ES2631607T3 - 4-Arilpiperazinas 1-sustituidas como antagonistas del receptor opioide kappa - Google Patents
4-Arilpiperazinas 1-sustituidas como antagonistas del receptor opioide kappa Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula: **Fórmula** donde W, X, Y y Z son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, O-alquilo C1-6, OH, F, CI, Br, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, NR31R32, NHCOR33, NHCO2R34, CONR35R36, CH2(CH2)nY2, CH2O2-alquilo C1-8, CO2-alquilo C1-8 o C(>=NH)NR37R38; R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 y R38 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CH2-arilo sustituido con uno más sustituyentes OH, Br, CI, F, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, alquilo C1-6 o CH2(CH2)nY2'; cada Y2 es, independientemente, hidrógeno, CF3, CO2R9, alquilo C1-8, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, COCH2R9, **Fórmula** cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3; cada R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-8, CH2-arilo donde el grupo arilo está sustituido con uno o más sustituyentes OH, Br, CI, F, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, alquilo C1-6 o CH2(CH2)nY2'; cada Y1 es, independientemente, hidrógeno, OH, Br, CI, F, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14 o CH2(CH2)nY2, o dos grupos Y1 adyacentes forman un grupo -O-CH2-O- u -O-CH2CH2-O-; cada Y2' es, independientemente, hidrógeno, CF3 o alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCION
4-Arilpiperazinas 1-sustituidas como antagonistas del receptor opioide kappa 5 ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a compuestos de arilpiperazina que funcionan como antagonistas de receptores 10 opioides y pueden usarse para tratar una variedad de estados patologicos.
DESCRIPCION DE LOS ANTECEDENTES
Los receptores opioides p, 6, k y el receptor ORL-1 similar a opioide pertenecen a la superfamilia de receptores 15 acoplados a protefna G (GPCR) que posee siete dominios helicoidales extendidos transmembrana en su arquitectura1. La mayorfa de esfuerzos de investigacion centrados en este grupo de protefnas se ha dirigido hacia el receptor p, puesto que media las acciones tanto de analgesicos opiaceos como opioides tales como morfina y fentanilo, respectivamente2. Sin embargo, con los anos se ha vuelto cada vez mas claro que toda la familia de protefnas esta activamente implicada en multitud de procesos biologicos2. Ademas, la aparicion de antagonistas 20 selectivos ha demostrado que existen oportunidades farmacoterapeuticas tanto por modulacion negativa como positiva de esta familia de receptores3-8.
El sistema receptor opioide se ha estudiado extensamente, y se han sintetizado y evaluado miles de compuestos mediante ensayos de union y funcionales in vitro asf como por modelos animales2. Una parte integral del esfuerzo 25 por caracterizar el sistema receptor opioide ha sido el descubrimiento de antagonistas potentes y puros. Se han usado extensamente naloxona (1a) y naltrexona (1b), ambos antagonistas competitivos en receptores opioides p, 6 y k9, como herramientas farmacologicas para identificar y caracterizar sistemas opioides. Adicionalmente, la naloxona esta aprobada para tratar la sobredosis de herofna y para revertir la depresion respiratoria causada por morfina9. La naltrexona se usa para tratar el abuso de herofna y alcohol.
30
En 1978, Zimmerman y colaboradores resenaron el descubrimiento de una serie estructuralmente unica de antagonistas de receptor opioide puros basados en analogos N-sustituidos de 3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina (2a, LY272922)10. Al contrario de naloxona (1a) y naltrexona (1b), donde la actividad antagonista depende del sustituyente N-alilo o N-ciclopropilmetilo, todas las trans-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidinas N-sustituidas (2), 35 incluyendo el analogo N-metflico 2b, son antagonistas de receptor opioide puros10-14. Algunos de los analogos mas interesantes incluyen alvimopan (3), que es un farmaco aprobado por la FDA para el trastorno de motilidad GI15, LY255,582 (2d)13-16 , que se desarrollo para tratar la obesidad, y el antagonista de receptor opioide k selectivo JDTic (4)6-8,17 que muestra actividad en modelos de rata de depresion18, ansiedad19 y recafda en cocafna inducida por el estres18. Se han completado todos los estudios preclfnicos para JDTic (4)6-8,17 y los estudios clfnicos en fase 1 40 estan en desarrollo.
Trabajos anteriores condujeron al descubrimiento de 3-(piperazin-1-il 4-sustituido)fenoles (5) como una nueva clase de antagonistas de receptor opioide y remitieron dos solicitudes de patente para cubrir esta clase de antagonista de receptor opioide novedosa. Estos estudios se presentan en una publicacion reciente20. Estos compuestos son 45 antagonistas de receptor opioide relativamente no selectivos. Por tanto, sus propiedades de receptor opioide son mas parecidas a las de naloxona (1a), naltrexona (1b) y las 3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidinas N-sustituidas13 resenadas originalmente.
