RS56142B1

RS56142B1 - Parenteralna farmaceutska formulacija u suspenziji, koja ima odloženo oslobađanje, sa niskom i ultraniskom dozom, u hormonskoj terapiji klimakteričnog sindroma

Info

Publication number: RS56142B1
Application number: RS20170622A
Authority: RS
Inventors: Uribe Juan Ángeles; Vilboeuf John Claude Savoir
Original assignee: Techsphere S A De Cv
Priority date: 2009-12-15
Filing date: 2010-12-14
Publication date: 2017-10-31
Also published as: RU2582272C2; PL2520301T5; WO2011074931A2; MX2012006604A; HRP20170962T4; CA2781999A1; WO2011074931A3; UY33103A; KR20120114269A; BR112012013823B1; AR079453A1; LT2520301T; SI2520301T1; CY1119169T1; ECSP12011934A; JP5900925B2; PL2520301T3; IL220422A; AU2010330982A1; JP2013513658A

Description

[0001] Opis pronalaska

[0003] OBLAST TEHNIKE

[0005] Parenteralna farmaceutska formulacija u suspenziji, koja ima odloženo oslobađanje, sa niskom i ultraniskom dozom, za terapeutsku primenu u hormonskoj terapiji u toku klimakteričnog sindroma.

[0007] Stanje tehnike

[0009] Klimakterični sindrom ili menopauza je fiziološka pojava koja karakteriše kraj reproduktivnog života kod žena i ona se pojavljuje univerzalno kod svih žena koje dođu u sredovečno doba. Globalno (muškarci i žene), u 1990. one su predstavljale 10% populacije na planeti (5-8% u slabije razvijenim zemljama i skoro 15% u industrijalizovanim zemljama. Hill, K.1996. The demography of menopause. Maturitas. tom 23, br.2: 113-127). Između 1990. i 2000. nekih 24.5 miliona žena je prolazilo kroz menopauzu svake godine samo u Kini; to je skoro 5 miliona godišnje. U 2020. godini ovaj broj će biti udvostručen, od čega će polovina tih žena biti u Aziji. Medijana starosti u kojoj se pojavljuje menopauza je u Evropi i Sjedinjenim Državama dostigla 50 godina (Ginsberg, J.1991. What determines the age at the menopause? Br. Med. J. tom 302, br.6788:1288-1289), dok je medijana starosti u Indiji i na Filipinima dostigla 44 godine (Goodman, M.J., et al.1985. Menarche, pregnancy, birth spacing and menopause among the Agta women foragers of Cagayan province, Luzon, the Philippines. Ann. Hum. Biol. tom 12, br.2: 169-177; Sharma, V.K., & Saxena, M. S.1987. Climacteric symptoms: A study in the Indian context. Maturitas. tom 3, br.1:11-20), a u Sjedinjenim Arapskim Emiratima je 48 godina (Rizk, D.E., et al.1998. The age and symptomatology of natural menopause among United Arab Emirates women. Maturitas tom 29, br.3: 197-202), isto kao u Turskoj, Izraelu, i najvećem delu Azije, Meksika, Nigerije i Gane (Khwak, K.T.1992, Epidemiology of the menopause, Br. Med. Bull. tom 48: 249-261). Menopauza je definisana kao trajni prestanak menstruacije zbog gubitka folikularne funkcije jajnika, a postoje mnogi simptomi koji su povezani sa njim, koji imaju različitu učestanost i ozbiljnost, među njima su vazomotorni simptomi, valunzi, noćno znojenje, vaginalna suvoća, loše raspoloženje, iritabilnost, anksioznost, depresija, nesanica, glavobolje, urinarni poremećaji, bol u zglobovima i zamor (Ringa, V.

[0010] 2000. Menopause and treatments. Quality of life research. tom 9: 695-707). Menopauza odgovara poslednjem menstrualnom periodu koji se događa zbog gubitka aktivnosti jajnika i identifikuje se kada protekne 12 meseci amenoreje (Malacara, J.M.2003. Menopausia: Nuevas evidencias, nuevos enigmas. Rev. Endocrinol y Nutr. Abr.-Jun. tom 11, br.2: 61-72). Ona se pojavljuje samo kod ljudske vrste, mada se kod nekih sisara, kao što su lavovi ili babuni, funkcija jajnika smanjuje (Packer, C., et al.

[0011] 1998. Reproductive cessation in female animals. Nature. tom 392: 807-811).

