ES2629204T3 - Formulación farmacéutica parenteral en suspensión, de liberación sostenida, en dosis baja y ultrabaja, en terapia hormonal durante el síndrome climatérico - Google Patents
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Abstract
Una formulación o composición farmacéutica parenteral, en suspensión, de liberación sostenida, conteniendo partículas suspendidas de estradiol y progesterona para el reemplazo hormonal en mamíferos hembras en dosis baja y ultra baja, la formulación consiste en una suspensión inyectable compuesta por partículas de estradiol, partículas de progesterona, un agente tensoactivo, un agente isosmótico, un agente viscosante, y uno o más conservadores, en donde el estradiol se encuentra en partículas con un tamaño entre 1 y 100 micras y la progesterona se encuentra en partículas con un tamaño entre 1 y 100 micras para su aplicación en la forma farmacéutica parenteral, intramuscular, subcutánea o intradérmica.
Description
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DESCRIPCION
Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultrabaja, en terapia hormonal durante el smdrome climaterico
Campo de la invencion
Una formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultrabaja, para uso terapeutico de terapia hormonal durante el smdrome climaterico.
Tecnica anterior
El smdrome climaterico o menopausia es un evento fisiologico que marca el final de la vida reproductiva en las mujeres, le ocurre universalmente a todas las mujeres que alcanzan la mediana edad. Globalmente (hombres y mujeres), esto representaba en 1990 el 10% de la poblacion del planeta (5-8% en los pafses subdesarrollados y cerca del 15% en los pafses industrializados. Hill, K. 1996. The demography of menopause. Maturitas. Vol. 23, No. 2: 113-127). Entre 1990 y 2000, unas 24,5 millones de mujeres atravesaron la menopausia cada ano, solamente en China; fueron cerca de 5 millones por ano. En el ano 2020 esta cantidad sera doblada, con la mitad de esas mujeres en Asia. La mediana de la edad a la que se alcanza la menopausia en Europa y Estados Unidos es 50 anos (Ginsberg, J. 1991. What determines the age at the menopause? Br. Med. J. Vol. 302, No. 6788:1288-1289), mientras que en India y las Filipinas se alcanza a la mediana de edad de 44 anos (Goodman, M.J., et al. 1985. Menarche, pregnancy, birth spacing and menopause among the Agta women foragers of Cagayan province, Luzon, the Phillipines. Ann. Hum. Biol. Vol. 12, No. 2: 169-177; Sharma, V.K., & Saxena, M. S. 1987. Climacteric symptoms: A study in the Indian context. Maturitas. Vol. 3, No. 1:11-20), en los Emiratos Arabes Unidos es 48 anos (Rizk, D.E., et al. 1998. The age and symptomatology of natural menopause among United Arab Emirates women. Maturitas Vol. 29, No. 3: 197-202), la misma que Turqrna, Israel y la mayor parte de Asia, Mexico, Nigeria y Ghana (Khwak, K.T. 1992, Epidemiology of the menopause, Br. Med. Bull. Vol. 48: 249-261). La menopausia se define como el cese permanente de la menstruacion debido a la perdida de funcion ovarica folicular, hay muchos smtomas asociados a ella, de frecuencia y severidad variables, entre ellos, smtomas vasomotores, sofocos, sudoracion nocturna, sequedad vaginal, mal humor, irritabilidad, ansiedad, depresion, insomnio, dolores de cabeza, trastornos urinarios, dolor en articulaciones y fatiga (Ringa, V. 2000. Menopause and treatments. Quality of life research. Vol. 9: 695-707). La menopausia corresponde al ultimo periodo menstrual que se produce debido a la perdida de actividad ovarica, y se identifica cuando han transcurrido 12 meses de amenorrea (Malacara, J.M. 2003. Menopausia: Nuevas evidencias, nuevos enigmas. Rev. Endocrinol y Nutr. Abr.-Jun. Vol. 11, No. 2: 61-72). Solo se produce en la especie humana, aunque en algunos marnfferos tales como leones o babuinos, la funcion ovarica disminuye (Packer, C., et al. 1998. Reproductive cessation in female animals. Naure. Vol. 392: 807-811).
En el tratamiento de la sintomatologfa e incomodidad asociadas con el climaterio, se ha usado reemplazo hormonal, no obstante, tales tratamientos han sido correlacionados con la aparicion de algunas formas de cancer (Zarate A., & Hernandez Valencia, M. 2002, Terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopausicas tratadas por cancer mamario. Rev. Med. IMSS Vol. 40, No. 5: 369-371; Coppola, Francisco, et al. 2004. La terapia hormonal en la post-menopausia y las promesas incumplidas. Rev. Med. Uruguay. Vol. 20, No. 2: 130-135; Schairer, C. et al. 2000, Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA. Vol. 283, No. 4: 485-491), mientras que otras terapias han demostrado ser mucho menos eficaces. El objetivo de un compuesto o formulacion eficaz para los fines pretendidos es conseguir un equilibrio del estradiol (una molecula que tiene una accion eficaz en el utero, haciendolo continuar con su funcion, sin embargo, causa un aumento en el riesgo de padecer cancer uterino), con un protector del utero tal como la progesterona (no obstante, esta parece aumentar la posibilidad de padecer cancer de mama), por este motivo, los autores de la invencion pensaron en usar dosis bajas y ultrabajas en terapia de reemplazo.
Estrogeno en dosis baja y ultrabaja. En la bibliograffa medica actual, esta expresion abarca cualquier producto preparado a partir de estrogeno, natural o sintetico, que contiene la mitad o menos de la cantidad que se usa habitualmente para terapia hormonal de reemplazo, bien oral o bien transdermica, durante el climaterio o la post-menopausia, mientras que la dosis ultrabaja es equivalente a la cuarta parte de la dosis estandar, esto es, 1,0 mg de estradiol y 20,0 mg de progesterona para una dosis baja y entre 0,25 y 0,50 mg de estradiol y 15,0 mg de progesterona para una dosis ultrabaja (Velasco-Murillo V. 2006. Estrogenos a dosis bajas y estrogenos de smtesis. ^Opciones para el reemplazo hormonal en el climaterio? Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2007; Vol. 45, No. 4: 381-387. Carranza Lira, S. 2008. Dosis baja de terapia hormonal durante el climaterio. Ginecol. Obstet. Mex. Vol. 76, No. 5: 267-274). Las dosis hormonales de 1 mg de estradiol y 20 mg de progesterona, o 0,5 mg de estradiol y 15 mg de progesterona para administracion mensual intramuscular, propuestas en esta invencion, cumplen con los criterios para dosis bajas para uso en terapia de reemplazo hormonal durante el climaterio, para ambos tipos de hormonas. Los beneficios del tratamiento con estrogeno a dosis bajas se aprecian con los resultados en la tabla 1 a continuacion:
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Tabla 1. Eficacia y efectos secundarios del estrogeno a dosis estandar y baja.
