ES2627633T3 - Derivados de 4-amino-6-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]piracin-3(2H)-ona como inhibidores de beta-secretasa (BACE) - Google Patents

Derivados de 4-amino-6-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]piracin-3(2H)-ona como inhibidores de beta-secretasa (BACE) Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisómera del mismo, en donde R se selecciona del grupo de alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R1 se selecciona del grupo de hidrógeno; halo; y alquilo C1-4; R2 se selecciona del grupo de alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de fluoro y alquiloxi C1-4; y cicloalquilo C3-7; R3 es en cada caso un sustituyente halo seleccionado independientemente; n es un número entero seleccionado de 1 y 2; R4 se selecciona de (a) y (b):**Fórmula** en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo de halo, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en donde el arilo es fenilo; en donde el heteroarilo es un heterociclo aromático de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en oxazol y pirazol; o es a heterociclo aromático de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo y piracinilo; o una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 4-amino-6-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]piracin-3(2H)-ona como inhibidores de beta- secretasa (BACE)
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de 5,6-dihidroimidazo[1,5-a]piracin-3(2H)-ona como inhibidores de beta-secretasa, tambien conocida como enzima de escision de amiloide en el sitio beta, BACE, en particular BACE1 y/o BACE2 (en donde BACE1 tambien es conocida como Asp2, o memapsina 2, y BACE2 tambien es conocida como Asp1, memapsina 1 o DRAP). La invencion tambien se dirige a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, a procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones y a los compuestos y las composiciones para el uso en la prevencion y el tratamiento de trastornos en los que esta implicada la beta-secretasa, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Down, demencia asociada con apoplejfa, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia asociada con amiloide beta. Ademas de la enfermedad de Alzheimer, el smdrome de Down y enfermedades relacionadas, la inhibicion de BACE puede encontrar uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico en afecciones tales como lesion cerebral traumatica (TBI), epilepsia del lobulo temporal (TLE), hipoxia, isquemia, estres celular, trastornos neuroinflamatorios, alteraciones en el metabolismo cerebral, degeneracion macular asociada a la edad, smdrome de Sjogren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whippel y enfermedad de Wilson, degeneracion macular asociada a la edad, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), trombosis arterial, enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio y apoplejfa, dermatomiositis, enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusion (IBM), reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofagica, artritis idiopatica juvenil, artritis granulomatosa, diabetes tipo 2 y otros trastornos metabolicos, melanoma maligno, mieloma multiple, y artritis reumatoide, hipertension, melanoma maligno y melanoma multiple y cancer de mama.
Antecedentes de la invencion
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa y la causa mas comun de la demencia. Los problemas de memoria tempranos y la disminucion gradual y progresiva en las funciones cognitivas mas alla del envejecimiento normal son caractensticos de la AD. Estudios post mortem han mostrado que las senales caractensticas neuropatologicas de la enfermedad incluyen placas amilaceas extracelulares que consisten principalmente en peptidos de 38 a 43 aminoacidos de largo llamados peptido Ap y nudos neurofibrilares intracelulares con protema TAU hiperfosforilada como el componente caractenstico.
Los peptidos Ap se generan en la ruta amiloidogenica a partir de la protema precursora de amiloide (APP). En esta ruta, los peptidos Ap se generan mediante la accion secuencial de dos proteasas, p- y Y-secretasa. La actividad de p-secretasa es ejercida por la enzima de escision de APP del sitio p 1 (BACE1) y la escision de APP mediada por BACE1 da como resultado el desprendimiento del ectodominio de APP extracelular (sAPPp). El restante fragmento C-terminal unido a la membrana (C99) es procesado adicionalmente por Y-secretasa, que cataliza una proteinolisis inusual dentro de la region transmembranaria, dando como resultado la liberacion del dominio intracelular de APP (AICD) en el citosol y la exocitosis de peptidos Ap en el ambiente extracelular. La mayona del Ap producido tiene una longitud de 40 residuos de aminoacido (Ap40). Aunque la forma de 42 residuos (Ap42) es una especie secundaria, se agrega mas facilmente para producir fibrillas y finalmente placas amilaceas.
Junto a la patologfa, tambien estudios geneticos en seres humanos sugieren intensamente que Ap representa un papel fundamental en la patogenesis de la AD. Actualmente, se han encontrado mas de 200 mutaciones dominantes autosomicas que provocan AD familiar (FAD) en los genes para APP y presenilina, la subunidad activa de la y- secretasa. Estas mutaciones conducen invariablemente bien a un incremento de la relacion Ap42 a Ap40 o bien a una sobreproduccion de Ap total. Notablemente, las mutaciones para la FAD en APP se han encontrado cerca de sitios de escision de p- y Y-secretasa y hacen a la un sustratos mas eficaz para la endoproteinolisis por las secretasas. De particular importancia aqu son la K670N; la mutacion doble M671L (sueca) y la mutacion A673V que son adyacentes al sitio de escision de p-secretasa y provocan FAD al incrementar el procesamiento de p-secretasa y la produccion total de Ap. De forma interesante, se han identificado variantes geneticas que protegen contra la AD. Se ha mostrado recientemente que una mutacion de baja frecuencia en APP, la sustitucion codificante A673T, esta asociada con una disminucion del riesgo de AD y una reduccion del deterioro cognitivo en la tercera edad (Jonsson y cols. 2012, Nature 488, 96-99). APP que incluye la sustitucion A673T - situada dos aminoacidos C-terminal al sitio de escision de p-secretasa es menos eficazmente escindida por p-secretasa, conduciendo a una reduccion de ~ 40% en la produccion de Ap in vitro.
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La escision de APP por enzimal de escision de APP en el sitio beta (BACE1) es la etapa limitativa de la velocidad en la generacion del peptido Ap. BACE1 es una aspartil-proteasa unida a la membrana que es optimamente activa a un pH ligeramente acido. Aunque BACE1 esta localizada en diversos organulos, se presenta que su actividad esta en un maximo en los endosomas y en un grado inferior en la red trans del aparato de Golgi (TGN), de ah que la mayona de la APP sea escindida por BACE1 en el compartimento endodtico. La evidencia de que BACE-1 es la unica actividad de p-secretasa en el cerebro fue proporcionada por las observaciones de que ratones con inactivacion de BACE-1 caredan completamente tanto de actividad de enzima p-secretasa como del producto de escision en p, CTF99 (Roberds y cols., 2001, Hum. Mol. Genet. 10, 1317-1324, Luo y cols., 2001, Nat. Neurosci. 4, 231-232). Examenes clmicos en curso con inhibidores de BACE1 confirman que BACE1 es la unica actividad de p- secretasa en el cerebro humano, puesto que la inhibicion farmacologica de BACE1 bloquea la produccion de Ap.
Poco despues del descubrimiento de BACE1, se identifico una proteasa aspartica unida a membrana relacionada BACE2 que comparte 64% de similitud de aminoacidos con BRACE1. Aunque BACE2 puede generar Ap in vitro, no parece hacerlo in vivo como se menciona anteriormente. BACE1 y su homologo BACE2 son miembros de la familia pepsinoide de proteasas asparticas (catepsina D y E, pepsina A y C, renina, napsina A). Presentan una estructura bilobular tfpica con el sitio catalftico situado en la interfase entre el lobulo N- y el C-terminal (Hong y cols., 2000, Science 290, 150-153, Ostermann y cols, 2006, Journal of molecular biology, 355, (2), 249-61). BACE1 y 2 estan anclados a la membrana celular a traves de un dominio transmembranario, que, junto con los varios tramos de aminoacidos unicos y la disposicion de los tres puentes de disulfuro (Haniu y cols., 2000, J. Biol. Chem. 275, 2109921106) situa a BACe aparte del resto de la familia de las pepsinas y facilita la generacion de inhibidores relativamente espedficos para BACE1 y 2.
Junto con APP, se ha descrito una variedad de sustratos de BACE1 del SNC y perifericos y funciones asociadas (Hemming y cols. 2009, PLoS ONE 4, e8477, Kuhn y cols. 2012, EMBO J. 31, 3157-3168; Zhou y cols. 2012, J. Biol. Chem. 287, 25927-25940, Stutzer y cols. 2013, J. Biol. Chem. 288, 10536-10547, revisado en Vassar y cols., J. Neurochem. (2014) 10.1111/jnc.12715). Ejemplos de sustratos de BACE1 son LI, CHL1, GLG1, PAM, SEZ6, SEZ6L, Jag1, NRG1, NaVp2, VEGFR1 y APLP1. Por consiguiente, BACE1 tiene una amplia variedad de funciones fisiologicas potenciales incluyendo, pero no exclusivamente, en la diferenciacion celular, la inmunorregulacion, la mielinizacion, el desarrollo y las plasticidad sinapticos, la muerte celular, la neurogenesis y la orientacion axonal (Wang y cols. Trends in Pharmacological Sciences, Apr 2013, Vol 34, N° 4, pp. 215-225; Yan and Vassar Lancet Neurol. 2014, Vol. 13, pp. 319-329; Yan y cols. J Alzheimers Dis. 2014, Vol. 38, N° 4, pp. 705-718).
Por ejemplo, en ratones con inactivacion de BACE1, la perdida de escision de neurregulina 1 (NRG1) tipo III daba como resultado un deterioro de la mielinizacion posnatal en el PNA y el CNS (Fleck y cols. 2012, Curr. Alzheimer Res. 9, 178-183; Willem y cols. 2009, Semin. Cell Dev. Biol. 20, 175-182). La perdida de escision de NRG1 tipo I da como resultado una formacion y el mantenimiento anormales de husos musculares y defectos asociados en el movimiento coordinado (Cheret y cols. 2013). El procesamiento con BACE1 de subunidades p de canales del sodio regulados por voltaje controla la densidad del canal NaV de la superficie celular, la excitabilidad neuronal y la propension a ataques (Kim y cols. 2011, J. Biol. Chem. 286, 8106-8116). Se sabe que la escision de cHl1 dependiente de BACE1 esta implicada en el sobrecrecimiento de axones y la supervivencia neuronal (Naus y cols. 2004, J. Biol. Chem. 279, 16083-16090). La escision de Jag1 dependiente de BACE1 regula la neurogenesis y la astrogenesis posnatal al modular la senalizacion de Notch 1.
Por lo tanto, ademas de la enfermedad de Alzheimer, el smdrome de Down y enfermedades relacionada, la inhibicion de BACE puede encontrar uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico en afecciones tales como lesion cerebral traumatica (TBI), epilepsia del lobulo temporal (TLE), hipoxia, isquemia, estres celular, trastornos neuroinflamatorios, alteraciones en el metabolismo cerebral, degeneracion macular asociada a la edad, smdrome de Sjogren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whippel y enfermedad de Wilson, degeneracion macular asociada a la edad, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), trombosis arterial, enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio y apoplejfa, dermatomiositis, enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusion (IBM), reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofagica, artritis idiopatica juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mieloma multiple y artritis reumatoide.
Ademas, BACE2 tiene un amplio perfil de expresion, con niveles de expresion alta relativa en la mayona de los diferentes tipos de celulas y organos en la periferia y un nivel de expresion inferior en astrocitos en el cerebro. Como se menciona anteriormente, tambien BACE2 tiene un amplio espectro de sustratos como se ejemplifica en el estudios en los islotes pancreaticos mencionado anteriormente (Stutzer y cols. 2013).
BACE2 se expresa en celulas p pancreaticas, donde escinde Tmem27 (Esterhazy y cols. Cell Metabolism 2011). Por lo tanto, la inhibicion de BACE2 puede proporcionar un mecanismo potencial para dar como resultado un incremento de la masa de celulas p, y un modo de accion potencial en el tratamiento o la prevencion de la diabetes tipo 2.
Tambien se sabe que BACE2 esta implicada en la escision de APP (Wang y cols. Trends in Pharmacological Sciences, Apr 2013, Vol. 34, N° 4, pp. 215-225), IL-1R2 (Kuhn y cols. J. Biol. Chem. 2007, Vol. 282, N° 16, pp.
11982-11995) y protema melanodtica espedfica de celulas pigmentarias (PMEL) (Rochin y cols. PNAS, 25 de junio de 2013, Vol. 110, N° 26, pp. 10658-10663), indicando por lo tanto una aplicacion potencial para los inhibidores de BACE2 en el tratamiento de smdrome de Down, hipertension, melanoma maligno y melanoma multiple. BACE2 esta regulada al alza en canceres de mama humanos (Kondoh y cols. Breast Cancer Res. Treat., 2003, Vol. 78, pp. 375 44), y por lo tanto los inhibidores de BACE2 pueden proporcionar un potencial en el tratamiento de canceres de
mama.
