ES2629204T5 - Formulación farmacéutica parenteral en suspensión, de liberación sostenida, en dosis baja y ultrabaja, en terapia hormonal durante el síndrome climatérico - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Formulación farmacéutica parenteral en suspensión, de liberación sostenida, en dosis baja y ultrabaja, en terapia hormonal durante el síndrome climatérico
Campo de la invención
Una formulación farmacéutica parenteral en suspensión, de liberación sostenida, en dosis baja y ultrabaja, para uso terapéutico de terapia hormonal durante el síndrome climatérico.
Técnica anterior
El síndrome climatérico o menopausia es un evento fisiológico que marca el final de la vida reproductiva en las mujeres, le ocurre universalmente a todas las mujeres que alcanzan la mediana edad. Globalmente (hombres y mujeres), esto representaba en 1990 el 10% de la población del planeta (5-8% en los países subdesarrollados y cerca del 15% en los países industrializados. Hill, K. 1996. The demography of menopause. Maturitas. Vol. 23, No. 2: 113-127). Entre 1990 y 2000, unas 24,5 millones de mujeres atravesaron la menopausia cada año, solamente en China; fueron cerca de 5 millones por año. En el año 2020 esta cantidad será doblada, con la mitad de esas mujeres en Asia. La mediana de la edad a la que se alcanza la menopausia en Europa y Estados Unidos es 50 años (Ginsberg, J. 1991. What determines the age at the menopause? Br. Med. J. Vol. 302, No. 6788:1288-1289), mientras que en India y las Filipinas se alcanza a la mediana de edad de 44 años (Goodman, M.J., et al. 1985. Menarche, pregnancy, birth spacing and menopause among the Agta women foragers of Cagayan province, Luzon, the Phillipines. Ann. Hum. Biol. Vol. 12, No. 2: 169-177; Sharma, V.K., & Saxena, M. S. 1987. Climacteric symptoms: A study in the Indian context. Maturitas. Vol. 3, No. 1:11-20), en los Emiratos Árabes Unidos es 48 años (Rizk, D.E., et al. 1998. The age and symptomatology of natural menopause among United Arab Emirates women. Maturitas Vol. 29, No. 3: 197-202), la misma que Turquía, Israel y la mayor parte de Asia, México, Nigeria y Ghana (Khwak, K.T. 1992, Epidemiology of the menopause, Br. Med. Bull. Vol. 48: 249-261). La menopausia se define como el cese permanente de la menstruación debido a la pérdida de función ovárica folicular, hay muchos síntomas asociados a ella, de frecuencia y severidad variables, entre ellos, síntomas vasomotores, sofocos, sudoración nocturna, sequedad vaginal, mal humor, irritabilidad, ansiedad, depresión, insomnio, dolores de cabeza, trastornos urinarios, dolor en articulaciones y fatiga (Ringa, V. 2000. Menopause and treatments. Quality of life research. Vol. 9: 695-707). La menopausia corresponde al último periodo menstrual que se produce debido a la pérdida de actividad ovárica, y se identifica cuando han transcurrido 12 meses de amenorrea (Malacara, J.M. 2003. Menopausia: Nuevas evidencias, nuevos enigmas. Rev. Endocrinol y Nutr. Abr.-Jun. Vol. 11, No. 2: 61-72). Sólo se produce en la especie humana, aunque en algunos mamíferos tales como leones o babuinos, la función ovárica disminuye (Packer, C., et al. 1998. Reproductive cessation in female animals. Naure. Vol. 392: 807-811).
En el tratamiento de la sintomatología e incomodidad asociadas con el climaterio, se ha usado reemplazo hormonal, no obstante, tales tratamientos han sido correlacionados con la aparición de algunas formas de cáncer (Zárate A., & Hernández Valencia, M. 2002, Terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopáusicas tratadas por cáncer mamario. Rev. Med. IMSS Vol. 40, No. 5: 369-371; Cóppola, Francisco, et al. 2004. La terapia hormonal en la post-menopausia y las promesas incumplidas. Rev. Méd. Uruguay. Vol. 20, No. 2: 130-135; Schairer, C. et al. 2000, Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA. Vol. 283, No. 4: 485-491), mientras que otras terapias han demostrado ser mucho menos eficaces. El objetivo de un compuesto o formulación eficaz para los fines pretendidos es conseguir un equilibrio del estradiol (una molécula que tiene una acción eficaz en el útero, haciéndolo continuar con su función, sin embargo, causa un aumento en el riesgo de padecer cáncer uterino), con un protector del útero tal como la progesterona (no obstante, ésta parece aumentar la posibilidad de padecer cáncer de mama), por este motivo, los autores de la invención pensaron en usar dosis bajas y ultrabajas en terapia de reemplazo.