- Dosis estandar Dosis baja
- Eficacia
- Supresion de los trastornos vasomotores
- 80 a 90% 60 a 70%
- Tiempo para la eficacia maxima
- 4 semanas 8 a 12 semanas
- Remision de la atrofia vaginal
- Efecto favorable Efecto favorable
- Aumento en la densidad mineral osea
- Efecto favorable Efecto favorable
- Efectos secundarios
- Incidencia de sangrado irregular
- 23% 12%
- Incidencia de manchado o secrecion
- 44% 22%
- Incidencia de hiperplasia endometrial con estrogeno unico
- 27,3% 3,2%
(Velasco-Murillo V. 2006. Op. Cit.)
Hay varias opciones para tratar y curar este problema, por ejemplo, la patente de EE.UU. 3.733.407 describe un metodo para un metodo de reemplazo hormonal para aliviar o prevenir los smtomas de la menopausia, con la desventaja de que la dosis diaria causa que el paciente abandone el tratamiento.
La patente de EE.UU. 4.425.339 describe un metodo de tratamiento para aliviar los smtomas de la menopausia administrando estrogeno y progestageno en una secuencia de cuatro fases, durante un periodo de 100 dfas, con la desventaja de favorecer el abandono del tratamiento.
La patente de EE.UU. 4.900.734 describe compuestos farmaceuticos que contienen estradiol y progesterona para su administracion oral, el estradiol esta contenido en una disolucion de dosificacion que contiene una suspension de progesterona micronizada administrada en una capsula.
La patente de EE.UU. 4.945.103 describe un metodo de tratamiento para mujeres con smdrome premenstrual, mediante la administracion de melatonina y progestageno, con la desventaja de que tiene que ser administrado en una base diaria, lo que favorece el abandono del tratamiento.
La patente de EE.UU. 5.514.382 describe un suplemento de minerales y vitaminas de ingesta diaria que contiene vitamina a-, p-caroteno, niacina, riboflavina, acido pantotenico, piridoxina, biotina, acido aminobenzoico, inositol, yodo, hierro, magnesio, manganeso, molibdeno, selenio, cinc y bioflavonoides para aliviar los smtomas de la menopausia, tiene que ser administrado todos los dfas, con la desventaja de favorecer el abandono del tratamiento.
El objeto de esta invencion es proporcionar un compuesto o formulacion farmaceutica, para el uso terapeutico de terapia hormonal en mujeres con utero para mitigar la sintomatologfa e incomodidad asociadas con el smdrome climaterico.
Otro objeto de esta invencion es proporcionar una formulacion farmaceutica eficaz, para el uso terapeutico hormonal en mujeres con utero, durante el tratamiento de la sintomatologfa y para mitigar la incomodidad asociada con el smdrome climaterico.
Otro objeto de esta invencion es proporcionar una formulacion farmaceutica eficaz, para el uso terapeutico hormonal en mujeres con utero, para el smdrome climaterico, con una forma de dosificacion que permite el cumplimiento del tratamiento, por ejemplo, mensualmente en el caso de aplicacion transdermica.
Otro objeto de esta invencion es proporcionar una formulacion farmaceutica eficaz para terapia hormonal en mujeres con utero, en el tratamiento de la sintomatologfa e incomodidad asociadas con el smdrome climaterico, en una dosis baja a fin de minimizar el riesgo de aparicion de efectos secundarios, tales como cancer de mama.
Otro objeto de esta invencion es proporcionar una formulacion farmaceutica eficaz para terapia hormonal en mujeres con utero para tratar la sintomatologfa e incomodidad asociadas con el smdrome climaterico,
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en dosis ultrabajas a fin de minimizar el riesgo de efectos indeseables tales como cancer de mama.
Un objeto adicional de esta invencion es proporcionar un compuesto o formulacion farmaceutica que puede ser aplicada por v^a parenteral, es decir, de una manera intramuscular o subcutanea.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un grafico de una evaluacion de sofocos por mes en un periodo de seis meses.
La Figura 2 es un grafico relativo de la evolucion de los sofocos durante los 6 meses del analisis (sofocos severos).
La Figura 3 es un grafico relacionado con la evolucion de los sofocos durante los 6 meses del analisis (sofocos moderados).
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion consiste en un compuesto o formulacion farmaceutica parenteral que puede ser administrada por via intramuscular en una suspension, de liberacion sostenida, de partfculas de estradiol y de progesterona suspendidas para reemplazo hormonal en hembras de mairnferos, en dosis bajas y ultrabajas. La formulacion contiene partfculas de estradiol en un intervalo de 5 a 100 micrometros, partfculas de progesterona en 5 a 100 micrometros, un agente tensioactivo, un agente isosmotico, un agente para el aumento de la viscosidad y uno o mas conservantes.
Se selecciona cualquier agente tensioactivo capaz de modificar la tension superficial a fin de humedecer las partfculas hidrofobas de estradiol y progesterona.
El agente isosmotico se elige solo si tiene la capacidad de proporcionar la misma isotonicidad que la de las celulas.
Se elige un agente para el aumento de la viscosidad solo si es capaz de modificar la viscosidad del vehfculo para que las partfculas puedan suspenderse y resuspenderse.
Se elige un conservante solo si es capaz de inhibir el crecimiento microbiano.
El agente para ajustar el pH se elige solo si equilibra el pH del compuesto en condiciones fisiologicas.
El compuesto farmaceutico puede ser inyectado, y es liberado de una manera sostenida durante un mes, en virtud de lo cual la dosis podna ser mensual.
El compuesto se consigue mediante el uso de micropartfculas tales como las preparadas de acuerdo con la solicitud de patente de EE.UU. 2005/0025827, sin embargo, en este caso esta es una terapia mensual, mediante un compuesto inyectable en el que el tamano del estradiol y la progesterona estable es de 5 a 100 micrometros, que se alcanza.
