ES2576844T3 - Ligandos sigma para uso para la prevención y/o el tratamiento de dolor postoperatorio - Google Patents

Abstract

Ligando sigma para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía, teniendo el ligando sigma la fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9, y halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 y halógeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; t es 1, 2 ó 3; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno; o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1

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Finalmente, es importante enfatizar que hay una necesidad de proporcionar una nueva forma de prevención y/o tratamiento del dolor crónico y agudo postquirúrgico, la alodinia, la hiperalgesia y las sensaciones anómalas secundarias a la lesión tisular (visceral y somática superficial y profunda) y de los nervios (neuropatía periférica) que se desarrollan durante y/o tras la cirugía.

5 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores de la presente invención han encontrado y demostrado sorprendentemente que la administración de ligandos de receptores sigma es sumamente eficaz para prevenir o tratar el dolor asociado a una cirugía. Este beneficio de la invención es más evidente cuando el ligando sigma es específicamente un antagonista de receptores sigma, preferiblemente en forma de un antagonista (neutro), un agonista inverso o un antagonista

10 parcial.

Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a un ligando sigma para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía, teniendo dicho ligando sigma la fórmula general (I):

R5

imagen3 N R6

imagen4

︵︶n

CH2O R1

N

imagen5 imagen6R2

N

imagen7

imagen8

R3

R4

imagen9

15 (I)

en la que

R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no

20 sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no

25 sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no

30 sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no

35 sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido;

n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;

t es 1, 2 ó 3;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno;

o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización no reivindicada, el ligando sigma tiene la fórmula general (II):

R6 N

imagen10X

imagen11NR5 imagen12

n

N

imagen13N

imagen14R4

R3

R2

Rimagen151

(II)

10 en la que

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo sustituido o no sustituido, ciano, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe, en el que Ra es hidrógeno o alquilo y Rb, Rc, Rd y Re son independientemente un alquilo; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y

15 heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; R5 y R6 son independientemente un alquilo sustituido o no sustituido o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; X se selecciona de –S-, -SO-, -SO2-y O; y n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8,

20 o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización no reivindicada, el ligando sigma tiene la fórmula general (III):

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R2

N imagen18

R4 N

n R3R1

(III)

25 en la que

R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;

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Las referencias en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede sustituirse en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo C1-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que

5 tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 carbonos o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo

10 aquellos restos que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos arilsulfonilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6

15 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de las otras.

20 El término “sal” debe entenderse como cualquier forma de un compuesto activo usada según esta invención en la que dicho compuesto está en forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Esta definición también incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molécula activa con otras moléculas e iones, particularmente, complejos formados a través de interacciones iónicas. La definición incluye en particular sales fisiológicamente aceptables; esta expresión debe entenderse como equivalente a “sales

25 farmacológicamente aceptables”.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” en el contexto de esta invención significa cualquier sal que se tolera fisiológicamente (lo que significa normalmente que no es tóxica, particularmente, como resultado del contraión) cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, aplicado o usado, particularmente, en seres humanos y/o mamíferos. Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y, en el

30 contexto de esta invención, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado según la invención (normalmente un ácido (desprotonado)) tal como un anión y al menos un catión tolerado fisiológicamente, preferiblemente inorgánico, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren particularmente sales con metales alcalinos y alcalinotérreos, así como las formadas con cationes amonio (NH4+). Sales preferidas son las formadas con (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio. Estas sales

35 fisiológicamente aceptables también pueden formarse con aniones o ácidos y, en el contexto de esta invención, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado según la invención (normalmente protonado, por ejemplo en nitrógeno) tal como un catión y al menos un anión tolerado fisiológicamente, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamíferos. Esta definición incluye específicamente en el contexto de esta invención una sal formada por un ácido tolerado fisiológicamente, es decir, sales de un compuesto activo específico con ácidos

40 orgánicos o inorgánicos tolerados fisiológicamente (particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamíferos). Ejemplos de este tipo de sales son las formadas con: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.

El término “solvato” según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto

45 activo según la invención en la que dicho compuesto está unido mediante un enlace no covalente a otra molécula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato. Un solvato preferido es el hidrato.

El término “profármaco” se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y 50 metabolitos de los compuestos de fórmula I que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Preferiblemente, profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos ácido carboxílico presentes en la molécula. Normalmente, pueden prepararse

55 profármacos usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6ª ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).

Cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento pretende representar tal compuesto específico así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se hace 60 referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por tanto existen en diferentes formas

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compuesto que se une al receptor y genera una respuesta de antagonista; sin embargo, un antagonista parcial no genera la respuesta antagonista completa. Los antagonistas parciales son antagonistas débiles, bloqueando de ese modo parcialmente la acción de un agonista o agonista inverso sobre el receptor.

Un “agonista inverso” se define como un compuesto que produce un efecto opuesto al del agonista

5 ocupando el mismo receptor y, por tanto, disminuye la actividad basal de un receptor (es decir, señalización mediada por el receptor). Tales compuestos se conocen también como antagonistas negativos. Un agonista inverso es un ligando para un receptor que provoca que el receptor adopte un estado inactivo en relación con un estado basal que se produce en ausencia de cualquier ligando. Por tanto, mientras que un antagonista puede inhibir la actividad de un agonista, un agonista inverso es un ligando que puede alterar la conformación del receptor en ausencia de un

10 agonista.

“El/los receptor(es) sigma” tal como se usa en esta solicitud se conoce(n) bien y se define(n) usando la siguiente cita: “este sitio de unión representa una proteína típica diferente de la familia opioide, NMDA, dopaminérgica y otras familias de receptores de hormonas o neurotransmisores conocidas” (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Los datos farmacológicos basados en estudios de unión a ligando, la 15 distribución anatómica y las características bioquímicas distinguen al menos dos subtipos de receptores  (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell y

W.D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Las secuencias de proteína de los receptores sigma (Sigma 1 (1) y Sigma 2 (2)) se conocen en la técnica (por ejemplo Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)). Muestran una afinidad muy alta frente a diversos

20 analgésicos (por ejemplo pentazocina).

