JPH07215952A - カテコール誘導体 - Google Patents
カテコール誘導体Info
- Publication number
- JPH07215952A JPH07215952A JP8954594A JP8954594A JPH07215952A JP H07215952 A JPH07215952 A JP H07215952A JP 8954594 A JP8954594 A JP 8954594A JP 8954594 A JP8954594 A JP 8954594A JP H07215952 A JPH07215952 A JP H07215952A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- lower alkyl
- alkyl group
- reaction
- Prior art date
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】一般式（１）で表わされるカテコール誘導体。
〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は一方が低級アルキル基で他方が水
素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低
級アルカノイル基又はシクロアルキル基を示し；Ｒ3 は
水素原子、低級アルキル基、フェニル基又は基−ＮＲ4
Ｒ5 （Ｒ4 ，Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルカノイル基を示すか、或いはＲ4 とＲ5 で低級アル
コキシメチレン基を示す）を示し：Ａは酸素原子又は硫
黄原子であり、Ａが酸素原子である場合、Ｚは窒素原子
でＹはＣ−Ｒ6 、Ａが硫黄原子である場合、Ｙは窒素原
子でＺはＣ−Ｒ7 （Ｒ6 ，Ｒ7 は水素原子又は低級アル
キル基）であり；Ｂは単結合又は低級アルキレン基を示
す。 【効果】一般式（１）の化合物は、優れた抗炎症作用、
免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用、気管支拡張作用等
を有する。
素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低
級アルカノイル基又はシクロアルキル基を示し；Ｒ3 は
水素原子、低級アルキル基、フェニル基又は基−ＮＲ4
Ｒ5 （Ｒ4 ，Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルカノイル基を示すか、或いはＲ4 とＲ5 で低級アル
コキシメチレン基を示す）を示し：Ａは酸素原子又は硫
黄原子であり、Ａが酸素原子である場合、Ｚは窒素原子
でＹはＣ−Ｒ6 、Ａが硫黄原子である場合、Ｙは窒素原
子でＺはＣ−Ｒ7 （Ｒ6 ，Ｒ7 は水素原子又は低級アル
キル基）であり；Ｂは単結合又は低級アルキレン基を示
す。 【効果】一般式（１）の化合物は、優れた抗炎症作用、
免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用、気管支拡張作用等
を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なカテコール誘導
体に関する。
体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明のカテコール誘導体は文献未載の
新規化合物である。
新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）で表わされるカテコール誘導体が提供される。
式（１）で表わされるカテコール誘導体が提供される。
【０００５】
【化３】
【０００６】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は一方が低級アルキ
ル基で他方が水素原子、低級アルキル基、フェニル低級
アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロアルキル基
を示し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、フェニル基
又は基−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって
水素原子、低級アルキル基又は低級アルカノイル基を示
すか、或いはＲ4 とＲ5 で低級アルコキシメチレン基を
示す）を示し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ａ
が酸素原子である場合、Ｚは窒素原子でＹはＣ−Ｒ
6 （Ｒ6 は水素原子又は低級アルキル基を示す）であ
り、Ａが硫黄原子である場合、Ｙは窒素原子でＺはＣ−
Ｒ7 （Ｒ7 は水素原子又は低級アルキル基を示す）であ
り、Ｂは単結合又は低級アルキレン基を示す。但し、Ａ
が硫黄原子でＢが単結合で且つＲ1 とＲ2 の両方が低級
アルキル基である場合を除く。〕上記一般式（１）にお
いて示される各基としては、具体的にはそれぞれ以下の
各基を例示できる。
ル基で他方が水素原子、低級アルキル基、フェニル低級
アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロアルキル基
を示し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、フェニル基
又は基−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって
水素原子、低級アルキル基又は低級アルカノイル基を示
すか、或いはＲ4 とＲ5 で低級アルコキシメチレン基を
示す）を示し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ａ
が酸素原子である場合、Ｚは窒素原子でＹはＣ−Ｒ
6 （Ｒ6 は水素原子又は低級アルキル基を示す）であ
り、Ａが硫黄原子である場合、Ｙは窒素原子でＺはＣ−
Ｒ7 （Ｒ7 は水素原子又は低級アルキル基を示す）であ
り、Ｂは単結合又は低級アルキレン基を示す。但し、Ａ
が硫黄原子でＢが単結合で且つＲ1 とＲ2 の両方が低級
アルキル基である場合を除く。〕上記一般式（１）にお
いて示される各基としては、具体的にはそれぞれ以下の
各基を例示できる。
【０００７】即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
【０００８】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。
ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。
【０００９】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示でき
る。
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示でき
る。
【００１０】低級アルコキシメチレン基としては、例え
ばメトキシメチレン、エトキシメチレン、プロポキシメ
チレン、イソプロポキシメチレン、ブトキシメチレン、
ペンチルオキシメチレン、ヘキシルオキシメチレン基等
を例示できる。
ばメトキシメチレン、エトキシメチレン、プロポキシメ
チレン、イソプロポキシメチレン、ブトキシメチレン、
ペンチルオキシメチレン、ヘキシルオキシメチレン基等
を例示できる。
【００１１】低級アルカノイル基としては、例えばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル基等を例示できる。
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル基等を例示できる。
【００１２】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、メ
チルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン基等を例示できる。
ン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、メ
チルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン基等を例示できる。
【００１３】上記一般式（１）で表される本発明のカテ
コール誘導体の内では、下記一般式（１′）：
コール誘導体の内では、下記一般式（１′）：
【００１４】
【化４】
【００１５】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ａ、Ｙ及びＺ
は前記に同じ。〕で表わされるものが好ましく、特に該
一般式（１′）中、Ｒ3 がアミノ基であるカテコール誘
導体、Ｒ1 がシクロアルキル基で且つＲ2 が低級アルキ
ル基であるカテコール誘導体及びＡが酸素原子であるカ
テコール誘導体は好ましい。最も好ましい本発明誘導体
には、上記一般式（１′）中、Ｒ3 がアミノ基であり、
Ｒ1がシクロペンチル基であり、Ｒ2 がメチル基であり
且つＡが酸素原子であるものが包含される。
は前記に同じ。〕で表わされるものが好ましく、特に該
一般式（１′）中、Ｒ3 がアミノ基であるカテコール誘
導体、Ｒ1 がシクロアルキル基で且つＲ2 が低級アルキ
ル基であるカテコール誘導体及びＡが酸素原子であるカ
テコール誘導体は好ましい。最も好ましい本発明誘導体
には、上記一般式（１′）中、Ｒ3 がアミノ基であり、
Ｒ1がシクロペンチル基であり、Ｒ2 がメチル基であり
且つＡが酸素原子であるものが包含される。
【００１６】上記一般式（１）で表される本発明のカテ
コール誘導体は、優れた抗炎症作用、免疫調節作用、鎮
痛作用、解熱作用、気管支拡張作用等を有しており、免
疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤として、慢性関節リウマ
チ、腎炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、腰痛症、喘
息等の治療及び予防に有用である。
コール誘導体は、優れた抗炎症作用、免疫調節作用、鎮
