ES2626609T3 - Alquilamidotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para la lucha contra y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel - Google Patents

Alquilamidotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para la lucha contra y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel Download PDF

Info

Publication number
ES2626609T3
ES2626609T3 ES12762266.0T ES12762266T ES2626609T3 ES 2626609 T3 ES2626609 T3 ES 2626609T3 ES 12762266 T ES12762266 T ES 12762266T ES 2626609 T3 ES2626609 T3 ES 2626609T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
thiazol
dihydroxyphenyl
formula
cosmetic
prophylaxis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12762266.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Ludger Kolbe
Cathrin Scherner
Sabrina Ahlheit
Michael WÖHRMANN
Tobias Mann
Wolfram Gerwat
Torsten Schläger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beiersdorf AG
Original Assignee
Beiersdorf AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46889035&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2626609(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Beiersdorf AG filed Critical Beiersdorf AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2626609T3 publication Critical patent/ES2626609T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Alquilamidotiazoles, caracterizados por que presentan una de las siguientes estructuras:**Fórmula** N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)pivalamida**Fórmula** N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)isobutiramida**Fórmula** N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)butiramida**Fórmula** N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)heptanamida**Fórmula** N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-6-hidroxihexanamida**Fórmula** N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-3-hidroxipropanamida**Fórmula** N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-2-metoxiacetamida**Fórmula** 3-amino-N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)propanamida**Fórmula** N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)acetamida**Fórmula** N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxamida**Fórmula** N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)ciclohexanocarboxamida**Fórmula** y N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-2-(4-(hidroximetil)fenil)acetamida.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Alquilamidotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para la lucha contra y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel
5 La presente invención se refiere a nuevos alquilamidotiazoles, a preparaciones cosméticas o dermatológicas con un contenido de uno o varios de tales alquilamidotiazoles y al uso de tales alquilamidotiazoles o preparaciones que contienen tales alquilamidotiazoles para la lucha contra y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel.
Los melanocitos son responsables de la pigmentación de la piel, que pueden encontrarse en la capa más baja de la epidermis, el estrato basal, junto con las células basales como células formadoras del pigmento (que se producen dependiendo del tipo de piel o bien de manera aislada o sin embargo de manera más o menos acumulada).
Los melanocitos contienen como orgánulos celulares característicos melanosomas, en los que se forma la melanina.
15 Entre otras cosas con la excitación mediante radiación UV se forma melanina de manera reforzada. Esta se transporta a través de las capas vivas de la epidermis (queratinocitos) después de todo a la capa córnea (corneocitos) y produce un color de la piel de pardusco a negro-marrón más o menos marcado.
La melanina se forma como etapa final de un proceso oxidativo, en el que tirosina con acción conjunta de la enzima tirosinasa a través de varios productos intermedios se transforma en las eumelaninas de marrones a negromarrones (DHICA-melanina y DHI-melanina) o con la participación de compuestos que contienen azufre se transforma en la feomelanina rojiza. DHICA-melanina y DHI-melanina se producen a través de los productos intermedios comunes dopaquinona y dopacroma. Esta última se convierte, parcialmente con participación de otras enzimas, o bien en ácido indol-5,6-quinon-carboxílico o en indol-5,6-quinona, de lo que se producen las dos
25 eumelaninas mencionadas.
La producción de feomelanina transcurre entre otros a través de los productos intermedios dopaquinona y cisteinildopa. Se controla la expresión de las enzimas que sintetizan melanina mediante un factor de transcripción específico (factor de transcripción asociado a microftalmia, microphthalmia-associated transcription factor, MITF). Además de los procesos enzimáticos descritos de la síntesis de melanina son importantes en los melanosomas aún otras proteínas para la melanogénesis. Un papel importante parece corresponder en este caso a la denominada pproteína, siendo confusa aún la función exacta.
Además del proceso descrito anteriormente de la síntesis de melanina en los melanocitos, es decisivamente
35 importante en la pigmentación de la piel también la transferencia de los melanosomas, su permanencia en la epidermis así como su degradación y la degradación de la melanina. Pudo mostrarse que para el transporte de los melanosomas desde los melanocitos hacia los queratinocitos es importante el receptor PAR-2 (M. Seiberg et al., 2000, J. Cell. Sci., 113:3093-101).
Además, el tamaño y la forma de los melanosomas tienen influencia sobre sus propiedades de dispersión de luz y por consiguiente el aspecto de color de la piel. Así, en negroafricanos se encuentran melanosomas intensamente grandes esferoidales, que se encuentran individualmente, mientras que en el caso caucasianos se encuentran melanosomas más bien más pequeños, que se encuentran en grupos.
45 Los problemas con la hiperpigmentación de la piel tienen diversos orígenes o son efectos secundarios de muchos procesos biológicos, por ejemplo radiación UV (por ejemplo pecas, efélides), disposición genética, falta de pigmentación de la piel durante la curación de heridas o cicatrización (hiperpigmentación postinflamatoria) o del envejecimiento de la piel (por ejemplo Lentigines seniles).
Tras reacciones inflamatorias reacciona el sistema de pigmentación de la piel con reacciones parcialmente opuestas. Pueden producirse tanto hiperpigmentaciones como también hipopigmentaciones postinflamatorias. Las hipomelanosis postinflamatorias se producen, entre otras cosas, con frecuencia en asociación con la atopía, lupus eritematoso y psoriasis. Las distintas formas de reacción del sistema de pigmentación de la piel humana como consecuencia de los acontecimientos inflamatorios se entienden solo de manera muy incompleta.