Asi, los inhibidores de BACE1 y/o BACE2 pueden ser utiles en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, 10 smdrome de Down, demencia asociada con apoplejia, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia asociada con amiloide beta. Ademas de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas, la inhibicion de BACE puede encontrar uno en el tratamiento terapeutico y/o profilactico en afecciones tales como lesion cerebral traumatica (TBI), epilepsia del lobulo temporal (TLE), hipoxia, isquemia, estres celular, trastornos neuroinflamatorios, alteraciones en el metabolismo cerebral, degeneracion macular asociada a la edad, 15 smdrome de Sjogren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whippel y enfermedad de Wilson, degeneracion macular asociada a la edad, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), trombosis arterial, enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio y apoplejia, dermatomiositis, enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusion (IBM), reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, 20 enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofagica, artritis idiopatica juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mieloma multiple y artritis reumatoide, diabetes tipo 2 y otros trastornos metabolicos, hipertension, melanoma maligno y melanoma multiple y cancer de mama.
El documento WO 2012/120023 (Janssen Pharmaceutica NV) divulga compuestos de 3,4-dihidro-pirrolo[1,2- 25 a]piracin-1-ilamina utiles como inhibidores de BACE. El documento WO 2012/057247 (Shionogi & Co., Ltd.) describe derivados de aminodihidropirimidina condensados utiles como inhibidores de BACE.
Sumario de la invencion
El objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos con actividad inhibidora de BACE. La presente invencion se dirige a derivados de 5,6-dihidroimidazo[1,5-a]piracin-3(2H)-ona de Formula (I)
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y las formas estereoisomeras de los mismos, en donde
35 R se selecciona del grupo de alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;
40 R1 se selecciona del grupo de hidrogeno; halo; y alquilo C1-4;
R2 se selecciona del grupo de alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de fluoro y alquiloxi C1-4; y cicloalquilo C3-7;
R3 es en cada caso un sustituyente halo seleccionado independientemente;
n es un numero entero seleccionado de 1 y 2;
45 R4 se selecciona de (a) y (b):
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(a)
„ N. ^.0
en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo de halo, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;
en donde el arilo es fenilo;
en donde el heteroarilo es un heterociclo aromatico de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en oxazol y pirazol; o es un heterociclo aromatico de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo y piracinilo;
y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
Es ilustrativa de la invencion una composition farmaceutica que comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustracion de la invencion es una composicion farmaceutica elaborada al mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un excipiente farmaceuticamente aceptable. Es ilustrativo de la invencion un procedimiento para elaborar una composicion farmaceutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Se divulgan en la presente metodos para tratar un trastorno mediado por la enzima beta-secretasa, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o las composiciones farmaceuticas descritos en la presente.
Se divulgan ademas metodos para inhibir la enzima beta-secretasa, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o las composiciones farmaceuticas descritos en la presente.
Se divulga ademas un metodo para tratar o prevenir un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI), deterioro de la memoria, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneration corticobasal, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, trastorno de Alzheimer con enfermedad por cuerpos de Lewy difusa, angiopatia amilacea, angiopatia amilacea cerebral, demencia por multiples infartos, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a traumatismo craneal, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, demencia pugilistica, demencia asociada con amiloide beta, amiloidosis del cerebro y otros organos (asociada y no asociada a la edad), tipo holandes de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, lesion cerebral traumatica (TBI), epilepsia del lobulo temporal (TLE), hipoxia, isquemia, alteraciones en el metabolismo cerebral, degeneracion macular asociada a la edad, diabetes tipo 2 y otros trastornos metabolicos, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), esclerosis multiple (MS), trombosis arterial, enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias, cancer tal como cancer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio y apoplejia, hipertension, dermatomiositis, enfermedad prionica (enfermedad de Creutzfeld-Jakob), enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusion (IBM), reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofagica, artritis idiopatica juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mieloma multiple, artritis reumatoide, smdrome de Sjogren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whippel y enfermedad de Wilson. Tambien se divulga un metodo para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatia amilacea cerebral, demencia por multiples infartos, smdrome de Down, demencia asociada con apoplejia, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer y demencia asociada con amiloide beta, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o las composiciones farmaceuticas descritos en la presente.
Se divulga ademas un metodo para tratar un trastorno neurocognitivo (NCD) seleccionado de un trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Alzheimer, debido a lesion cerebral traumatica (TBI), debido a enfermedad por cuerpos de Lewy, debido a enfermedad de Parkinson o a NCD vascular (tal como NCD vascular presente con
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infartos multiples), que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o las composiciones farmaceuticas descritos en la presente.
Otro ejemplo de la invencion es cualquier de los compuestos descritos anteriormente para el uso de en tratamiento de: (a) enfermedad de Alzheimer, (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) smdrome de Down, (g) demencia asociada con apoplejfa, (h) demencia asociada con enfermedad de Parkinson, (i) demencia de tipo Alzheimer, (j) demencia asociada con amiloide beta, (k) degeneracion macular asociada a la edad, (k) diabetes tipo 2 y (1) otros trastornos metabolicos, en un sujeto que lo necesite.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se dirige a compuestos de Formula (I) como los definidos anteriormente en la presente y sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos. Los compuestos de Formula (I) son inhibidores de la enzima beta-secretasa (tambien conocida como enzima de escision del sitio beta, BACE, en particular BACE1 (tambien conocida como Asp2 o memapsina 2) y/o BACE2 (tambien conocida como Asp1, memapsina 1 o DRAP)), y se pueden usar en el tratamiento o la prevencion de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia asociada con apoplejfa, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia asociada con amiloide beta, degeneracion macular asociada a la edad, diabetes tipo 2 y otros trastornos metabolicos, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, diabetes tipo 2 y otros trastornos metabolicos, mas preferiblemente enfermedad de Alzheimer y/o diabetes tipo 2. Por otra parte, los compuestos de Formula (I) pueden ser utiles en el tratamiento de un trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Alzheimer, debido a lesion cerebral traumatica (TBI), debido a enfermedad por cuerpos de Lewy, debido a enfermedad de Parkinson o a NCD vascular (tal como NCD vascular presente con multiples infartos). En particular, los compuestos de Formula (I) pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia asociada con apoplejfa, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer y demencia asociada con amiloide beta, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, mas preferiblemente enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, los compuestos de Formula (I) pueden ser utiles en el tratamiento de un trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Alzheimer, debido a lesion cerebral traumatica (TBI), debido a enfermedad por cuerpos de Lewy, debido a enfermedad de Parkinson o a NCD vascular (tal como NCD vascular presente con multiples infartos). En particular, los compuestos de Formula (I) pueden ser utiles en el tratamiento o la prevencion de enfermedad de Alzheimer (o demencia de tipo Alzheimer, o un trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Alzheimer). En particular, los compuestos de Formula (I) pueden ser utiles en el tratamiento o la prevencion de diabetes tipo 2.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) como los definidos anteriormente en la presente, y formas estereoisomeras de los mismos, en donde
R se selecciona del grupo de alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, -Cn, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;
R1 se selecciona del grupo de hidrogeno; halo; y alquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de fluoro y alquiloxi C1-4;
R3 es en cada caso un sustituyente halo seleccionado independientemente; n es un numero entero seleccionado de 1 y 2;
R4 es
(a)
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en donde R5 se selecciona del grupo de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo de halo, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; en donde el arilo es fenilo;
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en donde el heteroarilo es un heterociclo aromatico de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en oxazol y pirazol; o es un heterociclo aromatico de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo y piracinilo;
y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion de la invencion, R es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, en particular fluoro, y el resto de las variables son como se definen en la Formula (I) en la presente.
En una realizacion de la invencion, R es alquilo C1-4, en particular R es metilo, y el resto de las variables son como se definen en la Formula (I) en la presente.
En una realizacion de la invencion, R1 es hidrogeno o como se definen en la Formula (I) en la presente.
En una realizacion de la invencion, R2 es alquilo C1-4, definen en la Formula (I) en la presente.
En otra realizacion de la invencion, R4 es
(a)
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en donde R5 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo de halo, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo, y alquiloxi C1-4;
en donde el heteroarilo es un heterociclo aromatico de 5 miembros seleccionado de oxazol y pirazol; o es un heterociclo aromatico de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo y piracinilo;
y el resto de las variables son como se definen en la Formula (I) en la presente.
En otra realizacion de la invencion, R4 es
(a)
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en donde R5 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo de halo, -CN, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;
en donde el heteroarilo es un heterociclo aromatico de 5 miembros seleccionado de oxazol y pirazol; o es un heterociclo aromatico de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo y piracinilo;
y el resto de las variables son como se definen en la Formula (I) en la presente.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) como los definidos anteriormente en la presente, y formas estereoisomeras de los mismos, en donde
R es metilo o CH2CF3;
R1 es hidrogeno;
R2 es alquilo C1-4, en particular metilo;
R3 es halo, en particular fluoro; y n es 1;
R4 es (a):
halo, en particular hidrogeno, y el resto de las variables son en particular metilo, y el resto de las variables son como se
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en donde R5 es oxazol, piridinilo, pirimidinilo o piracinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo de halo, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo, y alquiloxi C1-4;
y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) como los definidos anteriormente en la presente, y formas estereoisomeras de los mismos, en donde
R es metilo;
R1 es hidrogeno;
R2 es alquilo C1.4;
R3 es halo, en particular fluoro; y n es 1;
R4 es (a):
(a)
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en donde R5 es oxazol, piridinilo, pirimidinilo o piracinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de -CN, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;
y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) como los definidos anteriormente en la presente, y formas estereoisomeras de los mismos, en donde
R es metilo;
R1 es hidrogeno;
R2 es alquilo C1-4;
R3 es halo, en particular fluoro; y n es 1;
R4 es (a):
(a)
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en donde R5 es oxazol, piridinilo, pirimidinilo o piracinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halo, -CN, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;
y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) como los definidos anteriormente en la presente, y formas estereoisomeras de los mismos, en donde R es metilo;
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R1 es hidrogeno;
R2 es alquilo C1-4;
R3 es halo, en particular fluoro; y n es 1; R4 es (a):
(a)
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en donde R5 es oxazol, piridinilo y pirimidinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de halo, -CN y alquilo C1-4; y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion adicional,
R4 es (a):
(a)
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en donde R5 se selecciona de uno de (i)-(v) posteriores:
(i) oxazol sustituido con alquilo C1-4; o
(ii) piridinilo, pirimidinilo o piracinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo de halo, -CN, alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4; o
(iii) piridinilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de halo y -CN;
(iv) piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo de halo, -CN y metilo;
(v) piracinilo sustituido con alquiloxi C1-4, en particular metoxi; y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion adicional mas, la presente invention se refiere a compuestos de Formula (I) como los definidos anteriormente en la presente en los que el atomo de carbono cuaternario sustituido con R2 tiene una configuration como la representada en la estructura (I') posterior en la que el nucleo de 5,6-dihidroimidazo[1,5-a]piracin-3(2H)-ona esta en el piano del dibujo, R2 esta proyectado por debajo del piano del dibujo (con el enlace mostrado como una cuna de Ifneas paralelas IN") y Ar esta proyectado por encima del piano del dibujo (con el enlace mostrado como una cuna solida
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en donde Ar es
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en
F
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R4
particular
Asi, en una realizacion adicional, los compuestos de Formula (I) que se definen en la presente tienen en particular la Formula (I'a)
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Compuestos espedficos segun la invencion incluyen:
(6R)-8-Amino-6-(2-fluoro-5-pirimidin-5-ilfenil)-2,6-dimetil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]piracin-3(2H)-ona;
N-{3-[(6R)-8-Amino-2,6-dimetil-3-oxo-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-2-metil-1,3-oxazol-4-
carboxamida;
N-{3-[(6R)-8-Amino-2,6-dimetil-3-oxo-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5-cianopiridin-2-
carboxamida;
N-{3-[(6R)-8-amino-2,6-dimetil-3-oxo-5H-imidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5-cloro-piridin-2-carboxamida;
N-{3-[(6R)-8-amino-2,6-dimetil-3-oxo-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-
carboxamida;
N-{3-[(6R)-8-amino-2,6-dimetil-3-oxo-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5-metoxipiracin-2-
carboxamida;
N-{3-[(6R)-8-amino-2,6-dimetil-3-oxo-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5-ciano-3-metilpiridin-
2-carboxamida;
N-{3-[(6R)-8-amino-6-metil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5-
cloropiridin-2-carboxamida;
N-{3-[(6R)-8-amino-6-metil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5-
fluoropiridin-2-carboxamida;
N-{3-[(6R)-8-amino-6-metil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5-
metoxipiracin-2-carboxamida;
N-{3-[(6R)-8-amino-6-metil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5-
cianopiridin-2-carboxamida;
y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de tales compuestos.