痛作用、解熱作用、気管支拡張作用等を有しており、免
疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤として、慢性関節リウマ
チ、腎炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、腰痛症、喘
息等の治療及び予防に有用である。
【００１７】以下、本発明の一般式（１）で表されるカ
テコール誘導体の製造具体例を、反応工程式にて示す。
テコール誘導体の製造具体例を、反応工程式にて示す。
【００１８】
【化５】
【００１９】〔式中、Ｒ6 及びＢは前記に同じ。Ｒ1a及
びＲ2aは一方が低級アルキル基で他方が低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基又はシクロアルキル基を示
し、Ｅは低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−１において、化合物（２）とニトリル
誘導体（３）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下
で実施される。該不活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、
１，４−ジオキサン等を例示できる。塩基としては、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カリ
ウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。ニトリル
誘導体（３）の使用量は、通常化合物（２）に対して
１．２倍モル以上とするのがよい。反応は、室温〜溶媒
の沸点の温度範囲にて、約２〜２０時間を要して行い得
る。
びＲ2aは一方が低級アルキル基で他方が低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基又はシクロアルキル基を示
し、Ｅは低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−１において、化合物（２）とニトリル
誘導体（３）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下
で実施される。該不活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、
１，４−ジオキサン等を例示できる。塩基としては、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カリ
ウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。ニトリル
誘導体（３）の使用量は、通常化合物（２）に対して
１．２倍モル以上とするのがよい。反応は、室温〜溶媒
の沸点の温度範囲にて、約２〜２０時間を要して行い得
る。
【００２０】次に、得られる化合物（４）を、脱酸剤の
存在下に不活性溶媒中でヒドロキシルアミンと環化反応
させることにより、化合物（１ａ）を収得できる。ここ
で脱酸剤としては、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等を使用できる。ヒドロキシルアミンの使用量
は化合物（４）に対して１．２〜２倍モル量程度、脱酸
剤の使用量は化合物（４）に対して１．２〜２０倍モル
量程度の範囲から夫々適宜選択できる。反応は、室温〜
溶媒の沸点の温度範囲にて、約３〜２４時間で完結す
る。
存在下に不活性溶媒中でヒドロキシルアミンと環化反応
させることにより、化合物（１ａ）を収得できる。ここ
で脱酸剤としては、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等を使用できる。ヒドロキシルアミンの使用量
は化合物（４）に対して１．２〜２倍モル量程度、脱酸
剤の使用量は化合物（４）に対して１．２〜２０倍モル
量程度の範囲から夫々適宜選択できる。反応は、室温〜
溶媒の沸点の温度範囲にて、約３〜２４時間で完結す
る。
【００２１】
【化６】
【００２２】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ7 及びｎは前記に
同じ。Ｒ3aは水素原子、低級アルキル基、フェニル基、
アミノ基、低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルア
ミノ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−２において、化合物（５）のハロゲン
化反応は、適当なハロゲン化剤を用いて実施できる。該
ハロゲン化剤としては、例えば臭素、塩素、塩化スルフ
リル、塩化銅（２）、臭化銅（２）、Ｎ−クロロコハク
酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢ
Ｓ）、ジオキサンジブロミド、テトラブチルアンモニウ
ムトリブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリ
ブロミド、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、
ピリドンヒドロトリブロミド等が使用でき、なかでもテ
トラブチルアンモニウムトリブロミド、フェニルトリメ
チルアンモニウムトリブロミド等が有利に用いられる。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物（５）に対して
等モル量〜少過剰量とするのがよい。反応溶媒として
は、用いるハロゲン化剤の種類により異なるが、通常、
メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、酢酸等を用いるのがよ
い。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進
行するが、通常０℃〜室温の温度条件を採用するのがよ
く、一般に０．５〜２０時間程度で終了する。
同じ。Ｒ3aは水素原子、低級アルキル基、フェニル基、
アミノ基、低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルア
ミノ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−２において、化合物（５）のハロゲン
化反応は、適当なハロゲン化剤を用いて実施できる。該
ハロゲン化剤としては、例えば臭素、塩素、塩化スルフ
リル、塩化銅（２）、臭化銅（２）、Ｎ−クロロコハク
酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢ
Ｓ）、ジオキサンジブロミド、テトラブチルアンモニウ
ムトリブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリ
ブロミド、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、
ピリドンヒドロトリブロミド等が使用でき、なかでもテ
トラブチルアンモニウムトリブロミド、フェニルトリメ
チルアンモニウムトリブロミド等が有利に用いられる。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物（５）に対して
等モル量〜少過剰量とするのがよい。反応溶媒として
は、用いるハロゲン化剤の種類により異なるが、通常、
メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、酢酸等を用いるのがよ
い。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進
行するが、通常０℃〜室温の温度条件を採用するのがよ
く、一般に０．５〜２０時間程度で終了する。
【００２３】次に、得られた化合物（６）と化合物
（７）との環化反応により、化合物（１ｂ）を収得でき
る。該環化反応は、化合物（６）に対し１〜１．５倍モ
ル量の化合物（７）を用い、約３０℃〜還流温度で約３
〜１２時間を要して行われる。
（７）との環化反応により、化合物（１ｂ）を収得でき
る。該環化反応は、化合物（６）に対し１〜１．５倍モ
ル量の化合物（７）を用い、約３０℃〜還流温度で約３
〜１２時間を要して行われる。
【００２４】
【化７】
【００２５】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは
前記に同じ。Ｅ′は低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−３で示すように、化合物（１ｃ）をオ
ルトギ酸エステル（８）と反応させることにより、化合
物（１ｄ）を収得することができる。本反応においては
オルトギ酸エステル（８）が溶媒も兼ねるので、特に他
の溶媒を必要としない。反応は約２５℃程度〜還流温度
の温度条件下に、５〜２０時間程度で完結する。
前記に同じ。Ｅ′は低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−３で示すように、化合物（１ｃ）をオ
ルトギ酸エステル（８）と反応させることにより、化合
物（１ｄ）を収得することができる。本反応においては
オルトギ酸エステル（８）が溶媒も兼ねるので、特に他
の溶媒を必要としない。反応は約２５℃程度〜還流温度
の温度条件下に、５〜２０時間程度で完結する。
【００２６】
【化８】
【００２７】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ及び
Ｅ′は前記に同じ。〕 上記反応工程式−４に示す還元反応は、化合物（１ｄ）
を不活性溶媒中で還元剤と処理することにより実施され
る。不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール類や、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等の
エーテル類を例示できる。また、還元剤としては、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を