55 Los problemas con la hiperpigmentación postinflamatoria se producen con frecuencia en tipos de piel más oscura. En particular en personas de color macho se conoce el problema de la Pseudofollikulitis barbae, que va acompañado con una falta de pigmentación cosméticamente indeseada o arrastra esta. También formas de melasma, que se producen en particular en mujeres de pertenencia asiática en el rostro y en la zona del escote, así como distintas formas de la pigmentación irregular de la piel pertenecen a las hiperpigmentaciones postinflamatorias. Además, se consideran también las ojeras oscuras una forma de hiperpigmentaciones postinflamatorias, transcurriendo la inflamación subyacente en la mayoría de los casos de manera subclínica.
En muchos casos se intensifica aún la falta de pigmentación postinflamatoria de este tipo mediante la acción de la 65 luz solar (luz UV), sin que se produzca una inflamación inducida por UV (quemadura solar).
imagen2
Se conocen principios activos y preparaciones que contrarrestan la pigmentación de la piel. En el uso práctico son esencialmente preparados a base de hidroquinona, que sin embargo por una parte muestran su acción solo tras aplicación de varias semanas, siendo dudosa su aplicación demasiado larga por otra parte por motivos toxicológicos. Por Albert Kligman et al. se desarrolló una denominada “trifórmula”, que representa una combinación del 0,1 % de
5 tretinoína, el 5,0 % de hidroquinona, el 0,1 % de dexametasona (A. Kligman, 1975, Arch. Dermatol., 111:40-48). Sin embargo, es también esta formulación muy discutida debido a posibles modificaciones irreversibles en el sistema de pigmentación de la piel.
Además, se usan procedimientos que pelan la piel (“peelings” químicos y mecánicos), que arrastran sin embargo
10 con frecuencia reacciones inflamatorias y debido a las hiperpigmentaciones postinflamatorias que se producen tras esto pueden conducir incluso a pigmentación más intensa en lugar de reducida. Todos estos procedimientos habituales, que se usan también para el tratamiento de hiperpigmentaciones postinflamatorias, se caracterizan por efectos secundarios drásticos.
15 Además, se conocen otras sustancias diversas para las que se describe una actividad de aclaramiento de la piel. Entre otros pueden mencionarse en este caso ácido hexadecen-1,16-dicarboxílico, ácido de Kojic y derivados, arbutina, ácido ascórbico y derivados, flavonoides, ácido elágico y derivados, ácido tranexámico y distintos derivados de resorcinol, tal como por ejemplo 4-n-butilresorcina, 4-n-hexilresorcina y 4-(1-feniletil)benceno-1,3-diol.
20 J.M. Ready describe en una publicación (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 17 (2007) 6871-6875) la acción de derivados de tiazol sustituidos entre otros para la inhibición de la tirosinasa de champiñón.
En la solicitud de patente de la empresa Shiseido (documento WO 2009099195) se describen tiazolaminas sustituidas o hidrotiazolaminas para el aclaramiento de la piel.
25 Las sustancias descritas en el estado de la técnica mencionado anteriormente se identifican por una actividad moderada y/o una mala estabilidad galénica.
Las ojeras pueden producirse igualmente como consecuencia de una alteración de la pigmentación, apareciendo
30 éstas además también como reacción al estrés general, tal como por ejemplo dormir poco o sencillamente mediante la fatiga excesiva de los ojos. En personas más jóvenes desaparecen los síntomas de nuevo tras reposo nocturno suficiente, sin embargo durante espacios de tiempo más largos puede volverse crónico el estado y volverse muy perturbador para las personas afectadas. También contra tales fenómenos de la piel faltan principios activos suficientemente prometedores y posibilidades de tratamiento.
35 Por tanto, era objetivo de la siguiente invención proporcionar un remedio para el estado de la técnica desventajoso.
La solución para los objetivos en los que se basa la invención consiste en alquilamidotiazoles, caracterizados por que presentan una de las siguientes estructuras
40
imagen3
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)pivalamida
imagen4
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)isobutiramida
imagen5
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)butiramida
imagen6
imagen7
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)heptanamida
imagen8
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-6-hidroxihexanamida
imagen9
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-3-hidroxipropanamida
imagen10
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-2-metoxiacetamida 3-amino-N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)propanamida
imagen11
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)acetamida
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxamida
imagen12
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)ciclohexanocarboxamida
Y
imagen13
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-2-(4-(hidroximetil)fenil)acetamida
Los tiazoles mencionados pueden encontrarse tanto como base libre como también como sal: por ejemplo como 5 fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, carbonato, ascorbato, acetato o fosfato. En especial como sales de halógeno, tal como por ejemplo cloruro y bromuro.
Además, una realización ventajosa de la presente invención consiste en preparaciones cosméticas o dermatológicas con un contenido eficaz de uno o varios alquilamidotiazoles mencionados anteriormente.
10 De acuerdo con la invención es además el uso de los alquilamidotiazoles mencionados anteriormente para el tratamiento y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel.
A este respecto pueden realizarse el tratamiento y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel tanto en el 15 contexto cosmético como en el farmacéutico.
A este respecto se entiende el tratamiento farmacéutico (o dermatológico) preferentemente en caso de estados patológicos de la piel, frente a lo cual el tratamiento cosmético y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel se refiere preferentemente a la piel sana.
20 Sorprendentemente pudo mostrarse que los alquilamidotiazoles de acuerdo con la invención en comparación con los correspondientes alquilaminotiazoles presentan una estabilidad galénica más alta y/o un aumento de la actividad.
Véase la tabla 1 y la tabla 2. 25 Descripción del procedimiento de los estudios de estabilidad:
Las aminas y amidas se disolvieron para la incorporación en las formulaciones en butilenglicol (eventualmente con calentamiento) y antes de la 1ª homogeneización se añadieron a aprox. 65 ºC a la emulsión. Todos los principios 30 activos se incorporaron en las mezclas de reacción de ensayo en una concentración del 0,1 %.
