ES2976468T3 - Sal de treprostinil erbumina - Google Patents

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Abstract

Se describen una nueva sal de treprostinil y métodos para su preparación y uso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal de treprostinil erbumina
La presente invención proporciona una nueva sal de treprostinil y formas cristalinas de la misma.
Treprostinil (N° CAS 81846-19-7), cuyo nombre químico es ácido (1R,2R,3aS,9aSH[2,3,3a,4,9,9a-Hexahidro-2-hidroxi-1-[(3S)-3-hidroxioctil]-1H-benz[f]inden-5-il]oxi]ácido tiene la siguiente fórmula:
Tiene un peso molecular de 390,5 y una fórmula molecular de C23H34O5.
El treprostinil es el principio activo de Remodulin®, Tyvaso®y Orenitran™, que están indicados para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con el fin de disminuir los síntomas asociados al ejercicio (Remodulin®) y mejorar la capacidad de ejercicio (Tyvaso®y Orenitran™). Tyvaso®y Orenitran™ son, respectivamente, formas de dosificación inhalatoria y oral, y Remodulin® está indicado para uso subcutáneo o intravenoso en infusión continua.
Las formulaciones actualmente aprobadas de treprostinil incluyen la sal sódica y el ácido libre, pero la estabilidad física y química de estas formas de treprostinil, son sensibles a las condiciones en las que se prueban, almacenan y utilizan, particularmente en términos de estabilidad térmica e higroscopicidad, y por lo tanto requieren procesos y equipos específicos, incluyendo rígidos controles de temperatura y humedad.
Por lo tanto, existe la necesidad de formas mejoradas de treprostinil con propiedades superiores que no requieran controles ambientales tan rígidos.
Se han realizado esfuerzos previos para identificar formas mejoradas de treprostinil. Por ejemplo, La patente estadounidense número 8.252.839 describe una sal dietanolamina de treprostinil, y afirma que los compuestos descritos en ella tienen una biodisponibilidad oral mejorada que las formas de ácido libre o sal. Del mismo modo, la patente estadounidense número 8.350.079 describe una forma monohidratada de treprostinil hecha de sal dietanolamina que se afirma que proporciona una estabilidad mejorada a temperatura ambiente. Finalmente, la patente estadounidense número 9.701.611 describe las sales metálicas del Grupo IA o IIA del treprostinil y afirma que dichas sales tienen una solubilidad mejorada.
No obstante, sigue existiendo la necesidad de nuevas formas de treprostinil con propiedades físicas superiores, y que puedan manipularse, almacenarse y utilizarse en entornos analíticos y/o de fabricación sin necesidad de controles medioambientales excesivamente gravosos.
Debido a la sensibilidad del ácido libre de treprostinil y de la sal sódica de treprostinil - las dos formas físicas más comunes de treprostinil - a las condiciones ambientales, se emprendieron esfuerzos para identificar una forma de treprostinil con propiedades físicas superiores. Se descubrió que la sal de treprostinil erbumina tiene unas propiedades físicas sorprendentemente superiores, incluida una menor sensibilidad a la humedad y una mayor estabilidad térmica. La mayor estabilidad térmica de la sal de erbumina permite un mejor rendimiento en condiciones de secado y simplifica el envío, el almacenamiento y el análisis.
En un aspecto, la presente invención proporciona sal de treprostinil erbumina que tiene la siguiente estructura:
En otra realización, la presente invención proporciona sal de treprostinil erbumina en forma cristalina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRX) obtenido a partir de una fuente CuKa (A = 1,54060 A) que comprende picos a 5,1° y al menos uno de 10,2°, 20,5° y 6,8° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2°.
En otra realización, la presente invención proporciona sal de treprostinil erbumina en forma cristalina caracterizada por un patrón de DRX obtenido a partir de una fuente CuKa (A = 1,54060 A) que comprende picos a 5,1° y a cada uno de 10,2°, 20,5° y 6,8° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2°.
En otra realización, la presente invención proporciona sal de treprostinil erbumina en forma cristalina caracterizada por un patrón de DRX obtenido a partir de una fuente CuKa (A = 1,54060 A) que comprende picos a 5,1°, 10,2°, 20,5°, 6,8° y al menos uno de 13,7 °, 14,5 °, 16,3 °, 18,7 °, 19,6 ° y 21,5 ° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2°.