例示できる。なお、還元剤の使用量は、ハイドライドと
して化合物（１ｄ）に対し少なくとも１倍モル量とする
のがよい。反応は０〜５０℃程度で０．５〜５時間程度
を要して行われる。
Ｅ′は前記に同じ。〕 上記反応工程式−４に示す還元反応は、化合物（１ｄ）
を不活性溶媒中で還元剤と処理することにより実施され
る。不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール類や、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等の
エーテル類を例示できる。また、還元剤としては、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を
例示できる。なお、還元剤の使用量は、ハイドライドと
して化合物（１ｄ）に対し少なくとも１倍モル量とする
のがよい。反応は０〜５０℃程度で０．５〜５時間程度
を要して行われる。
【００２８】
【化９】
【００２９】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは
前記に同じ。Ｒ4aは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
5aは低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−５に示す化合物（１ｆ）のアルキル化
反応は、ベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
エチルエーテル等の不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に、
化合物（１ｆ）をアルキル化剤で処理することにより実
施される。脱酸剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム
水溶液等を例示できる。また、アルキル化剤としては、
例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、
ヨウ化ブチル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシル等のハ
ロゲン化アルキルを挙げることができる。これらは一般
に化合物（１ｆ）に対して等モル量〜過剰モル量用いる
のがよい。なお、脱酸剤として水酸化ナトリウム水溶
液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いる
場合は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムハイドロジェ
ンスルフェート等の相間移動触媒を用いるのが好まし
い。反応は１５〜５０℃程度の温度条件にて５〜３０時
間程度を要して行われ、かくして化合物（１ｇ）を得る
ことができる。
前記に同じ。Ｒ4aは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
5aは低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−５に示す化合物（１ｆ）のアルキル化
反応は、ベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
エチルエーテル等の不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に、
化合物（１ｆ）をアルキル化剤で処理することにより実
施される。脱酸剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム
水溶液等を例示できる。また、アルキル化剤としては、
例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、
ヨウ化ブチル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシル等のハ
ロゲン化アルキルを挙げることができる。これらは一般
に化合物（１ｆ）に対して等モル量〜過剰モル量用いる
のがよい。なお、脱酸剤として水酸化ナトリウム水溶
液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いる
場合は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムハイドロジェ
ンスルフェート等の相間移動触媒を用いるのが好まし
い。反応は１５〜５０℃程度の温度条件にて５〜３０時
間程度を要して行われ、かくして化合物（１ｇ）を得る
ことができる。
【００３０】
【化１０】
【００３１】〔式中、Ｒ3a、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは前記に
同じ。Ｒ1c及びＲ2bは同一又は異なって直鎖状低級アル
キル基を、Ｒ1b及びＲ2cは同一又は異なって分枝鎖状低
級アルキル基又はベンジル基を示す。〕 上記反応工程式−６に示す化合物（１ｈ）及び化合物
（１ｈ′）の加水分解反応は、メタノール、エタノー
ル、水、酢酸、トリフルオロ酢酸等の適当な溶媒中、酸
で処理することにより行われる。酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸等の鉱酸が好適に使用できる。反応は、
室温〜還流温度にて約３０分〜５時間で完結し、かくし
て対応する化合物（１ｉ）及び（１ｉ′）を収得でき
る。
同じ。Ｒ1c及びＲ2bは同一又は異なって直鎖状低級アル
キル基を、Ｒ1b及びＲ2cは同一又は異なって分枝鎖状低
級アルキル基又はベンジル基を示す。〕 上記反応工程式−６に示す化合物（１ｈ）及び化合物
（１ｈ′）の加水分解反応は、メタノール、エタノー
ル、水、酢酸、トリフルオロ酢酸等の適当な溶媒中、酸
で処理することにより行われる。酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸等の鉱酸が好適に使用できる。反応は、
室温〜還流温度にて約３０分〜５時間で完結し、かくし
て対応する化合物（１ｉ）及び（１ｉ′）を収得でき
る。
【００３２】
【化１１】
【００３３】〔式中、Ｒ4a、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは前記に
同じ。Ｒ1d及びＲ2dは一方が低級アルキル基で他方が水
素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は
シクロアルキル基を示し、Ｒ1e及びＲ2eは一方が低級ア
ルキル基で他方が低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基、低級アルカノイル基又はシクロアルキル基を示
し、Ｒ5bは低級アルカノイル基を示す。〕 上記反応工程式−７に示すように、化合物（１ｊ）をア
ルカノイル化することにより化合物（１ｋ）を得ること
ができる。該反応は、無溶媒又はピリジン、ルチジン、
ＤＭＦ、ＤＭＡ等の不活性溶媒中、アルカノイル化剤を
用いて実施される。該アルカノイル化剤としては、例え
ば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草
酸、無水ヘキサン酸、無水ヘプタン酸等の酸無水物又は
塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化
バレリル、塩化ヘキサノイル、塩化ヘプタノイル等の酸
ハロゲン化物を使用できる。之等は通常１〜１０当量倍
用いられるのが好ましい。
同じ。Ｒ1d及びＲ2dは一方が低級アルキル基で他方が水
素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は
シクロアルキル基を示し、Ｒ1e及びＲ2eは一方が低級ア
ルキル基で他方が低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基、低級アルカノイル基又はシクロアルキル基を示
し、Ｒ5bは低級アルカノイル基を示す。〕 上記反応工程式−７に示すように、化合物（１ｊ）をア
ルカノイル化することにより化合物（１ｋ）を得ること
ができる。該反応は、無溶媒又はピリジン、ルチジン、
ＤＭＦ、ＤＭＡ等の不活性溶媒中、アルカノイル化剤を
用いて実施される。該アルカノイル化剤としては、例え
ば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草
酸、無水ヘキサン酸、無水ヘプタン酸等の酸無水物又は
塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化
バレリル、塩化ヘキサノイル、塩化ヘプタノイル等の酸
ハロゲン化物を使用できる。之等は通常１〜１０当量倍
用いられるのが好ましい。
【００３４】
【化１２】
【００３５】〔式中、Ｒ4a、Ｒ5b、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは
前記に同じ。Ｒ1f及びＲ2fはそれぞれ低級アルカノイル
基を、Ｒ1g及びＲ2gはそれぞれ低級アルキル基、フェニ
ル低級アルキル基又はシクロアルキル基を示す。〕 化合物（ｌｌ）及び化合物（ｌｌ′）は、メタノール、
エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、ア
ルカリで部分加水分解することにより、それぞれ対応す
る化合物（１ｍ）及び化合物（１ｍ′）に変換される。
該アルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム水溶液、
水酸化カリウム水溶液等が好適に用いられる。反応は、
０℃〜室温の温度条件で、３０分〜３時間を要して行わ
れる。
前記に同じ。Ｒ1f及びＲ2fはそれぞれ低級アルカノイル
基を、Ｒ1g及びＲ2gはそれぞれ低級アルキル基、フェニ
ル低級アルキル基又はシクロアルキル基を示す。〕 化合物（ｌｌ）及び化合物（ｌｌ′）は、メタノール、
エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、ア
ルカリで部分加水分解することにより、それぞれ対応す