La emulsión se introdujo para los ensayos de almacenamiento en viales de vidrio de 20 ml y se almacenó en distintas condiciones estándares (temperatura ambiente, luz y 40 ºC).
35 Para los estudios de estabilidad se sometieron a estudio de manera analítica las muestras almacenadas tras 14 días.
Analítica/recuperación:
40 Las muestras que van a medirse se extrajeron en una mezcla de metanol/agua [70:30] y se determinaron por medio de HPLC-DAD. La determinación se realizó por medio de calibración estándar externa [parte de referencia]. La evaluación se realizó a 296 nm.
Aparato:
45 HPLC: Agilent 1100 Columna: Phenomenex Synergi MAX-RP, 50 x 2 mm d.i. [2,5 µm] Disolvente: gradiente de acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fosfórico
Velocidad de flujo: 0,3 ml/min
Gradiente: Tiempo [min] H2O [%] 0,1% H3PO4 MeCN [%] 0,0 90,0 10,0 10,0 10,0 90,0 12,0 10,0 90,0 13,0 90,0 10,0 20,0 90,0 10,0
imagen14
Volumen de inyección: 3 µl Como referencia sirvieron las materias primas usadas en cada caso.
Tabla 1:
Muestra de prueba
Recuperación [%]
fórmula 1 -con N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-isobutiramida
100 amida
fórmula 2 -con 4-(2-isopropilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
70 amina
fórmula 3 -con 4-(2-(terc-butilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
93 amina
fórmula 4 -con N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-pivalamida
100 amida
fórmula 5 -con N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-butiramida
100 amida
fórmula 6 -con 4-(2-propilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
84 amina
fórmula 7 -con N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-ciclohexanocarboxamida
99 amida
fórmula 8 -con 4-(2-(ciclohexilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
90 amina
fórmula 9 -con N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-heptanamida
100 amida
fórmula 10 -con 4-(2-(hexilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
86 amina
5 Descripción del procedimiento de los estudios de actividad:
La actividad de los tiazoles se probó con un ensayo de enzimas, en el que se midió la conversión de L-DOPA en Ldopaquinona mediante una tirosinasa humana. En este procedimiento conocido por la bibliografía (Winder, A.J. and Harris, H., New assays for the tyrosine hydroxylase and dopa oxidase activities of tyrosinase. Eur. J. Biochem.
10 (1991), 198, 317-26) se hace reaccionar el producto de reacción L-dopaquinona con MBTH (3-metil-2-benzotiazolinhidrazona) para dar una sustancia de color rosa, se midió su aumento durante el tiempo mediante absorción a 490 nm. En la tabla uno están representados a modo de ejemplo datos de actividad para algunas de las sustancias reivindicadas. A partir de esto puede concluirse que las sustancias de acuerdo con la invención son sustancias que inhiben la pigmentación extraordinariamente eficaces.
15
Tabla 2: Inhibición de la actividad tirosinasa mediante tiazoles
Sustancia
Inhibición (% de control) Concentración
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-isobutiramida
94 10 µg/ml
4-(2-isopropilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
91 10 µg/ml
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-heptanamida
66 10 µg/ml
4-(2-(hexilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
41 10 µg/ml
4-(2-(terc-butilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
62 10 µg/ml
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-pivalamida
96 10 µg/ml
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-butiramida
95 10 µg/ml
4-(2-propilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
88 10 µg/ml
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-ciclohexanocarboxamida
92 10 µg/ml
4-(2-(ciclohexilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
70 10 µg/ml
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-4(hidroximetil)ciclohexanocarboxamida
94 10 µg/ml
4-(2-((4-(hidroximetil)-fenil)amino)-tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
93 10 µg/ml
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-2-(4-(hidroximetil)fenil)acetamida
88 10 µg/ml
10
15
20
25
30
35
Instrucciones de síntesis de alquilamidotiazoles seleccionados a modo de ejemplo:
2-Bromo-2’,4’-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona:
imagen15
Mitchell, David; Doecke, Christopher W.; Hay, Lynne A.; Koenig, Thomas M.; Wirth, David D. Tetrahedron Letters,1995
Una solución de 60 g (369 mmol) de 2,4-dihidroxiacetofenona y 186 ml de trietilamina en 900 ml de tetrahidrofurano se enfrió hasta 0 ºC y se añadieron gota a gota lentamente 93 ml de cloroformiato de metilo en 400 ml de tetrahidrofurano. Se forma un precipitado blanco. Tras agitación durante 3 horas a temperatura ambiente se finaliza la reacción (control DC). El precipitado se separó por filtración con succión y se lavó con tetrahidrofurano en abundancia. El filtrado se evaporó en un rotavapor hasta sequedad, se suspendió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N y solución de NaCl (sat.) y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró del sulfato de magnesio y se concentró el acetato de etilo en un rotavapor. Se obtuvieron 105 g de 2,4-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona. RMN1H (DMSO-D6): 8,05 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,86 (d, 6H). El producto se usó sin purificación adicional. A la solución de 105 g de 2,4-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona en cloroformo (1000 ml) se añadieron gota a gota 63 g (392 mmol) de bromo en 450 ml de cloroformo en el plazo de 3 h. Después se agitó la reacción aún durante 15 min a temperatura ambiente. Se evaporó en un rotavapor el disolvente. El residuo se mezcló mediante agitación en acetato de etilo/n-hexano, el precipitado producido se separó por filtración con succión. La recristalización en acetato de etilo/n-hexano proporcionó 100 g de 2-bromo-2’,4’-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona. RMN-1H (DMSO-D6): 8,11(d, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) ppm; p.f. 73-74 ºC.