“Compuesto(s) que se une(n) al receptor sigma” o “ligando sigma” tal como se usa en esta solicitud se define(n) como un compuesto que tiene un valor de CI50 de ≤ 5000 nM, más preferiblemente ≤ 1000 nM, más preferiblemente ≤ 500 nM en el receptor sigma. Más preferiblemente, el valor de CI50 es ≤ 250 nM. Más preferiblemente, el valor de CI50 es ≤ 100 nM. Lo más preferiblemente, el valor de CI50 es ≤ 50 nM. Adicionalmente,

25 la expresión “compuesto(s) que se une(n) al receptor sigma”, tal como se usa en la presente solicitud se define como que tienen al menos 50% de desplazamiento usando radioligando 10 nM específico para el receptor sigma (por ejemplo preferiblemente [3H]-(+) pentazocina) por lo cual el receptor sigma puede ser cualquier subtipo de receptor sigma. Preferiblemente dichos compuestos se unen al subtipo de receptor sigma-1.

Los compuestos que se unen al receptor sigma, denominados también generalmente ligandos sigma, se

30 conocen bien en la técnica. Muchos de ellos se abarcan mediante la definición anterior “compuesto(s) que se une(n) al receptor sigma”. Aunque hay muchos usos conocidos para los ligandos sigma, tales como fármacos antipsicóticos, ansiolíticos, antidepresivos, tratamiento del accidente cerebrovascular, fármacos antiepilépticos y muchas otras indicaciones, incluyendo contra la migraña y el dolor general, no se menciona en la técnica que estos compuestos sean útiles para la prevención y/o el tratamiento del dolor que se desarrolla como consecuencia de la

35 cirugía.

La tabla 1 enumera algunos ligandos sigma conocidos en la técnica (es decir, que tienen una CI50 ≤ 5000 nM). Algunos de estos compuestos pueden unirse al receptor sigma-1 y/o al receptor sigma-2. Estos ligandos sigma también incluyen sus respectivas sales, bases y ácidos.

40 Tabla 1

(-)-Hemifumarato de cianopindolol

Clorhidrato de cutamesina

(-)-(1R,2S)-cis-N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-2pirrolidinociclohexilamina

Ciclobenzaprina HCl

(-)-1-[1-(3-Clorofenil)pirrolidin-2-ilmetil]-4-(2feniletil)piperazina

Cicloheximida

(-)-Sulfato de esparteína pentahidratado

Ciproheptadina HCl

(+)-Himbacina

Darrow Red HCl

(±)-1-Ciclohexil-4-[3-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen1-il)propil]piperazina

Bromuro de demecario

Clorhidrato de (1S,5R)-3-[2-(2-adamantil)etil]-1,8,8trimetil-3-azabiciclo[3.2.1]octano

Benzoato de denatonio

Éster 2-(4-benzofuran-2-il-metil-piperazin-1-il)-etílico del ácido (2-dibutilamino-etil)-carbámico

Citrato de deptropina

Éster 1-(3-metoxi-2-nitro-bencil)-piperidin-3-il-metílico del ácido (4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencil)-carbámico

Desloratadina

(4aalfa,8aalfa)-6-(4-Fluorofenil)-2-(4-piridilmetil)-6hidroxidecahidroisoquinolina; (4a,8a-cis)-6-(4-fluorofenil)2-(piridin-4-ilmetil)perhidroisoquinolin-6-ol

Maleato de dexbromfeniramina

(4aalfa,8abeta)-2-Bencil-6-(4-fluorofenil)-6hidroxidecahidroisoquinolina

Maleato de dexclorfeniramina

(6aR,9R)-5-Bromo-7-metil-N-(2-propinil)-4,6,6a,7,8,9hexahidroindol[4,3-fg]quinolin-9-carboxamida

Dexfenfluramina HCl

Clorhidrato de (S)-(-)-N-(2-amino-3-fenilpropil)-2-(3,4diclorofenil)-N-metilacetamida

Diciclomina HCl

(S)-Metanfetamina HCl

Dietilpropión HCl

Éster 1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-3-ilmetílico del ácido [1-(9-etil-9H-carbazol-3-il-metil)pirrolidin-3-il]-carbámico

Dimetisoquina HCl

Éster 2-(terc-butoxicarbonil-naftalen-1-il-metil-amino)etílico del ácido [1-(9-etil-9H-carbazol-3-il-metil)pirrolidin-3-il]-carbámico

Maleato de dimetindeno

[4-(4-Etil-3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-[4-(3-fenil-alil)piperazin-1-il]-metanona

Metilsulfato de difemanilo

Maleato de 1-(1,2-difeniletil)piperidina, (+/-)

Difenidol HCl

Hidrato de 1-(1,4-etano-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilmetil)-4metilpiperazina; hidrato de 1-(benzobiciclo[2.2.2]octen-2ilmetil)-4-metilpiperazina

Difenoxilato HCl

Clorhidrato de S,S-dióxido de 1-(1-adamantil)-2-[4-(2Hnafto[1,8-cd]isotiazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]etanona

Difenilpiralina HCl

1-(1-Naftil)piperazina HCl

Dipropildopamina HBr

Diclorhidrato de 1-(2-benciloxietil)-4-(3fenilpropil)piperazina

Doxepina HCl

Oxalato de 1-(2-feniletil)piperidina

Diclonina HCl

1-(3-Clorofenil)piperazina HCl

Ebastina

1-(3-Clorotien-2-il)-2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1il]etanol

Nitrato de econazol

1-(4-Bromo-bencenosulfonil)-4-(2-terc-butilsulfanilbencil)-piperazina

Epinastina HCl

1-(4-Cloro-3-hidroxifenil)-2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1il]etanol

Etaverina HCl

1-(4-Clorofenil)-3-(hexahidroazepin-1-ilmetil)pirrolidin-2ona

Etopropazina HCl

(-)-D-Tartrato de 1-(4-clorofenil)-3(R)-[4-(2-metoxietil)-1piperazinilmetil]pirrolidin-2-ona