Estrógeno en dosis baja y ultrabaja. En la bibliografía médica actual, esta expresión abarca cualquier producto preparado a partir de estrógeno, natural o sintético, que contiene la mitad o menos de la cantidad que se usa habitualmente para terapia hormonal de reemplazo, bien oral o bien transdérmica, durante el climaterio o la post-menopausia, mientras que la dosis ultrabaja es equivalente a la cuarta parte de la dosis estándar, esto es, 1,0 mg de estradiol y 20,0 mg de progesterona para una dosis baja y entre 0,25 y 0,50 mg de estradiol y 15,0 mg de progesterona para una dosis ultrabaja (Velasco-Murillo V. 2006. Estrógenos a dosis bajas y estrógenos de síntesis. ¿Opciones para el reemplazo hormonal en el climaterio? Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2007; Vol. 45, No. 4: 381-387. Carranza Lira, S. 2008. Dosis baja de terapia hormonal durante el climaterio. Ginecol. Obstet. Mex. Vol. 76, No. 5: 267-274). Las dosis hormonales de 1 mg de estradiol y 20 mg de progesterona, o 0,5 mg de estradiol y 15 mg de progesterona para administración mensual intramuscular, propuestas en esta invención, cumplen con los criterios para dosis bajas para uso en terapia de reemplazo hormonal durante el climaterio, para ambos tipos de hormonas. Los beneficios del tratamiento con estrógeno a dosis bajas se aprecian con los resultados en la tabla 1 a continuación:
Tabla 1. Eficacia y efectos secundarios del estrógeno a dosis estándar y baja.
Figure imgf000003_0001
(Velasco-Murillo V. 2006. Op. Cit.)
Hay varias opciones para tratar y curar este problema, por ejemplo, la patente de EE.UU. 3.733.407 describe un método para un método de reemplazo hormonal para aliviar o prevenir los síntomas de la menopausia, con la desventaja de que la dosis diaria causa que el paciente abandone el tratamiento. La patente de EE.UU. 4.425.339 describe un método de tratamiento para aliviar los síntomas de la menopausia administrando estrógeno y progestágeno en una secuencia de cuatro fases, durante un periodo de 100 días, con la desventaja de favorecer el abandono del tratamiento.
La patente de EE.UU. 4.900.734 describe compuestos farmacéuticos que contienen estradiol y progesterona para su administración oral, el estradiol está contenido en una disolución de dosificación que contiene una suspensión de progesterona micronizada administrada en una cápsula.
La patente de EE.UU. 4.945.103 describe un método de tratamiento para mujeres con síndrome premenstrual, mediante la administración de melatonina y progestágeno, con la desventaja de que tiene que ser administrado en una base diaria, lo que favorece el abandono del tratamiento.
La patente de EE.UU. 5.514.382 describe un suplemento de minerales y vitaminas de ingesta diaria que contiene vitamina a-, p-caroteno, niacina, riboflavina, ácido pantoténico, piridoxina, biotina, ácido aminobenzoico, inositol, yodo, hierro, magnesio, manganeso, molibdeno, selenio, cinc y bioflavonoides para aliviar los síntomas de la menopausia, tiene que ser administrado todos los días, con la desventaja de favorecer el abandono del tratamiento.
El objeto de esta invención es proporcionar un compuesto o formulación farmacéutica, para el uso terapéutico de terapia hormonal en mujeres con útero para mitigar la sintomatología e incomodidad asociadas con el síndrome climatérico.
Otro objeto de esta invención es proporcionar una formulación farmacéutica eficaz, para el uso terapéutico hormonal en mujeres con útero, durante el tratamiento de la sintomatología y para mitigar la incomodidad asociada con el síndrome climatérico.
Otro objeto de esta invención es proporcionar una formulación farmacéutica eficaz, para el uso terapéutico hormonal en mujeres con útero, para el síndrome climatérico, con una forma de dosificación que permite el cumplimiento del tratamiento, por ejemplo, mensualmente en el caso de aplicación transdérmica.