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-pivalamida:
imagen16
Se dispusieron 126 g (1,66 mmol) de tiourea en tolueno (1000 ml) y se añadieron gota a gota 100 g (829 mmol) de cloruro de pivaloílo. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo, produciéndose 2 fases. La fase superior se separó por decantación y se enfrió. Las agujas incoloras precipitadas se separaron por filtración con succión y se lavaron con ciclohexano y se secaron a vacío. Rendimiento: 64 g. RMN-1H (DMSO-D6): 10,27 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 1,19 (s, 9H) ppm.
Se llevaron a ebullición 107,7 g (310 mmol) de 2-bromo-2’,4’-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 49,7 g (13,6 mmol) de N-pivaloiltiourea y 39,2 g (466 mmol) de NaHCO3 en 1,2 l de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 50,6 g (1,27 mol) de NaOH en 250 ml de agua. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se suspendió la solución de reacción con 300 ml de agua y se neutralizó con HCl 2 N. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 80 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-D6): 11,77 (sa, 1 H), 11,02 (sa, 1 H), 9,47 (sa, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,39 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 1,27 (s, 9H) ppm; p.f. 257-259 ºC.
imagen17
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-isobutiramida:
imagen18
5 Se dispusieron 114 g (1,5 mol) de tiourea en tolueno (800 ml) y se añadieron gota a gota 80 g (0,75 mol) de cloruro de isobutirilo. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo, produciéndose 2 fases. La fase superior se separó por decantación y se enfrió. Los cristales blancos precipitados se separaron por filtración con succión y se lavaron con tolueno y se secaron a vacío. Rendimiento: 62 g. RMN-1H (DMSO-D6): 11,03 (sa, 1 H), 9,66 (sa, 1 H), 9,35 (sa, 1 H), 2,72 (m, 1 H),1,03 (2, 6H) ppm;
10 Se llevaron a ebullición 89 g (260 mmol) de 2-bromo-2’,4’-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 37,5 g (260 mmol) de N-isobutiriltiourea y 32 g (380 mmol) de NaHCO3 en 1000 ml de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 41 g (0,93 mol) de NaOH en 250 ml de agua. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se suspendió la solución de reacción con 300 ml de agua y se ajustó con HCl 2 N hasta pH=3.
15 El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 56 g de tiazol. RMN1H (DMSO-D6): 12,16 (sa, 1 H), 10,88 (sa, 1H), 9,47 (sa, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 6,32 (m, 2H), 2,75 (m, 1 H), 1,14 (d, 6H) ppm. p.f.: 243-245 ºC.
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-butiramida:
20
imagen19
Se dispusieron 143 g (1,88 mol) de tiourea en tolueno (1000 ml) y se añadieron gota a gota 100 g (0,93 mol) de cloruro de n-butirilo. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo, produciéndose 2 fases. 25 La fase superior se separó por decantación y se enfrió. Los cristales ligeramente amarillentos precipitados se separaron por filtración con succión y se lavaron con tolueno y se secaron a vacío. Rendimiento: 88 g. RMN-1H (DMSO-D6): 11,03 (sa, 1H), 9,65 (sa, 1 H), 9,33 (sa,1H), 2,33 (t, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,86 (t, 3H) ppm; p.f.: 115-188 ºC
Se llevaron a ebullición 92 g (265 mmol) de 2-bromo-2’,4’-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 38,75 g (265 mmol)
30 de N-butiriltiourea y 34 g (397 mmol) de NaHCO3 en 900 ml de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 37 g (0,93 mol) de NaOH en 300 ml de agua. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se suspendió la solución de reacción con 300 ml de agua y se neutralizó con HCl 2 N. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 67 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-D6): 12,18 (sa, 1H), 10,89 (sa, 1H), 9,48 (sa, 1H), 7,65 (1 arom. H), 7,40 (s, 1 H), 6,31 (2 arom. H), 2,43 (t,
35 2H), 1,64 (m, 2H), 0,91 (t, 3H) ppm. p.f.: 227-229 ºC.
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-acetamida:
imagen20
5 Se llevaron a ebullición 4,71 g (13,6 mmol) de 2-bromo-2’,4’-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 1,61 g (13,6 mmol) de N-acetiltiourea y 1,72 g (20,4 mmol) de NaHCO3 en 45 ml de etanol durante 0,5 h bajo reflujo. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 2,0 g (50 mmol) de NaOH en 20 ml de agua. Tras agitar durante 20 min a 0 ºC se suspendió la solución de reacción con 30 ml de agua y se neutralizó con HCl semiconcentrado. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 2,73 g de producto. RMN-1H
10 (DMSO-D6): 12,20 (a, 1H), 10,85 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,28 (m, 2H), 2,15 (s, 3H) ppm; p.f. 264-264 ºC.
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxamida:
imagen21
Realización de manera análoga a la bibliografía.