Definiciones
"Alquilo C1-4", segun se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 1-metilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-1-propilo, 1,1-dimetiletilo y similares. "Alquiloxi C1-4" indicara un radical eter en el que el alquilo C1-4 es como se define en la presente. "Halo" indicara fluoro, cloro y bromo. "Cicloalquilo C3-7" indicara ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Siempre que se use el termino "sustituido" en la presente invencion, se entiende que, a menos que se indique otra cosa o este claro a partir del contexto, indica que uno o mas hidrogenos, preferiblemente de 1 a 3 hidrogenos, o de 1 a 2 hidrogenos, o 1 hidrogeno, del atomo o radical indicado en la expresion que usa "sustituido" esta reemplazado
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por una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que no se exceda la Valencia normal, y que la sustitucion de como resultado un compuesto qmmicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza util a partir de una mezcla de reaccion y a la formulacion en un agente terapeutico.
El termino "sujeto", segun se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mairnfero, lo mas preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimento.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz", segun se usa en la presente, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medica en un sistema tisular, un animal o un ser humano que esta siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro profesional clmico, que incluye el alivio de los smtomas de la enfermedad o el trastorno que se esta tratando.
Segun se usa en la presente, el termino "composicion" esta destinado a abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Anteriormente y posteriormente en la presente, se entiende que el termino "compuesto de formula (I)" incluye las sales por adicion, los solvatos y los estereoisomeros del mismo.
Los terminos "estereoisomeros" o "formas estereoqmmicamente isomeras" se usan intercambiablemente anteriormente y posteriormente en la presente.
La invencion incluye todos los estereoisomeros del compuesto de Formula (I) bien como un estereoisomero puro o bien como una mezcla de dos o mas estereoisomeros.
Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre sf. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica. Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir no estan relacionados como imagenes especulares. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros, racematos.
La configuracion absoluta se especifica segun el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico se especifica bien por R o bien por S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta no es conocida se pueden indicar mediante (+) o (-) dependiendo de la direccion en la que hacen girar la luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto significa que dicho estereoisomero esta sustancialmente libre, es decir asociado con menos de 50%, preferiblemente menos de 20%, mas preferiblemente menos de 10%, aun mas preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y lo mas preferiblemente menos de 1%, de los otros isomeros. Asf, cuando un compuesto de formula (I) es especifica a modo de ejemplo como (R), esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero (S).
Por otra parte, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invencion pueden existir como polimorfos y como tales estan destinados a ser incluidos en la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes organicos comunes, y estos solvatos tambien estan destinados a ser abarcados dentro del alcance de esta invencion.
Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invencion se refieren a "sales farmaceuticamente aceptables" atoxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser utiles en la preparacion de compuestos segun esta invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales por adicion de acidos que, por ejemplo, se pueden formar al mezclar una solucion del compuesto con una solucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clortudrico, acido sulfurico, acido fumarico, acido maleico, acido sucdnico, acido acetico, acido benzoico, acido dtrico, acido tartarico, acido carbonico o acido fosforico. Por otra parte, cuando los compuestos de la invencion soportan un resto acido, sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales sodicas o potasicas; sales de metales alcalinoterreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario.
Acidos representativos que se pueden usar en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: acido acetico, acido 2,2-dicloroacetico, aminoacidos acilados, acido adfpico, acido algmico, acido ascorbico, acido L-aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4-acetamidobenzoico, acido (+)-canforico, acido canforsulfonico, acido capnco, acido caproico, acido capnlico, acido cinamico, acido dtrico, acido ciclamico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxi-etanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentfsico, acido glucoheptonico, acido D-gluconico, acido D- glucoronico, acido L-glutamico, acido beta-oxo-glutarico, acido glicolico, acido hipurico, acido bromlddrico, acido clorlddrico, acido (+)-L-lactico, acido (±)-DL-lactico, acido lactobionico, acido maleico, acido (-)-L-malico, acido
malonico, acido (±)-DL-mandelico, acido metanosulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido naftaleno-1,5- disulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicofinico, acido mtrico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palmfiico, acido pamoico, acido fosforico, acido L-piroglutamico, acido salicflico, acido 4-amino-salicflico, acido sebacico, acido estearico, acido succmico, acido sulfurico, acido tanico, acido (+)-L-tartarico, acido tiocianico, acido 5 p-toluenosulfonico, acido trifluorometilsulfonico y acido undecilenico. Bases representativas que se pueden usar en la preparation de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: amomaco, L- arginina, benetamina, benzatina, hidroxido calcico, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2- (dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidroxido magnesico, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperacina, hidroxido potasico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, una amina 10 secundaria, hidroxido sodico, trietanolamina, trometamina e hidroxido de cinc.
Los nombres de los compuestos de la presente invention se generaron segun las reglas de nomenclatura acordadas por the Chemical Abstracts Service (CAS) usando software de Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name version del producto 10.01; Build 15494, 1 de diciembre de 2006 o ACD/ChemSketch version del producto 12.5; 15 Build 47877, 20 de abril de 2011) o segun las reglas de nomenclatura acordadas por the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) usando el software de Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name version del producto 10.01.0.14105, octubre de 2006). En el caso de las formas tautomeras, se generaba el nombre de la forma tautomera representada de la estructura. La otra forma tautomera no representada tambien se incluye dentro del alcance de la presente invencion.
20 Preparacion de los compuestos
A. Preparacion de los compuestos finales
Procedimiento experimental 1
Los compuestos finales segun la Formula (I) en los que R4 es -NHCOR5, llamados en la presente (I-a), se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (II) con un producto intermedio de Formula (III) 25 (Esquema de Reaction 1). Esa reaction se puede realizar en un disolvente adecuado, tal como metanol (MeOH), en presencia de un agente de condensation, tal como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triacin-2-il)-4-metil-morfolinio (DMTMM) bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, fipicamente ta, durante un periodo de tiempo que asegure la finalization de la reaccion. Un compuesto intermedio de Formula (III) se puede obtener comercialmente o sintetizar segun procedimientos de la bibliografia. En el Esquema de Reaccion 30 1, todas las variables se definen como en la Formula (I).
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Esquema de Reaccion 1
Procedimiento experimental 2
Alternativamente, los compuestos finales segun la Formula (I) en los que R4 es -R6, llamados en la presente (I-b), se 35 pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (IV) con un producto intermedio de Formula (V) (Esquema de Reaccion 2). La reaccion se puede realizar en un disolvente adecuado, tal como 1,4- dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sodico (Na2CO3), en presencia de un catalizador de complejo de Pd tal como complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)-diclorometano, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, fipicamente 100°C, durante un 40 periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion. Un compuesto intermedio de Formula (V) se puede
obtener comercialmente o sintetizar segun procedimientos de la bibliografia. En el Esquema de Reaccion 2, X es halo, Ra y Rb pueden ser hidrogeno o alquilo Ci-4, o se pueden tomar juntos para formar, por ejemplo, un radical bivalente de formula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2- y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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Esquema de Reaccion 2 B. Preparacion de los compuestos intermedios Procedimiento experimental 3
5 El compuesto intermedio de Formula (II) se puede preparar mediante una reaccion de acoplamiento catalizada con cobre de un compuesto intermedio de Formula (IV) con azida sodica en presencia de un catalizador de cobre, tal como yoduro de cobre(I), en presencia de un ligando adecuado, tal como N,N-dimetiletilendiamina, en presencia de una base adecuada, tal como Na2CO3, y en un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfoxido (DMSO). La desgasificacion de la mezcla de reaccion con un gas inerte, tal como N2 o argon, y el calentamiento de la mezcla de 10 reaccion hasta temperaturas altas, tales como aproximadamente 110°C, puede mejorar el resultado de la reaccion. En el Esquema de Reaccion 3, X es halo y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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Procedimiento experimental 4
15 El compuesto intermedio de Formula (IV) en el que X es halo se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (VI) con una fuente apropiada de amomaco tal como, por ejemplo, cloruro amonico y/o amomaco en MeOH (Esquema de Reaccion 4). Esa reaccion se puede realizar en un disolvente adecuado, tal como, MeOH, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente 80°C, durante un periodo de tiempo que asegure la finalization de la reaccion. En el Esquema de Reaccion 4, X es halo y 20 todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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Procedimiento experimental 5
El compuesto intermedio de Formula (VI) en el que X es halo se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (VII) en presencia de hidroxido sodico e hipoclorito sodico (Esquema de Reaction 5). Esa reaction se puede realizar en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, tetrahidrofurano (THF), bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente ta, durante un periodo 5 de tiempo que asegure la finalization de la reaccion. En el Esquema de Reaccion 5, X es halo y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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Procedimiento experimental 6
10 Los compuestos intermedios de Formula (VII) en los que R es un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con ciclopropilo o uno o mas sustituyentes halo, tal como, por ejemplo, un grupo metilo, y X es halo, llamados en la presente (VII-a), se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (VIII) con un agente alquilante adecuado con un grupo de salida activado, por ejemplo, yoduro de metilo en un disolvente inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, acetona, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato
15 potasico, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente ta, durante un periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion. En el Esquema de Reaccion 6, X es halo y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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20 Procedimiento experimental 7
El compuesto intermedio de Formula (IV-a) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (VII') con una fuente de amomaco apropiada tal como, por ejemplo, cloruro amonico y/o amomaco en MeOH (Esquema de Reaccion 7). Esa reaccion se puede realizar en un disolvente adecuado, tal como, MeOH, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente 80°C, durante un 25 periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion.
El compuesto intermedio de Formula (VII') se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (VII-b) en presencia de hipoclorito sodico. Esa reaccion se puede realizar en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como tetrahidrofurano (THF), bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una 30 temperatura conveniente, ripicamente ta, durante un periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion.
Los compuestos intermedios de Formula (VII-b) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (VIII-a) con un agente fluoroalquilante adecuado tal como, por ejemplo, perfluorobutilsulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo en un disolvente inerte para la reaccion, tal como por ejemplo, acetonitrilo, bajo condiciones de reaccion 35 adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente 60°C, durante 16 horas.
Los compuestos intermedios de Formula (VIII-a) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (VIII) con un agente alquilante adecuado con un grupo de salida activado, por ejemplo, yoduro de metilo en un disolvente inerte para la reaccion, tal como por ejemplo, etanol, en presencia de una base adecuada tal como,
por ejemplo, hidroxido sodico, bajo condiciones de reaction adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente ta, durante un periodo de tiempo que asegure la finalization de la reaccion.
En el Esquema de Reaccion 7, X es halo y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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Esquema de Reaccion 7
Procedimiento experimental 8
Los compuestos intermedios de Formula (VIM) en los que X es halo se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (IX) con un reactivo donante de azufre adecuado para la smtesis de tioamidas 10 tales como, por ejemplo, pentasulfuro de fosforo. Esa reaccion se puede realizar en un disolvente inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, piridina, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, piridina, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente 110°C, durante un periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion. En el Esquema de Reaccion 8, X es halo y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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Procedimiento experimental 9
Los compuestos intermedios de Formula (IX) se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (X) siguiendo procedimientos de ciclacion conocidos en la tecnica. Dicha ciclacion se puede efectuar convenientemente mediante el tratamiento de un compuesto intermedio de Formula (X) con una base adecuada, tal como metoxido sodico en MeOH, en un disolvente de reaction adecuado, tal como por ejemplo MeOH, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente 60°C, durante un periodo de tiempo que asegure la finalization de la reaccion.
Alternativamente, dicha ciclacion se puede efectuar convenientemente en dos etapas. El primer lugar, el tratamiento de un compuesto intermedio de Formula (X) con una base adecuada, tal como hidroxido de litio, en un disolvente de reaccion adecuado, tal como por ejemplo una mezcla de THF/agua, seguido por el tratamiento con un agente de condensation, tal como hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N-N-N'-N'-tetrametiluronio (HBTU), en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que varia tipicamente entre ta y 90°C, durante un periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion.
Los compuestos intermedios de Formula (X) en los que Rc es alquilo Ci-4 se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (XI) mediante la retirada del grupo protector que se lleva a cabo segun procedimientos conocidos en la tecnica.
Los compuestos intermedios de Formula (XI) se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (XII), en el que PG es un grupo protector de aminas tal como, por ejemplo, el grupo ferc-butoxicarbonilo, siguiendo procedimientos de alquilacion conocidos en la tecnica. Dicha alquilacion se puede efectuar convenientemente mediante el tratamiento de (XII) con un compuesto intermedio de Formula (XIII) con una base adecuada tal como 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), en un disolvente inerte adecuado tal como acetonitrilo, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente 90°C, durante un periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion.