En otra realización, la presente invención proporciona sal de treprostinil erbumina en forma cristalina caracterizada por un patrón de DRX obtenido a partir de una fuente CuKa (A = 1,54060 A) que comprende picos a 5,1°, 10,2°, 20,5°, 6,8°, 13,7 °, 14,5 °, 16,3 °, 18,7 °, 19,6 ° y 21,5 ° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2°.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las sales de treprostinil erbumina descritas anteriormente y al menos uno de un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además una sustancia adicional con actividad farmacológica. En ciertas realizaciones, la sustancia adicional con actividad farmacológica es una insulina. En ciertas realizaciones, la insulina es insulina lispro.
En otro aspecto, la presente invención proporciona sales de treprostinil erbumina para su uso en el tratamiento o prevención de la hipertensión.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de las sales de treprostinil erbumina descritas anteriormente en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la hipertensión.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de las sales de treprostinil erbumina descritas anteriormente como estándar de referencia para determinar la potencia del treprostinil en una composición que comprende treprostinil.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de fabricación de la sal de treprostinil erbumina de cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente que comprende:
a) Poner en contacto el ácido libre de treprostinil con un antidisolvente para crear una suspensión;
b) poner en contacto la suspensión con una solución que comprenda t-butilamina (erbumina); y
c) aislar la sal sólida de treprostinil erbumina resultante.
FIG. 1: Superposición de los termogramas de análisis termo gravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC) de treprostinil erbumina.
FIG. 2: Superposición de los termogramas de análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC) del ácido libre de treprostinil.
FIG. 3: Isoterma dinámica de sorción/resorción de vapor de la sal de treprostinil erbumina.
FIG. 4: Isoterma dinámica de sorción/resorción de vapor de la sal sódica de treprostinil.
Como se ha señalado anteriormente, el treprostinil es el agente activo aprobado en varios productos aprobados para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. El treprostinil también se ha descrito para su uso en otras áreas terapéuticas, incluida la mejora de las funciones renales (véase Patente estadounidense número 7.199.157), el tratamiento de lesiones isquémicas (véase la Patente estadounidense número 8.765.813), el tratamiento de las úlceras neuropáticas del pie diabético (véase la Patente estadounidense número 8.563.614), el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial y el asma (Solicitud de EE.UU. número 2014018431), y el tratamiento de la vasculopatía (véase la solicitud de EE.UU. número 2014193379).
También se ha descrito que el treprostinil es capaz de acelerar el perfil de tiempo de acción de una insulina (véase la Patente estadounidense número 9.439.952). Cuando se utiliza aquí, el término "insulina" se refiere a la insulina humana, bovina o porcina, o a cualquier análogo o derivado de las mismas, incluidos los análogos de insulina de acción rápida insulina lispro, insulina aspart e insulina glulisina.
Erbumina (Número CAS 107133-36-8), que también puede denominarse t-butilamina, tiene la fórmula (CH3)3CNH2, una masa molar de 73,14 y la siguiente estructura:
La sal de treprostinil erbumina de la presente invención tiene la siguiente estructura:
Se reconocerá que la sal de treprostinil erbumina de la presente invención puede ser adecuada para su uso en cualquiera de los contextos descritos anteriormente.
Además, en vista de su reducida sensibilidad a la humedad, la sal de treprostinil erbumina de la presente invención también es útil como patrón de referencia para su uso en el análisis de una muestra que comprenda cualquier forma de treprostinil.
Ejemplos
Preparación de ácido 2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hidroxM-[(3S)-3-hidroxioctíl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[g]naftalen-5-il]oxi] acético t-butilamina (Treprostinil erbumina)
Se añade ácido libre de treprostinil (100 mg) a acetona (2 mL) mientras se agita a temperatura ambiente. La suspensión se calienta a 50°C. En un recipiente aparte, se mezcla t-butilamina (26 mg, 1,4 equiv) con acetona (1 mL). La solución de base se añade gota a gota y la suspensión se convierte en una solución durante unos minutos, transcurridos los cuales se forma una suspensión. Se añade acetona (1 mL) y se sigue mezclando durante 2 horas. La mezcla se agita y se enfría durante la noche. El sólido blanco se aísla por filtración al vacío sobre papel Whatman. La torta de sólido blanco resultante se seca al aire en el lugar para dar 99 mg (83% de rendimiento) del compuesto del título.