BANYU Pharmaceutical Co., Ltd., EP2072519 A1, 2009
20 Rendimiento: 96 %, RMN-1H (DMSO-D6): 12,03 (sa, 1H), 3,85, 3,82 (2 x d, 2H), 2,50, 2,47 (2 x m, 1 H), 2,00 (s, 3H), 0,95-1,90 (m, 9H) ppm;
imagen22
25 Se calentaron 95 g (0,47 mol) de ácido 4-acetoximetilciclohexanocarboxílico en 350 ml de cloruro de tionilo durante 2 h bajo reflujo. Tras separar el cloruro de tionilo en exceso a vacío se suspendió el residuo en 1 l de tolueno y se añadieron 71 g (0,94 mol) de tiourea. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo y a continuación se filtró en caliente. Tras enfriar la lejía madre se separaron por filtración con succión los cristales blancos producidos, se lavaron con tolueno y se secaron a vacío. Rendimiento: 59 g. RMN-1H (DMSO-D6): 11,03,
30 10,97 (2 x s, 1 H), 9,64 (sa, 1 H), 9,35 (sa, 1 H), 3,93, 3,82 (2 x d, 2H), 2,61, 2,42 (2 x m, 1 H), 2,00 (s, 3H), 1,60 (m, 8H), 1,35, 0,94 (2 x m, 1 H) ppm; se llevaron a ebullición 79 g (228 mmol) de 2-bromo-2’,4’-bis-metoxicarboniloxiacetofenona con 59 g (228 mmol) de N-(4-acetoximetilciclohexilcarbonil)tiourea y 29 g (340 mmol) de NaHCO3 en 1000 ml de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 73 g (1,8 mol) de NaOH en 300 ml de agua. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se suspendió la solución de reacción
35 con 300 ml de agua y se ajustó con HCl 2 N hasta pH=3. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 47 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-D6): 12,15, 12,10 (2 x s, 1H), 10,96 (2 x s, 1 H), 9,47 (a, 2H), 7,64 (d, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,29 (m, 2H),4,40 (a, 1H), 3,32, 3,23 (2 x d, 2H), 2,65, 2,44 (2 x m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,78 (m, 2H), 1,50 (m, 5H), 0,94 (m, 1 H) ppm. p.f.: 152-160 ºC.
imagen23
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-ciclohexanocarboxamida:
imagen24
5 Se dispusieron 52 g (0,68 mol) de tiourea en tolueno (500 ml) y se añadieron gota a gota 50 g (0,34 mol) de cloruro de ciclohexanoílo. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo, produciéndose 2 fases. La fase superior se separó por decantación y se enfrió. Los cristales precipitados se separaron por filtración con succión, se lavaron con tolueno y se recristalizaron en metanol. Rendimiento: 35 g. RMN-1H (DMSO-D6): 10,98 (sa, 1 H), 9,65 (sa, 1 H), 9,32 (sa, 1 H), 2,49 (t, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,61 (m, 1 H), 1,18 (m, 5H) ppm.
10 Se llevaron a ebullición 92 g (265 mmol) de 2-bromo-2’,4’-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 49,4 g (265 mmol) de N-ciclohexanoiltiourea y 34 g (397 mmol) de NaHCO3 en 900 ml de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 37 g (930 m mol) de NaOH en 300 ml de agua. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se suspendió la solución de reacción con 300 ml de agua y se neutralizó con HCl 2 N. El
15 etanol se separó en gran parte en un rotavapor. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 70 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-D6): 12,14 (sa, 1H), 11,00 (sa, 1H), 9,48 (sa, 1H), 7,64 (1 arom. H), 7,39 (s, 1 H), 6,30 (2 arom. H), 2,49 (m, 1 H), 1,84 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,65 (m, 1 H), 1,42 (m, 2H), 1,25 (m, 3H) ppm. p.f.: 262-266 ºC.
20 N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-2-(4-(hidroximetil)fenil)acetamida:
imagen25
Realización de manera análoga a la bibliografía.
BANYU Pharmaceutical Co., Ltd., EP2072519 A1, 2009
Rendimiento: 76 %, RMN-1H (DMSO-D6): 12,31 (sa, 1H), 7,26 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm;
imagen26
imagen27
Se calentaron 3,7 g (18 mmol) de ácido 4-acetoximetilfenilacético en 40 ml de cloruro de tionilo durante 2 h bajo reflujo. Tras separar el cloruro de tionilo en exceso a vacío se suspendió el residuo en 70 ml de tolueno y se añadieron 2,7 g (36 mmol) de tiourea. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo y a continuación se separó el disolvente a vacío. La purificación se realizó por medio de cromatografía en columna con
5 ciclohexano/acetato de etilo 1/1 en gel de sílice. Rendimiento: 2,7 g. RMN-1H (DMSO-D6): 11,29 (sa, 1H), 9,55 (sa, 1H), 9,40 (sa, 1H), 7,30 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm;
Se llevaron a ebullición 3,5 g (10 mmol) de 2-bromo-2’,4’-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 2,7 g (10 mmol) de N-[2-(4-acetoximetilfenil)acetil]tiourea y 1,3 g (15 mmol) de NaHCO3 en 50 ml de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 4,0 g (0,1 mol) de NaOH en 20 ml de agua. Tras agitar durante 2 h a 60 ºC se suspendió la solución de reacción en 100 ml de agua y se ajustó con HCl 2 N hasta pH=3. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 1,3 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-D6): 12,44 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 7,66 (d, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,29 (m, 4H), 6,32 (m, 2H), 5,13 (t, 1 H), 4,47 (d, 2H), 3,77 (s, 2H) ppm. p.f.: 254-256 ºC.
15 Las preparaciones cosméticas o dermatológicas con un contenido de alquilamidotiazoles o su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel, son realizaciones igualmente ventajosas de la presente invención.
Es ventajoso en particular, cuando tales preparaciones contienen del 0,000001 % al 10 % en peso, en particular del 0,0001 % al 3 % en peso, muy especialmente del 0,001 % al 1 % en peso de uno o varios de los alquilamidotiazoles usados de acuerdo con la invención, con respecto al peso total de la preparación.
Las preparaciones cosméticas y dermatológicas de acuerdo con la invención pueden encontrarse en distintas
25 formas. Así, éstas pueden representar por ejemplo una solución, una preparación libre de agua, una emulsión o microemulsión del tipo agua en aceite (W/O) o del tipo aceite en agua (O/W), una emulsión múltiple, por ejemplo del tipo agua en aceite en agua (W/O/W), un gel, una barra sólida, una pomada o también un aerosol. Es también ventajoso de acuerdo con la invención administrar las sustancias usadas de acuerdo con la invención y/o sus derivados en forma encapsulada, por ejemplo en matrices de colágeno y otros materiales de encapsulación habituales, por ejemplo como encapsulaciones de celulosa, en gelatina o encapsulados en liposomas.