Anteriormente, la clase opiacea, representada por naloxona (1a), naltrexona (1b) y las 3,4-dimetil-4-(3- 50 hidroxifenil)piperidinas N-sustituidas, representadas por alvimopan, LY255,582 y JDTic, eran las dos unicas clases de antagonistas de receptor opioide puros no peptfdicos conocidas. El descubrimiento de que los 3-(piperazin-1-il 4- sustituido)fenoles (5) son antagonistas de receptor opioide puros anadio un tercer ejemplo de esta importante clase de compuestos.
55 Mas recientemente, se han resenado AZ-MTAB21,22, PF-445524223 y LY245630223 como antagonistas de receptor opioide k selectivos. Estos compuestos tienen una estructura muy diferente en comparacion con los compuestos discutidos anteriormente.
Los estudios con antagonistas opioides de k selectivos han mostrado que este sistema esta mtimamente implicado
en procesos cerebrales que se relacionan con estres, miedo y ansiedad asf como comportamiento de busqueda de recompensa. Los estudios han mostrado que JDTic (4) y nor-BNI, otro antagonista opioide de k selectivo, reducen de forma dependiente de la dosis el miedo y las respuestas inducidas por el estres en multiples paradigmas conductuales con roedores (inmovilidad en el ensayo de nado forzado18-24, reduccion del comportamiento 5 exploratorio en el laberinto elevado en cruz y sobresalto potenciado por miedo)19. Ademas, los antagonistas de k selectivos han mostrado reducir el restablecimiento inducido por el estres de la autoadministracion de cocafna en ratas18, bloquear la potenciacion inducida por el estres de la preferencia condicionada de lugar por cocafna25-27, reducir la autoadministracion de etanol inducida por dependencia28, disminuir la alimentacion inducida por privacion en ratas29 y prevenir la inhibicion prepulso mediada por U50.48830. Estas observaciones referentes a las 10 consecuencias conductuales del bloqueo de receptor en varias pruebas animales sugieren que los antagonistas de k seran utiles para tratar ansiedad, depresion, esquizofrenia, adiccion y trastornos alimentarios.
Los antagonistas de receptor opioide no selectivos anteriormente resenados, tales como LY255582, se ha encontrado que aumentan el consumo de energfa metabolica y reducen el peso en ratas obesas, manteniendo la 15 masa muscular. Estos informes sugieren que los antagonistas de receptor opioide pueden ser utiles en la prevencion, tratamiento y/o mejora del efecto de la obesidad. Eli Lilly and Company ha desarrollado nuevas clases de antagonistas de receptor opioide que interaccionan con los receptores p, 6 y k (denominados no selectivos) como farmacoterapias potenciales para tratar obesidad y enfermedades relacionadas31,32. Las patentes de Lilly sugieren que sus compuestos seran utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de obesidad y enfermedades relacionadas 20 incluyendo trastornos alimentarios (bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, trastornos sexuales/reproductivos, depresion, ansiedad, convulsiones epilepticas, hipertension, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos del sueno, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejfa, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, hiperlipoproteinemia, abuso de sustancias, sobredosis de farmacos, trastornos de comportamiento compulsivo (tal como lamido de pata en perros) y comportamientos 25 adictivos tales como por ejemplo ludopatfa y alcoholismo.
En vista de lo anterior, sigue habiendo la necesidad de agentes mejorados que se unan a receptores opioides. Existe una necesidad particular de antagonistas del receptor opioide k potentes y selectivos respecto a los receptores p y 6.
30
RESUMEN DE LA INVENCION
La invencion descrita en la presente memoria esta basada en el descubrimiento de una actividad antagonista del receptor opioide k potente y selectiva con 3-(piperazin-1-il 4 sustituido)fenoles sustituidos. Dichos compuestos tienen 35 una afinidad notablemente mayor por el receptor k en comparacion con el receptor p o el receptor 6. Esta selectividad elevada por el receptor k es particularmente significativa.