[0012] [0003] U lečenju simptomatologije i neugodnosti povezanih sa klimakterijumom se primenjuje hormonska zamena, međutim, takva lečenja su u korelaciji sa pojavom nekih oblika raka (Zárate A., & Hernández Valencia, M.2002. Terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopáusicas tratadas por cancer mamario. Rev Med. IMSS tom 40, br.5: 369-371; Cóppola, Francisco, et al.2004. La terapia hormonal en la postmenopausia y las promesas incumplidas. Rev. Méd. Uruguay. tom 20, br.2: 130-135; Schairer, C., et al.2000, Menopausal estrogen ad estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA. tom 283, br.4: 485-491), dok su se druge terapije pokazale manje efikasnim. Cilj efikasnog jedinjenja ili formulacije za željene svrhe je da se ostvari balans estradiola (molekula koji ima efikasno dejstvo u materici, tako da nastavi sa svojom funkcijom, što međutim izaziva povećanje rizika od obolevanja od raka materice), sa protektorom materice, kao što je progesteron (međutim, izgleda da on povećava mogućnost obolevanja od raka dojke), zbog čega mi razmatramo primenu niskih i ultra-niskih doza u zamenskoj terapiji.

[0013] Niske i ultra-niske doze estrogena. U aktuelnoj medicinskoj literaturi, ovaj izraz obuhvata bilo koji proizvod napravljen od estrogena, prirodnog ili sintetičkog, koji sadrži polovinu ili manje od količine koja se obično primenjuje za zamensku hormonsku terapiju, bilo oralno, ili transdermalno tokom klimakterijuma ili post-menopauze, dok su ultra-niske doze ekvivalentne četvrtini standardne doze, to jest, 1.0mg estradiola i 20.0mg progesterona za niske doze i, između 0.25 i 0.50 mg estradiola i 15.0 mg progesterona za ultra-niske doze (Velasco-Murillo V.2006. Estrógenos a dosis bajas y estrógenos de síntesis. ¿Opciones para el remplazo hormonal en el climaterio? Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2007; tom 45, br.4: 381-387. Carranza Lira, S.2008. Dosis baja de terapia hormonal durante el climaterio. Ginecol. Obstet. Mex. tom 76, br.5: 267-274). Hormonske doze od 1mg estradiola i 20mg progesterona, ili 0.5mg estradiola i 15 mg progesterona za intramuskularnu mesečnu administraciju, koje su predložene u ovom pronalasku, su usaglašene sa kriterijumima za niske doze za primenu u hormonskoj zamenskoj terapiji tokom klimakterijuma, za oba tipa hormona. Koristi od tretmana sa estrogenom u niskim dozama se mogu shvatiti na osnovu rezultata u Tabeli 1 u nastavku:

[0015] Tabela 1. Efektivnost i neželjeni efekti estrogena u standardnim i niskim dozama.

[0018]

[0021] (Velasco-Murillo V.2006. Op. Cit.)

[0022] Postoji nekoliko opcija za tretiranje i lečenje ovog problema, na primer, US patent 3733407 opisuje metod za hormonski zamenski metod radi ublažavanja ili sprečavanja simptoma menopauze, koji ima taj nedostatak što dnevna doza izaziva prekid tretmana od strane pacijenta.

[0023] US patent 4425339 opisuje metod tretmana za ublažavanje simptoma menopauze davanjem estrogena i progestogena u četvorofaznoj sekvenci, u periodu od 100 dana, zbog čega se pojavljuje sklonost prema prekidanju tretmana.

[0024] US patent 4900734 opisuje farmaceutska jedinjenja koja sadrže estradiol i progesteron za njihovu oralnu administraciju, pri čemu je estradiol sadržan u doziranom rastvoru koji sadrži suspenziju mikronizovanog progesterona koja se daje u jednoj kapsuli.

[0025] US patent 4945103 opisuje metod tretmana za žene sa premenstrualnim sindromom, putem administracije melatonina i progestogena, sa tim nedostatkom što mora da bude davana na dnevnoj osnovi, zbog čega se pojavljuje sklonost prema prekidanju tretmana.

[0026] US patent 5514382 opisuje mineralni i vitaminski suplement za dnevno davanje koji sadrži vitamin α-, p-karoten, nijacin, riboflavin, pantotensku kiselinu, piridoksin, biotin, aminobenzojevu kiselinu, inozitol, jod, gvožđe, magnezijum, mangan, molibden, selen cink i bioflavonoide radi ublažavanja simptoma menopauze, koji treba da se uzima svakog dana, zbog čega se pojavljuje sklonost prema prekidanju tretmana.

[0027] Cilj ovog pronalaska je da se realizuje efektivno farmaceutsko jedinjenje ili formulacija za terapeutsku primenu hormonske terapije kod žena sa matericom radi ublažavanja simptomatologije i neugodnosti povezanih sa klimakteričnim sindromom.

[0028] Sledeći cilj ovog pronalaska je da se realizuje efektivna farmaceutska formulacija za hormonsku terapeutsku primenu kod žena sa matericom, tokom tretiranja simptomatologije i ublažavanje neugodnosti povezanih sa klimakteričnim sindromom.

[0029] Sledeći cilj ovog pronalaska je da se realizuje efektivna farmaceutska formulacija za hormonsku terapiju kod žena sa matericom, za klimakterični sindrom, sa farmaceutskim oblikom koji omogućava usklađivanje tretmana, na primer, mesečno u slučaju transdermalne aplikacije.