Eticloprida HCl, S(-)-

Diclorhidrato de 1-(4-clorofenil)-3(R)-[4-(2metoxietil)piperazin-1-ilmetil]pirrolidin-2-ona

Etofenamato

1’-(4-Fluorobencil)-1,3-dihidroespiro[2-benzofuran-1,4’piperidina]

Isotiocianato de etonitazenilo

Clorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(5-fluoro-2pirimidinil)-1-piperazinil]butan-1-ol

Femoxetina HCl

1-(4-Fluorofenil)-4-[4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-

Fenfluramina HCl

il]butan-1-ol; 1-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxibutil]-4-(5fluoropirimidin-2-il)piperazina

1’-(4-fenilbutil)espiro[1,3-dihidroisobenzofuran-1,4’piperidina]

Nitrato de fenticonazol

Clorhidrato de 1-(ciclobutilmetil)-2-[3-fenil-2(E)propenil]pirrolidina

Fipexida HCl

1-(Ciclohexilmetil)-3’-metoxi-5’-fenil-4’,5’-dihidro-3’Hespiro[piperidin-4,1’-pirano[4,3-c]pirazol]

Flavoxato HCl

Bromhidrato de 1-(ciclopropilmetil)-4-[2-(4-fluorofenil)-2oxoetil]piperidina

Flunarizina diHCl

1,4-Bis[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’il]butano

Compuesto B relacionado con fluoxetina

1-[(1R,3R)-2,2-Dimetil-3-(2fenoxietil)ciclobutilmetil]piperidina

Fluperlapina

1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-3-(pirrolidin-1-il)piperidina

Decanoato de flufenazina DiHCl

1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-4-(3-fenilpropil)piperazina

Enantato de flufenazina DiHCl

1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-4-metilpiperazina

Flufenazina HCl

Clorhidrato de 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4,4dimetilhexahidroazepina

N-mostaza de flufenazina DiHCl

Oxalato de 1-[2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4triazol-3-ilsulfanil]etil]piperidina

Compuesto C relacionado con flurazepam

Diclorhidrato de 1-[2-benciloxi-1(R)-feniletil]-4ciclohexilpiperazina

Fluspirileno

Clorhidrato de 1-[3-(2-oxo-3-fenilimidazolin-1il)propil]espiro[piperidin-4,1’(3H)-isobenzofurano]; clorhidrato de 1-fenil-3-[3-[espiro[piperidin-4,1’(3H)isobenzofuran]-1-il]propil]imidazolin-2-ona

GBR 12783 DiHCl

Diclorhidrato de 1-[3-(3,4-dimetoxifenil)propil]-4-(4fenilbutil)perhidro-1,4-diazepina

GBR 12909 DiHCl

Clorhidrato de 1-[3-(4-clorofenoxi)propil]-4metilpiperidina

GBR 13069 DiHCl

1-[3-(4-Fenil-2H-1,2,3-triazol-2-il)propil]piperidina

GBR-12935 DiHCl

Clorhidrato de 1-[4-(6-metoxinaftalen-1-il)butil]-3,3dimetilpiperidina

GR 89696 Fumarato

Oxalato de 1-[4-[2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3iloxi]etil]piperazin-1-il]etanona

Acetato de guanabenz

11-[5-(4-Fluorofenil)-5-oxopentil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro7,10-iminociclohept[b]indol

Sulfato de guanadrel

1-Bencil-3beta-[3-(ciclopropilmetoxi)propil]2alfa,3alfa,4beta-trimetilpiperidina

Halofantrina HCl

1-Bencil-3-metoxi-3’,4’-dihidroespiro(piperidin-4,1’tieno[3,2-c]pirano)

HEAT HCl

1’-Bencil-3-metoxi-4-fenil-3,4-dihidroespiro[furo[3,4c]pirazol-1,4’-piperidina]

Hexilcaína HCl

1-Bencil-4-(4-fluorofenoximetil)piperidina

Hicantona

Maleato de 1-bencil-4-[2-(4-fluorofenil)-2oxoetil]piperidina

Sulfato de hidroxicloroquina

Clorhidrato de 1-bencil-4-[3-fenil-2(E)-

IBZM, S(-)

propeniloximetil]piperidina

Diclorhidrato de 1-bencil-4-[4-(4-fluorofenil)-3-ciclohexen1-il]piperazina hemihidratado

ICI-199,441 HCl

1’-Bencilespiro[1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,4’-piperidina]

Tartrato de ifenprodil

1’-Bencilespiro[indan-1,4’-piperidina]

Indatralina HCl

1’-Butil-3-metoxi-4-fenil-3,4-dihidroespiro[furo[3,4c]pirazol-1,4’-piperidina]

Iofetamina HCl

Diclorhidrato de 1-ciclohexil-4-(3-fenoxipropil)piperazina

Hemifumarato de isamoltano

Clorhidrato de 1-hidroxi-1’-(2-feniletil)espiro[1,2,3,4tetrahidronaftalen-2,4’-piperidina]

Isoxsuprina HCl

Oxalato de 1-metil-4-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil]-4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol

Sal de fumarato de ketotifeno

Oxalato de 1-fenil-3-(1-propil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3il)-1-propanona-oxima

L-693.403 Maleato

1-Fenil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3c]pirazol

L-741.626

Ácido 2-(2-{[1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-3-il]-metilcarbamoil}-2-metil-propil)-4,6-dimetil-benzoico

L-741.742 HCl

2-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-N-[2-(1,2alfa,3alfa,4betatetrametilpiperidin-3beta-il)etil]acetamida

L-745.870 TriHCl

Clorhidrato de 2-(ciclohexilmetilaminometil)-8-metoxi-3,4dihidro-2H-1-benzopirano

Levetimida HCl, R(-)

Éster etílico del ácido 2(S)-[(3aS,6aR)-5-butil-4-oxo1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-il]propiónico

Levobunolol HCl

Clorhidrato de 2-[2-[5-metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3iloxi]etilamino]etanol

Lidoflazina

2-[2-[N-(Ciclobutilmetil)-N-metilamino]etil]-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-ona