Por tanto, la presente invencion se refiere a un compuesto representado por la formula
donde
W, X, Y y Z son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, O-alquilo C1-6, OH, F, CI, Br, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, NR31R32, NHCOR33, NHCO2R34, CONR35R36, 5 CH2(CH2)nY2, CH2O2-alquilo C1-8, CO2-alquilo C1-8 o C(=NH)NR37R38;
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 y R38 son, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, CH2-arilo sustituido con uno mas sustituyentes OH, Br, CI, F, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, alquilo C1-6 o CH2(CH2)nY2';
cada Y2 es, independientemente, hidrogeno, CF3, CO2R9, alquilo C1.8, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, 10 CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, COCH2R9,
15 cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3;
cada R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-8, CH2-arilo donde el grupo arilo esta sustituido con uno o mas sustituyentes OH, Br, CI, F, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2,
alquilo C1.6 o CH2(CH2)nY2';
cada Y1 es, independientemente, hidrogeno, OH, Br, CI, F, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, ORs, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14 o CH2(CH2)nY2, o dos grupos Y1 adyacentes forman un grupo -O-CH2-O- u -O-CH2CH2-O-;
5 cada Y2' es, independientemente, hidrogeno, CF3 o alquilo Ci-6; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion incluye tambien composiciones farmaceuticas que comprenden el antagonista de receptor opioide descrito anteriormente y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
10
La presente invencion incluye tambien el antagonista de receptor opioide discutido anteriormente para uso en un procedimiento de antagonizacion de receptores opioides, que comprende administrar una cantidad efectiva de antagonista de receptor opioide a un sujeto necesitado de ello.
15 La presente invencion incluye tambien el antagonista de receptor opioide discutido anteriormente para uso en un procedimiento de tratamiento de adiccion a farmacos, abuso de farmacos, depresion, ansiedad, esquizofrenia, obesidad y trastornos alimentarios, que comprende administrar una cantidad efectiva del antagonista de receptor opioide a un sujeto necesitado de ello.
20 La presente invencion incluye tambien el antagonista de receptor opioide discutido anteriormente para uso en un procedimiento de tratamiento de adiccion a alcohol, adiccion a nicotina, adiccion a cocafna y adiccion a metanfetamina, que comprende administrar una cantidad efectiva del antagonista de receptor opioide a un sujeto necesitado de ello.
25 La presente invencion incluye tambien el antagonista de receptor opioide discutido anteriormente para uso en un procedimiento de tratamiento de diabetes, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, trastornos sexuales/reproductivos, convulsiones epilepticas, hipertension, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos del sueno, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejfa, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, hiperlipoproteinemia, abuso de sustancias, sobredosis de farmacos, trastornos de comportamiento 30 compulsivo y comportamientos adictivos, que comprende administrar una cantidad efectiva del antagonista de receptor opioide a un sujeto necesitado de ello.
Se obtendra una apreciacion mas completa de la invencion y de muchas de las ventajas acompanantes de la misma al entender mejor la misma por referencia a las siguientes Figuras junto con la descripcion detallada siguiente.
35
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Se proporciona una amplia descripcion de la invencion en la seccion de Resumen anterior.
40 El grupo W es un sustituyente opcional en el grupo fenilo con el que esta enlazado. Un especialista en la materia reconocera que cualquier atomo de carbono en ese grupo fenilo, distinto de los atomos de carbono que estan unidos a los grupos -O- y -C(O)-, puede ser CW. En una realizacion preferida, W es hidrogeno.
Los grupos X, Y y Z son sustituyentes opcionales en el anillo con el que estan enlazados esos grupos. Estos grupos 45 pueden enlazarse con cualquier atomo de carbono del anillo. En una realizacion, cada uno de X, Y y Z es un hidrogeno. En otra realizacion, uno de X, Y y Z es distinto de un atomo de hidrogeno como se define anteriormente. En otra realizacion, dos de X, Y y Z son distintos de un atomo de hidrogeno como se define anteriormente. En otra realizacion, cada uno de X, Y y Z es distinto de un atomo de hidrogeno como se define anteriormente.
50 Como se menciona anteriormente, el antagonista de receptor opioide se representa por la formula
donde W, X, Y y Z son como se definen anteriormente.
5 En otra realizacion de la invencion, W, X, Y y Z en cualquiera de los compuestos discutidos anteriormente son, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3, F, OH, Br, Cl, CN, CF3, NO2, SO2CH3, SO2CF3 o SO2NH2.
En otra realizacion de la invencion, W, X, Y y Z de cualquier compuesto como se describe en la presente memoria 10 son, independientemente, hidrogeno, metoxi, F, Cl u OH.
Los siguientes Ejemplos enumeran los compuestos especfficos dentro del alcance de la invencion, aunque se entendera que tales compuestos no pretenden limitar el alcance de la invencion definido en la presente memoria. En lugar de ello, tales compuestos pretenden ser ejemplificantes de la presente invencion. Los ejemplos de compuestos 15 dentro del alcance de la presente invencion se representan por la formula:
En otra realizacion de la invencion, el antagonista de receptor opioide es una sal farmaceuticamente estable.
5 En otra realizacion preferida de la presente invencion, los antagonistas de receptor opioide son como se describe en la siguiente seccion de Ejemplos.
