有機塩基等を例示できる。使用される溶媒として
は、例えばジオ十サン、テトラしドロフラン１エチレ：
、Ｉクリコールジメチルエーテル１ジエチルエーテル等
のエーテル類；ベン［バドルエン１＋シレン等の芳香族
炭化水素類；メタノール、エタノール１イソプ０パノー
ル等の低級アルコール類；塩化メチレン１クロロホルム
１ジクｏｏエタシ等のハロゲン化炭化水素類；アセトニ
トリル〜Ｎ、Ｎ−ジメチル本ルムアミド、ジメチルスル
本生シト１へ十すメチルリシ酸トリアミド等を例示でき
る。反応温度は、通常室温〜２ｏｏ℃、好ましくは５０
〜１５０℃とされ、反応は約５分〜３時間程度で終了す
る。塩基性化合物の使用割合は特に限定されず広い範囲
内で適宜選択されるが、通常一般式〔１６〕　の化合物
に対して、少なくとも等ｔル、好ましくは等ｔルー５倍
七ル量使用するのがよい。 本発明の一般式〔１〕で表わされるカルボスチリル誘導
体は、下式に示すようにラクタム−ラクチム型の互変異
性をとることができ、本発明は之等いずれの形態の化合
物をも包含するものである。 （１／）　　　　　　　　　　（ｌｒ）〔式中Ｒは前記
に同じ。〕 本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることによシ容易に酸付加塩とするこ
とができる。核酸としては例えば〜塩＃１１硫酸、す：
、Ｉ＃、臭化水素酸等の無機酸１シ１つ酸１マレイン＃
１％フマール酸１リンゴ酸、酒石酸、クエシ酸、安臭香
酸等の有機酸を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては１例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムク０マドクラフイー、プレバラテイプ薄層り０
マドクラフイー等を列示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。 一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤１滑沢剤などの稀
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリラム、ブドウ糖、
尿素、デシプシ、炭酸カルシウム、力オリシ１結晶ｔル
０−ス、ケイ酸などの賦形剤１水１エタノール１プＤパ
ノール為単シ０ツづ、ブドウ糖液、ブンつン液、ゼラチ
シ溶液、カルボ士ジメチルｔルＯ−ス１ｔラック１メチ
ルセルロース、リシ酸カリウム、ポリじニルじ０リドン
などの結合剤、乾燥ダシづン、アル平ン酸ナトリウム１
カシテン末１ラミナラシ末１炭酸水素ナトリウム−炭酸
カルシウム１ポリオ十ジエチレンツルじタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム１ステアリニア酸七ノ
ジリｔリド、−ｊ！Ｊプ１、乳糖などの崩壊剤、白糖、
ステアリン１カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制
剤、第四級アン七ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
などの吸収促進剤、クリｔリシ、ダンプシなどの保湿剤
、ヂシプン、乳糖、力オリシ、ベシトナイトーコロイド
状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ酸末、ポリエチレ、７クリコールなどの滑沢剤など
が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチ、被包錠、腸溶破錠、
フィルム］−テインク錠あるいは二重錠１多層錠とする
ことができる。 乳剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳
糖、デシづシ、カカオ脂、硬化植物油１カオリン１タル
クなどの賦形剤、アラビアゴム末１トラガント末）ｔ！
ラチン１エタノールなどの結合剤１ラミナラン１カンテ
ンなどの崩壊剤などのが例示できる。２坐剤の形態に成
形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使
用でき、例えばポリエチレンクリクール、カカオ脂、高
級アルコール−高級アルコールのエステル類１ｔ！ラチ
シ１半合成シリｔライドなどを挙げることができる。注
射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、
稀釈剤としてこの分野において慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール１プ０じし
ニアクリコール、エト＋シ化イソステアリルアルコール
％ポリオ十シ化イソステアリルアルコール−ポリオ十シ
エチレシソルピタン脂肪酸エステル類などを挙げること
ができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはタリｔリシを製剤中に
含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤などを添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を
該製剤中に含有せしめてもよい。 かくして調製される医薬製剤（強心剤）中に含有される
べき一般式（１）の化合物の量トとくに限定されず広範
囲に選択されるが、通常全製剤組成物中１〜７０重量％
、好ましく［１〜３０重量％とするのがよい。 また上記強心剤の投与方法は、とくに制限はなく、各種
製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度
などに応じた方法で投与される。 例えば錠剤、九錠、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
カプセル剤の場合には経口投与される。まだ注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され１さらに社必要に応じて
単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内投与される。 上記強心剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などによシ適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体重
ｔＵ当クシ約０．０１〜１０哩するのがよい。ｉた、投
与単位形態中に有効成分を０．１〜２００〜含有せしめ
るのがよい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例１ ａ−ア三ノベシズアルゲしドジメチルアｔタール１１．
７　Ｆ及び炭酸カリウム１４．５ｆをアセトシ７０ｍ及
び水３５Ｉｄに溶解し、水冷攪拌下、り００アｔチルク
０ライド１１．９　ｆを滴下する。水冷下１．５時間攪
拌反応後、反応混合物をＩＮ水酸化ナトリウム中に注ぎ
込み１クロロホルムで抽出する。有機層を水洗、つづい
て飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去して、油状物として０−（α−り００アｔチ
ルアミノ）ベンズアルダしドジメチルアｔタール１６．
７１を得る。 参考例２ 、−（α−り００アｔチルアミノ）ベンズアルダしドジ
メチルアセタール１６．７ｆ〜トリエチルアミン１４．
４Ｈ！及びベンジルじペラジ：、１１５．４Ｆをアセト
ニトリル１６０ｇ／に溶解し５０〜６０℃で３時間攪拌
する。反応終了後、反応混合物をＩＮ水酸化ナトリウム
中に注ぎ込み、り００ホルムで抽出する。有機層を水洗
、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた０
−（４−ベンジル−１−じペラジニルア七チルアミノ）
ベンズアルダしドジメチルアセタールをメタノール５〇
−及び水５０ｄに溶解し、濃塩酸を加え／’Ｈ＜１とし
、５分間加熱還流する。溶媒を減圧留去し、残渣にアセ
トンを加えて結晶化しメタノール−エーテルよシ再結晶
して０−（４−ベンジル−１−じペラジニルアｔチルア
ミノ）ベンズアルダしド２１．５Ｆを得る。 実施例１ ４−り００カルボスチリル３．９ｇをへ＋サメチルリン
酸トリア三ド３０ｍ１に溶解し、ベニ、、ジルじペラジ
ン９．６ｇを加えて、１２０〜１３０°Ｃで４時間攪拌
する。冷後氷水中に注ぎ込み、析出する結晶を戸数する
。エタノール−水より再結晶して、無色針状晶の４−（
４−ベンジル−１−ｅ′ベラジニル）カルボスチリル・
ｌ塩酸塩７．Ｏｆを得る。 ｍ戸、２９３．５−２９５°Ｃ（分解）実施例１と同様
にして適当な出発原料を用いて下記実施例２〜９の化合
物を得る。 上記実施例＆６〔注１〕の化合物の核磁気共鳴スペクト
ル分析結果（２，２，３，３，０−ペシターｊ！ｌ−テ
０−３−（トリメチルシリル）−プ０じオニツクアシッ
ドを内部標準指示薬とする）を次に示す。 δ　　（ＤＭＳＯ−ｄ　　）　： 戸戸ｍ ３．２６（ｊ、８Ｈ） ５．８５（１，１＃） ６．９０〜７．７５（ｓｔ、４Ｈ） ９．１５〜１０．８５Ｃｂｒ、、Ｉ／／、Ｄ２０添加に
より消失）１０．８８〜１１．７５Ｃｂｒ、、　ＩＨ，
Ｄ２０添加にょシ消失）実施例１０ ３−（１−じペラジニル）カルボスチリル０．５ｆ及び
トリエチルアミン０．７−をジクｏｏメタン４１ｓｔに
懸濁し、水冷攪拌下、３−４”ｉメト＋シベシリイルク
０ライド０．５Ｔｆのジクロ０メタ：、１４ｄ溶液を滴
下する。滴下後室温で１時間攪拌する。 反応終了後反応混合物をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液に
注ぎ込み、り００ホルム抽出する。有機層を水洗、つづ
いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を留去し、エタノールより再結晶して、淡黄色粉末
状晶の３−〔今一（３゜４−ジメト＋シベン９イル）−
１−じペラジニル〕カルボスチリル０．３３Ｆを得る。 ４戸、　　２０６−２０９°Ｃ １実施例１Ｏと同様にして、適当な出発原料を用いて、
前記実施例７，８及び９の化合物を得る。 実施例１１ ４−ごベラジニル力ルポスチリル１．Ｏｆ、炭酸カリウ
ム１．１１Ｆ、ペンシルク０ライド６１４”ｊ及びジメ
チルホルムアミド２０Ｗｔｌの混合物を７０〜８０℃に
て４時間攪拌する。多量の水に注ぎ９００ホルムにて抽
出する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、り００
ホルムを留去する。得られた化合物をメタノール−塩酸
に溶解し、溶媒を留去後、粗結果をエタノール−水で再
結晶して、”７２９３．５〜２９５℃（分解）の４−（
４−ベンジル−１−ピペラジニル）カルボスチリル・１
塩酸塩４８岬を得た。 無色針状晶 実施例１１と同様にて前記実施例２及び５の化合物を得
る。 実施例１２ コハク醗イミＦ　　３ｅａ−−；メト＋シベシリエート
１２３′ｑと３−（１−じペラジニル）カルボスチリル
１２１岬とをジメチルホルムアミド２　ｍｌに溶解し、
−昼夜攪拌する。反応混合物に水を加え、りＯＯホルム
で抽出し１水及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールから
再結晶して、３−（４−（：３，４−ジメト＋シベ、７
リイル）−１−じペラジニル〕カルボスチリル８７１１
１ｉ１を得る。 ４戸、２０６−２０９℃、淡黄色粉末状晶実施例１２と
同様にして、適当な出発原料を用　　　′いて、前記実
施例７．８及び９の化合物を得る。 実施例１３ ３．４−ジメト＋シ安息香酸４．８ｆ及びトリエチルア
ミ：Ｊ４Ｗ１１のジメチルホルムアミド５０−溶液に１
イソプチルク００ホルメート３，８７ｆ（Ｄ、！；メチ
ルホルムアミド２耐浴溶液滴下する。水冷下３０分間攪
拌後、３−（１−じペラジニル）カルボスチリル７．２
１のジメチル車ルムア！ド３−溶液を滴下し、室温で３
０分、続いて５０〜６０℃で１時間攪拌する。反応混合
物を多量の飽和食塩水に注ぎ込み、りｏＯホルム抽出し
、水洗後乾燥する。溶媒を留去して残渣をエタノールか
ら再結晶して、３−Ｃ４−Ｃ５，４−ジメト＋シベシリ
イル）−１−じペラジニル〕カルポス４リル２．Ｏｆを
得る。 ＃１／、　２０６−２０９℃、 淡黄色粉末状晶 実施例１３と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例７．８及び９の化合物を得る。 実施例１４ エタノール１００ＩＩｌに１工予ル　３，４−ジメト十
シベシリエート１．９ｇ−ナトリウムエチラート０．５
ｆ及び３−（１−じペラジニル）カルボスチリル２．１
１を加え、オートクレーブ中、１１０気圧、１４０〜１
５０℃にて６時間反応させる。今後、反応液を減圧上濃
縮し、残渣をりｏｏホルム２００　ｍｌに溶解させ、１
％炭酸カリウム水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したの
ち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られる
残渣をシリカゲルカラムク０マドクラフイー（シリカゲ
ル：ヮ］つＣ−２００、溶出液：りｏｏホルム：メタノ
ール（Ｖ／Ｖ）＝２０　：　Ｉ　）で精製し、粗結晶を
エタノールから再結晶して、３−（４−（３，４−ジメ
ト十シベシリイル）−１−じペラジニル〕ｈルボスチリ
ル２１０Ｗｆを得る。 ｍｌ、２　０　６　−　２　０　９℃ 淡黄色粉末状晶 実施例Ｉ４と同様にして、適当な出発原料を用いて１前
記実施例７，８及び９の化合物を得る。 実施例１５ ３、今一ジメト＋シ安息香＃　１．８　Ｆをジオ十サン
２０ｇ１及び塩化メチしシ２０Ｍ１の混合溶媒に加えて
・外部水冷攪拌下、これにＮ、Ｎ−ジシク０へ十ジルカ
ルボジイミド２．１ｆｔ−塩化メチレン５ｄに溶かした
溶液を１０〜２０°０に保持しつつ滴下する。滴下後反
応混合物に３−（１−じペラジニル）カルボスチリル２
．４３ｆを加え、３．５時間攪拌する。析出する結晶を
沖去し、Ｐ液を減圧上濃縮乾固する。得られた残渣を塩
化メチレジ１００ｗＪに溶解し、有機層を５％塩酸水溶
液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄した
のち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上溶媒を
留去し１残渣をエタノールから再結晶して淡黄色粉末状
晶の３−（４−（３，４−ジメト十シベシリイル）−１