Otro objeto de esta invención es proporcionar una formulación farmacéutica eficaz para terapia hormonal en mujeres con útero, en el tratamiento de la sintomatología e incomodidad asociadas con el síndrome climatérico, en una dosis baja a fin de minimizar el riesgo de aparición de efectos secundarios, tales como cáncer de mama.
Otro objeto de esta invención es proporcionar una formulación farmacéutica eficaz para terapia hormonal en mujeres con útero para tratar la sintomatología e incomodidad asociadas con el síndrome climatérico, en dosis ultrabajas a fin de minimizar el riesgo de efectos indeseables tales como cáncer de mama.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar un compuesto o formulación farmacéutica que puede ser aplicada por vía parenteral, es decir, de una manera intramuscular o subcutánea.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico de una evaluación de sofocos por mes en un periodo de seis meses.
La Figura 2 es un gráfico relativo de la evolución de los sofocos durante los 6 meses del análisis (sofocos severos).
La Figura 3 es un gráfico relacionado con la evolución de los sofocos durante los 6 meses del análisis (sofocos moderados).
Descripción detallada de la invención
La presente invención consiste en un compuesto o formulación farmacéutica parenteral que puede ser administrada por vía intramuscular en una suspensión, de liberación sostenida, de partículas de estradiol y de progesterona suspendidas para reemplazo hormonal en hembras de mamíferos, en dosis bajas y ultrabajas. La formulación contiene partículas de estradiol en un intervalo de 5 a 100 micrómetros, partículas de progesterona en 5 a 100 micrómetros, un agente tensioactivo, un agente isosmótico, un agente para el aumento de la viscosidad y uno o más conservantes.
Se selecciona cualquier agente tensioactivo capaz de modificar la tensión superficial a fin de humedecer las partículas hidrófobas de estradiol y progesterona.
El agente isosmótico se elige sólo si tiene la capacidad de proporcionar la misma isotonicidad que la de las células.
Se elige un agente para el aumento de la viscosidad sólo si es capaz de modificar la viscosidad del vehículo para que las partículas puedan suspenderse y resuspenderse.
Se elige un conservante sólo si es capaz de inhibir el crecimiento microbiano.
El agente para ajustar el pH se elige sólo si equilibra el pH del compuesto en condiciones fisiológicas. El compuesto farmacéutico puede ser inyectado, y es liberado de una manera sostenida durante un mes, en virtud de lo cual la dosis podría ser mensual.
El compuesto se consigue mediante el uso de micropartículas tales como las preparadas de acuerdo con la solicitud de patente de EE.UU. 2005/0025827, sin embargo, en este caso ésta es una terapia mensual, mediante un compuesto inyectable en el que el tamaño del estradiol y la progesterona estable es de 5 a 100 micrómetros, que se alcanza.
A continuación, de una manera explicativa, pero no limitada, los autores de la invención dan una serie de ejemplos centrados en la preparación del producto, se proporciona la forma de obtención de las partículas de estradiol y progesterona para la formulación, así como la obtención del inyectable.
Ejemplos
Ejemplos para preparar partículas de estradiol y progesterona
Obtención de partículas de estradiol
Se funde y atomiza estradiol por centrifugación en un atomizador por congelación a una temperatura entre 165 y 190°C. En el mismo equipo, las microgotas formadas se congelan a una temperatura entre -20 y -5°C.
Las partículas sólidas obtenidas son cristalizadas de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente de EE.UU. 2005/0025827, consiguiendo formas estables de este principio activo.
Después, las partículas sólidas obtenidas se clasifican de acuerdo con su tamaño mediante un tamiz ultrasónico, considerando como adecuadas las que tienen un tamaño entre 1 y 100 micrómetros.
Las partículas obtenidas de la etapa anterior se esterilizan con óxido de etileno.
Obtención de partículas de progesterona
Se funde y atomiza progesterona por centrifugación en un atomizador por congelación, a una temperatura entre 130 y 170°C. En el mismo equipo, las microgotas formadas se congelan a una temperatura entre 60 y -20°C.
Las partículas sólidas obtenidas se clasifican de acuerdo con su tamaño mediante un tamiz ultrasónico, considerando como adecuadas las que tienen un tamaño entre 1 y 100 micrómetros.
Después, las partículas de interés se cristalizan en una estufa, a una temperatura entre 50 y 105°C, consiguiendo formas estables de este principio activo.