A continuacion, de una manera explicativa, pero no limitada, los autores de la invencion dan una serie de ejemplos centrados en la preparacion del producto, se proporciona la forma de obtencion de las partfculas de estradiol y progesterona para la formulacion, asf como la obtencion del inyectable.
Ejemplos
Ejemplos para preparar partfculas de estradiol y progesterona Obtencion de partfculas de estradiol
Se funde y atomiza estradiol por centrifugacion en un atomizador por congelacion a una temperatura entre 165 y 190°C. En el mismo equipo, las microgotas formadas se congelan a una temperatura entre -20 y - 5°C.
Las partfculas solidas obtenidas son cristalizadas de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente de EE.UU. 2005/0025827, consiguiendo formas estables de este principio activo.
Despues, las partfculas solidas obtenidas se clasifican de acuerdo con su tamano mediante un tamiz ultrasonico, considerando como adecuadas las que tienen un tamano entre 1 y 100 micrometros.
Las partfculas obtenidas de la etapa anterior se esterilizan con oxido de etileno.
Obtencion de partfculas de progesterona
Se funde y atomiza progesterona por centrifugacion en un atomizador por congelacion, a una temperatura entre 130 y 170°C. En el mismo equipo, las microgotas formadas se congelan a una temperatura entre 60 y -20°C.
Las partfculas solidas obtenidas se clasifican de acuerdo con su tamano mediante un tamiz ultrasonico, considerando como adecuadas las que tienen un tamano entre 1 y 100 micrometros.
Despues, las partfculas de interes se cristalizan en una estufa, a una temperatura entre 50 y 105°C, consiguiendo formas estables de este principio activo.
5 Las partfculas obtenidas de la etapa anterior se esterilizan con oxido de etileno.
A fin de conseguir el producto final, estas partfculas estables de estradiol y progesterona se mezclan con un agente tensioactivo, un agente isosmotico y un conservante, en una modalidad preferida, como se ilustra en los siguientes ejemplos.
Los componentes usados podnan ser:
- Agente tensioactivo
- Polisorbato 20, polisorbato 80, sulfosuccinato de dioctilsodio, aceite de resina de polioxietileno.
- Agente isosmotico
- Cloruro de sodio, lactosa, trehalosa, manitol, glicerina, sacarosa
- Agente para el aumento de la viscosidad
- Carboximetilcelulosa sodica, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 3350
- Conservante
- Metilparabeno, propilparabeno, fenol, tiomersal, m-cresol, clorobutanol, cloruro de benzalconio, alcohol bendlico, 2- fenoxietanol
- Agente para el ajuste del pH
- Acido clorhridrico, acido fosforico, hidroxido de sodio, acido sulfurico
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Ejemplos de formulacion que incluyen estradiol y progesterona Ejemplo 1
Jeringuilla con polvo:
0,25 mg de partfculas de estradiol esteriles y 1,50 mg de partfculas de progesterona esteriles, obtenidas 15 de acuerdo con el procedimiento anterior, se mezclan asepticamente en un mezclador V, obteniendo una mezcla homogenea. El producto obtenido se deposita asepticamente en jeringuillas, usando una maquina de llenado -tapon para jeringuillas.
Vehriculo acuoso
Se prepara a partir de los siguientes componentes:
- Componente
- Formula unitaria
- Metilparabeno
- 0,69 mg
- Propilparabeno
- 0,08 mg
- Manitol
- 24,00 mg
- Carboximetilcelulosa sodica
- 0,38 mg
- Polisorbato 80
- 0,10 mg
- Agua para inyectables
- 0,50 ml
- Acido clorddrico 1,0 N
- Para ajustar el pH, si se necesita
Todas las materias primas son de grado farmaceutico.
Se disuelven los parabenos en agua para inyectables, caliente, y en la misma disolucion se disuelven el manitol y la carboximetilcelulosa sodica.
Por separado, se disuelve el polisorbato en agua para inyectables y ambas disoluciones se incorporan.
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El pH de la disolucion se ajusta a un valor entre 5,0 y 6,5. Esta disolucion se esteriliza por filtracion y se llena asepticamente con ella un vial en una maquina para este fin.
El producto, un polvo en dispersion, esta compuesto de la jeringuilla con el polvo y el vial con el vehffculo. Estos componentes se incorporan en un unico producto en el momento de su administracion.
Se consigue la obtencion de una forma estable, lo que significa un compuesto inyectable, intramuscular o subcutaneo, de dosis unica, que mantiene sus caractensticas ffsicas, fisico-qmmicas y microbiologicas durante al menos dos anos, de una manera tal que los efectos terapeuticos no son afectados.
Ejemplo 2
Jeringuilla con polvo:
0,50 mg de parffculas de estradiol esteriles y 15,0 mg de parffculas de progesterona esteriles, obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior, se mezclan asepticamente en un mezclador V, obteniendo una mezcla homogenea. El producto obtenido se deposita asepticamente en jeringuillas, usando una maquina de llenado - tapon para jeringuillas.
Velffculo acuoso
Se usan los siguientes componentes:
- Componente
- Formula unitaria
- Metilparabeno
- 0,69 mg
- Propilparabeno
- 0,08 mg
- Manitol
- 24,00 mg
- Carboximetilcelulosa sodica
- 0,38 mg
- Polisorbato 80
- 0,10 mg
- Agua para inyectables
- 0,50 ml
- Acido clorlffdrico 1,0 N
- Para ajustar el pH, si se necesita
Todas las materias primas son de grado farmaceutico.
Se disuelven los parabenos en agua para inyectables, caliente, y en la misma disolucion se disuelven el manitol y la carboximetilcelulosa sodica.
Por separado, se disuelve el polisorbato en agua para inyectables y ambas disoluciones se incorporan.
El pH de la disolucion se ajusta a un valor entre 5,0 y 6,5. Esta disolucion se esteriliza por filtracion y se llena asepticamente con ella un vial en una maquina para este fin.
El producto, un polvo en dispersion, esta compuesto de la jeringuilla con el polvo y el vial con el velffculo. Estos componentes se incorporan en un unico producto en el momento de su administracion.
Se consigue la obtencion de una forma estable, lo que significa un compuesto inyectable, intramuscular o subcutaneo, de dosis unica, que mantiene sus caractensticas ffsicas, fisico-qmmicas y microbiologicas durante al menos dos anos, de una manera tal que los efectos terapeuticos no son afectados.