La presente invencion incluye todas y cada una de las combinaciones de los diferentes grupos estructurales definidos anteriormente, incluyendo aquellas combinaciones no especfficamente expuestas anteriormente.
10
Como se usa a lo largo de esta divulgacion, los terminos “grupo alquilo” o “radical alquilo” engloban todos los isomeros estructurales de los mismos, tales como grupos y restos alquilo lineales, ramificados y cfclicos. A menos que se afirme otra cosa, todos los grupos alquilo descritos en la presente memoria pueden tener de 1 a 8 atomos de carbono, incluyendo todos los valores y subintervalos especfficos entre medias, tales como 2, 3, 4, 5, 6 o 7 atomos
de carbono. Los ejemplos representatives incluyen metilo, etilo, propilo y ciclohexilo.
Como se usa a lo largo de esta divulgacion, los terminos “grupo halogenalquilo” o “radical halogenoalquilo” engloban todos los isomeros estructurales de los mismos, tales como grupos y restos lineales, ramificados y cfclicos. A menos 5 que se afirme otra cosa, todos los grupos halogenoalquilo descritos en la presente memoria pueden tener de 1 a 8 atomos de carbono, incluyendo todos los valores y subintervalos especfficos entre medias, tales como 2, 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono. Un grupo halogenoalquilo C1-2 es particularmente preferido. Al menos un atomo de hidrogeno se reemplaza por un atomo de halogeno, es decir fluor, cloro, bromo o yodo. En una realizacion, todos los atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de halogeno. Se prefiere fluor. Los grupos perfluoroalquilo se prefieren 10 particularmente. Los ejemplos de grupos halogenoalquilo incluyen trifluorometilo (-CF3) y perfluoroetilo (-CF2CF3).
El grupo alquenilo o grupo alquinilo puede tener uno o mas dobles o triples enlaces, respectivamente. Como se apreciara facilmente, cuando se une un grupo alquenilo o alquinilo a un heteroatomo, no se forma un doble o triple enlace con el atomo de carbono unido directamente al heteroatomo. A menos que se afirme otra cosa, todos los 15 grupos alquenilo y alquinilo descritos en la presente memoria pueden tener de 2 a 8 atomos de carbono, incluyendo todos los valores y subintervalos especfficos entre medias, tales como 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono. Los ejemplos preferidos incluyen -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CeCH y -CH2CECH.
El grupo arilo es un grupo arilo hidrocarbonado, tal como un grupo fenilo, naftilo, fenantrilo o antracenilo, que puede 20 tener uno o mas sustituyentes de grupo alquilo C1-4.
Los compuestos de la presente invencion pueden estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable mediante protonacion de las aminas con un acido adecuado. El acido puede ser un acido inorganico o un acido organico. Los acidos adecuados incluyen, por ejemplo, acidos clorhfdrico, yodhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, fosforico, cftrico, 25 acetico, fumarico, tartarico y formico.
La selectividad del receptor opioide puede determinarse basandose en las afinidades de union en los receptores indicados o su selectividad en ensayos funcionales opioides.
30 Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para unirse a receptores opioides. Tal union puede lograrse poniendo en contacto el receptor con una cantidad efectiva del compuesto de la invencion. Por supuesto, dicha puesta en contacto se realiza preferiblemente en un medio acuoso, preferiblemente a fuerza ionica, pH, etc. fisiologicamente relevantes. El antagonismo de receptor es el modo de accion preferido de los compuestos descritos en la presente memoria.
35
Los compuestos de la invencion pueden usarse tambien para tratar pacientes que tienen estados patologicos que mejoran al unirse receptores opioides o en cualquier tratamiento donde se desee la supresion temporal del sistema receptor opioide kappa. Tales estados patologicos incluyen adiccion a opiaceos (tales como adiccion a herofna), adiccion a cocafna, nicotina o etanol. Los compuestos de la presente invencion pueden usarse tambien como 40 agentes citostaticos, como agentes antijaquecas, como inmunomoduladores, como inmunosupresores, como agentes antiartrfticos, como agentes antialergicos, como viricidas, para tratar la diarrea, como antipsicoticos, como antiesquizofrenicos, como antidepresivos, como agentes uropaticos, como antitusivos, como agentes antiadictivos, como agentes antitabaquismo, para tratar el alcoholismo, como agentes hipotensores, para tratar y/o prevenir la paralisis resultante de isquemia traumatica, como neuroproteccion general contra traumatismo isquemico, como 45 coadyuvantes para el tratamiento con factor de crecimiento nervioso de hiperalgesia e injertos nerviosos, como antidiureticos, como estimulantes, como anticonvulsivos o para tratar la obesidad. Adicionalmente, los presentes compuestos pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como coadyuvante en el tratamiento con L-dopa de la discinesia asociada al tratamiento con L-dopa.