[0030] Sledeći cilj ovog pronalaska je da se realizuje efektivna farmaceutska formulacija za hormonsku terapiju kod žena sa matericom za tretiranje simptomatologije i neugodnosti povezanih sa klimakteričnim sindromom, u niskim dozama da bi se minimizirao rizik od neželjenih efekata, kao što je rak dojke.

[0031] Sledeći cilj ovog pronalaska je da se realizuje efektivna farmaceutska formulacija za hormonsku terapiju kod žena sa matericom za tretiranje simptomatologije i neugodnosti povezanih sa klimakteričnim sindromom, u ultra-niskim dozama da bi se minimizirao rizik od nepoželjnih efekata, kao što je rak dojke.

[0032] Dodatni cilj ovog pronalaska je da se realizuje farmaceutsko jedinjenje ili formulacija koja se može primenjivati parenteralno, to jest intramuskularno ili subkutano.

[0034] Kratki opis slika nacrta

[0036]

[0037] Fig.1 je dijagram mesečne procene valunga u periodu od šest meseci.

[0038] Fig.2 je dijagram koji se odnosi na razvoj valunga tokom 6 meseci analize (ozbiljnih valunga). Fig.3 je dijagram koji se odnosi na razvoj valunga tokom 6 meseci analize (umerenih valunga).

[0040] DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0042] Predmetni pronalazak se sastoji od parenteralnog farmaceutskog jedinjenja ili formulacije koji se mogu davati intramuskularno u suspenziji, sa odloženim oslobađanjem, suspendovanih čestica estradiola i progesterona za hormonsku zamenu kod ženki sisara, u niskim i ultra-niskim dozama. Formulacija sadrži čestice estradiola u intervalu od 5 do 100 mikrometara, čestice progesterona od 5 do 100 mikrometara, surfaktant, sredstvo za ostvarivanje izosmotičnosti, sredstvo za povećanje viskoznosti i jedan ili više konzervanasa.

[0043] Bilo koji surfaktant koji može da modifikuje površinski napon se bira radi ovlaživanja hidrofobnih čestica estradiola i progesterona.

[0044] Sredstvo za ostvarivanje izosmotičnosti se bira samo ako može da obezbedi istu izotoničnost kao što je imaju ćelije.

[0045] Sredstvo za povećanje viskoznosti se bira samo ako može da obezbedi modifikaciju viskoznosti nosača tako da se čestice mogu suspendovati i resuspendovati.

[0046] Konzervans se bira samo ako može da inhibira rast mikroba.

[0047] Sredstvo za podešavanje pH se bira samo ako uravnotežava pH jedinjenja u fiziološkim uslovima.

[0048] Farmaceutsko jedinjenje se može davati injekcijom i oslobađa se odloženo tokom jednog meseca, zahvaljujući čemu bi doza mogla biti mesečna.

[0049] Jedinjenje je realizovano zahvaljujući primeni mikro-čestica kao što su one koje se dobijaju prema US patentu 2005/0025827, međutim u ovom slučaju je ovo mesečna terapija sa injektabilnim jedinjenjem u kome je ostvarena veličina esteridola i stabilnog progesterona od 5 do 100 mikrometara.

[0050] U nastavku smo dali na ilustrativan način, ali bez ograničavanja, niz primera fokusiranih na dobijanje proizvoda, oblik dobijanja čestica estradiola i progesterona za formulaciju, kao i na dobijanje injektabilne.

[0052] Primeri dobijanja čestica estradiola i progesterona.

[0054] Dobijanje čestica estradiola.

[0056] Estradiol se topi i atomizira centrifugiranjem u atomizeru sa zamrzavanjem na temperaturi između 165 i 190°C. U istoj opremi, formirane mikro kapljice se zamrzavaju na temperaturi između -20 i -5°C.

[0057] Dobijene čvrste čestice se kristalizuju u skladu sa postupkom koji je opisan u prijavi patenta US 2005/0025827, čime se dobijaju stabilni oblici od ovog aktivnog principa.

[0058] Posle toga, dobijene čvrste čestice se klasifikuju pomoću ultrazvučnog sita na osnovu svog prečnika, pri čemu se smatra da je adekvatno da one imaju veličinu između 1 i 100 mikrometara.

[0059] Čestice dobijene u prethodnom koraku se sterilizuju sa sa etilen oksidom.

[0061] Dobijanje čestica progesterona.

[0063] Progesteron se topi i atomizira centrifugiranjem, u atomizeru sa zamrzavanjem, na temperaturi između 130 i 170°C. U istoj opremi, formirane mikro kapljice se zamrzavaju na temperaturi između 60 i -20°C.

[0064] Dobijene čvrste čestice se klasifikuju pomoću ultrazvučnog sita na osnovu svog prečnika, pri čemu se smatra da je adekvatno da one imaju veličinu između 1 i 100 mikrometara.