る化合物（１ｍ）及び化合物（１ｍ′）に変換される。
該アルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム水溶液、
水酸化カリウム水溶液等が好適に用いられる。反応は、
０℃〜室温の温度条件で、３０分〜３時間を要して行わ
れる。
【００３６】
【化１３】
【００３７】〔式中、Ｒ1c、Ｒ2b、Ｒ3 、Ａ、Ｙ及びＺ
は前記に同じ。Ｒ1h及びＲ2hはそれぞれ低級アルキル
基、シクロアルキル基又はフェニル低級アルキル基を示
し、Ｘ′はハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−９に示すように、化合物（１ｎ）は、
これを化合物（９）と反応させることにより化合物（１
ｐ）に変換でき、化合物（１ｎ′）はこれを化合物（１
０）と反応させることにより化合物（１ｐ′）に変換で
きる。該反応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ベンゼン、メチルエ
チルケトン、アセトン、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等の脱酸剤の存在下に行われ
る。化合物（９）及び化合物（１０）の使用量は、それ
ぞれ化合物（１ｎ）及び化合物（１ｎ′）に対して等モ
ル量〜過剰量とするのが好ましく、また上記脱酸剤の使
用量も、化合物（１ｎ）及び化合物（１ｎ′）に対して
等モル量〜過剰量とするのがよい。反応温度は室温〜還
流温度の範囲より、反応時間は約１〜２４時間程度の範
囲よりそれぞれ適宜採用できる。
は前記に同じ。Ｒ1h及びＲ2hはそれぞれ低級アルキル
基、シクロアルキル基又はフェニル低級アルキル基を示
し、Ｘ′はハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−９に示すように、化合物（１ｎ）は、
これを化合物（９）と反応させることにより化合物（１
ｐ）に変換でき、化合物（１ｎ′）はこれを化合物（１
０）と反応させることにより化合物（１ｐ′）に変換で
きる。該反応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ベンゼン、メチルエ
チルケトン、アセトン、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等の脱酸剤の存在下に行われ
る。化合物（９）及び化合物（１０）の使用量は、それ
ぞれ化合物（１ｎ）及び化合物（１ｎ′）に対して等モ
ル量〜過剰量とするのが好ましく、また上記脱酸剤の使
用量も、化合物（１ｎ）及び化合物（１ｎ′）に対して
等モル量〜過剰量とするのがよい。反応温度は室温〜還
流温度の範囲より、反応時間は約１〜２４時間程度の範
囲よりそれぞれ適宜採用できる。
【００３８】尚、上記反応工程式−１及び反応工程式−
２において、原料として用いられる化合物（２）及び化
合物（５）は、それぞれ下記反応工程式−１０及び反応
工程式−１１に示す方法により製造できる。
２において、原料として用いられる化合物（２）及び化
合物（５）は、それぞれ下記反応工程式−１０及び反応
工程式−１１に示す方法により製造できる。
【００３９】
【化１４】
【００４０】〔式中、Ｒ1a、Ｒ1c、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｂ及び
Ｅは前記に同じ。Ｂｎはベンジル基を、Ｒは低級アルキ
ル基、シクロアルキル基又はフェニル低級アルキル基を
示し、Ｘ″はハロゲン原子を示す。〕 上記において、化合物（１１）及び（１１′）のそれぞ
れのエステル化は、一般的なカルボン酸のエステル化反
応、例えばジアゾアルカンによる方法、ジアルキル硫酸
を用いる方法等を採用して実施できる。次に、化合物
（１２）及び（１２′）の加水分解反応は、反応工程式
−７の方法と同様にして行われる。続いて、化合物（１
３）及び（１３′）のそれぞれと化合物（１４）との反
応は、反応行程式−８に記載した方法と同様にして行わ
れる。
Ｅは前記に同じ。Ｂｎはベンジル基を、Ｒは低級アルキ
ル基、シクロアルキル基又はフェニル低級アルキル基を
示し、Ｘ″はハロゲン原子を示す。〕 上記において、化合物（１１）及び（１１′）のそれぞ
れのエステル化は、一般的なカルボン酸のエステル化反
応、例えばジアゾアルカンによる方法、ジアルキル硫酸
を用いる方法等を採用して実施できる。次に、化合物
（１２）及び（１２′）の加水分解反応は、反応工程式
−７の方法と同様にして行われる。続いて、化合物（１
３）及び（１３′）のそれぞれと化合物（１４）との反
応は、反応行程式−８に記載した方法と同様にして行わ
れる。
【００４１】
【化１５】
【００４２】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ7 及びＢは前記に
同じ。Ｑはハロゲン原子を示す。〕 上記に示すように、アルデヒド（１５）をグリニャール
試薬（１６）と反応させた後、酸化反応させることによ
り化合物（５）を得ることができる。グリニャール試薬
（１６）を用いる上記反応は、一般によく知られたグリ
ニャール反応と同様にして実施でき、また続いて行われ
る酸化反応は、例えばジョーンズ試薬、ピリジニウムク
ロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート
（ＰＤＣ）、二酸化マンガン等の公知の酸化剤を用いて
行うことができる。
同じ。Ｑはハロゲン原子を示す。〕 上記に示すように、アルデヒド（１５）をグリニャール
試薬（１６）と反応させた後、酸化反応させることによ
り化合物（５）を得ることができる。グリニャール試薬
（１６）を用いる上記反応は、一般によく知られたグリ
ニャール反応と同様にして実施でき、また続いて行われ
る酸化反応は、例えばジョーンズ試薬、ピリジニウムク
ロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート
（ＰＤＣ）、二酸化マンガン等の公知の酸化剤を用いて
行うことができる。
【００４３】尚、上記反応工程式−２における中間体
（６）のうち、Ｒ7 が水素原子である化合物（６ａ）
は、以下の反応工程式−１４に示す方法によっても製造
することができる。
（６）のうち、Ｒ7 が水素原子である化合物（６ａ）
は、以下の反応工程式−１４に示す方法によっても製造
することができる。
【００４４】
【化１６】
【００４５】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｂ及びＸは前記に同
じ。〕 上記化合物（１８）の化合物（１９）への変換反応は、
例えばトリス（トリメチルシリルオキシ）エチレンを用
いるウィッシュナーの方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
４４，４６１７（１９７９）〕に準じて実施される。次
に、化合物（１９）のハロゲン化反応は、従来より知ら
れた水酸基のハロゲン置換反応、例えばハロゲン化剤と
して四塩化炭素−トリフェニルホスフィン等を用いる反
応等に従い実施できる。
じ。〕 上記化合物（１８）の化合物（１９）への変換反応は、
例えばトリス（トリメチルシリルオキシ）エチレンを用
いるウィッシュナーの方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
４４，４６１７（１９７９）〕に準じて実施される。次
に、化合物（１９）のハロゲン化反応は、従来より知ら
れた水酸基のハロゲン置換反応、例えばハロゲン化剤と
して四塩化炭素−トリフェニルホスフィン等を用いる反
応等に従い実施できる。
【００４６】上記各反応工程式に示した各工程における
目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製で
きる。該手段としては例えば吸着クロマトグラフィー、
プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒
抽出等を例示できる。
目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製で
きる。該手段としては例えば吸着クロマトグラフィー、
プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒
抽出等を例示できる。
【００４７】尚、本発明化合物の一部には光学異性体が
存在するものがあり、本発明は当然それらを包含する。
上記光学異性体は、慣用の分割法、例えば光学分割剤を
使用する方法等で分離することができる。
存在するものがあり、本発明は当然それらを包含する。
上記光学異性体は、慣用の分割法、例えば光学分割剤を
使用する方法等で分離することができる。
【００４８】更に本発明化合物はこれに常法に従い適当
な酸性化合物を付加反応させることにより、容易に医薬
的に許容される酸付加塩とすることができ、該酸付加塩
は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有してお
り、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加
塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベ
ンゼンスルホン酸等の有機酸を例示できる。
な酸性化合物を付加反応させることにより、容易に医薬
的に許容される酸付加塩とすることができ、該酸付加塩
は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有してお
り、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加
塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベ
ンゼンスルホン酸等の有機酸を例示できる。
【００４９】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
【００５０】
【実施例１】 ５−アミノ−３−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシベンジル）イソオキサゾールの製