Ejemplo 3
Jeringuilla con polvo:
1,00 mg de parffculas de estradiol esteriles y 20,0 mg de parffculas de progesterona esteriles, obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior, se mezclan asepticamente en un mezclador V, obteniendo una mezcla homogenea. El producto obtenido se deposita asepticamente en jeringuillas, usando una maquina de llenado -tapon para jeringuillas.
Velffculo acuoso
Se usan los siguientes componentes:
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25
- Componente
- Formula unitaria
- Metilparabeno
- 1,37 mg
- Propilparabeno
- 0,15 mg
- Manitol
- 48,00 mg
- Carboximetilcelulosa sodica
- 0,75 mg
- Polisorbato 80
- 0,20 mg
- Agua para inyectables
- 1,0 ml
- Acido clorhudrico 1,0 N
- Para ajustar el pH, si se necesita
Todas las materias primas son de grado farmaceutico.
Se disuelven los parabenos en agua para inyectables, caliente, y en la misma disolucion se disuelven el manitol y la carboximetilcelulosa sodica.
Por separado, se disuelve el polisorbato en agua para inyectables y ambas disoluciones se incorporan.
El pH de la disolucion se ajusta a un valor entre 5,0 y 6,5. Esta disolucion se esteriliza por filtracion y se llena asepticamente con ella un vial en una maquina para este fin.
El producto, un polvo en dispersion, esta compuesto de la jeringuilla con el polvo y el vial con el vehnculo. Estos componentes se incorporan en un unico producto en el momento de su administracion.
Se consigue la obtencion de una forma estable, lo que significa un compuesto inyectable, intramuscular o subcutaneo, de dosis unica, que mantiene sus caractensticas ffsicas, fisico-qmmicas y microbiologicas durante al menos dos anos, de una manera tal que los efectos terapeuticos no son afectados.
Ejemplo 4
Jeringuilla con polvo:
0,25 mg de partfculas de estradiol esteriles y 15,0 mg de partfculas de progesterona esteriles obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior, se mezclan asepticamente en un mezclador V, obteniendo una mezcla homogenea. El producto obtenido se deposita asepticamente en jeringuillas, usando una maquina de llenado -tapon para jeringuillas.
Vehfculo acuoso
Se usan los siguientes componentes:
- Componente
- Formula unitaria
- Polietilenglicol 400
- 200 mg
- Polisorbato 80
- 2,41 mg
- Manitol
- 16,0 mg
- Agua para inyectables
- 1,0 ml
- Acido clorhudrico 1,0 N
- Para ajustar el pH, si se necesita
Todas las materias primas son de grado farmaceutico.
Se disuelven el polietilenglicol, el manitol y el polisorbato en agua para inyectables.
El pH de la disolucion se ajusta a un valor entre 5,0 y 6,5. Esta disolucion se esteriliza por filtracion y se llena asepticamente con ella un vial en una maquina para este fin.
El producto, un polvo en dispersion, esta compuesto de la jeringuilla con el polvo y el vial con el vehfculo. Estos componentes se incorporan en un unico producto en el momento de su administracion.
5
10
15
20
25
30
35
Se consigue la obtencion de una forma estable, lo que significa un compuesto inyectable, intramuscular o subcutaneo, de dosis unica, que mantiene sus caractensticas ffsicas, fisico-qmmicas y microbiologicas durante al menos dos anos, de una manera tal que los efectos terapeuticos no son afectados.
Ejemplo 5
Jeringuilla con polvo:
1,00 mg de partmulas de estradiol esteriles y 20,0 mg de partmulas de progesterona esteriles, obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior, se mezclan asepticamente en un mezclador V, obteniendo una mezcla homogenea. El producto obtenido se deposita asepticamente en jeringuillas, usando una maquina de llenado -tapon para jeringuillas.
Vehmulo acuoso
Se usan los siguientes componentes:
- Componente
- Formula unitaria
- Polietilenglicol 3350
- 28,9 mg
- Polisorbato 80
- 2,41 mg
- Manitol
- 8,68 mg
- Agua para inyectables
- 1,0 ml
- Acido clorhffdrico 1,0 N
- Para ajustar el pH, si se necesita
Todas las materias primas son de grado farmaceutico.
Se disuelven el polietilenglicol, el manitol y el polisorbato en agua para inyectables.
El pH de la disolucion se ajusta a un valor entre 5,0 y 6,5. Esta disolucion se esteriliza por filtracion y se llena asepticamente con ella un vial en una maquina para este fin.
El producto, un polvo en dispersion, esta compuesto de la jeringuilla con el polvo y el vial con el vehmulo. Estos componentes se incorporan en un unico producto en el momento de su administracion.
Se consigue la obtencion de una forma estable, lo que significa un compuesto inyectable, intramuscular o subcutaneo, de dosis unica, que mantiene sus caractensticas ffsicas, fisico-qmmicas y microbiologicas durante al menos dos anos, de una manera tal que los efectos terapeuticos no son afectados.
Estudios clmicos
Eficacia
Se llevo a cabo un estudio clmico de eficacia y seguridad en 103 mujeres peri- y post-menopausicas con sintomatologfa vasomotora y vulvovaginal, administrando tres dosis en suspension de microesferas de Estradiol:Colesterol/Progesterona diferentes, administradas cada 30 ± 3 dfas, durante 6 meses consecutivos:
0,5 mg de estradiol / 15 mg de Progesterona
1.0 mg de estradiol / 20 mg de Progesterona
1.0 mg de estradiol / 30 mg de Progesterona
Los resultados de eficacia y seguridad se presentan a continuacion.
Efecto sobre los smtomas vasomotores
La eficacia de los tres niveles de dosis de Estradiol (E2)/Progesterona (P4): 0,5 mg de E2/15 mg de P4, 1 mg de E2/20 mg de P4, 1 mg de E2/30 mg de P4, administrados cada 30 ± 3 dfas, en el alivio de los smtomas vasomotores en frecuencia e intensidad (moderados y severos) en mujeres peri- y post- menopausicas entre 40 y 65 anos, fue evaluada en un estudio de 6 meses (n = 103). Los tres niveles de dosis evaluados no presentaron entre ellos diferencias estadfsticamente significativas en la disminucion en el numero de sofocos en la tercera y sexta administracion *, ** (p>0,05).
Tabla 2. Numero, media y porcentaje en la disminucion de los sofocos totales por tratamiento y dosis administrada.