Un compuesto intermedio de Formula (XIII) se puede obtener comercialmente o sintetizar segun procedimientos de la bibliografia. En el Esquema de Reaccion 9, Rc es alquilo C1-4, X es halo, PG es un grupo protector y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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Procedimiento experimental 10
Los compuestos intermedios de Formula (IX) en los que R1 es hidrogeno y X es halo, llamados en la presente (IX-a), se pueden preparar al agitar un compuesto intermedio de Formula (XIV) en un disolvente inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, DMSO, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que varia tipicamente entre 150°C y 190°C, durante un periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion. En el Esquema de Reaccion 10, X es halo y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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Esquema de Reaction 10
Procedimiento experimental 11
Los compuestos intermedios de Formula (XIV) se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (X-a) siguiendo procedimientos de ciclacion conocidos en la tecnica. Dicha ciclacion se puede efectuar convenientemente mediante el tratamiento de un compuesto intermedio de Formula (X-a) con una base adecuada, tal como metoxido sodico en MeOH, en un disolvente de reaccion adecuado, tal como por ejemplo MeOH, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, ripicamente 60°C, seguido por tratamiento con una base tal como una solution acuosa de hidroxido sodico, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente ta, durante un periodo de tiempo que asegure la finalization de la reaccion.
Los compuestos intermedios de Formula (X-a) en los que Rc es alquilo C1-4 se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto intermedio de Formula (Xl-a) mediante la retirada del grupo protector que se lleva a cabo segun procedimientos conocidos en la tecnica.
Los compuestos intermedios de Formula (Xl-a) se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (XII) en el que PG es un grupo protector de aminas tal como, por ejemplo, el grupo ferc-butoxicarbonilo, siguiendo procedimientos de acilacion conocidos en la tecnica. Dicha alquilacion se puede efectuar convenientemente mediante el tratamiento de (XII) con compuestos intermedios de Formula (Xlll-a) con una base adecuada tal como, por ejemplo, DBU, en un disolvente inerte adecuado tal como acetonitrilo, bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tipicamente 90°C, durante un periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion.
Un compuesto intermedio de Formula (XIII-a) se puede obtener comercialmente o sintetizar segun procedimientos de la bibliografia. En el Esquema de Reaccion 11, Rc es alquilo Ci-4, X es halo, PG es un grupo protector y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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Procedimiento experimental 12
Los compuestos intermedios de Formula (XII) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XVI) siguiendo procedimientos de oxidacion conocidos en la tecnica. Dicha oxidacion se puede efectuar convenientemente mediante el tratamiento del compuesto intermedio de Formula (XVI) con un agente oxidante tal como, por ejemplo, metaperyodato sodico, en un disolvente inerte adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo/agua, en presencia de cloruro de rutenio(III), bajo condiciones de reaccion adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, tfpicamente ta, durante un periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion.
Los compuestos intermedios de Formula (XVI) se pueden preparar al hacer reaccionar los compuestos intermedios de Formula (XV) siguiendo procedimientos de formation de sulfamidato conocidos en la tecnica. Dicha transformation se puede efectuar convenientemente mediante el tratamiento del compuesto intermedio de Formula (XV) con cloruro de tionilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina, en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a baja temperatura tal como, por ejemplo, -40°C, por ejemplo durante 30 min y a continuation a una temperatura moderadamente alta tal como, por ejemplo, 25°C, por ejemplo durante de 24 a 72 h.
Los compuestos intermedios de Formula (XV) en los que X es halo y PG es un grupo protector de aminas tal como, por ejemplo, el grupo ferc-butoxicarbonilo, se pueden preparar generalmente siguiendo procedimientos de tipo Strecker conocidos en la tecnica descritos en la bibliograffa.
En el Esquema de Reaccion 12, X es halo, PG es un grupo protector y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
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Esquema de Reaccion 12
Farmacologia
Los compuestos de la presente invention y las composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos inhiben BACE (BACE1 y/o BACE2) y por lo tanto pueden ser utiles en el tratamiento o la prevention de enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI), deterioro de la memoria, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneration corticobasal, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, trastorno de Alzheimer con enfermedad por cuerpos de Lewy difusa, angiopatfa amilacea, angiopatfa amilacea cerebral, demencia por multiples infartos, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a traumatismo craneal, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, demencia pugilfstica, demencia asociada con amiloide beta, amiloidosis del cerebro y otros organos (asociada y no asociada a la edad), tipo holandes de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, lesion cerebral traumatica (TBI), epilepsia del lobulo temporal (TLE), hipoxia, isquemia, alteraciones en el metabolismo cerebral, degeneracion macular asociada a la edad, diabetes tipo 2 y otros trastornos metabolicos, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), esclerosis multiple (MS), trombosis arterial, enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias, cancer tal como cancer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio y apoplejia, hipertension, dermatomiositis, enfermedad prionica (enfermedad de Creutzfeld-Jakob), enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusion (IBM), reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofagica, artritis idiopatica juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mieloma multiple, artritis reumatoide, smdrome de Sjogren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whippel y enfermedad de Wilson.
Segun se usa en la presente, el termino "tratamiento" esta destinado a referirse a todos los procedimientos en los que pueda haber una frenada, interruption, detention o parada del avance de una enfermedad o un alivio de los smtomas, pero no indica necesariamente la elimination total de todos los smtomas.
La invencion se refiere a un compuesto segun la Formula general (I), una forma estereoisomera del mismos o una sal por adicion de acido o base farmaceuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento.
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La invencion tambien se refiere a un compuesto segun la Formula general (I), una forma estereoisomera del mismo o una sal por adicion de acido o base farmaceuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI), deterioro de la memoria, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneracion corticobasal, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, trastorno de Alzheimer con enfermedad por cuerpos de Lewy difusa, angiopatfa amilacea, angiopatfa amilacea cerebral, demencia por multiples infartos, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a traumatismo craneal, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, demencia pugilfstica, demencia asociada con amiloide beta, amiloidosis del cerebro y otros organos (asociada y no asociada a la edad), tipo holandes de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, lesion cerebral traumatica (TBI), epilepsia del lobulo temporal (TLE), hipoxia, isquemia, alteraciones en el metabolismo cerebral, degeneracion macular asociada a la edad, diabetes tipo 2 y otros trastornos metabolicos, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), esclerosis multiple (MS), trombosis arterial, enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias, cancer tal como cancer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio y apoplejfa, hipertension, dermatomiositis, enfermedad prionica (enfermedad de Creutzfeld-Jakob), enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusion (IBM), reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofagica, artritis idiopatica juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mieloma multiple, artritis reumatoide, smdrome de Sjogren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whippel y enfermedad de Wilson; en particular AD, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatfa amilacea cerebral, demencia por multiples infartos, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer y demencia asociada con amiloide beta.
Un experto estara familiarizado con nomenclaturas, nosologfas y sistemas de clasificacion alternativos para las enfermedades o afecciones mencionadas en la presente. Por ejemplo, la quinta edicion de the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5™) de the American Psychiatric Association utiliza terminos tales como trastornos neurocognitivos (NCD) (tanto mayores como leves), en particular, trastornos neurocognitivos debidos a enfermedad de Alzheimer, debidos a lesion cerebral traumatica (TBI), debidos a enfermedad por cuerpos de Lewy, debidos a enfermedad de Parkinson o a NCD vascular (tal como NCD vascular presente con multiples infartos). Estos terminos pueden ser usados por el experto como una nomenclatura alternativa para algunas de las enfermedades o afecciones mencionadas en la presente.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto segun la Formula general (I), una forma estereoisomera del mismo o una o una sal por adicion de acido o base farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente en la presente.
La invencion tambien se refiere a un compuesto segun la Formula general (I), una forma estereoisomera del mismo o una sal por adicion de acido o base farmaceuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento, la prevencion, la mejora, el control o la reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI), deterioro de la memoria, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneracion corticobasal, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, trastorno de Alzheimer con enfermedad por cuerpos de Lewy difusa, angiopatfa amilacea, angiopatfa amilacea cerebral, demencia por multiples infartos, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a traumatismo craneal, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, demencia pugilfstica, demencia asociada con amiloide beta, amiloidosis del cerebro y otros organos (asociada y no asociada a la edad), tipo holandes de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, lesion cerebral traumatica (TBI), epilepsia del lobulo temporal (TLE), hipoxia, isquemia, alteraciones en el metabolismo cerebral, degeneracion macular asociada a la edad, diabetes tipo 2 y otros trastornos metabolicos, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), esclerosis multiple (MS), trombosis arterial, enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias, cancer tal como cancer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio y apoplejfa, hipertension, dermatomiositis, enfermedad prionica (enfermedad de Creutzfeld-Jakob), enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusion (IBM), reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofagica, artritis idiopatica juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mieloma multiple, artritis reumatoide, smdrome de Sjogren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whippel y enfermedad de Wilson; en particular AD, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatfa amilacea cerebral, demencia por multiples infartos, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer y demencia asociada con amiloide beta; o para el uso en el tratamiento, la prevencion, la mejora, el control o la reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones seleccionadas de trastornos neurocognitivos debidos a enfermedad de Alzheimer, debidos a lesion cerebral
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traumatica (TBI), debidos a enfermedad por cuerpos de Lewy, debidos a enfermedad de Parkinson o a NCD vascular (tal como NCD vascular presente con multiples infartos).
Como ya se ha mencionado anteriormente en la presente, el termino "tratamiento" no indica necesariamente una eliminacion total de todos los smtomas, sino que tambien se puede referir a un tratamiento sintomatico en cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente. A la vista de la utilidad del compuesto de Formula (I), se proporciona un metodo para tratar a sujetos tales como animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que sufren de o un metodo para prevenir que sujetos tales como animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, sufran una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Dichos metodos comprenden la administracion, es decir la administracion sistemica o topica, preferiblemente la administracion oral, de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), una forma a estereoisomera del mismo, una sal por adicion farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, a un sujeto tal como un animal de sangre caliente, incluyendo un ser humano.
Por lo tanto, tambien se divulga en la presente un metodo para la prevencion y/o el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion a un sujeto que lo necesite.
Un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el ingrediente activo en un regimen de entre una y cuatro tomas al dfa. En estos metodos de tratamiento, los compuestos segun la invencion preferiblemente se formulan antes de la administracion. Segun se describe en la presente posteriormente, se prepara formulaciones farmaceuticas mediante procedimientos conocidos usando ingredientes muy conocidos y facilmente disponibles.
Los compuestos de la presente invencion, que pueden ser adecuados para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer (o, por nomenclaturas alternativas, demencia de tipo Alzheimer, o un trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Alzheimer) o los smtomas de la misma, se pueden administrar solos o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administracion de una sola forma de dosificacion farmaceutica que contiene un compuesto de Formula (I) y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, asf como la administracion del compuesto de Formula (I) y cada uno de los agentes terapeuticos adicionales esta en su propia formulacion de dosificacion farmaceutica separada. Por ejemplo, un compuesto de Formula (I) y un agente terapeutico se pueden administrar a un paciente conjuntamente en una sola composicion de dosificacion oral tal como un comprimido o una capsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificacion oral separadas.