[0065] Posle toga se čestice od interesa kristalizuju u peći, na temperaturi između 50 i 105°C, čime se dobijaju stabilni oblici od ovog aktivnog principa.

[0066] Čestice dobijene u prethodnom koraku se sterilizuju sa etilen oksidom.

[0067] Da bi se dobio finalni proizvod, ove stabilne čestice estradiola i progesterona se mešaju sa surfaktantom, sredstvom za ostvarivanje izosmotičnosti i konzervansom, u poželjnom modalitetu, kao što je prikazano u sledećim primerima.

[0068] Upotrebljene komponente bi mogle biti:

[0070]

[0073] Primeri formulacija koje sadrže estradiol i progesteron

[0075] Primer 1.

[0077] Špric sa praškom:

[0079] 0.25 mg sterilnih čestica estradiola i 1.50 mg sterilnih čestica progesterona dobijenih u skladu sa prethodnom procedurom, se mešaju aseptično u V mikseru, posle dobijanja homogene smeše. Dobijeni proizvod se aseptično deponuje u špriceve, uz korišćenje mašine za punjenje špriceva i stavljanje čepova.

[0081] Vodeni nosač

[0083] je napravljen od sledećih komponenata:

[0084]

[0087] Sve sirovine su imale farmaceutski stepen čistoće.

[0088] Parabeni su rastvoreni u vodi za injekcije, vreloj, a u istom rastvoru su onda rastvoreni manitol i natrijum karboksimetil celuloza.

[0089] Polisorbat je odvojeno rastvoren u vodi za injekcije, pa su oba rastvora sjedinjena.

[0090] pH rastvora je podešen na vrednost između 5.0 i 6.5. Ovaj rastvor je sterilizovan filtriranjem, pa su njime aseptično napunjene bočice u mašini za ovu svrhu.

[0091] Proizvod, prašak za disperziju, se sastoji od šprica sa praškom i bočice sa nosačem. Ove komponente se spajaju u samo jedan proizvod u momentu njegove administracije.

[0092] Ostvareno je dobijanje stabilnog oblika, što znači injektabilnog jedinjenja, intramuskularno ili subkutano, sa samo jednom dozom koja zadržava svoje fizičke, fiziko-hemijske i mikrobiološke karakteristike tokom najmanje dve godine, tako da to ne utiče na terapeutske efekte.

[0094] Primer 2.

[0096] Špric sa praškom: 0.50 mg sterilnih čestica estradiola i 15.0 mg sterilnih čestica progesterona dobijenih u skladu sa prethodnom procedurom, se mešaju aseptično u V mikseru, posle dobijanja homogene smeše. Dobijeni proizvod se aseptično deponuje u špriceve, uz korišćenje mašine za punjenje špriceva i stavljanje čepova.

[0098] Vodeni nosač.

[0100] Bile su upotrebljene sledeće komponente:

[0103]

[0104] Sve sirovine su imale farmaceutski stepen čistoće.

[0105] Parabeni su rastvoreni u vodi za injekcije, vreloj, a u istom rastvoru su onda rastvoreni manitol i natrijum karboksimetil celuloza.

[0106] Polisorbat je odvojeno rastvoren u vodi za injekcije, pa su oba rastvora sjedinjena.

[0107] pH rastvora je podešen na vrednost između 5.0 i 6.5. Ovaj rastvor je sterilizovan filtriranjem, pa su njime aseptično napunjene bočice u mašini za ovu svrhu.

[0108] Proizvod, prašak za disperziju, se sastoji od šprica sa praškom i bočice sa nosačem. Ove komponente se spajaju u samo jedan proizvod u momentu njegove administracije. Ostvareno je dobijanje stabilnog oblika, što znači injektabilnog jedinjenja, intramuskularno ili subkutano, sa samo jednom dozom koje zadržava svoje fizičke, fiziko-hemijske i mikrobiološke karakteristike tokom najmanje dve godine, tako da to ne utiče na terapeutske efekte.

[0110] Primer 3.

[0112] Špric sa praškom:

[0114] 1.00 mg sterilnih čestica estradiola i 20.0 mg sterilnih čestica progesterona dobijenih u skladu sa prethodnom procedurom, se mešaju aseptično u V mikseru, posle dobijanja homogene smeše. Dobijeni proizvod se aseptično deponuje u špriceve, uz korišćenje mašine za punjenje špriceva i stavljanje čepova.

[0116] Vodeni nosač.

[0118] Bile su upotrebljene sledeće komponente:

[0121]

[0124] Sve sirovine su imale farmaceutski stepen čistoće.

[0125] Parabeni su rastvoreni u vodi za injekcije, vreloj, a u istom rastvoru su onda rastvoreni manitol i natrijum karboksimetil celuloza.

[0126] Polisorbat je odvojeno rastvoren u vodi za injekcije, pa su oba rastvora sjedinjena.