造 （工程１）３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸
エチル１０ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍ
ｌ）溶液に、無水炭酸カリウム６．５７ｇ（４７．５ｍ
ｍｏｌ）及びシクロペンチルブロマイド５．６１ｍｌ
（５２．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２１時間撹拌し
た。反応混合液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、淡黄色油状の３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸エ
チル８．１ｇを得た。
オキシ−４−メトキシベンジル）イソオキサゾールの製
造 （工程１）３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸
エチル１０ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍ
ｌ）溶液に、無水炭酸カリウム６．５７ｇ（４７．５ｍ
ｍｏｌ）及びシクロペンチルブロマイド５．６１ｍｌ
（５２．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２１時間撹拌し
た。反応混合液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、淡黄色油状の３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸エ
チル８．１ｇを得た。
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ 6.78-6.88(3H,m),4.75-4.86
(1H,m),4.14(2H,q,J=6.9),3.82(3H,s),3.52(2H,s),1.55
-2.03(8H,m),1.25(3H,t,J=6.9) 〔ＣＤＣｌ3 〕 （工程２）無水ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウ
ム３３８ｍｇ（１４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌ中
に入れ、更にアセトニトリル０．８４ｍｌ（１６．１ｍ
ｍｏｌ）を加え、７０℃で３０分撹拌した。この混合液
を室温まで冷まし、工程１で得られた化合物３．０ｇ
（１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍｌ溶液を加えた
後、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後放冷し、５％
クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３０：１）で精製して、４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−３−オキソブタンニトリルの黄色結晶８４０ｍｇを得
た。
(1H,m),4.14(2H,q,J=6.9),3.82(3H,s),3.52(2H,s),1.55
-2.03(8H,m),1.25(3H,t,J=6.9) 〔ＣＤＣｌ3 〕 （工程２）無水ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウ
ム３３８ｍｇ（１４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌ中
に入れ、更にアセトニトリル０．８４ｍｌ（１６．１ｍ
ｍｏｌ）を加え、７０℃で３０分撹拌した。この混合液
を室温まで冷まし、工程１で得られた化合物３．０ｇ
（１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍｌ溶液を加えた
後、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後放冷し、５％
クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３０：１）で精製して、４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−３−オキソブタンニトリルの黄色結晶８４０ｍｇを得
た。
【００５２】融点：７０〜７１℃1 Ｈ−ＮＭＲ 6.84(1H,d,J=8.0),6.74(1H,dd,J=8.0,2.
0),6.72(1H,d,J=2.0),4.70-4.81(1H,m),3.84(3H,s),3.7
7(2H,s),3.44(2H,s),1.51-2.01(8H,m) 〔ＣＤＣｌ3 〕 （工程３）工程２で得られた化合物８００ｍｇ（２．９
２ｍｍｏｌ）をエタノール４５ｍｌに溶解し、塩酸ヒド
ロキシルアミン３１０ｍｇ（４．３９ｍｍｏｌ）及びピ
リジン２．６ｍｌ（３２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で
７０分撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を集めて飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝５
０：１）で精製して目的化合物の無色結晶７００ｍｇを
得た。得られた化合物の構造を第１表に、物性（ 1Ｈ−
ＮＭＲ及び融点）を第２表に記載する。
0),6.72(1H,d,J=2.0),4.70-4.81(1H,m),3.84(3H,s),3.7
7(2H,s),3.44(2H,s),1.51-2.01(8H,m) 〔ＣＤＣｌ3 〕 （工程３）工程２で得られた化合物８００ｍｇ（２．９
２ｍｍｏｌ）をエタノール４５ｍｌに溶解し、塩酸ヒド
ロキシルアミン３１０ｍｇ（４．３９ｍｍｏｌ）及びピ
リジン２．６ｍｌ（３２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で
７０分撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を集めて飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝５
０：１）で精製して目的化合物の無色結晶７００ｍｇを
得た。得られた化合物の構造を第１表に、物性（ 1Ｈ−
ＮＭＲ及び融点）を第２表に記載する。
【００５３】
【実施例２〜１２】実験例１と同様にして、本発明の各
化合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性（ 1
Ｈ−ＮＭＲ及び融点）を第１表に併記する。
化合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性（ 1
Ｈ−ＮＭＲ及び融点）を第１表に併記する。
【００５４】
【実施例１３】 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−５−エトキシメチレンアミノイ
ソオキサゾールの製造 実施例１で得られた化合物６８０ｍｇ（２．３５ｍｍｏ
ｌ）にオルトギ酸エチル７．４５ｍｌ（４４．８ｍｍｏ
ｌ）を加え、３．５時間加熱還流した。反応終了後、オ
ルトギ酸エチルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製して黄色油状の目的化合物８１０
ｍｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表及
び第２表に記載する。
−メトキシベンジル）−５−エトキシメチレンアミノイ
ソオキサゾールの製造 実施例１で得られた化合物６８０ｍｇ（２．３５ｍｍｏ
ｌ）にオルトギ酸エチル７．４５ｍｌ（４４．８ｍｍｏ
ｌ）を加え、３．５時間加熱還流した。反応終了後、オ
ルトギ酸エチルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製して黄色油状の目的化合物８１０
ｍｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表及
び第２表に記載する。
【００５５】
【実施例１４】 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−５−エトキシメチレンアミノ−
４−メチルイソオキサゾールの製造 実施例４で得られた化合物を用い、実施例１３と同様に
して目的化合物を得た。得られた化合物の構造及び物性
を第１表及び第２表に記載する。
−メトキシベンジル）−５−エトキシメチレンアミノ−
４−メチルイソオキサゾールの製造 実施例４で得られた化合物を用い、実施例１３と同様に
して目的化合物を得た。得られた化合物の構造及び物性
を第１表及び第２表に記載する。
【００５６】
【実施例１５】 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−５−メチルアミノイソオキサゾ
ールの製造 実施例１３で得られた化合物７８０ｍｇ（２．２６ｍｍ
ｏｌ）をエタノール１７ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホ
ウ素ナトリウム１００ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を加
え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めて飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）
で精製して目的化合物５６０ｍｇの無色結晶を得た。得
られた化合物の構造及び物性を第１表及び第２表に記載
する。
−メトキシベンジル）−５−メチルアミノイソオキサゾ
ールの製造 実施例１３で得られた化合物７８０ｍｇ（２．２６ｍｍ
ｏｌ）をエタノール１７ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホ
ウ素ナトリウム１００ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を加
え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めて飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）
で精製して目的化合物５６０ｍｇの無色結晶を得た。得
られた化合物の構造及び物性を第１表及び第２表に記載
する。
【００５７】
【実施例１６】 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−３−メチル−５−メチルアミノ
イソオキサゾールの製造 実施例１４で得られた化合物を用い、実施例１５と同様
にして目的化合物を得た。得られた化合物の構造及び物
性を第１表及び第２表に記載する。
−メトキシベンジル）−３−メチル−５−メチルアミノ
イソオキサゾールの製造 実施例１４で得られた化合物を用い、実施例１５と同様
にして目的化合物を得た。得られた化合物の構造及び物
性を第１表及び第２表に記載する。
【００５８】
【実施例１７】 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−５−ジメチルアミノイソオキサ
ゾールの製造 実施例１５で得られた化合物３００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）
をベンゼン６ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ
（１．９４ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムハイドロジェンスルフェート３４０ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液２．２４ｍｌを
順次加え、室温で１３．５時間撹拌した。反応混合液に
２Ｎ塩酸を加えて酸性とした後、ジエチルエーテルで抽
出した。有機層を集めて飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液…クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製
し、淡黄色油状物の目的化合物２５０ｍｇを得た。得ら
れた化合物の構造及び物性を第１表及び第２表に記載す
る。
−メトキシベンジル）−５−ジメチルアミノイソオキサ
ゾールの製造 実施例１５で得られた化合物３００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）
をベンゼン６ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ
（１．９４ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムハイドロジェンスルフェート３４０ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液２．２４ｍｌを
順次加え、室温で１３．５時間撹拌した。反応混合液に
２Ｎ塩酸を加えて酸性とした後、ジエチルエーテルで抽
出した。有機層を集めて飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液…クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製
し、淡黄色油状物の目的化合物２５０ｍｇを得た。得ら
れた化合物の構造及び物性を第１表及び第２表に記載す
る。
【００５９】
【実施例１８】 ２−アミノ−４−（３−ベンジルオキ
シ−４−メトキシフェニル）チアゾールの製造 （工程１）３′−ベンジルオキシ−４′−メトキシアセ
トフェノン２ｇ及びフェニルトリメチルアンモニウムト
リブロミド３．１ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、室温で
１晩撹拌した。生成した不溶物を瀘別し、アセトン２０
ｍｌで洗浄し、瀘液及び洗浄液を合わせて減圧濃縮し
た。残渣にｎ−ヘキサンを加え、生じた結晶を瀘取し、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して２−ブロモ−
３′−ベンジルオキシ−４′−メトキシアセトフェノン
の結晶（融点：９０〜９２℃）０．９５ｇを得た。
シ−４−メトキシフェニル）チアゾールの製造 （工程１）３′−ベンジルオキシ−４′−メトキシアセ
トフェノン２ｇ及びフェニルトリメチルアンモニウムト
リブロミド３．１ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、室温で
１晩撹拌した。生成した不溶物を瀘別し、アセトン２０
ｍｌで洗浄し、瀘液及び洗浄液を合わせて減圧濃縮し
た。残渣にｎ−ヘキサンを加え、生じた結晶を瀘取し、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して２−ブロモ−
３′−ベンジルオキシ−４′−メトキシアセトフェノン
の結晶（融点：９０〜９２℃）０．９５ｇを得た。
【００６０】（工程２）工程１で得られた結晶１．２ｇ
及びチオ尿素２７２ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解
し、１．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水及び飽和食塩水で
順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。残渣にｎ−ヘキサンを加え、生じた結晶を瀘
取し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して目的化
合物の結晶１．０８ｇを得た。得られた化合物の構造及
び物性を第１表及び第２表に記載する。
及びチオ尿素２７２ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解
し、１．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水及び飽和食塩水で
順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。残渣にｎ−ヘキサンを加え、生じた結晶を瀘
取し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して目的化
合物の結晶１．０８ｇを得た。得られた化合物の構造及
び物性を第１表及び第２表に記載する。
【００６１】
【実施例１８′】 ２−アミノ−４−（３−ベンジルオ
キシ−４−メトキシフェニル）チアゾールの製造 （工程１）３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸
５ｇに塩化チオニル２０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌
した。大部分の塩化チオニルを減圧留去し、残渣にトリ
ス（トリメチルシリルオキシ）エチレン１０ｇを加え、
１００℃で６時間撹拌した。反応液を放冷し、２０ｍｌ
のジオキサンと１０ｍｌの１Ｎ塩酸の混合液を徐々に滴
下し、８５℃に加温して３０分撹拌した。混合液を放冷
し、氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液…ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）
で精製し、更にｎ−ヘキサンより再結晶して２−ヒドロ
キシ−３′−ベンジルオキシ−４′−メトキシアセトフ
ェノンの結晶（融点：１１５〜１１７℃）２．１ｇを得
た。
キシ−４−メトキシフェニル）チアゾールの製造 （工程１）３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸
５ｇに塩化チオニル２０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌
した。大部分の塩化チオニルを減圧留去し、残渣にトリ
ス（トリメチルシリルオキシ）エチレン１０ｇを加え、
１００℃で６時間撹拌した。反応液を放冷し、２０ｍｌ
のジオキサンと１０ｍｌの１Ｎ塩酸の混合液を徐々に滴
下し、８５℃に加温して３０分撹拌した。混合液を放冷
し、氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液…ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）
で精製し、更にｎ−ヘキサンより再結晶して２−ヒドロ
キシ−３′−ベンジルオキシ−４′−メトキシアセトフ
ェノンの結晶（融点：１１５〜１１７℃）２．１ｇを得
た。
【００６２】（工程２）工程１で得られた結晶２ｇ及び
四塩化炭素１．１ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶解
し、−２０℃に冷却してトリフェニルホスフィン２．９
ｇのジクロロメタン溶液１５ｍｌを徐々に滴下した。混
合液をゆっくりと室温まで戻し、そのまま室温で１晩撹
拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：３）で精製し、更にｎ−ヘキサンより再結晶
して２−クロロ−３′−ベンジルオキシ−４′−メトキ
シアセトフェノンの結晶（融点：７１〜７２℃）１．３
２ｇを得た。
四塩化炭素１．１ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶解
し、−２０℃に冷却してトリフェニルホスフィン２．９
ｇのジクロロメタン溶液１５ｍｌを徐々に滴下した。混
合液をゆっくりと室温まで戻し、そのまま室温で１晩撹
拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：３）で精製し、更にｎ−ヘキサンより再結晶
して２−クロロ−３′−ベンジルオキシ−４′−メトキ
シアセトフェノンの結晶（融点：７１〜７２℃）１．３
２ｇを得た。
【００６３】（工程３）工程２で得られた結晶を用い、
実施例１８の工程２と同様にして目的化合物を得た。得