50 Los compuestos de la presente invencion son particularmente utiles para tratar la adiccion, tal como adiccion a cocafna, alcohol, metanfetamina, nicotina, herofna y otros farmacos de abuso. Con respecto a la nicotina, los compuestos de la presente invencion son tambien utiles en el tratamiento de los efectos de abstinencia de nicotina.
Los compuestos pueden administrarse en una cantidad efectiva por cualquiera de las tecnicas convencionales bien 55 establecidas en el campo medico. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por via oral, intravenosa o intramuscular. Cuando se administran asf, los compuestos de la invencion pueden combinarse con cualquiera de los vehfculos y aditivos farmaceuticos bien conocidos que se usan habitualmente en tales composiciones farmaceuticas. Para una discusion de formas de dosificacion, vehfculos, aditivos, farmacodinamica, etc., vease Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 4a edicion, vol. 18, 1996, pag. 480-590, incorporado a la presente como
referencia. El paciente es preferiblemente un mamffero, prefiriendose especialmente pacientes humanos. Las cantidades efectivas se determinan facilmente por los especialistas en la materia. Los estudios de los presentes inventores no muestran toxicidad ni letalidad para los presentes compuestos a cantidades de hasta 300 mg/kg en ratones.
5
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse como dosificacion unica al dfa o como multiples dosificaciones al dfa. Cuando se administran como multiples dosificaciones, las dosificaciones pueden ser dosis iguales o dosis de cantidad variable basada en el tiempo entre las dosis (es decir, cuando haya un tiempo mayor entre dosis, tal como por la noche al dormir, la dosis administrada sera mayor para permitir que el compuesto este 10 presente en la corriente sangufnea del paciente durante el periodo de tiempo mas largo a niveles efectivos). Preferiblemente, el compuesto y composiciones que contienen el compuesto se administran como una unica dosis o 2-4 dosis iguales al dfa.
Las composiciones adecuadas que contienen los presentes compuestos comprenden ademas un vehfculo 15 fisiologicamente aceptable, tal como agua o vehfculos solidos farmaceuticos convencionales y, si se desea, uno o mas tampones y otros excipientes.
Los compuestos de la invencion pueden sintetizarse, por ejemplo, por los esquemas mostrados en los siguientes Ejemplos. Los especialistas en la materia apreciaran que la sfntesis de los compuestos ejemplificados puede 20 adaptarse facilmente para la preparacion de otros compuestos dentro del alcance de la formula general descrita anteriormente.
EJEMPLOS
25 Habiendose descrito en general esta invencion, puede obtenerse una comprension adicional por referencia a ciertos ejemplos no especfficos que se proporcionan en la presente memoria con fines de ilustracion solo y no se pretende que sean limitantes a menos que se especifique otra cosa.
Se describen a continuacion la sfntesis y actividad de compuestos ejemplares de la presente invencion.
30
Esquema 1
35 Reactivos: (a) K2CO3 o KOH, DMF, 175 °C, tubo sellado; (b) CrO3, acetona, temperatura ambiente; (c) 48 % de HBr, AcOH, reflujo.
Se sintetizaron los acidos 4-fenoxibenzoicos sustituidos 10a-10m de acuerdo con la secuencia de reaccion mostrada en el Esquema 1. Se dejaron reaccionar los fenoles 8a-8g con 4-fluorobenzaldehfdo, 4-fluoro-3-metilbenzaldehfdo o 40 3-cloro-4-fluorobenzaldehfdo a alta temperatura en presencia de carbonato de potasio o hidroxido de potasio, facilitando diarileteres que se oxidaron con reactivo de Jones a los correspondientes acidos 10a-10g, 10k y 10l. Con
los compuestos donde X, Y o Z= OCH3, el tratamiento con HBr al 48 % a reflujo facilito los correspondientes acidos hidroxisustituidos 10h-10j y 10m.
Esquema 2
Reactivos: (a) yodobenceno, polvo de cobre, DMF, reflujo; (b) mCPBA, CH2Ch, temperature ambiente; (c) Ac2O, AcOH, 150 °C, tubo sellado; (d) K2CO3, CH3OH, H2O, temperatura ambiente; (e) KMnO4, acetona, 50 °C.
10
Se sintetizo el acido 14 por la ruta mostrada en el Esquema 2. La condensacion de eter de Ullmann de la piridina 11 con yodobenceno, seguida de oxidacion con mCPBA, facilito el W-oxido de piridina 12. El tratamiento de 12 con anhidrido acetico a 150 °C en un tubo sellado y la hidrolisis del intermedio resultante con carbonato de potasio en metanol acuoso procuro el alcohol 13. La oxidacion de 13 con permanganato de potasio proporciono el acido 14.