Las partículas obtenidas de la etapa anterior se esterilizan con óxido de etileno.
A fin de conseguir el producto final, estas partículas estables de estradiol y progesterona se mezclan con un agente tensioactivo, un agente isosmótico y un conservante, en una modalidad preferida, como se ilustra en los siguientes ejemplos.
Los componentes usados podrían ser:
Figure imgf000005_0001
Ejemplos de formulación que incluyen estradiol y progesterona
Ejemplo 1
Jeringuilla con polvo:
0,25 mg de partículas de estradiol estériles y 1,50 mg de partículas de progesterona estériles, obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior, se mezclan asépticamente en un mezclador V, obteniendo una mezcla homogénea. El producto obtenido se deposita asépticamente en jeringuillas, usando una máquina de llenado - tapón para jeringuillas.
Vehículo acuoso
Se prepara a partir de los siguientes componentes:
Figure imgf000005_0002
Todas las materias primas son de grado farmacéutico.
Se disuelven los parabenos en agua para inyectables, caliente, y en la misma disolución se disuelven el manitol y la carboximetilcelulosa sódica.
Por separado, se disuelve el polisorbato en agua para inyectables y ambas disoluciones se incorporan.
El pH de la disolución se ajusta a un valor entre 5,0 y 6,5. Esta disolución se esteriliza por filtración y se llena asépticamente con ella un vial en una máquina para este fin.
El producto, un polvo en dispersión, está compuesto de la jeringuilla con el polvo y el vial con el vehículo. Estos componentes se incorporan en un único producto en el momento de su administración.
Se consigue la obtención de una forma estable, lo que significa un compuesto inyectable, intramuscular o subcutáneo, de dosis única, que mantiene sus características físicas, fisico-químicas y microbiológicas durante al menos dos años, de una manera tal que los efectos terapéuticos no son afectados.
Ejemplo 2
Jeringuilla con polvo:
0,50 mg de partículas de estradiol estériles y 15,0 mg de partículas de progesterona estériles, obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior, se mezclan asépticamente en un mezclador V, obteniendo una mezcla homogénea. El producto obtenido se deposita asépticamente en jeringuillas, usando una máquina de llenado - tapón para jeringuillas.
Vehículo acuoso
Se usan los siguientes componentes:
Figure imgf000006_0001
Todas las materias primas son de grado farmacéutico.
Se disuelven los parabenos en agua para inyectables, caliente, y en la misma disolución se disuelven el manitol y la carboximetilcelulosa sódica.
Por separado, se disuelve el polisorbato en agua para inyectables y ambas disoluciones se incorporan. El pH de la disolución se ajusta a un valor entre 5,0 y 6,5. Esta disolución se esteriliza por filtración y se llena asépticamente con ella un vial en una máquina para este fin.
El producto, un polvo en dispersión, está compuesto de la jeringuilla con el polvo y el vial con el vehículo. Estos componentes se incorporan en un único producto en el momento de su administración.
Se consigue la obtención de una forma estable, lo que significa un compuesto inyectable, intramuscular o subcutáneo, de dosis única, que mantiene sus características físicas, fisico-químicas y microbiológicas durante al menos dos años, de una manera tal que los efectos terapéuticos no son afectados.
Ejemplo 3
Jeringuilla con polvo:
1,00 mg de partículas de estradiol estériles y 20,0 mg de partículas de progesterona estériles, obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior, se mezclan asépticamente en un mezclador V, obteniendo una mezcla homogénea. El producto obtenido se deposita asépticamente en jeringuillas, usando una máquina de llenado - tapón para jeringuillas.
Vehículo acuoso
Se usan los siguientes componentes:
Figure imgf000007_0002
Todas las materias primas son de grado farmacéutico.
Se disuelven los parabenos en agua para inyectables, caliente, y en la misma disolución se disuelven el manitol y la carboximetilcelulosa sódica.
Por separado, se disuelve el polisorbato en agua para inyectables y ambas disoluciones se incorporan. El pH de la disolución se ajusta a un valor entre 5,0 y 6,5. Esta disolución se esteriliza por filtración y se llena asépticamente con ella un vial en una máquina para este fin.
El producto, un polvo en dispersión, está compuesto de la jeringuilla con el polvo y el vial con el vehículo. Estos componentes se incorporan en un único producto en el momento de su administración.