Composiciones farmaceuticas
La presente invencion tambien proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que es beneficiosa la inhibicion de beta-secretasa, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI), deterioro de la memoria, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneracion corticobasal, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, trastorno de Alzheimer con enfermedad por cuerpos de Lewy difusa, angiopatfa amilacea, angiopatfa amilacea cerebral, demencia por multiples infartos, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a traumatismo craneal, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, demencia pugilfstica, demencia asociada con amiloide beta, amiloidosis del cerebro y otros organos (asociada y no asociada a la edad), tipo holandes de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, lesion cerebral traumatica (TBI), epilepsia del lobulo temporal (TLE), hipoxia, isquemia, alteraciones en el metabolismo cerebral, degeneracion macular asociada a la edad, diabetes tipo 2 y otros trastornos metabolicos, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), esclerosis multiple (MS), trombosis arterial, enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias, cancer tal como cancer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio y apoplejfa, hipertension, dermatomiositis, enfermedad prionica (enfermedad de Creutzfeld-Jakob), enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusion (IBM), reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofagica, artritis idiopatica juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mieloma multiple, artritis reumatoide, smdrome de Sjogren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whippel y enfermedad de Wilson; en particular enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Down, demencia asociada con apoplejfa, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer y demencia asociada con amiloide beta. Segun nomenclaturas alternativas, la presente invencion proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que es beneficiosa la inhibicion de beta- secretasa, tales como trastornos neurocognitivos debidos a enfermedad de Alzheimer, debidos a lesion cerebral traumatica (TBI), debidos a enfermedad por cuerpos de Lewy, debidos a enfermedad de Parkinson o a NCD vascular (tal como NCD vascular presente con multiples infartos). Dichas composiciones que comprenden una cantidad
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terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la formula (I) y un excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. Segun esto, la presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la presente invencion, junto con un excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable. El excipiente o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composicion y no perjudicial para los receptores de la misma.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden preparar mediante cualesquiera metodos muy conocidos en la tecnica de la farmacia. Una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o en forma por adicion de sal, como el ingrediente activo se combina en mezcla mtima con un excipiente farmaceuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas estan deseablemente en forma de dosificacion unitaria adecuada, preferiblemente, para la administracion sistemica tal como administracion oral, percutanea o parenteral; o la administracion topica tal como a traves de inhalacion, una pulverizacion nasal, gotas oculares o a traves de una crema, un gel, un champu o similares. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones ffquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones: o excipientes solidos tales como almidones, azucares, caoffn, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad en la administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma unitaria de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean excipientes farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el excipiente comprendera habitualmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el excipiente comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y solucion de glucosa. Tambien se pueden preparar soluciones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear excipientes ffquidos, agentes de suspension y similares apropiados. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el excipiente comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no provocan efectos perjudiciales significativos sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversos modos, p. ej., como un parche transdermico, como una pipeta o como una pomada.
Es especialmente ventajoso formular las susodichas composiciones farmaceuticas en forma unitaria de dosificacion para la facilidad de administracion y la uniformidad de dosificacion. Forma unitaria de dosificacion, segun se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el excipiente farmaceutico requerido. Ejemplos de estas formas de dosificacion son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), capsulas, pfldoras, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharillas, cucharas y similares, y multiplos segregados de las mismas.
La dosificacion y la frecuencia exacta de administracion depende del compuesto de formula (I) particular usado, la afeccion particular que se trate, la gravedad de la afeccion que se trate, la edad, el peso, el sexo, el grado del trastorno y la condicion ffsica general del paciente particular asf como otra medicacion que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido para los expertos en la tecnica. Por otra parte, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de esta invencion.
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera de 0,05 a 99% en peso, preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, mas preferiblemente de 0,1 a 50% en peso del ingrediente activo, y de 1 a 99,95% en peso, preferiblemente de 30 a 99,9% en peso, mas preferiblemente de 50 a 99,9% en peso de un excipiente farmaceuticamente aceptable, basandose todos los porcentajes en el peso total de la composicion.
Los presentes compuestos se pueden usar para la administracion sistemica tal como administracion oral, percutanea o parenteral; o la administracion topica tal como a traves de inhalacion, una pulverizacion nasal, gotas oculares o a traves de una crema, un gel, un champu o similares. Preferiblemente, los compuestos se administran oralmente. La dosificacion y la frecuencia exacta de administracion depende del compuesto particular segun la formula (I) usado, la afeccion particular que se trate, la gravedad de la afeccion que se trate, la edad, el peso, el sexo, el grado del trastorno y la condicion ffsica general del paciente particular asf como otra medicacion que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido para los expertos en la tecnica. Por otra parte, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de esta invencion.
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La cantidad de un compuesto de Formula (I) que se puede combinar con un material excipiente para producir una sola forma de dosificacion variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mairnfero y el modo particular de administracion. Sin embargo, como una gma general, dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invencion pueden contener, por ejemplo, preferiblemente entre 0,1 mg y aproximadamente 1.000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida esta entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria mas preferida esta entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria aun mas preferida esta entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Estas dosis unitarias se pueden administrar mas de una vez al dfa, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa, pero preferiblemente 1 o 2 veces al dfa, de modo que la dosificacion total para un adulto de 70 kg este en el intervalo de 0,001 a aproximadamente 15 mg por kg de peso del sujeto por administracion. Una dosificacion preferida es de 0,01 a aproximadamente 1,5 mg por kg de peso del sujeto por administracion, y esta terapia se puede prolongar durante un numero de semanas o meses y, en algunos casos, anos. Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto espedfico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del individuo que se esta tratando; el tiempo y la via de administracion; la velocidad de excrecion; otros farmacos que se hayan administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia, como es bien conocido por los expertos en la especialidad.
Una dosificacion ffpica puede ser un comprimido de 1 mg a aproximadamente 100 mg o de 1 mg a aproximadamente 300 mg tomado una vez al dfa, o multiples veces al dfa, o una capsula o un comprimidos de liberacion con el tiempo tomados una vez al dfa y que contienen un contenido proporcionalmente superior del ingrediente activo. El efecto de liberacion con el tiempo se puede obtener mediante materiales de la capsula que se disuelven a diferentes valores de pH, mediante capsulas que liberan lentamente mediante presion osmotica, o mediante cualesquiera otros medios de liberacion controlada.
En algunos casos, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos como sera evidente para los expertos en la tecnica. Ademas, se apunta que el profesional clrnico o el medico responsable sabra como y cuando empezar, interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual.
Para las composiciones y los metodos proporcionados anteriormente, un experto en la tecnica entendera que compuestos preferidos para el uso en cada uno son los compuestos que se apuntan como preferidos anteriormente. Compuestos aun mas preferidos para las composiciones y los metodos son los compuestos proporcionados en los ejemplos posteriores.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos estan destinados a ilustrar pero no limitar el alcance de la presente invencion.
Qrnmica
Se ilustran en los siguientes Ejemplos varios metodos para preparar los compuestos de esta invencion. A menos que se apunte otra cosa, todas las materias primas se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificacion adicional.
Posteriormente, "CI" significa ionizacion qrnmica; "DAD" significa detector de serie de diodos; "DBU" significa 1,8- diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa eter diisopropflico; "DMF" significa W,W-dimetilformamida; "DMSO" significa dimetilsulfoxido; "Et2O" significa eter diefflico; "EtOAc" significa acetato de etilo; "EtOH" significa etanol; "ES" significa electropulverizacion; "h" significa horas; "l" significa litro; "LRMS" significa espectrometffa/espectros de masas de baja resolucion; "HPLC" significa cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento; "HRMs" significa espectros/espectrometffa de masas de alta resolucion; "MeOH" significa metanol; "NH4Ac" significa acetato amonico; "eq" significa equivalente; "RP" significa fase inversa; "ta" significa temperatura ambiente; "P.f." significa punto de fusion; "min" significa minutos; "s" significa segundo o segundos; "TOF" significa tiempo de vuelo; "sat." significa saturado; "SFC" significa cromatograffa de fluidos supercffticos; "sol." significa solucion, "TEA" significa trietilamina; "THF" significa tetrahidrofurano.
La cromatograffa en capa fina (TLC) se llevo a cabo en placas F254 de gel de sflice 60 (Merck) usando disolventes de calidad para reactivos. La cromatograffa en columna abierta se realizo sobre gel de sflice, tamano de parffcula 60 A, malla = 230-400 (Merck) usando tecnicas estandar. La fase normal de la cromatograffa en columna de desarrollo rapido automatizada se realizo usando Biotage® isolera™ 4 o Biotage® SP-1. La cromatograffa en columna de desarrollo rapido automatizada en fase inversa se realizo usando (a) un sistema semipreparativo GILSON®, operado mediante el software Trilution®, equipado con una columna Phenomenex Gemini® C18 100A (100 mm de largo x 30 mm de diametro interno; parffculas de 5 pm) a 25°C, con un caudal de 40 ml/min o (b) un sistema semipreparativo GILSON®, operado mediante software Unipoint, equipado con una columna Phenomenex Gemini® C18 100A (100 mm de largo x 21,2 mm de diametro interno; parffculas de 5 pm) a 25°C, con un caudal de 20 ml/min.
Para los productos intermedios clave, as^ como algunos compuestos finales, la configuration absoluta de los centros quirales (indicados como R y/o S) se establecio a traves de la comparacion con muestras de configuracion conocida, o el uso de tecnicas analrticas adecuadas para la determination de la configuracion absoluta, tales como VCD (dicroismo circular vibratorio) o cristalografia de rayos X.
5 Smtesis de compuestos intermedios
Producto intermedio 1 (I-1)
Ester 4-etflico ester 5-metflico de acido (R)-1-[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-ferc-butoxicarbonilamino-propil]-1H- imidazol-4,5-dicarboxflico (I-1)
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10 Se anadio DBU (11,3 ml, 76 mmol) a una sol. agitada de ester 1,1-dimetflico de 2,2-dioxido de acido (4R)-4-(5- bromo-2-fluorofenil)-4-metil-1,2,3-oxatiazolidino-3-carboxflico [CAS 1398113-03-5] (18,7 g, 45,6 mmol) y 1H- imidazol-4,5-dicarboxilato de dietilo (8,06 g, 38,0 mmol) en acetonitrilo (190 ml) a ta. La mezcla se agito a 90°C durante 5 h. La mezcla se diluyo con DCM y se lavo con HCl 1N. La capa organica se separo, se seco (MgSO4) se filtro y el disolvente se evaporo a vatio. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de 15 desarrollo rapido (sflice; EtOAc en hexano 0/100 a 40/60). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron a vado para dar el producto intermedio I-1 (21.7 g, 88%).
Producto intermedio 2 (1-2)
Ester metflico de acido (R)-3-[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-ferc-butoxicarbonilamino-propil]-3H-imidazol-4-carboxflico (I-2)
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El compuesto intermedio I-2 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito para el producto intermedio I-1. Partiendo de 1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (393 mg, 2,8 mmol), se obtuvo el compuesto intermedio I-2 como un aceite incoloro (145 mg, 74% de pureza, 12%).
Hidrocloruro de ester 4-etflico ester 5-metflico de acido (R)-1-[2-amino-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propil]-1H-imidazol- 4,5-dicarboxflico (I-3)
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5 Una sol. 4 M de HCl en 1,4-dioxano (40,2 ml, 160,8 mmol) se anadio a una sol. del compuesto intermedio I-1 (21,8 g, 40,2 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml). La mezcla se agito a 70°C durante 15 h. El disolvente se evaporo a vado. Se anadio tolueno y la mezcla se evaporo a vado para dar el producto intermedio 1-3 (19,2 g, cuant.) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Producto intermedio 4 (I-4)
10 Hidrocloruro de ester metflico de acido (R)-3-[2-amino-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propil]-3H-imidazol-4-carboxflico (I- 4)
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El compuesto intermedio I-4 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito para el producto intermedio I-3. Partiendo del compuesto intermedio I-2 (145 mg, 0,31 mmol), se obtuvo el producto intermedio I-4 (114 mg, cuant.).
15 Producto intermedio 5 (I-5)
Acido (R)-6-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-6-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]piracino-1-carboxflico (I-5)
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Se anadio metoxido sodico (30% en peso en MeOH, 0,16 ml, 0,88 mmol) a una sol. agitada del compuesto intermedio I-3 (254 mg, 0,53 mmol) en MeOH (5 ml) a ta. La mezcla se agito a 55°C durante 18 h. A continuacion, se 20 anadio sol. de NaOH 1 M (0,53 ml, 0,53 mmol). La mezcla se agito a ta durante 2 h. El disolvente se evaporo a vado. El residuo se trato con HCl 1 M hasta pH 4. El solido se filtro para dar el producto intermedio I-5 (195 mg, cuant.) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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(R)-6-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]piracin-8-ona (I-6)
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Metodo 1:
Se anadio metoxido sodico (30% en peso en MeOH, 0,16 ml, 0,88 mmol) a una sol. agitada del compuesto intermedio I-4 (254 mg, 0,53 mmol) en MeOH (5 ml) a ta. La mezcla se agito a 55°C durante 18 h. El disolvente se evaporo a vado. El residuo se trato con sol. ac. sat. de NH4G y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido (sflice; DCM-MeOH (20:1, v/v) en DCM de 0/100 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron a vado para dar el producto intermedio I-6 (125 mg, 65%) como un aceite.
Metodo 2:
El compuesto intermedio I-5 (1,4 g, 3,8 mmol) se disolvio en DMSO (10 ml) y la mezcla se agito a 170°C durante 2 h. El disolvente se evaporo a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido (sflice; DCM-MeOH (10:1, v/v) en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron a vado para dar el producto intermedio I-6 (1,22 g, 99%).
Producto intermedio 7 (I-7)
(R)-6-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]piracino-8-tiona (I-7)
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Se anadio pentasulfuro de fosforo (5,09 g, 11,46 mmol) a una sol. del compuesto intermedio I-6 (1,86 g, 5,73 mmol) en piridina (14 ml) y la mezcla se agito a 100°C durante 16 h. El disolvente se evaporo a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido (sflice; EtOAc en hexano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron a vado para dar el producto intermedio 1-7 (1,95 g, cuant.).