- Tipo de
- Analisis Evaluaciones (mensuales) Valor p
- tratamient
- o
- Basal 1 2 3* 4 5 0**
- n Media 38 38 38 37 35 34 34 p<0,0 5
- (DE) 165,84 104,68 60,34 49,11 39,97 39,29 27,09
- A
- (112,95 (72,91) (55,78 (47,89 (54,16 (48,22 (41,27
- 0,5 mg E2
- ) ) ) ) ) )
- / 15 mg P4
- Porcentaje de disminucio n 0% 37% 64% 70% 76% 76% 84%
- n Media (DE) 29 27 26 25 24 24 24 p<0,0 5
- 174,76 102,93 50,73 23,36 27,46 23,42 18,54
- B
- (221,31 (114,72 (51,77 (23,98 (50,20 (58,72 (40,32
- 1,0 mg E2 / 20 mg P4
- ) ) ) ) ) ) )
- Porcentaje de disminucio n
- 0% 41% 71% 87% 84% 87% 89%
- n Media (DE) 36 33 32 29 26 26 26 p<0,0 5
- 220,19 124,33 67,28 39,21 32,88 21,00 16,23
- C
- (222,52 (105,03 (70,13 (42,17 (49,17 (34,24 (24,04
- 1,0 mg E2 / 30 mg P4
- ) ) ) ) ) ) )
- Porcentaje de disminucio n
- 0% 44% 69% 82% 85% 90% 93%
Test de Friedman (p<0,05)
*p=0,056 tras la comparacion de los tres grupos en la dosis 3.
5 **P=0,478 tras la comparacion de los tres grupos en la dosis 6.
La intensidad de los sofocos evaluada en el mes 6 presento una disminucion estadfsticamente significativa (p<0,05) a los tres niveles de dosis. En la evaluacion a 3 meses, la disminucion de sofocos moderados fue mayor en el tratamiento B (1,0 mg de E2/20 mg de P4) cuando se compara con los tratamientos A y C (0,5 mg de E2/15 mg de P4 y 1.0 mg de E2/30 mg de P4 respectivamente) (p<0,05).
10 Al final del procedimiento, no hubo diferencia significativa entre los tres tratamientos con respecto a las proporciones de disminucion.
Tabla 3. Cambio en la intensidad de los sofocos en evaluaciones basales, intermedias y finales en cada tipo de tratamiento.
- Tratamientos
- Severidad de los
- A B C
- sofocos
- Basal Int Final Valor Basal Int Final Valor Basal Int Final Valor
- n=38 n=37 n=34 p n=29 n=25 n=24 p n=36 n=29 n=26 p
- Ligeros,
- 73,0 25,9 15,8 p<0,05 78,8 18,7 13,7 p<0,05 108,6 24,2 12,1 p<0,05
- Media (DE)
- (65,3) (29,0) (27,0) (131,9) (20,7) (33,3) (118,2) (29,7) (22,2)
- Moderados,
- 69,5 18,5 10,2 p<0,05 64,6 3,9 4,0 p<0,05 54,4 12,6 4,0 p<0,05
- Media (DE)
- (110,9) (24,1) (26,7) (72,8) (6,8) (9,2) (78,4) (22,8) (9,0)
- Severos,
- 23,3 4,7 1,2 p<0,05 31,4 0,7 0,9 p<0,05 57,3 2,4 0,1 p<0,05
- Media (DE)
- (50,3) (12,2) (4,1) (62,8) (3,6) (3,7) (107,1) (8,7) (0,4)
Basal (-1 mes), intermedio (3er mes) y final (6° mes); Test de Friedman (p<0,05)
5 Efecto sobre los smtomas vulvovaginales
Los smtomas vulvovaginales disminuyeron considerablemente en los tres grupos (p<0,05).
La disuria desaparecio en el grupo de 1 mg de Estradiol/30 mg de Progesterona (P4), aunque ello no fue estadfsticamente relevante en el grupo de 1 mg de Estradiol (E2)/20 mg de Progesterona, probablemente porque en este grupo, a partir de la fase basal, la proporcion fue mas baja que en los grupos A y C.
10 La dispareunia tuvo una importante disminucion en el grupo B (1,0 mg de E2/20 mg de P4) (p<0,05).
La proporcion de voluntarias con sangrado post-coital fue baja en relacion al resto de smtomas vulvovaginales en la fase basal, y desaparecio totalmente en los tres grupos de tratamiento.
Tabla 4. Modificaciones en los smtomas de atrofia vulvovaginal.
- Tratamientos
- (A) (B) C
- Smtomas y signos
- 0,5 mg de E2 y 15 mg de P4 1,0 mg de E2 y 20 mg de P4 1,0 mg de E2 y 30 mg de P4
- Basal
- Int Final Valor Basal Int Final Valor Basal Int Final Valor
- n=38 % n=37 % n=34 % p n=29 % n=25 % n=24 % p n=36 % n=29 % n=26 % p
- Sequedad vaginal
- 50,0 24,3 17,6 p<0,05 58,6 12,0 8,3 p<0,05 36,1 31,0 23,1 p<0,05
- irritacion vulvar y vaginal y prurito
- 42,1 24,3 14,7 p<0,05 37,9 16,0 4,2 p<0,05 30,6 13,8 15,4 p<0,05
- Disuria
- 28,9 2,7 2,9 p<0,05 10,3 4,0 0,0 p<0,05 19,4 10,3 0,0 p<0,05
- Dispareunia
- 18,4 5,4 2,9 p<0,05 17,2 4,0 0,0 p<0,05 8,3 0,0 3,8 p<0,05
- Sangrado post-coital
- 2,6 2,7 0,0 p<0,05 6,9 0,0 0,0 p<0,05 5,6 0,0 0,0 p<0,05
Basal: -1 mes, int: 3 meses, final: 6 meses. Test de Cochran (p<0,05).