Difracción de rayos X en polvo (DRX) de treprostinil erbumina cristalino
Los patrones de DRX de los sólidos cristalinos se obtienen en un difractómetro de polvo de rayos X Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente CuKa A = 1,54060 A y un detector Vantec, funcionando a 35 kV y 50 mA. La muestra se explora entre 4 y 40° en 20, con un tamaño de paso de 0,008° en 20 y una velocidad de exploración de 0,5 segundos/paso, y con divergencia de 0,6 mm, antidispersión fija de 5,28 y rendijas detectoras de 9,5 mm. El polvo seco se empaqueta en un portamuestras de cuarzo y se obtiene una superficie lisa utilizando un portaobjetos de vidrio. Los patrones de difracción de la forma cristalina se recogen a temperatura ambiente y humedad relativa. Es bien sabido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma cristalina dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida resultante de factores como la morfología y el hábito cristalinos. Cuando están presentes los efectos de la orientación preferente, se alteran las intensidades de los picos, pero no se modifican las posiciones de los picos característicos del polimorfo. Véase, por ejemplo The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, páginas 1843-1844, 1995. Además, también es bien sabido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma cristalina dada, las posiciones angulares de los picos pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden desplazarse debido a una variación de la temperatura o la humedad a la que se analiza una muestra, al desplazamiento de la muestra o a la presencia o ausencia de un patrón interno. En el presente caso, una variabilidad de la posición del pico de ± 0,2 en 20 tendrá en cuenta estas posibles variaciones sin obstaculizar la identificación inequívoca de la forma cristalina indicada. La confirmación de una forma cristalina puede hacerse basándose en cualquier combinación única de picos distintivos (en unidades de ° 20), normalmente los picos más prominentes. Los patrones de difracción de la forma cristalina, recogidos a temperatura ambiente y humedad relativa, se ajustan basándose en los picos estándar NIST 675 a 8,853 y 26,774 ° 20.
Una muestra preparada de la sal erbumina cristalina se analiza por DRX como se ha descrito anteriormente y se caracteriza por un patrón de DRX que tiene picos de difracción como se describe en la Tabla 1 a continuación, y en particular que tiene picos a 5,1° en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 10,2°, 20,5° y 6,8°; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 °.
Tabla 1:Picos de DRX de la treprostinil erbumina cristalina
Caracterización Térmica de la Sal y del Ácido Libre de Treprostinil Erbumina
La estabilidad térmica de las muestras de sal de treprostinil erbumina, preparada como se ha descrito anteriormente, y de ácido libre de treprostinil, adquirido en una empresa de suministros químicos, se analizan mediante análisis gravimétricos térmicos (TGA) realizados en un analizador gravimétrico térmico TA Instruments TGA-Q5000 y calorimetría diferencial de barrido (DSC) realizada en un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000.
Las Figuras 1 (sal de erbumina) y 2 (ácido libre) muestran superposiciones de los termogramas TGA de 25-225°C y los termogramas DSC de 25-300°C. Los datos del TGA muestran que la pérdida de peso entre 25-100°C es del 0,2318% para la sal de erbumina y del 1,090% entre 26-70°C para el ácido libre. Los datos DSC de la sal de erbúmina muestran un único evento endotérmico (probablemente fusión o descomposición) que comienza a 143,73°C y tres eventos endotérmicos (71,17°C, 95,57°C y 125,15°C) para el ácido libre, correspondientes a lo que probablemente sea un hidrato junto con al menos dos formas cristalinas anhidras. Los datos de caracterización térmica muestran que la sal de erbumina tiene una estabilidad térmica mejorada en relación con el ácido libre y es térmicamente estable hasta al menos 100°C.