[0127] pH rastvora je podešen na vrednost između 5.0 i 6.5. Ovaj rastvor je sterilizovan filtriranjem, pa su njime aseptično napunjene bočice u mašini za ovu svrhu.

[0128] Proizvod, prašak za disperziju, se sastoji od šprica sa praškom i bočice sa nosačem. Ove komponente se spajaju u samo jedan proizvod u momentu njegove administracije.

[0129] Ostvareno je dobijanje stabilnog oblika, što znači injektabilnog jedinjenja, intramuskularno ili subkutano, sa samo jednom dozom, koje zadržava svoje fizičke, fiziko-hemijske i mikrobiološke karakteristike tokom najmanje dve godine, tako da to ne utiče na terapeutske efekte.

[0131] Primer 4.

[0133] Špric sa praškom:

[0135] 0.25 mg sterilnih čestica estradiola i 15.0 mg sterilnih čestica progesterona dobijenih u skladu sa prethodnom procedurom, se mešaju aseptično u V mikseru, posle dobijanja homogene smeše. Dobijeni proizvod se aseptično deponuje u špriceve, uz korišćenje mašine za punjenje špriceva i stavljanje čepova.

[0137] Vodeni nosač.

[0139] Bile su upotrebljene sledeće komponente:

[0142]

[0145] Sve sirovine su imale farmaceutski stepen čistoće.

[0146] Polietilen glikol, manitol i polisorbat su rastvoreni u vodi za injekcije.

[0147] pH rastvora je podešen na vrednost između 5.0 i 6.5. Ovaj rastvor je sterilizovan filtriranjem, pa su njime aseptično napunjene bočice u mašini za ovu svrhu.

[0148] Proizvod, prašak za disperziju, se sastoji od šprica sa praškom i bočice sa nosačem. Ove komponente se spajaju u samo jedan proizvod u momentu njegove administracije.

[0149] Ostvareno je dobijanje stabilnog oblika, što znači injektabilnog jedinjenja, intramuskularno ili subkutano, sa samo jednom dozom, koje zadržava svoje fizičke, fiziko-hemijske i mikrobiološke karakteristike tokom najmanje dve godine, tako da to ne utiče na terapeutske efekte.

[0151] Primer 5.

[0153] Špric sa praškom:

[0154] 1.00 mg sterilnih čestica estradiola i 20.0 mg sterilnih čestica progesterona dobijenih u skladu sa prethodnom procedurom, se mešaju aseptično u V mikseru, posle dobijanja homogene smeše. Dobijeni proizvod se aseptično deponuje u špriceve, uz korišćenje mašine za punjenje špriceva i stavljanje čepova.

[0156] Vodeni nosač.

[0158] Bile su upotrebljene sledeće komponente:

[0161]

[0164] Sve sirovine su imale farmaceutski stepen čistoće.

[0165] Polietilen glikol, manitol i polisorbat su rastvoreni u vodi za injekcije.

[0166] pH rastvora je podešen na vrednost između 5.0 i 6.5. Ovaj rastvor je sterilizovan filtriranjem, pa su njime aseptično napunjene bočice u mašini za ovu svrhu.

[0167] Proizvod, prašak za disperziju, se sastoji od šprica sa praškom i bočice sa nosačem. Ove komponente se spajaju u samo jedan proizvod u momentu njegove administracije.

[0168] Ostvareno je dobijanje stabilnog oblika, što znači injektabilnog jedinjenja, intramuskularno ili subkutano, sa samo jednom dozom, koje zadržava svoje fizičke, fiziko-hemijske i mikrobiološke karakteristike tokom najmanje dve godine, tako da to ne utiče na terapeutske efekte.

[0170] KLINIČKE STUDIJE

[0172] Efektivnost

[0174] Klinička studija efektivnosti i bezbednosti je bila izvedena na 103 žene u peri- i post-menopauzi sa vazomotornom i vulvovaginalnom simptomatologijom, kojima su davane tri suspenzije mikrosfera sa različitim dozama estradiola: holesterola/progesterona, koje su davane svakih 30 ± 3 dana, tokom 6 uzastopnih meseci:

[0176] 0.5 mg estradiola/ 15 mg progesterona

[0177] 1.0 mg estradiola/ 20 mg progesterona

[0178] 1.0 mg estradiola/ 30 mg progesterona

[0180] Rezultati efektivnosti i bezbednosti su prikazani u nastavku.

[0181] Efekat na vazomotorne simptome.

[0183] Efektivnost tri nivoa doza estradiola (E2)/progesterona (P4): 0.5mg E2/15 mg P4, 1 mg E2/20 mg P4, 1 mg E2/30 mg P4, davanih svakih 30 ± 3 dana, u ublažavanju vazomotornih simptoma po učestanosti i intenzitetu (umereni i ozbiljni) kod žena u peri- i post-menopauzi starosti između 40 i 65 godina, je bila evaluirana u 6-mesečnoj studiji (n= 103). Tri evaluirana nivoa doza nisu prezentovala, međusobne, statističke razlike u povećanju broja valunga za treću i šestu administraciju *, * (p>0.05).