También es posible y ventajoso en el sentido de la presente invención introducir las sustancias usadas de acuerdo con la invención y/o sus derivados en sistemas acuosos o preparaciones de tensioactivos para la limpieza de la piel y del cabello.
35 La fase lipídica puede seleccionarse ventajosamente del siguiente grupo de sustancias:
-aceites minerales, ceras minerales -aceites, tales como triglicéridos del ácido cáprico o del ácido caprílico, además aceites naturales tales como por ejemplo aceite de ricino;
-grasas, ceras y otros cuerpos de grasa naturales y sintéticos, preferentemente ésteres de ácidos grasos con alcoholes de bajo número de C, por ejemplo con isopropanol, propilenglicol o glicerina, o ésteres de alcoholes grasos con ácidos alcanoicos de bajo número de C o con ácidos grasos;
-benzoatos de alquilo; 45 -aceites de silicona tales como dimetilpolisiloxanos, dietilpolisiloxanos, difenilpolisiloxanos así como formas mixtas de los mismos.
La fase aceitosa de las emulsiones, oleogeles o hidrodispersiones o lipodispersiones en el sentido de la presente invención se selecciona de manera ventajosa del grupo de los ésteres de ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de C y alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de C, del grupo de los ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos y alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de C. Tales esteroles pueden seleccionarse entonces de manera ventajosa del grupo de miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de isopropilo,
55 estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n-decilo, estearato de isooctilo, estearato de isononilo, isononanoato de isononilo, palmitato de 2-etilhexilo, laurato de 2-etilhexilo, estearato de 2-hexildecilo, palmitato de 2octildodecilo, oleato de oleílo, erucato de oleílo, oleato de erucilo, erucato de erucilo así como mezclas sintéticas, semisintéticas y naturales de tales ésteres, por ejemplo aceite de jojoba.
En particular se usan mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. En caso de los disolventes alcohólicos puede ser agua otra parte constituyente.
Las emulsiones de acuerdo con la invención son ventajosas y contienen por ejemplo las mencionadas grasas, aceites, ceras y otros cuerpos de grasa, así como agua y un emulsionante, tal como se usa este habitualmente para
65 este tipo de formulación.
imagen28
Como agente expansor para preparaciones de acuerdo con la invención que pueden pulverizarse a partir de recipientes de aerosol son adecuados los agentes expansores licuados, muy volátiles conocidos habituales, por ejemplo hidrocarburos (propano, butano, isobutano) que pueden usarse individualmente o en mezcla entre sí. También puede usarse ventajosamente aire comprimido.
5 Los siguientes ejemplos aclararán la presente invención, sin limitarla. Todas las indicaciones de cantidad, proporciones y porcentajes son, en tanto que no se indique lo contrario, porcentajes en peso y se refieren al peso y la cantidad total o al peso total de las preparaciones.
10 Ejemplos de formulación:
INCI / sustancia
fórmula 1 fórmula 2 fórmula 3 fórmula 4 fórmula 5 fórmula 6
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)-tiazol-2-il)isobutiramida
0,10
4-(2-isopropilamino)tiazol-4il)benceno-1,3-diol
0,10
4-(2-(terc-butilamino)-tiazol-4il)benceno-1,3-diol
0,10
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)-tiazol-2-il)pivalamida
0,10
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)-tiazol-2-il)butiramida
0,10
4-(2-propilamino)tiazol-4-il)benceno1,3-diol
0,10
alcohol behenílico
1,20 1,20 1,20 1,20 1,20 1,20
alcohol cetílico
2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
triglicérido caprílico/cáprico
2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
carbonato de dicaprililo
2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
dimeticona
0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35
benzoato de alquilo C12-15
2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
ciclometicona
2,15 2,15 2,15 2,15 2,15 2,15
estearato citrato de glicerilo
2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
glicerol
8,70 8,70 8,70 8,70 8,70 8,70
butilenglicol
3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00
agua + hidróxido de sodio
0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
metilparabeno
0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
propilparabeno
0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10
fenoxietanol
0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40
carbómero
0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10
poliacrilato de sodio
0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
agua
añadir hasta 100,00
INCI / sustancia
fórmula 7 fórmula 8 fórmula 9 fórmula 10
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)-tiazol-2-il)-ciclohexanocarboxamida
0,10
(continuación)
INCI / sustancia
fórmula 7 fórmula 8 fórmula 9 fórmula 10
4-(2-(ciclohexilamino)-tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
0,10
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)-tiazol-2-il)-heptanamida
0,10
4-(2-(hexilamino)tiazol-4-il)benceno-1,3-diol
0,10
alcohol behenílico
1,20 1,20 1,20 1,20
alcohol cetílico
2,00 2,00 2,00 2,00
triglicérido caprílico/cáprico
2,50 2,50 2,50 2,50
carbonato de dicaprililo
2,50 2,50 2,50 2,50
dimeticona
0,35 0,35 0,35 0,35
benzoato de alquilo C12-15
2,50 2,50 2,50 2,50
ciclometicona
2,15 2,15 2,15 2,15
estearato citrato de glicerilo
2,00 2,00 2,00 2,00
glicerol
8,70 8,70 8,70 8,70
butilen glicol
3,00 3,00 3,00 3,00
agua + hidróxido de sodio
0,03 0,03 0,03 0,03
metilparabeno
0,20 0,20 0,20 0,20
propilparabeno
0,10 0,10 0,10 0,10
fenoxietanol
0,40 0,40 0,40 0,40
carbómero
0,10 0,10 0,10 0,10
poliacrilato de sodio
0,20 0,20 0,20 0,20
agua
añadir hasta 100,00

Claims (5)

  1. imagen1
    N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)butiramida
    imagen2
    N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)heptanamida
    imagen3
    N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-6-hidroxihexanamida
    15 N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-3-hidroxipropanamida
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-2-metoxiacetamida
    imagen7
    3-amino-N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)propanamida
    imagen8
    N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)acetamida
    imagen9
    N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxamida
    16 N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)-2-(4-(hidroximetil)fenil)acetamida.
    imagen10
    N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)ciclohexanocarboxamida
    y
    5
    imagen11
  2. 2. Alquilamidotiazol según la reivindicación 1, caracterizado por que este se encuentra como haluro, carbonato, 10 ascorbato, sulfato, acetato y/o fosfato.