Lobelina HCl

2-[3-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-9H-carbazol

Lomerizina diHCl

2-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-ilmetil]-4H-1benzopiran-4-ona

Succinato de loxapina

2-[N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N-metilaminometil]-1etilpirrolidina

LY-53.857 Maleato

Éster etílico del ácido 2-bencil-3,4,8-trimetil-2azabiciclo[2.2.2]octano-6-carboxílico

Maprotilina HCl

2-Butil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-c]piridina

Mazindol

Maleato de 2-cloro-11-(4metilpiperazino)dibenz[B,F]oxepina

MDL 12.330A HCl

Clorhidrato del éster etílico del ácido 3-(1-bencil-2r,3c,4ttrimetilpiperidin-3t-il)propiónico

Sal de 1,5-naftalendisulfonato de mebhidrolina

Clorhidrato de 3-(3-cloro-4-ciclohexilfenil)-1(hexahidroazepin-1-il)-1(Z)-propeno; clorhidrato de 1-[3(3-cloro-4-ciclohexilfenil)-2(Z)-propenil]hexahidroazepina

Meclizina HCl

Oxalato de 3-(4-metilfenil)-5-(1-propil-1,2,5,6tetrahidropiridin-3-il)isoxazol

Mefloquina HCl

3-(N-Bencil-N-metilamino)-1-(4-nitrofenil)piperidina

Meprilcaína HCl

Yoduro de 3,3’-dietiltiacarbocianina

Besilato de mesoridazina

3-[1-(Benzociclobutan-1-ilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1,2benzisoxazol

Metanosulfonato de metafit

3-[2-(2-Adamantil)etil]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano

Metafit

3-[3-(4-Metilfenil)isoxazol-5-il]-1-propil-1,2,5,6tetrahidropiridina

Bromuro de metantelina

3a,6-Epoxi-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,3,3a,6,7,7ahexahidro-1H-isoindol

Metdilazina

3a,6-Epoxi2-[2-(4-fluorofenil)etil]perhidroisoindol

Mesilato de metiotepina

Sal de difeniletilamina del ácido 3-mercapto-2metilpropanoico

Metixeno HCl

Monoclorhidrato de 3-fenil-1-(1-propil-1,2,5,6-tetrahidro3-piridil)-1-propanona-oxima

Violeta de metileno 3Rax HCl

Bencilato de 3-quinuclidinilo

Metipranolol

3,5-Diclorobenzoato de 3-tropanilo

Mianserina HCl

3-Carboxilato de 3-tropanil-indol HCl

Miconazol

Éster 2-(5-bromo-2-etoxi-fenilamino)-ciclohexilmetílico del ácido 4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico

ML-9 HCl

Éster 2-tiofen-2-il-etílico del ácido 4-(2-terc-butilsulfanilbencil)-piperazin-1-carboxílico

L-Tartrato de Morantel hidrógeno

Éster 1-(2-fluoro-bencil)-piperidin-2-ilmetílico del ácido 4(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico

MR 16728 HCl

Éster 1-(2-fluoro-5-metoxi-bencil)-piperidin-3-ilmetílico del ácido 4-(3-nitro-5-sulfamoil-tiofen-2-il)-piperazin-1carboxílico

MT-210

4-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)-7-metoxi-2H-1-benzopiran2-ona

Clorhidrato de N-(2-adamantil)-N-[2-(2adamantil)etil]-N-metilamina

Diclorhidrato de 4-(4-bromofenil)-5-[2(dihexilamino)etil]tiazol-2-amina

Fumarato del éster isobutílico del ácido N-[1-(2-indanil)piperidin-4-il]-Nmetilcarbámico

Oxalato de 4-(4-fluorobenzoil)-1-(4-fenilbutil)piperidina

N-[1-[4-Metoxi-3-(2-feniletoxi)bencil]-4metilpentil]-N-propilamina

4-(4-Metilfenil)-1-(3-morfolinopropil)-1,2,3,6tetrahidropiridina

N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N-etil-N-[2-(1pirrolidinil)etil]amina

Éster pent-2-inílico del ácido 4-(5-trifluorometil-piridin-2il)-piperazin-1-carboxílico

Dibromhidrato de N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-metil-N-(2pirrolidinoetil)amina

4-(Dimetilamino)-1-fenilciclohexanol

N-[4-[4-(Dietilamino)piperidin-1il]fenil]metanosulfonamida

4,7-Epoxi-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro1H-isoindol

N1-(1-Adamantil)-N2-(2metilfenil)acetamidina

4-[1-(3-[18F]fluoropropil)piperidin-4-ilmetoxi]benzonitrilo

N1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N1,N2,N2trimetil-1,2-etanodiamina

Ácido 4-[1-(4-clorobencil)-4-(bencilpiperidin-4-il]-2hidroxi-4-oxobut-2-enoico

Sal de oxalato de nafronilo

4-[1-(4-Fluorofenil)-1-hidroximetil]-1-[3-(4fluorofenoxi)propil]piperidina

Naftifina

Clorhidrato de 4-[2-(dipropilamino)etil]-2-(2feniletoxi)anisol

Naftopidil diHCl

Clorhidrato de 4-[2-(dipropilamino)etil]-5,8dimetilcarbazol

Mesilato de naltriben

4-[2-[1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3iloxi]etil]morfolina

NE-100

Fumarato de 4-[2-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4il]acetil]benzonitrilo

Nefazodona

4-[4-(N-Bencil-N-metilamino)piperidin-1-il]benzonitrilo

N-Etil-N-[2-(1-piperidinil)etil]-N-[2-[4(trifluorometoxi)fenil]etil]amina

Diclorhidrato de 4-[N-[2-[N’-(4-fluorobencil)-N’metilamino]etil]-N-metilamino]-1-(4-fluorofenil)-1butanona

Nicergolina

Clorhidrato de 4-bencil-1-[4-(4-fluorofenil)-4hidroxibutil]piperidina

Niguldipina HCl, (+/-)

4-Bromo-N-[1-(9-etil-9H-carbazol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]2-trifluorometoxi-bencenosulfonamida