15
Esquema 3
20 Reactivos: (a) TMSCHN2, tolueno, MeOH; (b) fenol, Cs2CO3, CH3CN, reflujo; (c) LiOH, MeOH, H2O.
Se preparo el acido 21 segun la secuencia ilustrada en el Esquema 3. Se preparo el ester metflico del acido 6- cloronicotfnico usando trimetilsilildiazometano en tolueno y metanol. La sustitucion aromatica nucleofila con fenol dio el arileter 20 que, tras saponificacion con hidroxido de litio, facilito el acido carboxflico 21 deseado.
25
Esquema 4
Reactivos: (a) W-Boc-L-valina, HBTU, Et3N, CH3CN, temperatura ambiente; (b) BH3-THF, temperatura ambiente y entonces HCl conc., reflujo; (c) acido 4-fenoxibenzoico o 14, HBTU, Et3N, CH3CN, temperatura ambiente; (d) 10a- 5 10e, BOP, Et3N, CH2CI2, temperatura ambiente; (e) 10f-10j o 14 o 21, EDCHCI, Et3N, CH2CI2, temperatura ambiente.
Se sintetizaron los compuestos 6a-6m, 7a y 7b siguiendo la secuencia de reaccion resumida en el Esquema 4. Se sintetizo la piperazina de partida 15 segun el procedimiento resenado20 El acoplamiento de 15 con W-Boc-L-valina 10 usando HBTU procuro la amida 16, que se redujo con borano en THF, seguido de tratamiento con HCl, dando la amina 17. Se acoplo la amina 17 con el acido apropiado usando HBTU, BOP o EDCHCI, facilitando los compuestos diana 6a-6m, 7a y 7b. Se sintetizaron los compuestos 19a-p mediante procedimientos similares a los usados para la sfntesis de 6a-m como se resume en el Esquema 5.
15 Esquema 5
Reactivos y condiciones: (i) KOH, DMF, 175 °C, 20 min; (ii) CrO3, H2SO4 ac., acetona; (iii) KOH ac., reflujo; (iv) HBr, AcOH, reflujo; (v) 17, EDCHCI, NEt3.
5
Actividad biologica
Se obtuvieron las medidas del antagonismo y especificidad de receptor opioide monitorizando la capacidad de los compuestos de prueba seleccionados de inhibir la estimulacion de la union de [35S]GTPyS producida por los 10 agonistas selectivos (D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5)encefalina (DAMGO, receptor p), ciclo[DPen2,D-Pen5]encefalina (DPDPE, 5) y 5,7,8-(-)-W-metil-W-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaespiro[4,5]dec-8-il]bencenoacetaiTiida (U69.593, k) en receptores humanos clonados. Los datos se presentan en la Tabla 1.
Los compuestos 6a-6m, 7a y 7b asf como 19a-p muestran una alta eficacia (bajos valores de Ke) para el receptor 15 opioide k en el ensayo funcional de [35S]GTPyS in vitro, particularmente 6a, 6b, 6d, 6f, 6j, 6k, 6l, 19a y 19c-j. Ademas, 6a, 6d, 6h, 6l, 19e, 19g y 19h tienen una selectividad mayor de 60 y 131 por el receptor k respecto a los receptores p y 5.
Los compuestos de la presente invencion son potentes antagonistas del receptor opioide k en una prueba funcional 20 in vitro. Algunos de los compuestos mostraban alta selectividad por k respecto a los receptores opioides p y 5.