Calidad de vida
La evaluacion de la calidad de vida se hizo mediante la Escala de Utian. Los resultados se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5. Evaluacion de la calidad de vida (Escala de Utian)
- Dominio
- Valor de Tratamientos
- referencia
- medio (A) (B) C
- 0,5 mg de E2 y 15 mg de P4 1,0 mg de E2 y 20 mg de P4 1,0 mg de E2 y 30 mg de P4
- Basal Int Final p Basal Int Final p Basal Int Final p
- Media
- 25 26,1 30,7 29,7 0,00 28,0 29,5 29,8 0,48 22,6 27,7 28,5 0,00
- ocupacional (SD)
- (8,0) (5,5) (7,0) 1 (8,0) (6,1) (5,6) 1 (9,6) (6,0) (5,6) 3
- Media de
- 21 21,3 22,9 23,1 0,67 22,0 23,3 22,7 0,47 21,8 22,0 21,6 0,67
- salud (SD)
- (5,4) (4,4) (4,0) 1 (5,1) (4,8) (4,2) 1 (6,1) (4,3) (3,1) 4
- Media
- 20 18,2 17,6 17,0 0,03 19,3 18,6 17,1 0,00 20,2 18,2 18,2 0,10
- emocional (SD)
- (4,7) (3,7) (3,3) 1 (4,3) (3,7) (4,1) 4 (5,2) (4,2) (4,3) 4
- Media
- 8 9,6 10,7 10,4 0,43 9,4 10,2 10,5 0,33 9,1 10,5 10,4 0,19
- sexual (SD)
- (3,5) (2,4) (2,3) 4 (3,6) (3,1) (2,7) 0 (2,9) (2,1) (2,6) 8
- Media total
- 74 75,0 81,8 80,0 0,17 78,6 81,6 80,1 0,86 73,7 78,3 78,6 0,07
- (SD)
- (16,8) (10,3) (11,9) 5 (12,2) (10,5) (11,1) 7 (17,7) (9,9) (10,1) 0
5 Basal: (-1 mes), int: (3 meses), final: 6° mes). Test de Friedman (p<0,05).
La Calidad de Vida (escala de Utian) de los participates mostro un aumento significativo (p<0,05) en los dominios ocupacionales (tratamientos A y C) y emocionales (tratamientos A y B), los dominios de salud y sexual no mostraron una mejora significativa (p>0,05).
Seguridad
10 En un estudio de monitorizacion a 6 meses llevado a cabo en 103 mujeres peri- y post-menopausicas (con utero intacto) que fueron tratadas cada 30 ± 3 dfas con una inyeccion intramuscular de una suspension acuosa de microesferas de Estradiol/Progesterona, la seguridad endometrial se evaluo usando los siguientes parametros: grosor endometrial, identificado mediante ultrasonidos endovaginales, y biopsia endometrial.
15 Resultado de los estudios de ultrasonidos.
El grosor endometrial basal en el grupo peri-menopausico fue 5,4 mm, y el valor final 4,9 mm. En el grupo post-menopausico, el grosor endometrial basal fue 3,4 mm y el valor final 3,0 mm.
Resultado de la biopsia endometrial
Se llevaron a cabo un total de 55 biopsias endometriales, en las que, despues de 6 meses de tratamiento 20 continuo, no se encontro reporte histologico de hiperplasia endometrial.
La Tabla 6 presenta los resultados de esta evaluacion.
Tabla 6. Incidencia de hiperplasia endometrial despues de 6 meses de tratamiento. Poblacion ITT.
- Caractensticas
- (A) (B) (C)
- 0,5 mg de E2/15 mg de P4 1,0 mg de E2/20 mg de P4 1,0 mg de E2/30 mg de P4
- 00 CO II c n=29 CD CO II c
- N° de voluntarias con biopsias evaluables a los 6 meses
- 22 15 18
- N° (%) de voluntarias con hiperplasia a los 6 meses.
- 0,0 0,0 0,0
Efecto sobre el patron de sangrado o manchado uterino.
Los efectos de la suspension inyectable de microesferas de Estradiol/Progesterona sobre el sangrado o 5 manchado uterino se registraron durante 6 meses consecutivos en el diario de la paciente, y se reportaron en las visitas programadas. Los resultados se muestran en las Tablas 7 y 8.
En 58 mujeres peri-menopausicas, la duracion de los dfas de manchado/sangrado de su patron basal, se mantuvo sin cambios en todos los ciclos de seis tratamientos con las tres dosis.
Tabla 7. Dfas de manchado/sangrado en cada evaluacion por tipo de tratamiento en mujeres peri- 10 menopausicas.
- Variables
- Analisis Evaluacion (mes)
- Basal y comienzo del tratamiento
- 1° 2° 3° 4° 5° 6°
- Tratamiento A n=22
- Manchado
- n 9 11 11 10 10 9 8
- dfas de media
- 3,0 3,2 5,1 3,3 2,5 2,7 2,1
- (min- max)
- (1,0-6,0) (2,0-5,0) (2,0 18,0) (1,0-9,0) (1,0-4,0) (1,0-4,0) (1,0-4,0)
- Sangrado
- n 8 11 12 12 10 6 9
- dfas de media
- 3,4 4,1 3,9 4,0 3,8 3,2 4,0
- (min- max)
- (1,0-5,0) (1,0-8,0) (1,0 10,0) (2,0-7,0) (3,0-7,0) (1,0-5,0) (3,0-7,0)
- Tratamiento B n=15
- Manchado
- n 8 11 11 7 11 9 9
- dfas de media
- 3,6 4,4 3,4 4,3 3,1 3,1 2,6
- (min- max)
- (2,0-8,0) (2,0 13,0) (2,0-5,0) (2,0 12,0) (2,0-6,0) (2,0-5,0) (1,0-4,0)
- Sangrado
- n 8 11 9 8 10 9 11
- d^as de media
- 3,0 3,5 2,9 3,3 2,9 3,0 3,8
- (min- max)
- (1,0-5,0) (1,0-7,0) (1,0-5,0) (2,0-4,0) (1,0-4,0) (1,0-7,0) (1,0-9,0)
- Tratamiento C n=21
- Manchado
- n 7 10 11 9 9 10 10
- dfas de media
- 4,9 4,5 4,2 5,6 5,2 5,3 4,0
- (min- max)
- (3,0-6,0) (1,0 14,0) (1,0-9,0) (1,0 14,0) (1,0-9,0) (1,0 21,0) (1,0 11,0)
- Sangrado
- n 7 8 8 7 10 7 8
- dfas de media
- 3,4 3,8 3,9 3,9 3,7 2,6 2,9
- (min- max)
- (1,0-5,0) (2,0-7,0) (3,0-7,0) (2,0-7,0) (1,0-6,0) (1,0-4,0) (1,0-7,0)
De las 45 mujeres post-menopausicas, el grupo que presento la proporcion mas grande de episodios de manchado/sangrado fue el de las que recibieron el tratamiento de 1 mg de Estradiol/30 mg de Progesterona (6 de cada 15 mujeres) con duracion de 15 dfas.