Se consigue la obtención de una forma estable, lo que significa un compuesto inyectable, intramuscular o subcutáneo, de dosis única, que mantiene sus características físicas, fisico-químicas y microbiológicas durante al menos dos años, de una manera tal que los efectos terapéuticos no son afectados.
Ejemplo 4
Jeringuilla con polvo:
0,25 mg de partículas de estradiol estériles y 15,0 mg de partículas de progesterona estériles obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior, se mezclan asépticamente en un mezclador V, obteniendo una mezcla homogénea. El producto obtenido se deposita asépticamente en jeringuillas, usando una máquina de llenado - tapón para jeringuillas.
Vehículo acuoso
Se usan los siguientes componentes:
Figure imgf000007_0001
Todas las materias primas son de grado farmacéutico.
Se disuelven el polietilenglicol, el manitol y el polisorbato en agua para inyectables.
El pH de la disolución se ajusta a un valor entre 5,0 y 6,5. Esta disolución se esteriliza por filtración y se llena asépticamente con ella un vial en una máquina para este fin.
El producto, un polvo en dispersión, está compuesto de la jeringuilla con el polvo y el vial con el vehículo. Estos componentes se incorporan en un único producto en el momento de su administración.
Se consigue la obtención de una forma estable, lo que significa un compuesto inyectable, intramuscular o subcutáneo, de dosis única, que mantiene sus características físicas, fisico-químicas y microbiológicas durante al menos dos años, de una manera tal que los efectos terapéuticos no son afectados.
Ejemplo 5
Jeringuilla con polvo:
1,00 mg de partículas de estradiol estériles y 20,0 mg de partículas de progesterona estériles, obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior, se mezclan asépticamente en un mezclador V, obteniendo una mezcla homogénea. El producto obtenido se deposita asépticamente en jeringuillas, usando una máquina de llenado - tapón para jeringuillas.
Vehículo acuoso
Se usan los siguientes componentes:
Figure imgf000008_0001
Todas las materias primas son de grado farmacéutico.
Se disuelven el polietilenglicol, el manitol y el polisorbato en agua para inyectables.
El pH de la disolución se ajusta a un valor entre 5,0 y 6,5. Esta disolución se esteriliza por filtración y se llena asépticamente con ella un vial en una máquina para este fin.
El producto, un polvo en dispersión, está compuesto de la jeringuilla con el polvo y el vial con el vehículo. Estos componentes se incorporan en un único producto en el momento de su administración.
Se consigue la obtención de una forma estable, lo que significa un compuesto inyectable, intramuscular o subcutáneo, de dosis única, que mantiene sus características físicas, fisico-químicas y microbiológicas durante al menos dos años, de una manera tal que los efectos terapéuticos no son afectados.
Estudios clínicos
Eficacia
Se llevó a cabo un estudio clínico de eficacia y seguridad en 103 mujeres peri- y post-menopáusicas con sintomatología vasomotora y vulvovaginal, administrando tres dosis en suspensión de microesferas de Estradiol:Colesterol/Progesterona diferentes, administradas cada 30 ± 3 días, durante 6 meses consecutivos:
0,5 mg de estradiol / 15 mg de Progesterona
1.0 mg de estradiol / 20 mg de Progesterona
1.0 mg de estradiol / 30 mg de Progesterona
Los resultados de eficacia y seguridad se presentan a continuación.
Efecto sobre los síntomas vasomotores
La eficacia de los tres niveles de dosis de Estradiol (E2)/Progesterona (P4): 0,5 mg de E2/15 mg de P4, 1 mg de E2/20 mg de P4, 1 mg de E2/30 mg de P4, administrados cada 30 ± 3 días, en el alivio de los síntomas vasomotores en frecuencia e intensidad (moderados y severos) en mujeres peri- y postmenopáusicas entre 40 y 65 años, fue evaluada en un estudio de 6 meses (n = 103). Los tres niveles de dosis evaluados no presentaron entre ellos diferencias estadísticamente significativas en la disminución en el número de sofocos en la tercera y sexta administración *, ** (p>0,05).
Tabla 2. Número, media y porcentaje en la disminución de los sofocos totales por tratamiento y dosis administrada.
Figure imgf000009_0001
Test de Friedman (p<0,05)
*p=0,056 tras la comparación de los tres grupos en la dosis 3.