Producto intermedio 8 (1-8)
Yodato (R)-6-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-8-metilsulfanil-5,6-dihidro-imidazo[1,5-a]piracin-2-io (I-8)
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Se anadio yoduro de metilo (0,32 ml, 5,2 mmol) a una mezcla del compuesto intermedio I-7 (1,95 g, 5,7 mmol) y carbonato potasico (1,58 g, 11,5 mmol) en acetona (28 ml). La mezcla se agito a ta durante 16 h. La mezcla se
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diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido (sflice; DCM-MeOH (10:1, v/v) en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron a vado para dar el producto intermedio I-8 (429 mg, 15%).
Producto intermedio 9 (I-9)
(R)-6-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-8-metilsulfanil-5,6-dihidro-2H-imidazo[1,5-a]piracin-3-ona (I-9)
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Se anadio gota a gota sol. de NaOH 1 M (1,6 ml, 1,6 mmol) a una sol. del compuesto intermedio I-8 (429 mg, 0,9 mmol) en THF (9 ml), seguido por la adicion gota a gota de hipoclorito sodico (1,57 ml) a lo largo de 10 min a ta. La mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron a vado para dar el producto intermedio I-9 (332 mg, cuant.) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Producto intermedio 10 (1-10)
(R)-8-amino-6-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-imidazo-[1,5-a]piracin-3-ona (I-10)
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Se anadio en porciones cloruro amonico (465 mg, 8,7 mmol) a una sol. del compuesto intermedio I-9 (557 mg, 1,45 mmol) en sol. 7 M de amomaco en MeOH (5 ml) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 80°C durante 48 h. Se anadieron sol. 7 M de amomaco en MeOH (5 ml) y cloruro amonico (465 mg, 8,7 mmol) y la mezcla se agito a 80°C durante 48 h. Se anadieron DCM y una sol. ac. sat. de NaHCO3. La fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido (sflice; DCM-MeOH (10:1 (25% de NH3), v/v) en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron a vado para dar el producto intermedio I-10 (385 mg, cuant.).
Producto intermedio 11 (I-11)
(R)-8-amino-6-(5-amino-2-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-imidazo[1,5-a]piracin-3-ona (I-11)
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Se anadieron azida sodica (78 mg, 1,2 mmol), yoduro de cobre (I) (238 mg, 1,25 mmol) y Na2CO3 (212 mg, 2 mmol) a una sol. del compuesto intermedio I-10 (354 mg, 1 mmol) en DMSO seco (10 ml). Despues de que la mezcla se desgasificara bien, se anadio N,W-dimetil-etilendiamina (0,19 ml, 1,75 mmol). La mezcla se agito a 110°C durante 4 h. La mezcla se diluyo con sol. de NH3. Los disolventes se evaporaron a vado. El producto en bruto se purifico
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mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido (sflice; DCM-MeOH (10:1, v/v) en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron a vado para dar el producto intermedio I-11 (310 mg, 93% de pureza, cuant.).
Producto intermedio 12 (I-12)
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Se anadio yoduro de metilo (5,12 ml, 82,2 mmol) a una mezcla del compuesto intermedio I-7 (10,72 g, 27,41 mmol) y solucion ac. de hidroxido sodico 6 M (9,1 ml, 54,83 mmol) en EtOH (82 ml). La mezcla se agito a ta durante 6 h. Se anadio yoduro de metilo adicional (1,7 ml, 27,3 mmol). La mezcla se agito a ta durante 15 h. La mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido (sflice; EtOAc/heptanos 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vado para dar el producto intermedio I-12 (6,2 g, 64%).
Producto intermedio 13 (I-13)
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Se anadio gota a gota perfluorobutilsulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,2 ml, 5308 mmol) a una sol. agitada del producto intermedio I-12 (1,5 g, 4,23 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a ta. La mezcla se agito a 60°C durante 16 h. Se anadio perfluorobutilsulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo adicional (0,3 ml, 1,27 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido (sflice; EtOAc (10:1, v/v) en DCM 0/100 a 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vado para dar el producto intermedio I-13 (2,1 g, 67%).
Producto intermedio 14 (I-14)
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Se anadio gota a gota solucion ac. de hipoclorito sodico al 5% (43 ml) a una solucion del producto intermedio I-13 (2,1 g, 2,85 mmol) en THF (45 ml) a 0°C. La mezcla se agito a TA durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron a vado para dar el producto intermedio I-14 (1,38 g, 100%), que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa de reaccion.
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El compuesto intermedio I-15 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito para el producto intermedio I-10. Partiendo de el compuesto intermedio I-14 (1,38 g, 2,85 mmol), se obtuvo el producto intermedio I-15 (0,69 g, 57%).
5 Producto intermedio 16 (I-16)
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El compuesto intermedio I-16 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito para el producto intermedio I-11. Partiendo de el compuesto intermedio I-15 (0,693 g, 1,65 mmol), se obtuvo el producto intermedio I-16 (0,345 mg, 58%).
10 Com puestos finales
Ejemplos
Ejemplo 1
N-{3-[(6R)-8-Amino-2,6-dimetil-3-oxo-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5-cianopiridin-2- carboxamida (compuesto 1)
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Se anadio acido 5-ciano-2-piridinocarboxflico (118 mg, 0,8 mmol) a una sol. agitada de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi- 1,3,5-triacin-2-il)-4-metilmorfolinio (257 mg, 0,87 mmol) en MeOH (7 ml). Despues de 5 min, el compuesto intermedio I-11 (216 mg, 0,83 mmol) en MeOH (2 ml) se anadio a 0°C. La mezcla se agito a ta durante 24 h. La mezcla se trato con una sol. ac. sat. de Na2CO3 y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los 20 disolventes se evaporaron a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido (sflice; DCM-MeOH (10:1(25% NH3), v/v) en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron a vado. El solido se trituro con Et2O y se filtro para dar el compuesto 1 como un solido (48 mg, 15%).
Ejemplo 2
(6R)-8-Amino-6-(2-fluoro-5-pirimidin-5-ilfenil)-2,6-dimetil-5,6-dihidro-imidazo[1,5-a]piracin-3(2H)-ona (compuesto 2)
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5 Una sol. del compuesto intermedio I-10 (92 mg, 0,26 mmol), acido pirimidino-5-boronico (35 mg, 0,29 mmol) y sol. de Na2CO31 M (0,52 ml, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 5 min. A continuacion, se anadio complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (Il)-diclorometano (11 mg, 0,013 mmol). La mezcla se agito durante 4 h a 100°C. Se anadieron H2O y EtOAc. La fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna 10 de desarrollo rapido (sflice; DcM-MeOH (10:1(25% NH3), v/v) en DCM 0/100 a 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron a vado. A continuacion, el producto se purifico mediante RP HPLC usando como fase movil (95% de H2O (NH4HCO3 25 mM)-5% de CH3CN-MeOH hasta 0% de H2O (NH4HCO3 25 mM)-100% de CH3CN-MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron a vado. El producto se trituro con DIPE para dar el compuesto 2 como un solido blanco (17 mg, 18%).
15 Ejemplo 3
N-{3-[(6R)-8-amino-6-metil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[1,5-a]piracin-6-il]-4-fluorofenil}-5- cloropiridin-2-carboxamida (compuesto 8)
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Se anadio acido 5-cloro-2-piridinocarboxflico (48,5 mg, 0,31 mmol) a una sol. agitada de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi- 20 1,3,5-triacin-2-il)-4-metilmorfolinio (155 mg, 0,34 mmol) en MeOH (10 ml). Despues de 5 min, se anadio a 0°C el compuesto intermedio I-16 (100 mg, 0,28 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se agito a ta durante 16 h. La mezcla se trato con sol. ac. sat. de Na2CO3 y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido (sflice; DcM-MeOH (10:1(25% NH3), v/v) en DCM 0/100 a 40/60). Las fracciones deseadas se recogieron y 25 los disolventes se evaporaron a vado. El solido se trituro con DIPE y se filtro para dar el compuesto 8 como un solido (69 mg, 50%).
La Tabla 1 posterior lista compuestos de Formula (I) adicionales.
Tabla 1. Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los metodos ejemplificados en la Parte experimental (Ej. N°). Los compuestos ejemplificados y descritos en la parte experimental se estan marcados con un asterisco *.
imagen46
Co. N°
Ej. N° R1 R R2 R3 R4
1
E1* H Me Me (R) a-F --NH N=\
2
E2* H Me Me (R) a-F /=N --0 N
3
E1 H Me Me (R) a-F --NH
4
E1 H Me Me (R) a-F --NH N=\ 0HL>C|
5
E1 H Me Me (R) a-F H —N N=v >—( >“OMe O «—N
6
E1 H Me Me (R) a-F H —N N= oH>F
7
E3 H CH2CF3 Me (R) a-F H —N N= oH>F
8
E3* H CH2CF3 Me (R) a-F H --N N=v o^O“CI
9
E1 H Me Me (R) a-F H --N N=v 0V-^>CN
10
E3 H CH2CF3 Me (R) a-F H —N N=v o^O“CN
11
E3 H CH2CF3 Me (R) a-F H —N N= )—( °Me O '—N
Parte analttica Puntos de fusion (pf)
Los valores son valores maximos o intervalos de fusion, y se obtienen con incertidumbres experimentales que comunmente estan asociadas con este metodo analttico.
Para un numero de compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler Toledo MP50 o en un Mettler Toledo EP 62 (indicado como (a) en la tabla 2b posterior). Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/minuto. La temperatura maxima era 300°C. El punto de fusion se leyo en una pantalla digital.
10 LCMS
Para la caracterizacion de (LC)MS de los compuestos de la presente invencion, se usaron los siguientes metodos.
La medida por cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento (HPLC) se realizo usando una bomba LC, una serie de diodos (DAD) o un detector UV y una columna como la especificada en los metodos respectivos. Si fuera necesario, 15 se inclrnan detectores adicionales (vease la tabla de metodos 2a posteriormente).
El flujo procedente de la columna se llevo hasta el espectrometro de masas (MS) que estaba configurado con una fuente ionica a presion atmosferica. Esta dentro del conocimiento de los expertos graduar los parametros de ajuste (p. ej. intervalo de barrido, tiempo de permanencia...) a fin de obtener iones que permitan la identificacion del peso 20 molecular monoisotropico nominal (MW) del compuesto. La adquisicion de datos se realizo con un software apropiado. Los compuestos se describen por sus tiempos de retencion (Rt) experimentales e y iones. Si no se especifica de otra forma en la tabla de datos, el ion molecular presentado corresponde al [M+H]+ (molecula protonada) y/o [M-H]- (molecula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera directamente ionizable, se especifica el tipo de aducto (es decir [M+NH4]+, [M+HCOO]", etc...). Para moleculas con multiples patrones isotopicos 25 (Br, Cl..), el valor presentado es el obtenido para la masa isotopica menor. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que estan comunmente asociadas con el metodo usado.
Posteriormente en la presente, "SQD" significa detector cuadrupolar simple, "MSD" detector selectivo de masa, "TA" temperatura ambiente, "BEH" hubrido de etilsiloxano/sflice puenteados, "DAD" detector de serie de diodos, "HSS" 30 sflice de gran resistencia, "Q-Tof' espectrometros de masas cuadrupolares de tiempo de vuelo, "CLND", detector de nitrogeno quimioluminiscente, "ELSD" detector de barrido de luz evaporativo.
Tabla 2a. Codigos del metodo de LCMS (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en °C; Tiempo de marcha en minutos)___________________________________________________________________________
0 ■a o °E =5® 'O t O
o -i—' c 0 E =3 (/) C 0 C E =3 O O > 'O E 0 CO 0 LL 0 -*—< C 0 ~o 0 5 Flujo 0 "O 0 8-0 E « CD E i-
T Col
i
Agilent 1100 - DAD-MSD G1956A YMC-pack ODS-AQ C18 (50 x 4,6 mm, 3 pm) A: 0,1% HCOOH en H2O B: CH3CN De 95% A a 5% A en 4,8 min, mantenido durante 1,0 min a 95% A en 0,2 min. 2,6 35 6,0
35
Tabla 2b. Datos analfticos - punto de fusion (P.f.) y LCMS: [M+H]+ significa la masa protonada de la base libre del the compuesto, Rt significa tiempo de retencion (en min), metodo se refiere al metodo usado para LCMS.