Nisoxetina HCl

4’-Cloro-3-alfa-(difenilmetoxi)tropano HCl

NP-07

Éster 2-{4-[3-(2-trifluorometil-fenotiazin-10-il)-propil]piperazin-1-il}-etílico del ácido 4-furan-2-ilmetil-piperazin1-carboxílico

Nilidrina HCl

Clorhidrato de 4-metoxi-1-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]6H-dibenzo[b,d]pirano

Maleato de octoclotepina, (±)

4-Metoxi-N-[1-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)pirrolidin-3-il]-Bencenosulfonamida

Oxamniquina

4-Fenil-1-(3-fenilpropil)-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidina

Compuesto A relacionado con oxamniquina

Diclorhidrato de 5-(2-pirrolidinoetil)-4-(2,4,6trimetoxifenil)tiazol-2-amina

Compuesto B relacionado con oxamniquina

5-(N-Etil-N-isopropil)-Amilorida

Oxatomida

6-[1-Hidroxi-2-[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]etil]-1,2,3,4tetrahidroquinolin-2-ona

Nitrato de oxiconazol

6-[2-(4-Bencilpiperidin-1-il)etil]-3-metilbenzotiazol-2(3H)ona

Clorhidrato de panamesina

6-[2-[4-(2-Feniletil)piperidin-1-il]etil]-1,2,3,4tetrahidroquinolin-2-ona

Panaxatriol

6-[3-(Morfolin-4-il)propil]benzotiazol-2(3H)-ona

PAPP

6-[6-(4-Hidroxipiperidin-1-il)hexiloxi]-3-metil-2-fenil-4H-1benzopiran-4-ona

Paroxetina

7-(4-Metoxifenil)-4-[4-(4-piridil)butil]hexahidro-1,4tiazepina

Paxilina

Clorhidrato de 7-[3-[4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1il]propoxi]-4H-1-benzopiran-4-ona

p-Clorobenzhidrilpiperazina

9-[4-({[4’-(Trifluorometil)-1,1’-bifenil-2il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9Hfluoren-9-carboxamida

Sulfato de penbutolol

9-Hidroxi-2,3,6,7,7a,8,12b,12c-octahidro-1H,5Hnafto[1,2,3-ij]quinolizina

Isetionato de pentamidina

Maleato de acetofenazina

Metanosulfonato de pergolida

Acrinol

Perospirona

Ajmalina

Metanosulfonato de fenamilo

Alaproclato HCl

Fenosafranina HCl

Aloe-Emodina

Piboserod

Hidrato de sal alprenolol D-tartrato

Pimozida

Alprenolol HCl

Cloruro de pinacianol

AMI-193

Pindobind, (+/-)-

Aminobenzotropina

Piperacetazina

Amiodarona HCl

Piperidolato HCl

Amodiaquina HCl

Pirenperona

Amorolfina HCl

PPHT HCl, (±)-

Amoxapina

Sal de prenilamina lactato

AN2/AVex-73; AE-37; ANAVEX 2-73; N-(2,2difeniltetrahidrofuran-3-ilmetil)-N,N-dimetilamina

Sal de metanosulfonato de pridinol

Anavex 1-41; AE-14; clorhidrato de N-(5,5difeniltetrahidrofuran-3-ilmetil)-N,N-dimetilamina

Prociclidina HCl

Anavex 19-144; AE-37met; AN19/AVex-144

Sal de hemisulfato de proflavina

Anavex 7-1037

Propafenona HCl

Metilbromuro de anisotropina

Proparacaína HCl

Anpirtolina

Propiomazina

ARC 239 DiHCl

Protoquilol

Auramina O HCl

Protriptilina HCl

Azaperona

Maleato de pirilamina

Maleato de azatadina

Pirimetamina

Azelastina HCl

Éster 2-bencílico del éster 1-[1-(4aliloxi-bencil)-piperidin-2-ilmetílico] del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico

Sulfato de bametán

Pamoato de pirvinio

BD 1008 DiHBr

Fumarato de quetiapina

BD-1063

Quinacrina HCl

Benextramina TetraHCl

Rojo de quinaldina

Benfluorex HCl

Dimaleato de quipazina

Benidipina HCl

Maleato de quipazina, 6-nitro-

Benoxatian HCl

Raloxifeno

Fosfato de benproperina

Rimantadina HCl

Bromuro de benzododecinio

Clorhidrato de rimcazol

Benzofetamina HCl

Risperidona

Mesilato de benzotropina

Ritanserina

Hidroxinaftoato de befenio

Ritodrina HCl

Bepridil HCl

RS 23597-190 HCl

Cloruro de berberina

RS 67333 HCl

Betaxolol HCl

RS 67506 HCl

Bifemelano

Safranina O HCl

BMY 7378 DiHCl

Salmeterol

Malonato de bopindolol

SB203186

Maleato de BP 554

SCH-23390 HCl, R(+)-

Bromhexina HCl

Nitrato de sertaconazol

Bromodifenhidramina HCl

Sertindol

Bromperidol

Sertralina

Maleato de bromfeniramina

Sibutramina HCl

BTCP HCl

Clorhidrato de siramesina

Buclizina HCl

SKF-525A HCl

Buflomedil HCl

SKF-96365 HCl

Bupropiona HCl

SNC 121

Buspirona HCl

Espiperona HCl

Sulfato de butacaína

T-226296

Butaclamol HCl, (±)-

Maleato de tegaserod

Butenafina HCl

Terbinafina HCl

Nitrato de butoconazol

Terconazol

BW 723C86 HCl

Terfenadina

Citrato de carbetapentano

Compuesto A relacionado con terfenadina

Maleato de carbinoxamina

Mesilato de tetrindol

Carpipramina DiHCl DiH2O

Malato de tietilperazina

Carvedilol

Maleato de tioperamida

Cefapirina benzatina

Tioproperazina

Maleato de CGS-12066A

Tioridazina

Cloroprocaína HCl

Tiotixeno

Maleato de clorfeniramina

Tiotixeno, (E)-

Clorfenoxamina HCl

Bromuro de tonzonio

Clorprotixeno

Compuesto A relacionado con tioconazol

Cinanserina HCl

TMB-8 HCl

Cinarizina

L-Tartrato de tolterodina

Cirazolina HCl

Citrato de toremifeno

Cis-(+/-)-N-Metil-N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-2-(1pirrolidinil)ciclohexamina DiHBr