−じベラジニル〕カルポス予すル０．７９を得る。 融点２０６−２０９°Ｃ 実施例１５と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例７，８及び９の化合物を得る。 実施例１６ ３．４−ジメト＋シ安息査酸９５３Ｉｖ及びトリエチル
アＥｐ０．８ｍをテ）５しＦＤ’７５ｐ（７’＃Ｆ）１
０ｓｊに溶解させ、室温攪拌下に１．；エチルクロ０ホ
スフエート１゜ＯｆのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下し室温
で３時間攪拌する。この亀のに３−（１−じペラジニル
）カルボスチリル１．４ｆのＴＨＦ１０１１１ｆｉｉｉ
液を滴下し、室温でさらに１０時間攪拌する。反応終了
後析出晶を枦去し、母液を濃縮して、残渣に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を注ぎ１９００本ルム抽出する。有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄し一硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去する。エタノールよシ再結晶して、３
−〔４−（３，４−”：ｒメト＋シベシリイル）−１−
ヒぺラジニル〕カルボスチリル１．ＩＮを得る。 ｍ戸、２０６−２０９　℃ 淡黄色粉末成品 実施例Ｉ６と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例７，８及び９の化合物を得る。 実施例１７ 金属ナトリウム４．６２をエタノール１５０ｓ／に溶解
し、それにσ−１−ベシジルー１−じペラジニルアｔチ
ルアミノ）ベンズアルデヒド９．７４１を加え、攪拌下
１時間加熱還流する。反応後、反応混合物を氷水に注ぎ
込み、析出晶を戸数し、得られた粗結晶をメタノール−
塩酸に溶解した後、減圧上溶媒を留去し、残渣をメタノ
ールよシ再結晶して無色針状晶の３−（４−ベンジル−
１−じベラジニル）カルボスチリル・ｉｍｍ塩・％水和
物３．５４ｆを得る。 ｍ戸、２９４−２９６℃（分解） 実施例１７と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
実施例１及び３〜９の化合物を得る。 実施例１８ ３−（４−ベンジル−１−じベラジニル）カルボスチリ
ル３．４ｆをエタノール−水（３：ｌ）６０ｍ及び濃塩
酸３ｄに溶解し、５０％含水５％パラジウム炭素１．５
１を加えて常圧下、４０〜５０℃で接触還元を行なう。 反応終了後触媒をｐ失し、溶媒を留去し、エタノール−
水で結晶化させて３−（１−じペラジニル）カルボスチ
リル・ｌ塩酸塩・／水和物２．７２ｆを得る。 ｍ戸、３００℃以上 無色柱状晶 実施例１８と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
実施例６の化合物を得る。 実施例１９ ４−アミノカルボスチリル９．２４ｇ、Ｎ、Ｎ−（ジー
β−プＯｖ：エチル）−３，４−ジメト＋シベンスア三
ド１８．３ｆ及びメタノール７０ｍの混合物を１５時間
攪拌−流する。今後炭酸カリウム３．０６ｆを加えて８
時間攪拌還流する。今後析出する結晶を戸数する。メタ
ノールで洗浄し、エタノールークＯＯホルムで再結晶し
て４−（４−（３，４−ジメト十シベンリイル）−１−
じペラジニル〕カルボスチリル８．２Ｆを得る。 ｍ戸、　　　１５８−１５９°Ｃ 無色プリズム成品 実施例１９と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例１〜８の化合物を得る。 実施例２０ ４−アミノジしドロカルボスチリル２．７ｆ、Ｎ。 Ｎ、−、（ジー２−しド０十ジエチル）−：Ｓ、４−ジ
メト十シベ：７′ｉアミド５．９ｆ及び８５％す：Ｊｒ
ａ　８．６２を攪拌下１６５〜１７５℃にて４．５時間
反応させる。放冷後水層５０ｓＺを滴下溶解し、４８％
水酸化ナトリウム水溶液で中和し、り００ホルムで抽出
する。炭酸カリウムで脱水後、りｏＯ本ルムを留去し、
エタノール−クロロホルムで再結晶して４−（４−（３
，４−ジメト十シベンリイル）−１−じペラジニル〕カ
ルボスチリル４．５１を得る。 ｍ戸、　　　１５８−１５９°Ｃ 無色プリズム成品 実施例２０と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例１〜８の化合物を得る。 実施例２１ ４−（４−（３，４−ジメト＋シベシリイル）−１−じ
ベラジニル〕カルボスチリル１．２９を水４耐に懸濁し
、濃塩酸４　ｍｌを加えて１時間加熱還流しながら攪拌
する。反応終了後溶媒を減圧消失し、残渣にア七トシを
加えて結晶化させる。この吃のをエタノール−水よシ再
結晶して、４−（ｌ−じペラジニル）カルボスチリル・
ｌ塩酸塩・％水和物０．６６ｆを得るＯ ｍ戸、３００℃以上 無色針状晶 以下本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験例を挙げ