**P=0,478 tras la comparación de los tres grupos en la dosis 6.
La intensidad de los sofocos evaluada en el mes 6 presentó una disminución estadísticamente significativa (p<0,05) a los tres niveles de dosis. En la evaluación a 3 meses, la disminución de sofocos moderados fue mayor en el tratamiento B (1,0 mg de E2/20 mg de P4) cuando se compara con los tratamientos A y C (0,5 mg de E2/15 mg de P4 y 1.0 mg de E2/30 mg de P4 respectivamente) (p<0,05). Al final del procedimiento, no hubo diferencia significativa entre los tres tratamientos con respecto a las proporciones de disminución.
Tabla 3. Cambio en la intensidad de los sofocos en evaluaciones basales, intermedias y finales en cada tipo de tratamiento.
Figure imgf000010_0002
Basal (-1 mes), intermedio (3er mes) y final (6° mes); Test de Friedman (p<0,05)
Efecto sobre los síntomas vulvovaginales
Los síntomas vulvovaginales disminuyeron considerablemente en los tres grupos (p<0,05).
La disuria desapareció en el grupo de 1 mg de Estradiol/30 mg de Progesterona (P4), aunque ello no fue estadísticamente relevante en el grupo de 1 mg de Estradiol (E2)/20 mg de Progesterona, probablemente porque en este grupo, a partir de la fase basal, la proporción fue más baja que en los grupos A y C. La dispareunia tuvo una importante disminución en el grupo B (1,0 mg de E2/20 mg de P4) (p<0,05). La proporción de voluntarias con sangrado post-coital fue baja en relación al resto de síntomas vulvovaginales en la fase basal, y desapareció totalmente en los tres grupos de tratamiento.
Tabla 4. Modificaciones en los síntomas de atrofia vulvovaginal.
Figure imgf000010_0001
Basal: -1 mes, int: 3 meses, final: 6 meses. Test de Cochran (p<0,05).
Calidad de vida
La evaluación de la calidad de vida se hizo mediante la Escala de Utian. Los resultados se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5. Evaluación de la calidad de vida (Escala de Utian)
Figure imgf000011_0001
Basal: (-1 mes), int: (3 meses), final: 6° mes). Test de Friedman (p<0,05).
La Calidad de Vida (escala de Utian) de los participantes mostró un aumento significativo (p<0,05) en los dominios ocupacionales (tratamientos A y C) y emocionales (tratamientos A y B), los dominios de salud y sexual no mostraron una mejora significativa (p>0,05).
Seguridad
En un estudio de monitorización a 6 meses llevado a cabo en 103 mujeres peri- y post-menopáusicas (con útero intacto) que fueron tratadas cada 30 ± 3 días con una inyección intramuscular de una suspensión acuosa de microesferas de Estradiol/Progesterona, la seguridad endometrial se evaluó usando los siguientes parámetros: grosor endometrial, identificado mediante ultrasonidos endovaginales, y biopsia endometrial.
Resultado de los estudios de ultrasonidos.
El grosor endometrial basal en el grupo peri-menopáusico fue 5,4 mm, y el valor final 4,9 mm. En el grupo post-menopáusico, el grosor endometrial basal fue 3,4 mm y el valor final 3,0 mm.
Resultado de la biopsia endometrial
Se llevaron a cabo un total de 55 biopsias endometriales, en las que, después de 6 meses de tratamiento continuo, no se encontró reporte histológico de hiperplasia endometrial.
La Tabla 6 presenta los resultados de esta evaluación.
Tabla 6. Incidencia de hiperplasia endometrial después de 6 meses de tratamiento. Población ITT.
Figure imgf000012_0002
Efecto sobre el patrón de sangrado o manchado uterino.
Los efectos de la suspensión inyectable de microesferas de Estradiol/Progesterona sobre el sangrado o manchado uterino se registraron durante 6 meses consecutivos en el diario de la paciente, y se reportaron en las visitas programadas. Los resultados se muestran en las Tablas 7 y 8.
En 58 mujeres peri-menopáusicas, la duración de los días de manchado/sangrado de su patrón basal, se mantuvo sin cambios en todos los ciclos de seis tratamientos con las tres dosis.
Tabla 7. Días de manchado/sangrado en cada evaluación por tipo de tratamiento en mujeres perimenopáusicas.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
De las 45 mujeres post-menopáusicas, el grupo que presentó la proporción más grande de episodios de manchado/sangrado fue el de las que recibieron el tratamiento de 1 mg de Estradiol/30 mg de Progesterona (6 de cada 15 mujeres) con duración de 15 días.