[0184]

[0185] Intenzitet valunga evaluiranih u 6. mesecu je prezentovao statistički značajno smanjenje (p<0.05) za ova tri nivoa doza. Kod evaluacije u 3. mesecu, smanjenje umerenih valunga je bilo veće u tretmanu B (1.0 mg E2/20 mg P4) kada je upoređeno sa tretmanima A i C (0.5mg E2/15mg P4 i 1.0mg E2/ 30mg P4, respektivno) (p≤0.05).

[0186] Na kraju procesa, nije bilo značajne razlike između tri tretmana u pogledu proporcija smanjenja.

[0187]

[0188]

[0189] Efekat na vulvovaginalne simptome

[0191] Vulvovaginalni simptomi su se značajno smanjili u tri grupe (p<0.05).

[0192] Disurija je nestala u grupi sa 1mg estradiola/ 30 progesterona (P4)m, mada nije bila statistički relevantna u grupi sa 1mg estradiola (E2)/ 20mg progesterona, verovatno zato što je u ovoj grupi, od osnovnog stadijuma, njen udeo bio manji nego u grupama A i C.

[0193] Dispareunija je imala bitno smanjenje u grupi B (1.0 mg E2/20mg P4) (p<0.05).

[0194] Udeo dobrovoljaca sa post-koitalnim krvarenjem je bio nizak u poređenju sa preostalim vulvovaginalnim simptomima u osnovnom stadijumu i potpuno je nestao u sve tri tretirane grupe.

[0195]

[0196] Kvalitet života

[0197] Evaluacija kvaliteta života je bila izvršena pomoću Utian skale. Rezultati su prezentovani u Tabeli 5.

[0198]

[0199] Kvalitet života (Utian Scale) učesnica je pokazao značajno poboljšanje (p<0.05) u profesionalnom (tretmani A i C) i emocionalnom (tretmani A i B) domenu, dok se kod zdravstvenog i seksualnog domena nije pokazalo značajno poboljšanje (p>0.05).

[0201] Bezbednost

[0203] U pratećoj studiji koja je bila izvedena posle 6 meseci na 103 žene u peri- i post-menopauzi (sa intaktnom matericom) koje su bile tretirane svakih 30 ± 3 dana sa IM injekcijom vodene suspenzije mikrosfera estradiola/progesterona, endometrijalna bezbednost je bila evaluirana korišćenjem sledećih parametara: debljine endometrijuma koja je identifikovana pomoću endovaginalnog ultrazvuka i endometrijalne biopsije.

[0205] Rezultat ultrazvučnih studija.

[0207] Osnovna debljina endometrijuma u peri-menopauzalnoj grupi je bila 5.4mm, a finalna vrednost 4.9mm. U postmenopauzalnoj grupi, osnovna debljina endometrijuma je bila 3.4mm, a finalna vrednost 3.0mm.

[0209] Rezultat endometrijalne biopsije

[0211] Bilo je izvršeno ukupno 55 endometrijalnih biopsija, posle 6 meseci kontinualnog tretmana, nije nađen histološki izveštaj o hiperplaziji endometrijuma.

[0212] Tabela 6 predstavlja rezultate ove evaluacije.

[0214] Tabela 6. Pojava endometrijalne hiperplazije posle 6 meseci tretmana. ITT populacija.

[0216]

[0219] Efekat na materično krvarenje iz materice ili izgled mrlja.

[0220] Efekti injektabilne suspenzije mikrosfera estradiola/progesterona na materično krvarenje ili izgled mrlja su bili registrovani tokom 6 uzastopnih meseci u kartonima pacijenata i beleženi su u programiranim vizitama. Rezultati su prikazani u Tabelama 7 i 8.

[0221] Kod 58 žena u peri-menopauzi, trajanje dana sa pojavom mrlja/krvarenja sa njihovim osnovnim izgledom se zadržalo bez promena tokom šest ciklusa tretmana sa tri doze.

[0222]

[0223] Od 45 žena u post-menopauzi, grupa koja je predstavljala najveći udeo sa epizodama pojave mrlja/krvarenja su bile one koje su dobile tretman od 1 mg estradiola/30mg progesterona (6 od svakih 15 žena) sa trajanjem od 15 dana.

[0225] Tabela 8. prosečni broj dana sa pojavom mrlja/krvarenja u svakoj evaluaciji po tipu tretmana kod žena u post-menopauzi.

[0227]

[0230] Lokalna i sistemska bezbednost

[0232] Tri tretmana su ispoljila uspešnu lokalnu i sistemsku tolerabilnost posle administracije 545 mesečnih injekcija. Nepoželjne pojave koje su bile uočene sa veoma uobičajenom (≥ 10%) i uobičajenom učestanosti (≥ 10%, <10%) su prikazani u Tabeli 9.