  3. 3. Preparaciones cosméticas o dermatológicas con un contenido de uno o varios alquilamidotiazoles según las reivindicaciones 1 o 2.
    15 4. Preparaciones según la reivindicación 3, que contienen del 0,000001 % al 10 % en peso, en particular del 0,0001 % al 3 % en peso, muy especialmente del 0,001 % al 1 % en peso de uno o varios de los alquilamidotiazoles definidos en una de las reivindicaciones anteriores, con respecto al peso total de la preparación.
  4. 5. Uso cosmético de uno o varios alquilamidotiazoles definidos en las reivindicaciones 1 o 2, o preparaciones que
    20 contienen uno o varios de tales alquilamidotiazoles, para el tratamiento cosmético, no terapéutico y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel.
  5. 6. Alquilamidotiazoles definidos en las reivindicaciones 1 o 2, o preparaciones, que contienen uno o varios de tales alquilamidotiazoles, para el tratamiento dermatológico y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel.
    17
ES12762266.0T 2011-09-23 2012-09-18 Alquilamidotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para la lucha contra y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel Active ES2626609T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011083259 2011-09-23
DE102011083259A DE102011083259A1 (de) 2011-09-23 2011-09-23 Alkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Alkylamidothiazolen
PCT/EP2012/068362 WO2013041526A1 (de) 2011-09-23 2012-09-18 Alkylamidothiazole, sie enthaltende kosmetische oder dermatologische zubereitungen und deren verwendung zur bekämpfung und prophylaxe unerwünschter pigmentierung der haut

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2626609T3 true ES2626609T3 (es) 2017-07-25

Family

ID=46889035

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12762266.0T Active ES2626609T3 (es) 2011-09-23 2012-09-18 Alquilamidotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para la lucha contra y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel
ES16204983T Active ES2735136T3 (es) 2011-09-23 2012-09-18 Alquilamidotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para la lucha contra, y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16204983T Active ES2735136T3 (es) 2011-09-23 2012-09-18 Alquilamidotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para la lucha contra, y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9533963B2 (es)
EP (2) EP2758381B1 (es)
JP (1) JP6113171B2 (es)
KR (1) KR101931204B1 (es)
CN (1) CN103906737B (es)
AU (1) AU2012311606C1 (es)
BR (1) BR112014006455B1 (es)
CA (1) CA2848599C (es)
DE (1) DE102011083259A1 (es)
ES (2) ES2626609T3 (es)
MX (1) MX347203B (es)
PL (2) PL3176156T3 (es)
WO (1) WO2013041526A1 (es)
ZA (1) ZA201400357B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102013204088A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch relevanten Duftstoffen
DE102013204081A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen Konservierungsmitteln
RU2552529C1 (ru) * 2013-11-29 2015-06-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Медицинский радиологический научный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ МРНЦ Минздрава России) Вазопрессорное средство
DE102013226746A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Beiersdorf Ag Verwendung von Alkylamidothiazolen als Antioxidans oder Radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen
DE102013226711A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Beiersdorf Ag Verwendung von Alkylamidothiazolen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler Haut
KR101700946B1 (ko) 2014-11-11 2017-02-02 연세대학교 산학협력단 Ｃｘｃｒ４ 길항제를 포함하는 피부 색소침착의 예방 또는 개선용 조성물
CH713170B1 (de) * 2017-05-22 2018-05-31 La Prairie Group Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitung, enthaltend einen wässrigen und einen lipophilen Fischeiextrakt.