Tabla 8. Días de manchado/sangrado medios en cada evaluación por tipo de tratamiento en mujeres postmenopáusicas.
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Seguridad local y sistémica
Los tres tratamientos mostraron tolerabilidad local y sistémica exitosa después de la administración de 545 inyecciones mensuales. Los eventos adversos observados con frecuencia muy común (>10%) y común (>1%, <10%) se presentan en la Tabla 9.
La tolerabilidad local, el dolor en el sitio de inyección fue el evento clasificado como muy común, y la inflamación en el sitio de inyección se observó como un evento común en los tres tratamientos evaluados. En relación a los eventos sistémicos adversos, el dolor de cabeza, seguido de la mastalgia, fueron los eventos observados como muy comunes; la irritabilidad, náuseas, ansiedad y visión borrosa se observaron como eventos comunes en todo el estudio.
Tabla 9 Efectos secundarios con clasificación de muy comunes y comunes
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Resumen de eficacia y seguridad
Eficacia
Los resultados muestran que los tres tratamientos fueron eficaces para reducir los síntomas climatéricos en un periodo aproximado de 1 mes, dicha reducción se mantuvo con una tendencia descendente hasta el final del estudio.
La reducción de los síntomas vasomotores el final del sexto mes de tratamiento fue:
84% con la dosis de 0,5 mg de E2/15 mg de P4
89% con la dosis de 1 mg de E2/20 mg de P4
93% con la dosis de 1 mg de E2/30 mg de P4
El tratamiento con 1 mg de E2/20 mg de P4 mantuvo un mejor equilibrio de eficacia y seguridad en comparación con los otros dos tratamientos.
Los síntomas vulvovaginales mostraron tendencia a disminuir con los 3 tratamientos, con diferencia estadística significativa en el tratamiento con 1 mg de E2/20 mg de P4.
La Calidad de Vida (medida en la escala de UTLAN) de las mujeres que participaron en el estudio tiene una mejora significativa (p<0,05) en los dominios ocupacional (tratamientos A y C) y emocional (tratamientos A y B) y en el dominio de salud y sexo no hubo mejora significativa (p>0,05).
Seguridad
Se evaluó mediante el registro de patrones de manchado/sangrado y los efectos adversos reflejados en tolerabilidad; local, sistémica, y al cambio de las condiciones endometriales.
Las mujeres peri-menopáusicas conservaron un patrón menstrual normal con los tres tratamientos. La frecuencia de los episodios de manchado/sangrado disminuyó en el grupo de mujeres post-menopáusicas que recibieron el tratamiento con una dosis de 0,5 mg de E2/15 mg de P4 y 1,0 mg de E2/20 mg de P4 en comparación con la dosis de 1,0 mg de E2/30 mg de P4.
Los 3 tratamientos tienen tolerabilidad local y sistémica aceptable, evaluada en un total de 545 administraciones intramusculares.
En la evaluación de la tolerabilidad, el síntoma más común fue el dolor en el sitio de la aplicación, en el tratamiento de 1,0 mg de E2/30 mg de P4 en 6,29%, en el tratamiento de 1,0 mg de E2+20 mg de P4 en 5,26% y en el tratamiento de 0,5 mg de E2/15 mg de P4 en 4,1%, pero en ningún caso fue ello una razón para el abandono.
Los eventos adversos sistémicos con relación definida, 8 de 317 en total, representaron el 2,5% del total de los eventos registrados. En el primer lugar de frecuencia se registraron: Mialgia (3 de 317 = 0,95%) en referencia al grupo del abdomen/pélvico, y en segundo lugar mastalgia (2 de 317 = 0,63%), como los eventos más frecuentes con relación al Estradiol y Progesterona.
Los eventos que causaron el abandono del estudio fueron dolor de cabeza/trastornos visuales (4/103 voluntarias) y un caso de probable exacerbación de insuficiencia venosa.
No se observó compromiso de la salud endometrial con el uso de los tratamientos en la muestra analizada. La evaluación de la seguridad endometrial se llevó a cabo mediante ultrasonidos en una submuestra de voluntarias mediante biopsia endometrial. El resultado de los ultrasonidos mostró que el grosor endometrial medio fue inferior a 5 mm, tanto en las mujeres peri-menopáusicas como postmenopáusicas, y las biopsias endometriales no reportaron aparición de hiperplasia.