Higroscopicidad de la Sal Erbúmina y la Sal Sódica de Treprostinil
Los análisis de higroscopicidad de la sal de treprostinil erbumina, preparada como se ha descrito anteriormente, y del treprostinil sódico, adquirido a una empresa de suministros químicos, se realizan en un analizador de sorción TA Instruments Q5000SA. Los perfiles de higroscopicidad se generan a partir de muestras secas a 25°C, aumentando la humedad relativa en un 5% hasta el 95%, y disminuyendo después en intervalos del 5% hasta el 5% de humedad relativa. Las muestras se equilibran en cada incremento hasta que el cambio porcentual del peso sea <0,0100 durante 5min.
Las isotermas dinámicas de sorción/resorción de vapor se proporcionan en las Figuras 3 (sal de erbúmina) y 4 (sal de sodio). En el caso de la sal de sodio, en el punto de humedad relativa del 80% la muestra presenta un aumento de peso del 25%, lo que se clasifica como muy higroscópico, y una vez adsorbida, la desorción de agua no parece comenzar hasta que la humedad relativa ha disminuido hasta el 45% HR. Se realizaron análisis de DRX como se ha descrito anteriormente en muestras recogidas en diferentes puntos del proceso de adsorción/desorción, y los datos muestran un cambio en la forma cristalina cuando la sal de sodio se expone a una humedad relativa alta, seguido de un cambio no reversible al estado amorfo o poco cristalino al volver a una humedad relativa baja. Sorprendentemente, en cambio, para la sal de erbumina, en el punto de humedad relativa del 80% el aumento de peso de la muestra es <0,2%, lo que se caracteriza como no higroscópico a ligeramente higroscópico (según la definición de la Farmacopea Europea en línea,9' edición, monografía 5.11, aunque las condiciones experimentales difieren de lo descrito en ella). Se realizaron análisis de DRX que no mostraron un cambio de forma física en términos de formación de amorfos, como se observó para la sal sódica. Estos datos apoyan la sorprendente falta de higroscopicidad de la sal de erbumina, lo que permite mejorar las condiciones de almacenamiento y el control de la potencia en condiciones ambientales. Por lo tanto, tanto los datos térmicos como los de sorción de humedad muestran sorprendentemente que la sal de erbumina tiene una estabilidad física significativamente mejorada en relación con el ácido libre y la sal de sodio.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES i. Sal de treprostinil erbumina con la siguiente estructura:
  2. 2. La sal de treprostinil erbumina de la reivindicación 1 en forma cristalinacaracterizada porun patrón de DRX obtenido a partir de una fuente CuKa (A = 1,54060 A) que comprende picos a 5,1° y al menos uno de 10,2°, 20,5° y 6,8° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2°.
  3. 3. La sal de treprostinil erbumina de la reivindicación 2, en la que el patrón de DRX comprende picos en cada uno de 10,2°, 20,5° y 6,8° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2°.
  4. 4. La sal de treprostinil erbumina de la reivindicación 3, en la que el patrón de DRX comprende además picos al menos en uno de 13,7 °, 14,5 °, 16,3 °, 18,7 °, 19,6 ° y 21,5 ° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2°.
  5. 5. La sal de treprostinil erbumina de la reivindicación 4, en la que el patrón de DRX comprende además picos en cada uno de 13,7 °, 14,5 °, 16,3 °, 18,7 °, 19,6 ° y 21,5 ° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2°.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende la sal de treprositnil erbumina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos uno de un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, que comprende además una sustancia adicional con actividad farmacológica.
  8. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la sustancia adicional con actividad farmacológica es una insulina.
  9. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la insulina es insulina lispro.
  10. 10. La sal de treprostinil erbumina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o prevención de la hipertensión.
  11. 11. Uso de la sal de treprostinil erbumina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como estándar de referencia para determinar la potencia del treprostinil en una composición que comprende treprostinil.
  12. 12. Un procedimiento de fabricación de la sal de treprostinil erbumina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende: a) Poner en contacto el ácido libre de treprostinil con un antidisolvente para crear una suspensión; b) Poner en contacto la suspensión con una solución que contenga t-butilamina (erbumina); c) aislar la sal sólida de treprostinil erbumina resultante.
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