[0233] Lokalna tolerabilnost, bol na mestu injekcije je bio pojava koja je klasifikovana kao veoma uobičajena i zapaljenje na mestu injekcije je bilo uočeno kao uobičajena pojava u tri evaluirana tretmana.

[0234] Što se tiče nepoželjnih sistemskih pojava, tokom studije su kao veoma uobičajene pojave bile uočene glavobolja praćena mastalgijom, dok su kao uobičajene pojave bile uočene iritabilnost, mučnina, anksioznost i zamućenje vida.

[0236] Tabela 9 neželjeni efekti sa klasifikacijom na veoma uobičajene i uobičajene

[0238]

[0239]

[0242] REZIME EFEKTIVNOSTI I BEZBEDNOSTI

[0244] Efektivnost

[0246] Rezultati prikazuju da su sva tri tretmana bila efektivna za smanjenje simptoma klimakterijuma u aproksimativnom periodu od 1 meseca, pri čemu se pomenuto smanjenje zadržalo sa opadajućom tendencijom sve do kraja studije.

[0247] Smanjenje vazomotornih simptoma na kraju šest meseci tretmana je bilo:

[0249] 84% sa dozom od 0.5 mg E2/15 mg P4

[0250] 89% sa dozom od 1mg E2/20 mg P4

[0251] 93% sa dozom od 1mg E2/30 mg P4

[0253] Tretman sa 1 mg E2/20 mg P4 je održao bolji balans efektivnosti i bezbednosti u poređenju sa druga dva tretmana.

[0254] Vulvovaginalni simptomi su ispoljili tendenciju da se smanje sa 3 tretmana, sa značajnom statističkom razlikom za tretman sa 1mg E2/20mg P4.

[0255] Kvalitet života (meren na UTLAN skali) žena koje su učestvovale u studiji je imao značajno poboljšanje (p<0.05) u profesionalnom (tretmani A i C) i emocionalnom (tretmani A i B) domenu, a u zdravstvenom i seksualnom domenu nije bilo značajnog poboljšanja (p>0.05).

[0257] Bezbednost

[0258] Bila je evaluirana beleženjem izgleda stvaranja mrlja/krvarenja i neželjenih efekata koji su se odrazili na tolerabilnost; lokalnu, sistemsku i promenu endometrijalnih uslova.

[0259] Žene u peri-menopauzi su sačuvale normalnu menstrualnu šemu sa tri tretmana. Učestanost epizoda stvaranja mrlja/krvarenja se smanjila u grupi žena u post-menopauzi koje su dobile tretman sa dozom od 0.5mg E2/15mg P4 i 1.0mg E2/20 mg P4 u poređenju sa dozom od 1.0 mg E2/30 mg P4.

[0260] 3 tretmana su imala prihvatljivu lokalnu i sistemsku tolerabilnost, što je bilo evaluirano u ukupno 545 intramuskularnih administracija.

[0261] Pri evaluaciji tolerabilnosti, najčešći simptom je bio bol na mestu aplikacije, za tretman sa 1.0mg E2/30 mg P4 kod 6.29%, za tretman sa 1.0mg E2+20mg P4 kod 5.26% i za tretman sa 0.5mg E2/15mg P4 kod 4.1%, ali ni jedan slučaj nije bio razlog za odustanak.

[0262] Sistemske neželjene pojave nedvosmisleno povezane , 8 od ukupno 317, predstavljale su 2.5 % od ukupnog broja zabeleženih pojava. Na prvom mestu po učestanosti su bili registrovani: mijalgija (3 od 317= 0.95%) iz abdomensko/pelvične grupe i na drugom mestu mastalgija (2 od 317=0.63%), kao najčešće pojave u vezi estradiola i progesterona.

[0263] Pojave koje su izazvale napuštanje su bile glavobolja/poremećaji vida (4/103 dobrovoljaca) i jedan slučaj mogućeg pogoršanja venske insuficijencije.

[0264] Nije bilo uočeno kompromitovanje endometrijalnog zdravlja pri primeni tretmana u analiziranom uzorku. Evaluacija endometrijalne bezbednosti je bila izvršena pomoću ultrazvuka na podskupu uzorka dobrovoljaca na osnovu endometrijalne biopsije. Rezultat ultrazvuka je pokazao da je prosečna debljina endometrijuma bila manja od 5mm i kod žena u perimenopauzi, i kod žena u post-menopauzi, a u prezentovanim endometrijalnim biopsijama nije bilo pojave hiperplazije.

[0265] Hiperplazija nije bila uočena posle šest meseci kontinualne administracije tri tretmana.