る。 製剤例１ ４−（１−ごペラジニル）カルボスチリル　　′５５□
岬デ：７″ｊｖ　　　　　　　　　　　　１３２１ｖマ
グネシウムステアレート　　　　　　１ｓＷｖ計　　　
　　　　　　　　　２００■ 常法によ）１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。 製剤例２ ４−（ｌ−じペラジニル）カルボスチリル　　１０１１
ｖ５！ｙ−ｊ、Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　１２
７ｗｇマグネシウムステアレート　　　　　　　　　１
８１１ＩｆＩ乳糖　　　　　　４５〜 ｔｉｔ　　　　　　　　　　　　　２００１１ｖ常法に
よシ１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。 製剤例３ ４−（ｌ−ごペラジニル）カルボスチリル　５００ダポ
リエチレンジリコール　　　　　　　　　　０．３ｆ（
分子量：４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９ｇポリオ十ジ
エチレンツルじタシｔノオレエ　０．４ｆ−ト メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　０．１１メチルー
パラベシ　　　　　　　Ｏ，１８ｆづ０ヒル−バラへ、
７０．０２１１ 注射用蒸留水　　　　　　　　　１００ｄ上記パラベン
類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪
拌しながら８０°Ｃで蒸留水に溶解する。得られた溶液
を４０°Ｃまで冷却し、これに本発明化合物１ポリエチ
しンクリ］−ルおよびポリオ十ジエチレンツルじタシ七
ノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペ
ーパーを用いて滅菌濾過して、１ｇ／づつアシプルに分
注し、注射剤を調製する。 薬理試験 体重８〜１３幻の雌雄雑種成犬にペシトバルじタールの
ナトリウム塩を３０ｄ／＃の割合で静脈内投与し、麻酔
にかける。ヘパリンのすトリウム塩を１００（１’／峠
の割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。 標本は主に乳頭筋及び心室中隔から或シ、前中隔動脈に
挿入したカニユーレより、供血犬から導かれた血液で１
００ｍ１１＃ｆの定圧で潅流される。供血犬は体重１８
〜２７〜で、予めペシトバルじタール・ナトリウム塩３
０ＷｌｋＱを静脈内投与して麻酔し、ヘパリン・ナトリ
ウム塩１０００Ｕ／ｋｇを静脈内投与しておく。 双極電極を用い、閾値の１５倍の電圧（０，５〜３Ｖ）
、刺激幅５ｍｘｔｔ　　及び刺激頻度毎分１２０皿の矩
形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は１．５ｆ
で、乳頭筋の発生張力を力変位変換器を介して測定する
。前中隔動脈の血流量を電磁流量計を用いて測定する。 発生張力及び血流量の記録をインク書き記録計上に記録
する。尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に報告
されている（　Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｌｒｖｓｉｏｌ、、　
２１８．１４５９〜１４６３゜１９７０）。 供試化合物をｌθ〜３０μｌの容置で４秒間で動脈内投
与する。供試化合物の変力作用を薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わす。冠血流量に対する作用を
投与前からの絶対値の変化（−７分）として表わす。下
記各供試化合物を用いた結果を下記第１表に示す。 く供試化合物〉 供試化合物魔　　　　　　　　化　合　物　名＋　　　
　　　　４−（１−じペラジニル）カルボスチリルＩ塩
ｍｉ−漏水和物 ２　　　　　　４−Ｃ４−（３，４−ジメト十シベシリ
イル）−１−ヒペラジニル〕カルボスチリル 塩・冗水和物 供試化合物ム ｌ塩酸塩・ｂ水和物 ５　　　　　　アムリノシ（対照化合物）第　　ｌ　　
表 Ｃ以　上） ５９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒは水素原子、フェニル低級アル牛ル基、ベシゾ
   イル低級アル＋ル基、フェニル環上に置換基として低級
   アルコ牛シ基の１〜３個もしくは低級アル牛し：／ジオ
   牛シ基を有することのあるベニＪソイル基、又はフェニ
   ル環上に置換基としてハロゲン原子の１〜３個を有する
   ことのあるフェニル低級アルケニルカルボニル基を示す
   。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。