5 Tabla 8. Dfas de manchado/sangrado medios en cada evaluacion por tipo de tratamiento en mujeres post- menopausicas.
- Variables
- Analisis Evaluacion (mes)
- Basal y comienzo del tratamiento
- 1° 2° 3° 4° 5° 6°
- Tratamiento A n=16
- Manchado
- n 1 1 - 1 - - 1
- dfas de media
- 2,0 1,0 2,0 3,0
- (min- max)
- (2,0) (1,0) (2,0) (3,0)
- Sangrado
- n - - - 1 - - 1
- d^as de media
- 4,0 1,0
- (min- max)
- (4,0) (1,0)
- Tratamiento B n=14
- Manchado
- n 1 - 1 3 2 3 1
- dfas de media
- 5,0 3,0 2,3 3,5 2,3 5,0
- (min- max)
- (5,0) (3,0) (1,0-5,0) (1,0-6,0) (1,0-4,0) (5,0)
- Sangrado
- n - - 1 1 - 1 -
- dfas de media
- 4,0 1,0 2,0
- (min- max)
- (4,0) (1,0) (2,0)
- Tratamiento C n=15
- Manchado
- n - 2 3 6 4 5 6
- dfas de media
- 2,5 2,0 4,8 3,0 3,6 3,2
- (min- max)
- (2,0-3,0) (1,0-3,0) (3,0-6,0) (2,0-4,0) (2,0-5,0) (1,0-9,0)
- Sangrado
- n - - 2 2 2 2 6
- dfas de media
- 3,5 1,0 3,0 3,0 2,2
- (min- max)
- (2,0-5,0) (1,0) (2,0-4,0) (3,0) (1,0-4,0)
Seguridad local y sistemica
Los tres tratamientos mostraron tolerabilidad local y sistemica exitosa despues de la administracion de 545 inyecciones mensuales. Los eventos adversos observados con frecuencia muy comun (>10%) y 5 comun (>1%, <10%) se presentan en la Tabla 9.
La tolerabilidad local, el dolor en el sitio de inyeccion fue el evento clasificado como muy comun, y la inflamacion en el sitio de inyeccion se observo como un evento comun en los tres tratamientos evaluados.
En relacion a los eventos sistemicos adversos, el dolor de cabeza, seguido de la mastalgia, fueron los eventos observados como muy comunes; la irritabilidad, nauseas, ansiedad y vision borrosa se 10 observaron como eventos comunes en todo el estudio.
Tabla 9 Efectos secundarios con clasificacion de muy comunes y comunes
- Sistema afectado
- Eventos Muy comunes (> 10%) Comunes (> 1% a < 10%)
- => > II CO 00
- B n=29 C n=36 => > II CO 00 B n=29 C n=36
- General
- Calambres -- -- -- ✓ -- --
- Dolor de cabeza
- ✓ ✓ ✓ -- -- --
- Cardiovascular
- Palpitaciones -- -- -- -- ✓ --
- Insuficiencia vascular periferica
- ✓
- Taquicardia
- -- -- -- -- ✓ --
- Digestivo
- Colico hipogastrico -- -- -- ✓ -- --
- Anorexia -- -- -- -- ✓ --
- Apetito aumentado -- -- -- -- ✓ --
- Nausea -- -- -- -- -- ✓
- Nutricional
- Dislipidemia -- -- -- ✓ -- ✓
- Metabolico
- Hiperlipidemia -- -- -- -- -- ✓
- Musculo-esqueletico
- Artralgia -- -- -- ✓ -- ✓
- Mialgia -- -- -- ✓ -- ✓
- Dolor de huesos -- -- -- -- -- ✓
- Nervioso
- Depresion -- -- -- ✓ -- --
- Agresividad -- -- -- -- -- ✓
- Angustia -- -- -- -- -- ✓
- Ansiedad -- -- -- -- -- ✓
- Fobia nocturna -- -- -- -- -- ✓
- Insomnio -- -- -- ✓ -- ✓
- Irritabilidad -- -- -- ✓ ✓ ✓
- Nausea -- -- -- ✓ ✓ ✓
- Nerviosismo -- -- -- ✓ ✓ ✓
- Dermatologico (en el sitio de la aplicacion)
- Ardor -- -- -- -- ✓ ✓
- Crecimiento
- -- -- -- ✓ ✓ ✓
- Dolor ✓ ✓ ✓ -- --
- Equimosis -- -- -- -- -- ✓
- Endurecimiento -- -- -- -- -- ✓
- Edema -- -- -- ✓ -- --
- Eritema -- -- -- -- ✓ --
- Organos sensoriales
- Vision borrosa -- -- -- ✓ ✓ ✓
- Alteraciones visuales -- -- -- -- -- ✓
- Genitourinario
- Aumento del grosor endometrial ✓ ✓
- Aumento del sangrado menstrual ✓
- Colico menstrual -- -- -- -- ✓ --
- Cambios fibroqmsticos de las mamas ✓
- Decaimiento qrnstico -- -- -- -- ✓ --
5
10
15
20
25
30
35
40
- Inflamacion pelvica -- ✓ -- ✓ -- ✓
- Mastalgia
- ✓ ✓ -- ✓ --
- Retencion de lfquidos
- -- -- -- ✓ ✓ --
Resumen de eficacia y seguridad Eficacia
Los resultados muestran que los tres tratamientos fueron eficaces para reducir los smtomas climatericos en un periodo aproximado de 1 mes, dicha reduccion se mantuvo con una tendencia descendente hasta el final del estudio.
La reduccion de los smtomas vasomotores el final del sexto mes de tratamiento fue:
84% con la dosis de 0,5 mg de E2/15 mg de P4 89% con la dosis de 1 mg de E2/20 mg de P4 93% con la dosis de 1 mg de E2/30 mg de P4
El tratamiento con 1 mg de E2/20 mg de P4 mantuvo un mejor equilibrio de eficacia y seguridad en comparacion con los otros dos tratamientos.
Los smtomas vulvovaginales mostraron tendencia a disminuir con los 3 tratamientos, con diferencia estadfstica significativa en el tratamiento con 1 mg de E2/20 mg de P4.
La Calidad de Vida (medida en la escala de UTLAN) de las mujeres que participaron en el estudio tiene una mejora significativa (p<0,05) en los dominios ocupacional (tratamientos A y C) y emocional (tratamientos A y B) y en el dominio de salud y sexo no hubo mejora significativa (p>0,05).