N°
P.f. (°C) [M+H]+ Rt Metodo de LCMS
1
270,0 420 1,864
1
2
239,1 353 0,416 1
3
224,9 399 1,621 1
4
214,8 (a) 429 2,084 1
5
n.d. 426 1,836 1
N°
P.f. (°C) [M+H]+ Rt Metodo de LCMS
6
n.d. 413 1,702 1
7
239,9 481 1,999 1
8
219,9 497 2,113 1
9
n.d. 434 1,763 1
10
235,0 488 1,969 1
11
280,5 494 1,995 1
n.d. significa no determinado
1H RMN
Para un numero de compuestos, los espectros de 1H RMN se registraron en un Bruker 300 MHz Ultrashield con secuencias pulsatiles estandar, funcionando a 300 MHz usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCI3) o 5 DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6 sulfoxido) como disolvente. Los desplazamientos qmmicos (6) se presentan
en partes por millon (ppm) relativas al tetrametilsilano (TMS), que se uso como patron interno.
Tabla 3: Resultados de 1H RMN
Co. N°
Resultado de 1H RMN
1
(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,49 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 3,66 -3,91 (m, 2 H), 6,30 (s a, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 7,25 (dd, J = 12,0, 8,9 Hz,1 1 H), 7,81 (dt, J = 8,5, 3,5 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 7,4, 2,5 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1 H), 9,15 - 9,35 (m, 1 H), 10,81 (s, 1 H).
2
(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,70 (s a, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,92 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 4,36 (s a, 1 H), 7,40 - 7,63 (m, 2 H), 7,81 - 7,99 (m, 2 H), 9,13 (s, 2 H), 9,27 (s, 1 H).
3
(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,48 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 3,67 - 3,89 (m, 2 H), 6,24 (s a, 2 H), 7,10 (s a, 1 H), 7,20 (dd, J = 12,0, 8,9 Hz, 1 H), 7,61 - 7,75 (m, 1 H), 8,03 (dd, J = 7,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 10,11 (s, 1 H).
4
(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,42 (s, 3 H), 3,16 (s, 3 H), 3,69 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,14 (s a, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 7,18 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (dt, J = 8,3, 3,5 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,57 (s, 1 H).
5
(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,41 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 3,61 - 3,83 (m, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 6,10 (s a, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 12,05, 8,76 Hz, 1 H), 7,66 - 7,75 (m, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,20, 2,61 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 1,28 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 1,34 Hz, 1 H), 10,39 (s a, 1 H).
6
(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,41 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 3,66 (d, J = 12,10 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 12,10 Hz, 1 H), 6,10 (s a, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 11,9s, 8,74 Hz, 1 H), 7,68 -7,78 (m, 1 H), 7,97 (td, J = 8,70, 2,86 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,47, 2,58 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J= 8,71, 4,72 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 2,58 Hz, 1 H), 10,49 (s a, 1 H).
7
(300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,64 (s, 3 H), 3,94 -4,11 (m, 2 H), 4,13 -4,43 (m, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 7,10 (dd, J = 11,58, 8,70 Hz, 1 H), 7,59 (td, J = 8,33, 2,76 Hz, 1 H), 7,78 - 7,88 (m, 2 H), 8,32 (dd, J = 8,73, 4,55 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 9,80 (s, 1 H).
8
(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,57 (s a, 3 H), 3,77 - 3,94 (m, 1 H), 3,97 - 4,23 (m, 1 H), 4,58 (c, J = 9,32 Hz, 2 H), 7,23 (dd, J = 12,15, 8,74 Hz, 1 H), 7,49 (s a, 1 H), 7,71 - 7,87 (m, 1 H), 8,00 (dd, J = 7,40, 2,20 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J= 8,40, 2,20 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 10,70 (s, 1 H).
9
(300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,58 (s, 3 H), 2,86 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 3,87 (d, J = 12,78 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 12,73 Hz, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 7,09 (dd, J = 11,53, 8,84 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 6,98, 2,76 Hz, 1 H), 7,88 - 7,98 (m, 2 H), 8,72 (d, J = 1,10 Hz, 1 H), 9,99 (s, 1 H).
10
(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,45 (s, 3 H), 3,60 -4,15 (m, 2 H), 4,54 (c, J = 9,35 Hz, 2 H), 6,27 (s a, 2 H), 7,10 - 7,28 (m, 2 H), 7,73 - 7,81 (m, 1 H), 8,03 - 8,12 (m, 1 H), 8,22 - 8,31 (m, 1 H), 8,57 (dd, J = 8,18, 2,01 Hz, 1 H), 9,17 -9,20 (m, 1 H), 10,76 (s, 1 H).
11
(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,45 (s a, 3 H), 3,63 - 3,94 (m, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 4,47 - 4,60 (m, 2 H), 5,79 - 6,70 (m, 2 H), 7,18 (m, J = 12,14, 8,70 Hz, 2 H), 7,70 - 7,77 (m, 1 H), 8,02 -8,10 (m, 1 H), 8,41 (d, J = 1,39 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 1,34 Hz, 1 H), 10,42 (s a, 1 H).
Ejemplos farmacologicos
Los compuestos proporcionados en la presente invencion son inhibidores de la enzima que escinde APP en el sitio beta 1 (BACE1). Se cree que la inhibicion de BACE1, una proteasa aspartica, es apropiada para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD). Se cree que la produccion y la acumulacion de peptidos de amiloide beta (Abeta) a 5 partir de la protema precursora de amiloide beta APP) representa un papel clave en el comienzo y la progresion de la AD. Abeta se produce a partir de la protema precursora de amiloide (APP) mediante escision secuencial en los extremos N y C del dominio de Abeta mediante beta-secretasa y gamma-secretasa, respectivamente.
Se espera que los compuestos de Formula (I) tengan su efecto sustancialmente en BACE1 en virtud de su 10 capacidad para inhibir la actividad enzimatica. El comportamiento de estos inhibidores probado usando un ensayo bioqmmico basado en transferencia de energfa de resonancia de fluorescencia (FRET) y un ensayo celular de aLisa en celulas SKNBE2 descritos posteriormente y que son adecuados para la identificacion de estos compuestos, y mas particularmente los compuestos segun la Formula (I), se muestra en la Tabla 3 y la Tabla 4.
Ensayo bioquimico basado en FRET para BACE 1
15 Este ensayo es un ensayo basado transferencia de energfa de resonancia de fluorescencia (FRET). El sustrato para este ensayo es un peptido de 13 aminoacidos derivado de APP que contiene la mutacion Lys-Met/Asn-Leu “sueca” del sitio de escision de beta-secretasa de protema precursora de amiloide (APP). Este sustrato tambien contiene dos fluoroforos: el acido (7-metoxicumarin-4-il)acetico (Mca) es un donante fluorescente con longitud de onda de excitacion a 320 nm y emision a 405 nm y el 2,4-dinitrofenilo (Dnp) es un aceptor desactivador patentado. La 20 distancia entre esos dos grupos se ha seleccionado de modo que, durante la excitacion lummica, la energfa de fluorescencia del donante sea desactivada significativamente por el aceptor, a traves de la transferencia de energfa de resonancia. Durante la escision por BACE1, el fluoroforo Mca se separa del grupo desactivador Dnp, restaurando el rendimiento de fluorescencia completo del donante. El incremento en la fluorescencia esta relacionado linealmente con la velocidad de proteinolisis.
25
Brevemente, en una formato de 384 pocillos, protema BACE1 recombinante en una concentracion final de 0,04 |jg/ml se incuba durante 450 minutos a temperatura ambiente con sustrato 20 jM en tampon de incubacion (tampon de citrato 50 mM pH 5,0, 0,05% de PEG) en presencia de compuesto o DMSO. Posteriormente, la cantidad de proteinolisis se mide directamente mediante medida de la fluorescencia (excitacion a 320 nm y emision a 405 nm) a 30 diferentes tiempos de incubacion (0, 30, 60, 90, 120 y 450 min). Para cada experimento, se usa una curva de tiempo (cada 30 min entre 0 min y 120 min) para determinar el tiempo en el que se encuentra la senal basal inferior del control alto. La senal en este momento (Tx) se usa para sustraerla de la senal en 450 min. Los resultados se expresan en RFU, como diferencia entre T450 y Tx.
35 Una curva de ajuste optimo se ajusta mediante un metodo de la suma minima de cuadrados a la grafica de % de control min frente a concentracion del compuesto. A partir de esto, se puede obtener un valor de IC50 (concentracion inhibidora que provoca 50% de inhibicion de la actividad).
LC = Mediana de los valores de control bajo
= Control bajo: Reaccion sin enzima
40 HC = Mediana de los valores de control alto
= Control alto: Reaccion con enzima
% Efecto= 100-[(muestra-LC) / (HC-LC) * 100]
% Control= (muestra / HC) * 100
% Control min = (muestra-LC) / (HC-LC)*100
45 Los siguientes compuestos ejemplificados se probaron esencialmente como se describe anteriormente y exhibfan la siguiente actividad:
5
10
15
20
25
Tabla 4:
Co. N°
Ensayo bioqmmico basado en FRET
pIC50
2
6,31
3
8,02
1
8,53
4
8,4
5
8,02
6
7,82
7
7,91
8
8,33
9
8,11
10
8,25
11
8,06
Ensayo celular de aLisa en celulas SKNBE2
En dos ensayos de aLisa, se cuantificaron los niveles de Abeta total y Abeta 1-42 producidos y secretados en el medio de celulas SKNBE2 de neuroblastoma humano. En ensayo se basa en las SKNBE2 de neuroblastoma humano que expresan la protema precursora de amiloide silvestre (hAPP695). Los compuestos se diluyen y se anaden a estas celulas, se incuban durante 18 horas y a continuacion se toman medidas de Abeta 1-42 y Abeta total. Abeta total y Abeta 1-42 se miden mediante aLisa tipo sandwich. aLisa es un ensayo tipo sandwich que usa anticuerpo AbN/25 biotinilado ligado a cuentas revestidas con estreptavidina y cuentas aceptoras conjugadas a anticuerpo Ab4G8 o cAb42/26 para la deteccion de Abeta total y Abeta 1-42, respectivamente. En presencia de Abeta total o Abeta 1-42, las cuentas se acercan mucho. La excitacion de las cuentas donantes provoca la liberacion de moleculas de oxfgeno singlete que desencadenan una cascada de transferencia de energfa en las cuentas aceptoras, dando como resultado emision de luz. La emision de luz se mide despues de 1 hora de incubacion (excitacion a 650 nm y emision 615 nm).
Una curva de ajuste optimo se ajusta mediante un metodo de la suma minima de cuadrados a la grafica de % de control min frente a concentracion del compuesto. A partir de esto, se puede obtener un valor de IC50 (concentracion inhibidora que provoca 50% de inhibicion de la actividad).
LC = Mediana de los valores de control bajo
= Control bajo: celulas preincubadas sin compuesto, sin Ab biotinilado en el aLisa
HC = Mediana de los valores de control alto
= Control alto: Celulas preincubadas sin compuesto
% Efecto= 100-[(muestra-LC) / (HC-LC) * 100]
% Control= (muestra / HC) * 100
% Control min = (muestra-LC) / (HC-LC)*100
Los siguientes compuestos ejemplificados se probaron esencialmente como se describe anteriormente y exhibfan la siguiente actividad:
5
10
15
20
25
30
Tabla 5:
Co. N°
Ensayo celular de aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 PIC50 Ensayo celular de aLisa en celulas SKNBE2 Abeta total PIC50
2
5,9 5,99
3
7,24 7,28
1
7,88 7,94
4
8,2 8,22
5
7,44 7,53
6
7,06 7,05
7
7,73 7,78
8
8,25 8,32
9
7,41 7,48
10
7,9 7,97
11
7,91 8
Ensayo bioquimico basado en FRET para BACE2
Este ensayo es un ensayo basado transferencia de energfa de resonancia de fluorescencia (FRET). El sustrato para este ensayo contiene la mutacion Lys-Met/Asn-Leu “sueca” del sitio de escision de beta-secretasa de protema precursora de amiloide (APP). Este sustrato tambien contiene dos fluoroforos: el acido (7-metoxicumarin-4-il)acetico (Mca) es un donante fluorescente con longitud de onda de excitacion a 320 nm y emision a 405 nm y el 2,4- dinitrofenilo (Dnp) es un aceptor desactivador patentado. La distancia entre esos dos grupos se ha seleccionado de modo que, durante la excitacion lummica, la energfa de fluorescencia del donante sea desactivada significativamente por el aceptor, a traves de la transferencia de energfa de resonancia. Durante la escision por la beta-secretasa, el fluoroforo Mca se separa del grupo desactivador Dnp, restaurando el rendimiento de fluorescencia completo del donante. El incremento en la fluorescencia esta relacionado linealmente con la velocidad de proteinolisis.