Tramazolina HCl

Cis(Z)-Flupentixol DiHCl

Trans-U-50488 metanosulfonato, (±)

cis-2-(Ciclopropilmetil)-7-(4fluorobenzoil)perhidropirido[1,2-a]pirazina

Cloruro de tridihexetilo

cis-2-[4-(trifluorometil)bencil]-3a,4,7,7atetrahidroisoindolina

Trifluoperazina HCl

Hidrato de cisaprida

Trifluperidol HCl

Citalopram HBr

Trihexifenidil HCl

Fumarato de clemastina

Hemi-L-tartrato de trimeprazina

Clemizol HCl

Maleato de trimipramina

Clenbuterol HCl

Tripelenamina HCl

Bromuro de clidinio

Triprolidina HCl

Clobenpropit 2HBr

Isómero Z de triprolidina HCl

Clofazimina

3,5-Dimetilbenzoato de tropanil

Tosilato de clofilio

2-(4-clorofenoxi)butanoato, maleato de tropina

Citrato de clomifeno

U-50488 HCl, (-)-

Compuesto A relacionado con clomifeno

U-62066

Clomipramina

UH 232 maleato, (+)-

Cloperastina HCl

Vesamicol HCl

Clorgilina HCl

Vinpocetina

Clozapina

W-7 HCl

Conesina

WB-4101 HCl

Preferiblemente, la tabla anterior también incluye haloperidol reducido. Haloperidol reducido es un metabolito activo de haloperidol que se produce en seres humanos, muestra una alta afinidad (en el intervalo nanomolar bajo) para los receptores sigma-1, y produce un bloqueo irreversible de receptores sigma-1 tanto en

5 células humanas como animales experimentales.

Los expertos en la técnica conocen ejemplos bien conocidos de métodos de producción de un profármaco de un compuesto activo dado (por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002)).

El ligando sigma en el contexto de la presente invención tiene la fórmula general (I) tal como se representó 10 anteriormente.

En una realización preferida, R1 en los compuestos de fórmula (I) se selecciona de H, -COR8, y alquilo sustituido o no sustituido. Más preferiblemente, R1 se selecciona de H, metilo y acetilo. Una realización más preferida es cuando R1 es H.

En otra realización preferida, R2 en los compuestos de fórmula (I) representa H o alquilo, más 15 preferiblemente metilo.

Aún en otra realización preferida de la invención, R3 y R4 en los compuestos de fórmula (I) se sitúan en las posiciones meta y para del grupo fenilo y, preferiblemente, se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

En una realización especialmente preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (I) tanto R3 como

20 R4 junto con el grupo fenilo forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituidos (por ejemplo, pueden condensarse un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido), más preferiblemente, un sistema de anillos de naftilo.

Además, en los compuestos de fórmula (I), se prefieren en el contexto de la presente invención realizaciones en las que n se selecciona de 2, 3, 4, más preferiblemente n es 2.

25 Finalmente, en otra realización, se prefiere en los compuestos de fórmula (I) que R5 y R6 sean, cada uno independientemente, alquilo C1-6, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formen un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, en particular un grupo elegido entre grupo morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo. Más preferiblemente, R5 y R6 juntos forman un grupo morfolin-4-ilo.

En variantes preferidas de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) se selecciona de:

30 [1] 4-{2-(1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil}morfolina

imagen22

En una variante más preferida de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) es 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-morfolina. Este compuesto particular se denomina en los ejemplos de la presente invención compuesto 63.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos pueden prepararse tal como se da a conocer en la 5 solicitud previa WO2006/021462.

En una realización no reivindicada, el ligando sigma en el contexto de la presente invención tiene la fórmula general (II) tal como se representó anteriormente.

En otra realización no reivindicada de la invención, se prefiere que en el compuesto de fórmula (II), al menos uno de R1 a R3 sea hidrógeno. En otra realización de la invención, se prefiere que en el compuesto de 10 fórmula (II), al menos uno de R1 a R3 sea halógeno. En otra realización, se prefiere que dos de R1 a R3 sean

hidrógeno o halógeno, siendo el último preferiblemente cloruro.

En otra realización no reivindicada, R4 en los compuestos de fórmula (II) es preferiblemente un alquilo inferior, más preferiblemente es metilo.

En una realización no reivindicada en los compuestos de fórmula (II), R5 y R6 son independientemente un 15 alquilo, más preferiblemente un alquilo C1-C6, incluso más preferiblemente etilo o isopropilo.

En otra realización no reivindicada en los compuestos de fórmula (II), R5 y R6 forman, junto con el nitrógeno el que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, seleccionado preferiblemente de pirrolidina, piperidina, azepan y morfolina.

Además, en una realización no reivindicada en los compuestos de fórmula (II), n es 1, 2, 3, 4 ó 5.