No se observó hiperplasia después de seis meses de administración continua de los tres tratamientos.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica parenteral en suspensión, de liberación sostenida, que contiene partículas de estradiol y progesterona suspendidas adecuadas para el reemplazo hormonal en hembras de mamíferos en dosis baja o ultrabaja, en la forma de una suspensión inyectable formada por partículas de estradiol, partículas de progesterona, un agente tensioactivo, un agente isosmótico, un agente para el aumento de la viscosidad y uno o más conservantes, caracterizada por que:
la formulación de dosis baja comprende entre 0,5 mg de estradiol y 75 mg de progesterona y 1,0 mg de estradiol y 20 mg de progesterona, y
la formulación de dosis ultrabaja comprende 0,25 a 0,50 mg de estradiol y 15,0 mg de progesterona.
2. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las partículas de estradiol son de un tamaño entre 1 y 100 micrómetros.
3. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las partículas de progesterona tienen un tamaño entre 1 y 100 micrómetros.
4. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el producto obtenido es una suspensión.
5. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en la que el producto se aplica en una forma farmacéutica parenteral.
6. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la forma farmacéutica parenteral es intramuscular.
7. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la forma farmacéutica parenteral es subcutánea.
8. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la forma farmacéutica parenteral es intradérmica.
9. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los agentes tensioactivos se seleccionan del grupo que consiste en: polisorbato 20, polisorbato 80, sulfosuccinato de dioctilsodio y aceite de ricino de polioxietileno.
10. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los agentes isosmóticos se seleccionan del grupo que consiste en: cloruro de sodio, lactosa, trehalosa, manitol, glicerina y sacarosa.
11. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los conservantes se seleccionan del grupo que consiste en: metilparabeno, propilparabeno, fenol, tiomersal, m-cresol, clorobutanol, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico y 2-fenoxietanol.
12. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los agentes para el aumento de la viscosidad se eligen del grupo que consiste en: carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 3350.
13. Una formulación farmacéutica parenteral de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el pH de la forma inyectable está entre 4 y 7.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY33103A (es) * 2009-12-15 2011-07-29 Techsphere S A De C V Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico
WO2017105512A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Proinvet Innovations S.A. Formulations and methods for controlling the reproductive cycle and ovulation
WO2026015620A1 (en) 2024-07-09 2026-01-15 Farmastar Llc Stable pharmaceutical formulations of progestogens

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3733407A (en) 1971-08-25 1973-05-15 Syntex Corp Menopause treatment
US4425339A (en) 1981-04-09 1984-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of menopausal symptoms
US4900734A (en) 1987-08-27 1990-02-13 Maxson Wayne S Novel pharmaceutical composition containing estradiol and progesterone for oral administration
US4945103A (en) 1989-01-17 1990-07-31 Michael Cohen Method of treating pre-menstrual syndrome
FR2663223B1 (fr) * 1990-06-14 1994-12-02 Af Aplicaciones Far Lab Forme galenique parenterale.
FR2663224B1 (fr) † 1990-06-14 1995-01-20 Applicationes Farmaceuticas Sa Forme galenique parenterale.
US6613757B1 (en) * 1994-09-22 2003-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
SE9403389D0 (sv) * 1994-10-06 1994-10-06 Astra Ab Pharmaceutical composition containing derivattves of sex hormones
US5514382A (en) 1994-10-17 1996-05-07 Sultenfuss; Sherry Daily vitamin and mineral supplement for women
FR2747042B1 (fr) * 1996-04-05 1998-06-05 Besins Iscovesco Lab Medicament a base de progesterone et d'oestradiol
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
FR2777784B1 (fr) * 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
EP1052980A1 (en) * 1998-10-09 2000-11-22 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Subcutaneous medroxyprogesterone acetate for treatment of menopause and endometriosis
AU5181200A (en) * 1999-06-04 2000-12-28 General Hospital Corporation, The Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use
US6495534B2 (en) * 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
CA2528545C (en) * 2003-06-13 2014-08-12 John Claude Savoir Process for the manufacture of stable shaped particles consisting of estradiol and cholesterol
TW200726473A (en) * 2005-06-28 2007-07-16 Wyeth Corp Compositions and methods for treatment of cycle-related symptoms
UY33103A (es) * 2009-12-15 2011-07-29 Techsphere S A De C V Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico

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Publication number Publication date
RU2582272C2 (ru) 2016-04-20
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