Seguridad
Se evaluo mediante el registro de patrones de manchado/sangrado y los efectos adversos reflejados en tolerabilidad; local, sistemica, y al cambio de las condiciones endometriales.
Las mujeres peri-menopausicas conservaron un patron menstrual normal con los tres tratamientos. La frecuencia de los episodios de manchado/sangrado disminuyo en el grupo de mujeres post-menopausicas que recibieron el tratamiento con una dosis de 0,5 mg de E2/15 mg de P4 y 1,0 mg de E2/20 mg de P4 en comparacion con la dosis de 1,0 mg de E2/30 mg de P4.
Los 3 tratamientos tienen tolerabilidad local y sistemica aceptable, evaluada en un total de 545 administraciones intramusculares.
En la evaluacion de la tolerabilidad, el smtoma mas comun fue el dolor en el sitio de la aplicacion, en el tratamiento de 1,0 mg de E2/30 mg de P4 en 6,29%, en el tratamiento de 1,0 mg de E2+20 mg de P4 en 5,26% y en el tratamiento de 0,5 mg de E2/15 mg de P4 en 4,1%, pero en ningun caso fue ello una razon para el abandono.
Los eventos adversos sistemicos con relacion definida, 8 de 317 en total, representaron el 2,5% del total de los eventos registrados. En el primer lugar de frecuencia se registraron: Mialgia (3 de 317 = 0,95%) en referencia al grupo del abdomen/pelvico, y en segundo lugar mastalgia (2 de 317 = 0,63%), como los eventos mas frecuentes con relacion al Estradiol y Progesterona.
Los eventos que causaron el abandono del estudio fueron dolor de cabeza/trastornos visuales (4/103 voluntarias) y un caso de probable exacerbacion de insuficiencia venosa.
No se observo compromiso de la salud endometrial con el uso de los tratamientos en la muestra analizada. La evaluacion de la seguridad endometrial se llevo a cabo mediante ultrasonidos en una submuestra de voluntarias mediante biopsia endometrial. El resultado de los ultrasonidos mostro que el grosor endometrial medio fue inferior a 5 mm, tanto en las mujeres peri-menopausicas como post- menopausicas, y las biopsias endometriales no reportaron aparicion de hiperplasia.
No se observo hiperplasia despues de seis meses de administracion continua de los tres tratamientos.
Claims (17)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Una formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, que contiene partfculas de estradiol y progesterona suspendidas adecuadas para el reemplazo hormonal en hembras de mairnferos en dosis baja o ultrabaja, en la forma de una suspension inyectable formada por partfculas de estradiol, partfculas de progesterona, un agente tensioactivo, un agente isosmotico, un agente para el aumento de la viscosidad y uno o mas conservantes, caracterizada por que:la formulacion de dosis baja comprende entre 0,5 mg de estradiol y 75 mg de progesterona y 1,0 mg de estradiol y 20 mg de progesterona, yla formulacion de dosis ultrabaja comprende 0,25 a 0,50 mg de estradiol y 15,0 mg de progesterona.
- 2. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que las partfculas de estradiol son de un tamano entre 1 y 100 micrometros.
- 3. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que las partfculas de progesterona tienen un tamano entre 1 y 100 micrometros.
- 4. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el producto obtenido es una suspension.
- 5. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con las reivindicaciones producto se aplica en una forma farmaceutica parenteral.
- 6. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 5 farmaceutica parenteral es intramuscular.
- 7. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 5 farmaceutica parenteral es subcutanea.
- 8. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 5 farmaceutica parenteral es intradermica.
- 9. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que los agentes tensioactivos se seleccionan del grupo que consiste en: polisorbato 20, polisorbato 80, sulfosuccinato de dioctilsodio y aceite de ricino de polioxietileno.
- 10. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que los agentes isosmoticos se seleccionan del grupo que consiste en: cloruro de sodio, lactosa, trehalosa, manitol, glicerina y sacarosa.
- 11. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que los conservantes se seleccionan del grupo que consiste en: metilparabeno, propilparabeno, fenol, tiomersal, m-cresol, clorobutanol, cloruro de benzalconio, alcohol bendlico y 2-fenoxietanol.
- 12. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que los agentes para el aumento de la viscosidad se eligen del grupo que consiste en: carboximetilcelulosa sodica, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 3350.
- 13. Una formulacion farmaceutica parenteral de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que el pH de la forma inyectable esta entre 4 y 7.
- 14. Un procedimiento para obtener partfculas de estradiol, procedimiento que comprende:fundir y atomizar estradiol por centrifugacion en un atomizador de pulverizacion-congelacion a una temperatura entre 165 y 190°C;en el mismo equipo, las microgotas formadas se congelan a una temperatura entre -20 y -5°C; cristalizar las partfculas solidas obtenidas;clasificar las partfculas solidas obtenidas segun el tamano mediante un tamiz ultrasonico y separar las partfculas solidas que tienen un tamano entre 1 y 100 micrometros; yesterilizar las partfculas obtenidas de la etapa anterior con oxido de etileno.
- 15. Un procedimiento para obtener partfculas de progesterona, procedimiento que comprende:fundir y atomizar progesterona por centrifugacion en un atomizador de pulverizacion-congelacion a una temperatura entre 130 y 170°C;1 a 4, en la que el en la que la forma en la que la forma en la que la formaen el mismo equipo, las microgotas formadas se congelan a una temperature entre -60 y -20°C;clasificar las partfculas solidas obtenidas segun el tamano mediante un tamiz ultrasonico y separar las partfculas solidas que tienen un tamano entre 1 y 100 micrometros;cristalizar las partfculas de interes en una estufa a una temperatura entre 50 y 105°C; y5 esterilizar las partfculas obtenidas de la etapa anterior con oxido de etileno.
- 16. Los procedimientos de la reivindicacion 14 o bien la reivindicacion 15, en donde estas partfculas estables de estradiol y progesterona se mezclan con un agente tensioactivo, un agente isosmotico y un conservante.
- 17. El procedimiento de la reivindicacion 16, en donde los componentes son uno cualquiera o mas de:10 A. Agente tensioactivo: polisorbato 20, polisorbato 80, sulfosuccinato de dioctilsodio y/o aceite dericino de polioxietileno;B. Agente isosmotico: cloruro de sodio, lactosa, trehalosa, manitol, glicerina y/o sacarosa;C. Conservante: metilparabeno, propilparabeno, fenol, tiomersal, m-cresol, clorobutanol, cloruro de benzalconio, alcohol bendlico y 2-fenoxietanol.15
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