20 Compuestos preferidos de fórmula (II) son los siguientes:

[67] 4-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltioetil]morfolina;

[68] 1-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tioetil]piperidina;

[69] 1-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tioetil]pirrolidina;

[70] 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio]-N,N-diisopropil-etanamina; 25 [71] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio]-N,N-dietil-etanamina;

[72] 1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio)etil]azepan;

[73] 4-[3-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)propil]-morfolina;

[74] 1-[3-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio)propil]-4-pirrolidina;

[75] 1-[3-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)propil]-4-fenilpiperidina; 30 [76] 1-[4-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio)butil]-4-fenilpiperidina;

[77] 4-[4-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio)butil]morfolina;

[78] 1-[5-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)pentil]piperidina;

[79] 4-[5-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)pentil]morfolina;

[80] 1-[5-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)pentil]pirrolidina; 35 [81] 1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-sulfinil)etil]pirrolidina;

[82] 4-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-sulfinil)-etil]-morfolina;

[83] 2-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfinil]-N,N-diisopropiletanamina;

[84] 1-[4-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfinil)butil]-4-fenilpiperidina;

[85] 1-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil]etilpirrolidina; 40 [86] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-sulfonil]-N,N-dietiletanamina;

[87] 4-[4-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-sulfonil)-butil]-morfolina;

[88] 1-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]piperidina;

[89] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina;

[90] 1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]pirrolidina; 45 [91] 4-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]morfolina;

[92] 2-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina;

[93] 1-[2-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]pirrolidina;

[94] 4-[2-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]morfolina;

[95] 1-[2-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]piperidina; 50 [96] 4-[4-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)butil]morfolina;

[97] 1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]-4-metilpiperidina;

[98] 4-[2-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]morfolina;

[99] 4-[2-(1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]morfolina;

[100] N-[2-(1-(3-clorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]-N,N-diisopropilpropan-2-amina; 55 [101] 1-[2-(1-(3-clorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]piperidina;

[102] 4-[2-(1-(3-clorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]morfolina;

imagen23

3-fenilpiperidin-1-ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-fenil-piperazin-1-ilo, 2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-ilo, azepan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-fenil-pirrolidin-1-ilo, isoindolin-2-ilo o imidazol-1-ilo; especialmente cuando R2 es hidrógeno, m es 1 y n es 1; más especialmente cuando R3 y R4 son ambos hidrógeno; y incluso más especialmente cuando R1 es fenilo sustituido o no sustituido. Se obtienen buenos resultados cuando

5 R5 es bencilo y R6 es metilo.

Las realizaciones y preferencias no reivindicadas anteriores para R1 a R6, n, m y la línea discontinua -----pueden combinarse para dar compuestos preferidos adicionales.

Los compuestos no reivindicados individuales particulares de la invención que se encuentran bajo la fórmula (III) incluyen los compuestos enumerados a continuación:

10 [139] 4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,

[140] oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,

[141] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

[142] oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

[143] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol, 15 [144] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,

[145] oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,

[146] 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

[147] oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

[148] 4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol, 20 [149] 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]etil)-1H-indazol,

[150] oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]-etil)-1H-indazol,

[151] 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

[152] oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

[153] (E)-4-(2-(azepan-1-il)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol, 25 [154] oxalato de (E)-4-(2-(azepan-1-il)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,

[155] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

[156] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]-etiliden)-1H-indazol,

[157] oxalato de (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran

1(3H),4’-piperidin]-1’-il]etiliden)-1H-indazol, 30 [158] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

[159] 1,2,3,4-tetrahidro-2-((E)-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)etil)isoquinolina,

[160] oxalato de 1,2,3,4-tetrahidro-2-((E)-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)etil)isoquinolina,

[161] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpiperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

[162] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpirrolidin-1-il)etiliden)-1H-indazol 35 [163] oxalato de (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpirrolidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

[164] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,

[165] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

[166] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,

[167] oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol, 40 [168] 1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

[169] oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

[170] 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,

[171] oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,

[172] 2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina, 45 [173] oxalato de 2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina,

[174] 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]-pirazol,

[175] 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,

[176] 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,

[177] 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol, 50 [178] oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,

[179] 4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

[180] dioxalato de 4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

[181] 1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)-isoquinolina,

[182] oxalato de 1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)-isoquinolina, 55 [183] 4-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

[184] cis-1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-ciclopenta[c]pirazol,

[185] oxalato de cis-1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-ciclopenta[c]pirazol,

[186] cis-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,

[187] oxalato de cis-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol, 60 [188] 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]-etil)ciclopenta[c]pirazol,

[189] oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran

1(3H),4’-piperidin]-1’-il]-etil)ciclopenta[c]pirazol,

imagen24

[251] oxalato de 4-(2-(1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)etil)morfolina;

[252] oxalato de 4-(1-(2-(1-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)etil)piperidin-4-il)benzonitrilo; y

[253] acetato de 1-(4-(7-((5-bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etilo.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse tal como se da a conocer en la solicitud previa 5 WO2006/021463.

En una realización particular de la presente invención, el dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía es dolor superficial y/o profundo y por ejemplo es dolor neuropático periférico, con neuralgia, alodinia, causalgia, hiperalgesia, hiperestesia y/o hiperpatía.

En otro aspecto de la presente invención, el dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía tal como se 10 definió anteriormente en el presente documento está acompañado de neuropatía y/o neuritis. Más preferiblemente, el dolor es hiperalgesia térmica o alodinia mecánica.

“Dolor neuropático” se define por la IASP como “dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210). Para los fines de esta invención esta expresión debe tratarse como sinónimo de “dolor neurogénico” que se define por la

15 IASP como “dolor iniciado o provocado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso central o periférico”. El dolor neuropático según esta invención se limita al dolor neuropático resultante de una cirugía.

Según la IASP “alodinia” se define como “un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210). Según la IASP “dolor neuropático

20 periférico” se define como “un dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso periférico” y “dolor neurogénico periférico” se define como “un dolor iniciado o provocado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso periférico” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 213).

Según la IASP “causalgia” se define como “un síndrome de dolor urente sostenido, alodinia e hiperpatía tras 25 una lesión nerviosa por traumatismo, a menudo combinado con disfunción vasomotora y sudomotora y cambios tróficos posteriores” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210).

Según la IASP “hiperalgesia” se define como “una respuesta aumentada a un estímulo que normalmente es doloroso” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 211).

Según la IASP “hiperestesia” se define como la “sensibilidad aumentada a la estimulación, excluyendo los 30 sentidos” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 211).