Tabla 1. Inhibicion de la union de [35S]GTPyS estimulada por agonista en los receptores opioides p, 5 y k humanos clonados por compuestos
- RTI-5989-
- Comp. W, X, Y, Z p,DAMGO Ke (nM)a 6, DPDPE Ke (nM)a k, U69.593 Ke (nM)a p/K 6/K
- 305
- 6a H, H, H, H 51 ± 14.9 570 ± 79 0.85 ±0.35 60 671
- 320
- 6b H, H, CH3, H 20 ±6 188 ± 33 0.69 ± 0.25 29 275
- 321
- 6c H, H, H, F 30 ± 9.0 174 ±4.5 1.48 ±0.51 16 118
- 322
- 6d H, H, H, CH3 18 ± 6 62 ±20 0.18 ±0.06 100 344
- 323
- 6e H, CH3O, H, H 127 ±78 869 ± 205 5.60 ± 1.41 25 155
- 324
- 6f H, H, H, CH3O 33 ± 14 1502 ±412 0.63 ± 0.13 52 2384
- 325
- 6g H, H, OH, H 71 ± 19 1696 ±377 8.6 ± 3.7 8 1.97
- 326
- 6h H, OH, H, H 125 ± 10 960 ± 224 1.06 ±0.26 146 906
- 327
- 6i H, H, H, OH 69 ± 14 625±121 1.85 ±0.51 37 338
- 328
- 6j H, H, CH3O, H 17 ± 5 1383 ±1049 0.60 ±0.19 28 2305
- 329
- 6k CH3, H, H, H 15 ± 2 435±143 0.63 ±0.19 24 691
- 332
- 61 Ci, H, H, CH3 43 ± 10 1100 ±262 0.29 ±0.13 148 3793
- 333
- 6m H, OH, H, CH3 65 ± 18 93 ±27 0.61 ± 0.27 106 152
- 316
- 7a 101 ± 16 2023 ± 678 2.8 ± 1.2 36 723
- 331
- 7b 60 ±11 1790 ±63 1.6 ±0.3 38 1119
(a) Ninguno de los compuestos mostro actividad agonista a 10 pM. Procedimientos experimentales
5
Se determinaron los puntos de fusion usando un aparato de punto de fusion capilar MEL-TEMP II y no estan
corregidos. Se obtuvieron los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN-1H y RMN-5 * * * * 10 * * 13 * 15C) en un espectrometro
de RMN Bruker Avance DPX-300 MHz o un espectrometro de RMN Varian Unity Inova 500 MHz. Se resenan los
desplazamientos qufmicos en partes por millon (ppm) con referencia a un disolvente interno. Se corrieron los
10 espectros de masas (MS) en un espectrometro de masas Perkin-Elmer Sciex API 150 EX equipado con fuentes de
APCI (ionizacion qufmica a presion atmosferica) o ESI (turbopulverizacion) o en un instrumento Hewlett Packard
5989A por impacto electronico. Se efectuaron los analisis elementales por Atlantic Microlab Inc., Atlanta, GA. Se
midieron las rotaciones opticas en un polarfmetro AutoPol III, adquirido en Rudolf Research. Se llevo a cabo la
cromatograffa en capa fina analftica (TLC) usando placas de TLC de gel de sflice 60 F254 de EMD. Se consiguio la
15 visualizacion de la TLC con una lampara UV o en una camara de yodo. Se realizo la cromatograffa en columna ultrarrapida en un sistema CombiFlash Companion usando columnas de gel de sflice preempaquetadas Isco o
usando gel de sflice de 60 A (malla 230-400) de EM Science. Sistema disolvente: 80CMA= CHCl3:MeOH:NH4OH conc. 80:18:2. A menos que se afirme otra cosa, se obtuvieron los productos qufmicos de pureza de reactivo de fuentes comerciales y se usaron sin purificacion adicional. Se llevaron a cabo todas las reacciones sensibles a la humedad y al aire y transferencias de reactivos bajo nitrogeno seco.
5
Procedimientos generales para la preparacion de 3-[4-(piperazin-1-il sustituido)]fenoles (6a-6m, 7a y 7b)
Procedimiento General A. Se disolvieron el fenol apropiado (5,10 mmol) y KOH (5,10 mmol) en DMF (3 ml) antes de anadir el 4-fluorobenzaldehfdo apropiado (5,00 mmol). Se calento la solucion en un tubo sellado a 175 °C durante 10 20 min, se vertio en H2O (25 ml) y se extrajo con Et2O (75 ml). Se lavo la fase organica con H2O (25 ml), salmuera (10 ml) y se seco (Na2SO4). Se disolvio el residuo bruto resultante de la concentracion en acetona (25 ml) y se trato con reactivo de Jones (3 ml, CrO3 0,1 M en H2SO4 acuoso). Tras la terminacion por TLC, se anadio isopropanol (3 ml) y se concentro la mezcla de reaccion. Se disolvio el residuo en NaOH acuoso al 5 %, se filtro, se acidifico el filtrado con H2SO4 al 50 % y se extrajo con AcOEt (3 x 25 ml). Se secaron los extractos de AcOEt combinados 15 (Na2SO4) y se concentraron, procurando el acido 4-fenoxibenzoico sustituido deseado.
Procedimiento general B. Se anadieron la piperazina 17 (0,05 mmol) en THF (2 ml) y Et3 N (25 pl) a una solucion del acido apropiado (0,05 mmol) y reactivo bOp (0,05 mmol) en CH2Ch (10 ml). Despues de 12 h, se purifico el residuo resultante de la concentracion por cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice usando un 20 gradiente de AcOEt en hexano. Se disolvio el residuo de la concentracion de las fracciones deseadas combinadas en CH2Cl2 y se trato con HCl seco en Et2O. La retirada de disolvente, seguida de trituracion del residuo con Et2O, facilito el producto deseado en forma de la sal diclorhidrato.