Brevemente, en una formato de 384 pocillos, protema BACE2 recombinante en una concentracion final de 0,4 pg/ml se incuba durante 450 minutos a temperatura ambiente con sustrato 10 pM en tampon de incubacion (tampon de citrato 50 mM pH 5,0, 0,05% de PEG, sin DMSO) en ausencia o presencia de compuesto. Posteriormente, la cantidad de proteinolisis se mide directamente mediante medida de la fluorescencia a T=0 y T=450 (excitacion a 320 nm y emision a 405 nm). Los resultados se expresan en RFU (unidades de fluorescencia relativas), como diferencia entre T450 y T0.
Una curva de ajuste optimo se ajusta mediante un metodo de la suma minima de cuadrados a la grafica de % de control min frente a concentracion del compuesto. A partir de esto, se puede obtener un valor de IC50 (concentracion inhibidora que provoca 50% de inhibicion de la actividad).
LC = Mediana de los valores de control bajo
= Control bajo: Reaccion sin enzima
HC = Mediana de los valores de control alto
= Control alto: Reaccion con enzima
% Efecto= 100-[(muestra-LC) / (HC-LC) * 100]
% Control= (muestra / HC) * 100
% Control min = (muestra-LC) / (HC-LC)*100
5
10
15
20
25
30
35
40
Los siguientes compuestos ejemplificados se probaron esencialmente como se describe anteriormente y exhi^an la siguiente actividad:
Tabla 6:
Co. N°
Ensayo bioqmmico basado en FRET para BACE2
pIC50
1
7,71
2
5,15
3
8,18
4
8,36
5
7
6
7,88
7
8,13
8
8,18
9
7,64
10
7,92
11
7,26
n. p. significa no probado
Demostracion de la eficacia in vivo
Los agentes reductores de Ap de la invencion se pueden usar para tratar AD en mairnferos tales como seres humanos o alternativamente demostrando eficacia en modelos animales tales como, pero no limitados a, el raton, la rata o la cobaya. El mamffero puede no estar diagnosticado de AD, o puede no tener una predisposicion genetica para AD, pero puede ser transgenico de modo que sobreproduzca y finalmente deposite Ap de un modo similar al que se observa en seres humanos afectados de Ad.
Los agentes reductores de Ap se pueden administrar en cualquier forma estandar usando cualquier metodo estandar. Por ejemplo, pero no limitado a, los agentes reductores de Ap pueden estar en la forma de un lfquido, comprimidos o capsulas que se toman oralmente o mediante inyeccion. Los agentes reductores de Ap se pueden administrar en cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Ap en la sangre, el plasma sangumeo, el suero, el fluido cerebroespinal (CSF) o el cerebro.
Para determinar si la administracion aguda de un agente reductor de Ap reducfa los niveles de Ap en vivo, se usaron roedores no transgenicos, p. ej. ratones o ratas. Animales tratados con el agente reductor de Ap se examinaron y se compararon con los no tratados o tratados con vehfculo y se cuantificaron los niveles cerebrales de Ap42, Ap40, Ap38 y Ap37 solubles mediante tecnologfa de deteccion electroquimioluminiscente de Meso Scale Discovery. Los penodos de tratamiento variaban de horas (h) a dfas y se ajustaron basandose en los resultados de la disminucion de Ap una vez que se hubo establecidos un transcurso del tiempo de comienzo del efecto.
Se muestra un protocolo tfpico para medir la disminucion de Ap en vivo pero solo es una de las muchas variaciones que se podnan usar para optimizar los niveles de Ap detectable. Por ejemplo, los compuestos que reducen Ap se formularon en 20% de Captisol® (un eter sulfobutilico de p-ciclodextrina) en agua o 20% de hidroxipropil-p- ciclodextrina. Los agentes reductores de Ap se administraron como una sola dosis oral o mediante cualquier ruta de administracion aceptable a animales mantenidos en ayunas durante la noche. Despues de 4 h, los animales fueron sacrificados y se analizaron los niveles de Ap.
Se recogio sangre mediante decapitacion y las exsanguinaciones en tubos de recogida tratados con EDTA. La sangre se centrifugo a 1.900 g durante 10 minutos (min) a 4°C y el plasma se recupero y se congelo instantaneamente para el analisis posterior. El cerebro se extirpo del craneo y el rombencefalo. El cerebelo se extirpo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. El hemisferio izquierdo se almaceno a -18°C para el analisis cuantitativo de los niveles de compuesto de prueba. El hemisferio derecho se enjuago con tampon de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se congelo inmediatamente sobre hielo seco y se almaceno a -80°C hasta la homogeneizacion para ensayos bioqmmicos.
Cerebros de raton procedentes de animales no transgenicos se resuspendieron en 8 volumenes de DEA (dietilamina) al 0,4%/NaCl 50 mM que conteman inhibidores de proteasa (Roche-11873580001 o 04693159001) por
gramo de tejido, p. ej. para 0,158 g de cerebro, anadanse 1,264 ml de DEA al 0,4%. Todas las muestras se homogeneizaron en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando matriz de lisis D (MPBio #6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Los homogenados se centrifugaron a 20.800 x g durante 5 min y los sobrenadantes se recogieron. Los sobrenadantes se centrifugaron a 221.300 x g durante 50 min. A continuacion, los sobrenadantes de 5 alta velocidad resultantes se transfirieron a tubos de Eppendorf recientes. Nueve partes de sobrenadante se neutralizaron con 1 parte de Tris-HCl 0,5 M pH 6,8 y se usaron para cuantificar Ap.
Para cuantificar la cantidad de Ap42, Ap40, Ap38 y Ap37 en la fraccion soluble de los homogenados de cerebro, se realizo la deteccion espedfica simultanea de Ap42, Ap40, Ap38 y Ap37 usando tecnologfa de deteccion multiple 10 electroquimioluminiscente de MSD. En este ensayo, anticuerpos monoclonales purificados para Abeta37 (JRD/Ap37/3), Abeta38 (J&JPRD/Ap38/5), Abeta40 (JRF/cAp40/28) y Abeta42 (JRF/cAp42/26) se revistieron sobre placas cuadruples de MSD. Brevemente, los patrones (una dilucion de Ap42, Ap40, Ap38 y Ap37 sinteticos) se prepararon en un tubo de Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, variando las concentraciones finales de 10.000 a 0,3 pg/m. Las muestras y los patrones se coincubaron con anticuerpo JRF/rAp/2 marcado con Sulfo-tag para el extremo 15 N de Ap como anticuerpo detector. A continuacion, se anadieron 50 pl de mezclas de conjugado/muestra o conjugado/patrones a la placa revestida con anticuerpo. La placa se dejo incubar durante la noche a 4°C a fin de permitir la formacion del complejo anticuerpo-amiloide. Despues de esta incubacion y las etapas de lavado posteriores, el ensayo se finalizo al anadir tampon de lectura segun las instrucciones del fabricante (Meso Scale Discovery, Gaitherburg, MD).
20
La SULFO-TAG emite luz durante la estimulacion electroqmmica iniciada en el electrodo. Se uso el instrumento MSD Sector SI6000 para la lectura de senales.
En este modelo, una reduccion de Ap en comparacion con los animales no tratados sena ventajosa, en particular 25 una reduccion de Ap con al menos 10%, mas en particular una reduccion de Ap con al menos 20%.
Resultados
Los resultados se muestran en la Tabla 7 (el valor para animales no tratados como control (Ctrl) se fijo en 100):
Co.
Ap40 (% frente a Ap42 (% frente a Dosis Via de Tiempo despues de la
N°
Ctrl)_Media Ctrl)_Media administracion administracion
1
105 105 10 s.c. 2 h
1
132 109 10 s.c. 4 h
3
94 97 10 p.o. 4 h
4
121 125 10 s.c. 4 h
30 s.c. significa subcutaneo; p.o. significa oral Ejemplos de composicion profeticos
"Ingrediente activo", segun se usa en todos estos ejemplos, se refiere a un compuesto final de Formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los solvatos y las formas estereoqmmicamente isomeras del mismo.
35 Ejemplos tfpicos de recetas para la formulacion de la invencion son como sigue:
1. Comprimidos Ingrediente activo Fosfato dicalcico Lactosa Talco
Estearato magnesico Almidon de patata
5 a 50 mg 20 mg 30 mg 10 mg 5 mg
hasta 200 mg
En este Ejemplo, el ingrediente activo se puede reemplazar por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos 40 segun la presente invencion, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.
10
2. Suspension
Se prepara una suspension acuosa para administracion oral de modo que cada 1 mililitro contenga de 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa sodica, 1 mg de benzoato sodico, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3 . Solucion inyectable
Se prepara una composicion parenteral al agitar 1,5% en peso de ingrediente activo de la invencion en propilenglicol al 10% en volumen en agua.
4. Pomada
Ingrediente activo Alcohol esteanlico Lanolina Vaselina filante Agua
5 a 1.000 mg 3 g 5 g 15 g
hasta 100 g
En este Ejemplo, el ingrediente activo se puede reemplazar por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos segun la presente invencion, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (I)
    imagen1
    5
    o una forma estereoisomera del mismo, en donde
    R se selecciona del grupo de alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; y cicloalquilo C3-7 10 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;
    R1 se selecciona del grupo de hidrogeno; halo; y alquilo C1-4;
    R2 se selecciona del grupo de alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de fluoro y alquiloxi C1-4; y cicloalquilo C3-7;
    15 R3 es en cada caso un sustituyente halo seleccionado independientemente;
    n es un numero entero seleccionado de 1 y 2; R4 se selecciona de (a) y (b):
    imagen2
    en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de arilo y heteroarilo, cada uno de los 20 cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo de halo, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo, y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;
    en donde el arilo es fenilo;
    25 en donde el heteroarilo es un heterociclo aromatico de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en oxazol y pirazol; o es a heterociclo aromatico de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo y piracinilo;
    o una sal por adicion farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
    30
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, y el resto de variables son como se definen en la reivindicacion 1.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 es hidrogeno o halo, y el resto de variables son como se 35 definen en la reivindicacion 1.
  4. 4. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es alquilo C1-4 y el resto de
    variables son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  5. 5. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es
    imagen3
    en donde R5 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo de halo, -CN, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo, y alquiloxi Ci-4;
    en donde el heteroarilo es un heterociclo aromatico de 5 miembros seleccionado de oxazol y pirazol; o es un heterociclo aromatico de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo y piracinilo; y el resto de variables son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  6. 6. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene la configuration mostrada en la Formula (I')
    imagen4
    imagen5
    y en donde n, R, R1, R2, R3y R4 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  7. 7. Una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, caracterizada por que un excipiente farmaceuticamente aceptable se mezcla mtimamente con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  9. 9. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, para el uso como un medicamento.
  10. 10. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, para el uso en el tratamiento o la prevention de enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI), deterioro de la memoria, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneration corticobasal, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, trastorno de Alzheimer con enfermedad por cuerpos de Lewy difusa, angiopatia amilacea, angiopatia amilacea cerebral, demencia por multiples infartos, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a traumatismo craneal, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, demencia pugilistica, demencia asociada con amiloide beta, amiloidosis del cerebro y otros organos (asociada y no asociada a la edad), tipo holandes de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, lesion cerebral traumatica (TBI), epilepsia del lobulo temporal (TLE), hipoxia, isquemia, alteraciones en el metabolismo cerebral, degeneracion macular asociada a la edad, diabetes tipo 2 y otros trastornos metabolicos, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), esclerosis multiple (MS), trombosis arterial, enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias, cancer tal como cancer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio y apoplejia, hipertension, dermatomiositis, enfermedad prionica (enfermedad de Creutzfeld-Jakob), enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusion (IBM), reacciones inflamatorias,
    sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofagica, artritis idiopatica juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mieloma multiple, artritis reumatoide, smdrome de Sjogren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whippel y enfermedad de Wilson.
    5 11. Un compuesto para el uso segun la reivindicacion 10, en el que el trastorno es enfermedad de Alzheimer o
    diabetes tipo 2.
  11. 12. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7 para el uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o afeccion seleccionada de un
    10 trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Alzheimer, un trastorno neurocognitivo debido a lesion cerebral traumatica, un trastorno neurocognitivo debido a enfermedad por cuerpos de Lewy, un trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Parkinson, un trastorno neurocognitivo vascular y diabetes tipo 2.
  12. 13. Un compuesto para el uso segun la reivindicacion 12, en el que la enfermedad o afeccion es un trastorno 15 neurocognitivo debido a enfermedad de Alzheimer o diabetes tipo 2.
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