Según la IASP “hiperpatía” se define como “un síndrome doloroso caracterizado por una reacción anómalamente dolorosa a un estímulo, especialmente un estímulo repetitivo, así como un umbral aumentado” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

La IASP indica la siguiente diferencia entre “alodinia”, “hiperalgesia” e “hiperpatía” (IASP, Classification of 35 chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212):

Alodinia

Umbral reducido El modo de estímulo y respuesta difieren

Hiperalgesia

Respuesta aumentada La velocidad de estímulo y respuesta es la misma

Hiperpatía

Umbral aumentado Respuesta aumentada La velocidad de estímulo y respuesta puede ser la misma o diferente

Según la IASP “neuralgia” se define como el “dolor en la distribución de un nervio o nervios” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

Según la IASP “neuritis” se define como la “inflamación de un nervio o nervios” (IASP, Classification of 40 chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

Según la IASP “neuropatía/neuritis” se define como “una alteración de la función o cambio patológico en un nervio: en un nervio mononeuropatía, en varios nervios mononeuropatía múltiple, si es difusa y bilateral, polineuropatía” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

Tal como se indicó anteriormente, un aspecto no reivindicado de esta invención se refiere al uso del ligando 45 sigma tal como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía.

Los aditivos o materiales auxiliares de una composición farmacéutica según la presente invención pueden seleccionarse entre vehículos, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores de aroma tales como azúcares, antioxidantes, aglomerantes, adhesivos, disgregantes, antiadherentes, deslizantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o ésteres de

5 ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o vehículos para aplicación parenteral. La selección de estos aditivos y/o materiales auxiliares y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.La composición farmacéutica que comprende el ligando sigma según la invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, puede ser por vía oral o parenteral, por ejemplo por vía pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa. Por tanto, la formulación según la invención puede adaptarse

10 para aplicación por vía tópica o sistémica, particularmente para administración dérmica, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intravesical, intraósea, intracavernosa, pulmonar, bucal, sublingual, ocular, intravítrea, intranasal, percutánea, rectal, vaginal, oral, epidural, intratecal, intraventricular, intracerebral, intracerebroventricular, intracisternal, intramedular, perimedular, intracraneal por medio de agujas o catéteres con o sin dispositivos de bombeo, u otras vías de aplicación.

15 Preparaciones adecuadas para aplicaciones por vía oral son comprimidos, píldoras, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina, gomas de mascar, cápsulas, gránulos, gotas o jarabes.

Preparaciones adecuadas para aplicaciones por vía parenteral son disoluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles, aerosoles o pulverizaciones.

La composición de la invención puede formularse como depósitos en forma disuelta o en parches, para 20 aplicación por vía percutánea.

Las aplicaciones en la piel incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.

La forma adecuada para aplicación por vía rectal es por medio de de supositorios.

Además, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez al día, a la semana o al mes.

25 Por consiguiente, en otro aspecto no reivindicado la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente que padece dolor postquirúrgico, o es probable que padezca dolor como resultado de una operación quirúrgica, que comprende administrar al paciente que necesita un tratamiento o una profilaxis de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando sigma a la frecuencia de tratamiento apropiada tal como se definió anteriormente.

30 En algunas realizaciones, el dolor postquirúrgico incluye uno o más de: alodinia, hiperalgesia, dolor inducido térmicamente, dolor inducido mecánicamente o dolor en reposo. Por ejemplo, el dolor postquirúrgico puede incluir dolor inducido mecánicamente y/o dolor en reposo. En algunos casos, el dolor postquirúrgico incluye dolor en reposo.

En ciertas realizaciones, se suprime, mejora y/o previene la alodinia, y en algunas realizaciones, se

35 suprime, mejora y/o previene la hiperalgesia. En algunos casos, el dolor es dolor crónico. En otros casos, el dolor es proximal y/o cerca de uno o más sitio(s) de incisión, herida o traumatismo externo. Los aspectos adicionales de los métodos objeto incluyen métodos de mejora y/o prevención del desarrollo o la evolución del dolor postquirúrgico administrando los ligandos sigma objeto. En ciertas realizaciones, el ligando sigma puede administrarse antes de una actividad que probablemente de como resultado incisión, herida o traumatismo externo, tal como cirugía. Por

40 ejemplo, la formulación de emulsión puede administrarse 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 5 horas, 10 horas, 15 horas, 24 horas o incluso más, tales como 1 día, varios días, o incluso una semana, dos semanas, tres semanas o más antes de la actividad que probablemente de como resultado incisión, herida o traumatismo externo, tal como antes de la cirugía. En otras realizaciones, el ligando sigma puede administrarse durante y/o tras la cirugía o actividad que da como resultado incisión, herida o traumatismo externo. En algunos casos, el ligando sigma se administra 1 hora,

45 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, 30 horas, 36 horas, o más, tras la cirugía o actividad que da como resultado incisión, herida o traumatismo externo.

En una realización de la invención se prefiere que se use el ligando sigma en cantidades terapéuticamente eficaces. El médico determinará la dosificación de los presentes agentes terapéuticos que será la más adecuada y variará según la forma de administración y el compuesto particular elegido y, además, variará según el paciente en

50 tratamiento, la edad del paciente, el tipo de dolor que está tratándose. Deseará generalmente iniciar el tratamiento con pequeñas dosificaciones sustancialmente inferiores a la dosis óptima del compuesto y aumentará la dosificación mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Cuando se administra la composición por vía oral, se requerirán mayores cantidades del principio activo para producir el mismo efecto que una cantidad menor administrada por vía parenteral. Los compuestos son útiles de la misma manera que agentes

imagen25

imagen26

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1. Ligando sigma para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía, teniendo el ligando sigma la fórmula general (I):

   R5

   imagen1 N R6

   imagen2

   CH2

   ︵︶n

   O R1

   N

   imagen3 imagen4R2

   N

   imagen5

   imagen6

   R3

   R4

   imagen7

   5 (I)en la que

   R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido,

   10 heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, y halógeno;

   R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,

   15 arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno;

   R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo

   20 sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido;

   R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o

   25 no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo

   30 aromático o no aromático, sustituido o no sustituido;

   n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;

   t es 1, 2 ó3;

   R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido 35 o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido

   o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno;

   o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Ligando sigma para uso según la reivindicación 1, en el que el dolor se selecciona de dolor agudo y/o crónico desarrollado como consecuencia de la cirugía.

   28

   imagen8