DE102018211412A1 (de) 2018-07-10 2020-01-16 Beiersdorf Ag Selbstklebende flächige Produkte enthaltend ein oder mehrere Alkylamidothiazole
DE202018004125U1 (de) 2018-09-05 2018-10-11 Beiersdorf Ag Alkylamidothiazole in Polypropylen-haltigen Packmitteln
EP4165029B1 (en) 2020-06-15 2024-07-17 DSM IP Assets B.V. Process for the manufacture of alkylamidothiazoles
DE102020210535A1 (de) 2020-08-19 2022-03-24 Beiersdorf Aktiengesellschaft Neue Isobutyramidderivate, kosmetische und/oder dermatologischen Zubereitungen, solche Verbindungen enthaltend, sowie deren Verwendung zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler, insbesondere entzündeter Haut bzw. entzündlichen Hautzuständen
CN111943908B (zh) * 2020-08-24 2022-07-19 泰州瑞仕诺医药科技有限公司 一种制备异丁酰胺基噻唑基间苯二酚的方法
DE102022209937A1 (de) 2022-09-21 2024-03-21 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einem oder mehreren Biopolymeren
WO2024207204A1 (en) 2023-04-04 2024-10-10 Nivea (Shanghai) Co. Ltd. Combinations of one or more alkylamidothiazoles, tocopherol and 3-o-ethyl ascorbic acid and cosmetic preparations containing such combinations
CN116554122B (zh) * 2023-06-29 2023-09-19 南京桦冠生物技术有限公司 α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物
WO2025039098A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Nivea (Shanghai) Co. Ltd. Combinations of one or more alkylamidothiazoles and one or more alkyl sarcosinates and cosmetic preparations containing such combinations
DE102023210906A1 (de) 2023-11-03 2025-05-08 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und Indol
DE102023210909A1 (de) * 2023-11-03 2025-05-08 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einem oder mehreren aliphatischen verzweigten oder unverzweigten Aldehyden
DE102023210919A1 (de) 2023-11-03 2025-05-08 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und Gamma-Undecalacton
DE102023210917A1 (de) 2023-11-03 2025-05-08 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und Isobutylchinolin
DE102023210907A1 (de) 2023-11-03 2025-05-08 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und delta-Decalacton
DE102023210912A1 (de) 2023-11-03 2025-05-08 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und Ethylmaltol
DE102023211235A1 (de) 2023-11-13 2025-05-15 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und Ölkomponenten
WO2025118092A1 (en) * 2023-12-04 2025-06-12 Beiersdorf Ag Facial sheet mask containing a isobutylamido thiazolyl resorcinol composition
WO2025129539A1 (en) * 2023-12-21 2025-06-26 Beiersdorf Ag Combinations of one or more alkylamidothiazoles and octadecyl di-t-butyl-4-hydroxyhydrocinnamate and cosmetic preparations containing such combinations
WO2025129542A1 (en) * 2023-12-21 2025-06-26 Beiersdorf Ag HEAT STABILIZED COMBINATIONS OF ONE OR MORE ALKYLAMIDOTHIAZOLES AND β-TOCOPHEROL AND COSMETIC PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMBINATIONS
WO2025129541A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Beiersdorf Ag Combinations of one or more alkylamidothiazoles and dimethyl methoxy chromanol and cosmetic preparations containing such combinations
WO2025129540A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Beiersdorf Ag Combinations of one or more alkylamidothiazoles and diethylhexyl syringylidene-malonate and cosmetic preparations containing such combinations
WO2025222362A1 (en) * 2024-04-23 2025-10-30 Beiersdorf Ag Combinations of one or more alkylamidothiazoles and ferulic acid and/or one or more ferulic acid salts and/or one or more ferulic acid glycosides and cosmetic preparations containing such combinations
CN120887849A (zh) * 2025-07-18 2025-11-04 广东药科大学 4-（2,4-二羟基苯基）噻唑-2-羧基酰胺衍生物及制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07215952A (ja) * 1993-12-06 1995-08-15 Otsuka Pharmaceut Factory Inc カテコール誘導体
DE69821132T2 (de) * 1997-10-27 2004-10-21 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
RU2006104697A (ru) * 2003-07-16 2006-06-27 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. (Jp) Лекарственное средство для лечения пигментации кожи
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
CN101965176B (zh) 2008-02-08 2012-06-20 株式会社资生堂 美白剂和皮肤外用剂
US7956076B2 (en) * 2008-04-08 2011-06-07 City Of Hope Ribonucleotide reductase inhibitors and methods of use
DE102009034740A1 (de) * 2009-07-24 2011-01-27 Dorma Gmbh + Co. Kg Drehbar gelagerte Tür mit einem Band
DE102010012594A1 (de) 2010-03-23 2011-09-29 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren Thiazolderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012311606C1 (en) 2018-05-17
EP3176156A1 (de) 2017-06-07
DE102011083259A1 (de) 2013-03-28
NZ620487A (en) 2016-02-26
AU2012311606B2 (en) 2016-12-15
CN103906737B (zh) 2016-09-28
JP2014526535A (ja) 2014-10-06
EP2758381A1 (de) 2014-07-30
MX2014003448A (es) 2014-09-22
WO2013041526A1 (de) 2013-03-28
US9533963B2 (en) 2017-01-03
US20140121250A1 (en) 2014-05-01
ES2735136T3 (es) 2019-12-16
CA2848599A1 (en) 2013-03-28
BR112014006455A2 (pt) 2017-03-28
EP3176156B1 (de) 2019-06-12
ZA201400357B (en) 2015-09-30
PL3176156T3 (pl) 2019-10-31
AU2012311606A1 (en) 2014-02-20
EP2758381B1 (de) 2017-03-01
CA2848599C (en) 2019-10-01
BR112014006455B1 (pt) 2019-08-13
JP6113171B2 (ja) 2017-04-12
PL2758381T3 (pl) 2017-08-31
MX347203B (es) 2017-04-19
KR101931204B1 (ko) 2018-12-21
CN103906737A (zh) 2014-07-02
KR20140065471A (ko) 2014-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2626609T3 (es) Alquilamidotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para la lucha contra y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel
ES2729374T3 (es) Combinaciones de alquilamidotiazoles y agentes conservantes
ES2833150T3 (es) Combinaciones de alquilamidotiazoles y sustancias aromáticas
CN103179947B (zh) 包含一种或多种噻唑衍生物的化妆品或皮肤科制剂
ES2609580T3 (es) Amidotiazoles aromáticos, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para el tratamiento y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel
ES2610252T3 (es) Heterociclocarbonilaminotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para el tratamiento y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel
CN105050663B (zh) 美容和皮肤病学上安全的取代迈克尔受体防止、降低或预防人类皮肤酪氨酸酶活性和/或亮肤的用途
NZ620487B2 (en) Alkylamidothiazoles, cosmetic or dermatological preparations containing said alkylamidothiazoles, and use thereof to combat or prevent undesired pigmentation of the skin
HK1234029A1 (en) Alkylamidothiazoles, cosmetic and dermatological preparations containing them, and their use for the treatment and prophylaxis of unwanted pigmentation of the skin