られた化合物の物性は、実施例１８で得られた化合物と
同一であった。
実施例１８の工程２と同様にして目的化合物を得た。得
られた化合物の物性は、実施例１８で得られた化合物と
同一であった。
【００６４】
【実施例１９〜２１】実施例１８と同様にして、本発明
の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性
を第１表及び第２表に併記する。
の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性
を第１表及び第２表に併記する。
【００６５】
【実施例２２〜２４】実施例１８′と同様にして、本発
明の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び物
性を第１表及び第２表に併記する。
明の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び物
性を第１表及び第２表に併記する。
【００６６】
【実施例２５】 ２−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル）チアゾールの製造 実施例１８で得られた化合物０．９ｇに４８％臭化水素
酸１０ｍｌを加えて、９０℃で２時間撹拌した。反応終
了後、減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液…ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製
し、更にｎ−ヘキサンより再結晶して目的化合物の結晶
３１０ｍｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第
１表及び第２表に記載する。
４−メトキシフェニル）チアゾールの製造 実施例１８で得られた化合物０．９ｇに４８％臭化水素
酸１０ｍｌを加えて、９０℃で２時間撹拌した。反応終
了後、減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液…ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製
し、更にｎ−ヘキサンより再結晶して目的化合物の結晶
３１０ｍｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第
１表及び第２表に記載する。
【００６７】
【実施例２６】実施例２５と同様にして、本発明の各化
合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性を第１
表及び第２表に記載する。
合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性を第１
表及び第２表に記載する。
【００６８】
【実施例２７】 ２−アミノ−４−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）チアゾールの製造 実施例２５で得られた化合物２５０ｍｇ、シクロペンチ
ルブロマイド０．３６ｍｌ及び無水炭酸カリウム７７２
ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに加え、７０℃で６時間撹拌した。
反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液…ジクロロメタン：メタノ
ール＝２０：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶して目的化合物の結晶１６０ｍｇを得
た。得られた化合物の構造及び物性を第１表及び第２表
に記載する。
ルオキシ−４−メトキシフェニル）チアゾールの製造 実施例２５で得られた化合物２５０ｍｇ、シクロペンチ
ルブロマイド０．３６ｍｌ及び無水炭酸カリウム７７２
ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに加え、７０℃で６時間撹拌した。
反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液…ジクロロメタン：メタノ
ール＝２０：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶して目的化合物の結晶１６０ｍｇを得
た。得られた化合物の構造及び物性を第１表及び第２表
に記載する。
【００６９】
【実施例２８】実施例２７と同様にして、本発明の各化
合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性を第１
表及び第２表に記載する。
合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性を第１
表及び第２表に記載する。
【００７０】
【実施例２９】 ４−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾールの製造 実施例２０で得られた化合物を用い、実施例２５と同様
にして４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）
−５−メチルチアゾールを得た。得られた化合物を実施
例２７と同様の反応により目的化合物へと変換した。得
られた化合物の構造及び物性を第１表及び第２表に記載
する。
−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾールの製造 実施例２０で得られた化合物を用い、実施例２５と同様
にして４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）
−５−メチルチアゾールを得た。得られた化合物を実施
例２７と同様の反応により目的化合物へと変換した。得
られた化合物の構造及び物性を第１表及び第２表に記載
する。
【００７１】
【実施例３０】実施例２９と同様にして、本発明の各化
合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性を第１
表及び第２表に記載する。
合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性を第１
表及び第２表に記載する。
【００７２】
【実施例３１】 ４−（３−アセトキシ−４−メトキシ
フェニル）−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）
チアゾールの製造 実施例２４で得られた化合物１ｇを４７％臭化水素酸２
０ｍｌに懸濁させ、この懸濁液を９０℃で１時間加熱し
た。反応液を減圧濃縮し、油状残渣に飽和重曹水を加え
てｐＨを８とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。次に、残渣をピリジン１０ｍｌに溶解し、無水酢
酸０．７５ｍｌを加えて室温で１晩撹拌した。反応混合
物を減圧で濃縮し、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、これ
を１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：５）で精製し、更にｎ−ヘキサンより再
結晶して目的化合物の結晶０．６５ｇを得た。得られた
化合物の構造及び物性を第１表及び第２表に記載する。
フェニル）−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）
チアゾールの製造 実施例２４で得られた化合物１ｇを４７％臭化水素酸２
０ｍｌに懸濁させ、この懸濁液を９０℃で１時間加熱し
た。反応液を減圧濃縮し、油状残渣に飽和重曹水を加え
てｐＨを８とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。次に、残渣をピリジン１０ｍｌに溶解し、無水酢
酸０．７５ｍｌを加えて室温で１晩撹拌した。反応混合
物を減圧で濃縮し、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、これ
を１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：５）で精製し、更にｎ−ヘキサンより再
結晶して目的化合物の結晶０．６５ｇを得た。得られた
化合物の構造及び物性を第１表及び第２表に記載する。
【００７３】
【実施例３２】 ２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）
チアゾールの製造 実施例３１で得られた化合物０．６ｇをエタノール１０
ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加
え、室温で２時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えてｐ
Ｈを約３とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
集めて有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液…ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で
精製し、更にｎ−ヘキサンより再結晶して目的化合物の
結晶３５８ｍｇを得た。得られた化合物の構造及び物性
を第１表及び第２表に記載する。
ノ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）
チアゾールの製造 実施例３１で得られた化合物０．６ｇをエタノール１０
ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加
え、室温で２時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えてｐ
Ｈを約３とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
集めて有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液…ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で