Claims

1. Patentni zahtevi

1. Parenteralna farmaceutska formulacija u suspenziji, sa odloženim oslobađanjem, koja sadrži suspendovane čestice estradiola i progesterona koje su podesne za hormonsku zamenu kod ženki sisara sa niskom ili ultraniskom dozom, u obliku injektabilne suspenzije formirane od čestica estradiola, čestica progesterona, surfaktanta, sredstva za podešavanje izosmotičnosti, sredstva za povećanje viskoznosti i jednog ili više konzervanasa, naznačena time što:

formulacija sa niskom dozom sadrži između 0.5mg estradiola i 75mg progesterona do 1.0 mg estradiola i 20 mg progesterona, a

formulacija sa ultraniskom dozom sadrži od 0.25 do 0.50mg estradiola i 15.0mg progesterona.

2. Parenteralai farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, pri čemu čestice estradiola imaju veličinu između 1 i 100 mikrometara.

3. Parenteralai farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, pri čemu čestice progesterona imaju veličinu između 1 i 100 mikrometara.

4. Parenteralai farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, pri čemu je dobijeni proizvod suspenzija.

5. Parenteralai farmaceutska formulacija prema zahtevima 1 do 4, pri čemu se proizvod primenjuje u parenteralnom farmaceutskom obliku.

6. Parenteralai farmaceutska formulacija prema zahtevu 5, pri čemu je parenteralni farmaceutski oblik intramuskularni.

7. Parenteralai farmaceutska formulacija prema zahtevu 5, pri čemu je parenteralni farmaceutski oblik subkutani.

8. Parenteralai farmaceutska formulacija prema zahtevu 5, pri čemu je parenteralni farmaceutski oblik intradermalni.

9. Parenteralai farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, pri čemu su surfaktanti izabrani iz grupe koja se sastoji od: polisorbata 20, polisorbata 80, dioktil natrijum sulfosukcinata i polioksietilenovanog ricinusovog ulja.

10. Parenteralai farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, pri čemu su sredstva za podešavanje izosmotičnosti izabrana iz grupe koja se sastoji od: natrijum hlorida, laktoze, trehaloze, manitola, glicerina i saharoze.

11. Parenteralai farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, pri čemu su konzervansi izabrani iz grupe koja se sastoji od: metilparabena, propilparabena, fenola, tiomerzala, m-krezola, hlorobutanola, benzalkonijum hlorida, benzil alkohola i 2-fenoksietanola.

12. Parenteralna farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, pri čemu su sredstva za povećanje viskoznosti izabrana iz grupe koja se sastoji od:

natrijum karboksimetil celuloze, polietilen glikola 300, polietilen glikola 400, polietilen glikola 3350.

13. Parenteralna farmaceutska formulacija prema zahtevu 12, pri čemu je pH injektabilnog oblika između 4 i 7.

14. Proces za dobijanje čestica estradiola, pri čemu proces sadrži:

topljenje i atomizaciju estradiola centrifugiranjem u atomizeru za raspršivanje u struji hladnog vazduha između 165 i 190°C;

u istoj opremi, formirane mikro kapljice se zamrzavaju na temperaturi između -20 i -5°C; kristalizaciju dobijenih čvrstih čestica;

klasifikaciju dobijenih čvrstih čestica prema veličini kroz ultrazvučno sito i izdvajanje onih čvrstih čestica koje imaju veličinu između 1 i 100 mikrometara; i,

sterilizaciju čestica dobijenih u prethodnom koraku sa etilen oksidom.

15. Proces za dobijanje čestica progesterona, pri čemu proces sadrži:

topljenje i atomizaciju progesterona centrifugiranjem u atomizeru za raspršivanje u struji hladnog vazduha na temperaturi između 130 i 170°C;

u istoj opremi, formirane mikro kapljice se zamrzavaju na temperaturi između -60 i -20°C; klasifikaciju dobijenih čvrstih čestica prema veličini kroz ultrazvučno sito i

izdvajanje onih čvrstih čestica koje imaju veličinu između 1 i 100 mikrometara; i, kristalizaciju čestica od interesa u peći na temperaturi između 50 i 105°C; i,

sterilizaciju čestica dobijenih u prethodnom koraku sa etilen oksidom.

16. Procesi prema zahtevu 14 ili zahtevu 15, pri čemu se ove stabilne čestice estradiola i progesterona mešaju sa surfaktantom, sredstvom za podešavanje izosmotičnosti i konzervansom.

17. Proces prema zahtevu 16, pri čemu su komponente jedna ili više od sledećih:

A. surfaktant: polisorbat 20, polisorbat 80, dioktil natrijum sulfosukcinat i/ili polioksietilenovano ricinusovo ulje;

B. sredstvo za podešavanje izosmotičnosti: natrijum hlorid, laktoza, trehaloza, manitol, glicerin i/ili saharoza;

C. konzervans: metilparaben, propilparaben, fenol, tiomerzal, m-krezol, hlorobutanol, benzalkonijum hlorid, benzil alkohol i/ili 2-fenoksietanol.