精製し、更にｎ−ヘキサンより再結晶して目的化合物の
結晶３５８ｍｇを得た。得られた化合物の構造及び物性
を第１表及び第２表に記載する。
【００７４】
【実施例３３】 ２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）チアゾールの製造 実施例３２で得られた化合物を用い、実施例２７と同様
にして目的化合物を得た。得られた化合物の構造及び物
性を第１表及び第２表に記載する。
ノ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）チアゾールの製造 実施例３２で得られた化合物を用い、実施例２７と同様
にして目的化合物を得た。得られた化合物の構造及び物
性を第１表及び第２表に記載する。
【００７５】
【実施例３４】実施例１と同様にして、本発明の各化合
物を製造した。得られた化合物の構造及び物性を第１表
及び第２表に記載する。
物を製造した。得られた化合物の構造及び物性を第１表
及び第２表に記載する。
【００７６】
【実施例３５〜３９】実施例１８と同様にして、本発明
の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性
を第１表及び第２表に記載する。
の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性
を第１表及び第２表に記載する。
【００７７】
【実施例４０〜４４】実施例２９と同様にして、本発明
の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性
を第１表及び第２表に記載する。
の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び物性
を第１表及び第２表に記載する。
【００７８】
【表１】
【００７９】
【表２】
【００８０】
【表３】
【００８１】
【表４】
【００８２】
【表５】
【００８３】
【表６】
【００８４】
【表７】
【００８５】
【表８】
【００８６】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/44 // Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＡＧ ＡＡＨ ＡＢＣ ＡＢＥ 31/425 ＡＢＧ ＡＣＦ ＡＣＶ ＡＤＡ
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は一方が低級アルキル基で他方が
水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、
低級アルカノイル基又はシクロアルキル基を示し、Ｒ3
は水素原子、低級アルキル基、フェニル基又は基−ＮＲ
4 Ｒ5 （Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、低
級アルキル基又は低級アルカノイル基を示すか、或いは
Ｒ4 とＲ5 で低級アルコキシメチレン基を示す）を示
し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ａが酸素原子
である場合、Ｚは窒素原子でＹはＣ−Ｒ6 （Ｒ6 は水素
原子又は低級アルキル基を示す）であり、Ａが硫黄原子
である場合、Ｙは窒素原子でＺはＣ−Ｒ7 （Ｒ7 は水素
原子又は低級アルキル基を示す）であり、Ｂは単結合又
は低級アルキレン基を示す。但し、Ａが硫黄原子でＢが
単結合で且つＲ1 とＲ2 の両方が低級アルキル基である
場合を除く。〕で表わされるカテコール誘導体。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ａ、Ｙ及びＺは前記に同
じ。〕で表わされる請求項１に記載のカテコール誘導
体。 - 【請求項３】 Ｒ3 がアミノ基である請求項２に記載の
カテコール誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ1 がシクロアルキル基で且つＲ2 が低
級アルキル基である請求項３に記載のカテコール誘導
体。 - 【請求項５】 Ｒ1 がシクロペンチル基で且つＲ2 がメ
チル基である請求項４に記載のカテコール誘導体。 - 【請求項６】 Ａが酸素原子である請求項５に記載のカ
テコール誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8954594A JPH07215952A (ja) | 1993-12-06 | 1994-04-27 | カテコール誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30492193 | 1993-12-06 | ||
| JP5-304921 | 1993-12-06 | ||
| JP8954594A JPH07215952A (ja) | 1993-12-06 | 1994-04-27 | カテコール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07215952A true JPH07215952A (ja) | 1995-08-15 |
Family
ID=26430962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8954594A Pending JPH07215952A (ja) | 1993-12-06 | 1994-04-27 | カテコール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07215952A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997049702A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Pfizer Inc. | Substituted indazole derivatives and their use as phosphodiesterase (pde) type iv and tumor necrosis factor (tnf) inhibitors |
| WO1998008844A1 (de) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv |
| US6743815B2 (en) | 1998-08-07 | 2004-06-01 | Chiron Corporation | Estrogen receptor modulators |
| KR100689961B1 (ko) * | 2005-03-04 | 2007-03-08 | 한국화학연구원 | 4-(3,4-디알콕시페닐)-2-아미노티아졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식, 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환 및 알쯔하이머를 포함한 중추신경계통의 질환의 치료제 조성물 |
| EP1732906A4 (en) * | 2004-03-30 | 2007-11-21 | Merck & Co Inc | 2-AMINOTHIAZONE COMPOUNDS SUITABLE AS ASPARTYL PROTEASE INHIBITORS |
| JP2014526535A (ja) * | 2011-09-23 | 2014-10-06 | バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシヤフト | アルキルアミドチアゾール、前記アルキルアミドチアゾールを含有する化粧または皮膚科学的製剤および好ましくない皮膚色素沈着を治療もしくは予防するためのそれらの使用 |
-
1994
- 1994-04-27 JP JP8954594A patent/JPH07215952A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO1998008844A1 (de) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv |
| US6743815B2 (en) | 1998-08-07 | 2004-06-01 | Chiron Corporation | Estrogen receptor modulators |
| US6869969B2 (en) | 1998-08-07 | 2005-03-22 | Chiron Corporation | Estrogen receptor modulators |
| EP1732906A4 (en) * | 2004-03-30 | 2007-11-21 | Merck & Co Inc | 2-AMINOTHIAZONE COMPOUNDS SUITABLE AS ASPARTYL PROTEASE INHIBITORS |
| KR100689961B1 (ko) * | 2005-03-04 | 2007-03-08 | 한국화학연구원 | 4-(3,4-디알콕시페닐)-2-아미노티아졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식, 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환 및 알쯔하이머를 포함한 중추신경계통의 질환의 치료제 조성물 |
| JP2014526535A (ja) * | 2011-09-23 | 2014-10-06 | バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシヤフト | アルキルアミドチアゾール、前記アルキルアミドチアゾールを含有する化粧または皮膚科学的製剤および好ましくない皮膚色素沈着を治療もしくは予防するためのそれらの使用 |
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