Procedimiento general C. Se anadieron HOBt (10 % en moles, EDCHCI (0,12 mmol) y Et3 N (40 pL) a una 25 solucion del acido apropiado (0,12 mol) y la piperazina 17 (0,12 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). Despues de 12 h, se purifico el residuo resultante de la concentracion por cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice usando un gradiente de AcOEt en hexano. Se disolvio el residuo de la concentracion de las fracciones deseadas combinadas en CH2Cl2 y se trato con HCI seco en Et2O. La retirada de disolvente, seguida de trituracion del residuo con Et2O, facilito el producto deseado en forma de la sal diclorhidrato.
30
Se preparo acido 4-(4-metilfenoxi)benzoico (10a) segun el procedimiento general de Evans y col. a partir de acido 4-tolilboronico y acido 4-hidroxibenzoico34. Rendimiento 13 %. 1H NMR (CDCI3) 6 8.05 (d, 2H,J = 8.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 2.37 (s, 3H).
35 Se preparo acido 4-(3-fluorofenoxi)benzoico (10b) a partir de 4-(3-fluorofenoxi)benzaldehfdo segun el procedimiento general A. Rendimiento 80 %. 1H NMR (CDCI3) 6 8.08 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.35 (q, 1H, J= 7.7 Hz),
7.05 (d, 2H,J= 8.7 Hz), 6.96-6.76 (m, 3H).
Se preparo acido 4-(3-metilfenoxi)benzoico (10c) segun el procedimiento general A. Rendimiento 46 %. 1H NMR 40 (CDCla) 6 8.06 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.28 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.00 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 2.37 (s, 3H).
Se preparo acido 4-(2-metoxifenoxi)benzoico (10d) segun el procedimiento general A. Rendimiento 31 %.1H NMR (CDCI3) 6 7.99 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.10- 6.95 (m, 3H), 6.91 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 3.80 (s, 3H). 45
Se preparo acido 4-(3-metoxifenoxi)benzoico (10e) segun el procedimiento general A. Rendimiento 12 %. 1H NMR (CDCla) 6 8.08 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.29 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.02 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 6.64 (s, 1H).
50 Se preparo acido 4-(4-metoxifenoxi)benzoico(10f) segun el procedimiento general A. Rendimiento 23 %. 1H NMR (CDCl3) 6 8.05 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.11-6.85 (m, 6H), 3.83 (s, 2H).
Se preparo acido 3-metil-4-fenoxibenzoico (10g) segun el procedimiento general A. Rendimiento 30 %. 1H NMR (CDCl3) 6 7.93 (d, 2H,J = 9.0 Hz), 7.44-6.74 (m, 6H), 2.35 (s, 3H).
Se preparo acido 4-(4-hidroxifenoxi)benzoico (10h) calentando a reflujo acido 4-(4-metoxifenoxi)benzoico 10f (100 mg) en HBr al 48 % (4 ml) y AcOH (4 ml) durante 12 h. La extraccion con CH2Cl2, seguida de concentracion con tolueno, procuro 10h (29 %). 1H NMR (CDCI3) 6 7.99 (d, 2H,J= 9.0 Hz), 7.00-6.80 (m, 6H).
Se preparo acido 4-(2-hidroxifenoxi)benzoico (10i) calentando a reflujo acido 4-(2-metoxifenoxi)benzoico 10d (100 mg) en HBr al 48 % (4 mL) y AcOH (4 ml) durante 12 h. La extraccion con Ch^Ch, seguida de concentracion con tolueno, procuro 10i (46 %). 1H NMR (CDCI3) 6 8.03 (d, 2HJ = 8.9 Hz), 7.17-7.04 (m, 2H), 7.01 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 6.94-6.86 (m, 1H).
5
Se preparo acido 4-(3-hidroxifenoxi)benzoico (10j) calentado a reflujo acido 4-(3-metoxifenoxi)benzoico 10e (120 mg) en HBr al 48 % (5 mL) y AcOH (5 mL) durante 12 h. La extraccion con CH2Cl2 y concentracion, seguida de cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice usando un gradiente de AcOEt en hexano procuro 10j (96 mg, 79 %). 1H NMR (CD3OD) 6 8.00 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.20 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 6.99 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.67-6.60 (m, 10 1H), 6.55- 6.47 (m, 2H).
Se preparo acido 3-cloro-4-(3-metilfenoxi)benzoico (10k) segun el procedimiento general A. Rendimiento 27 %. 1H NMR (CDCl3) 6 8.20 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.89 (dd, 1H, J= 8.7, 2.1 Hz), 7.29 (t, 1HJ = 7.9 Hz), 7.03 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 6.91-6.84 (m, 3H), 2.37 (s, 3H).
15
Se preparo acido 4-(5-metil-2-metoxifenoxi)benzoico (10l) segun el procedimiento general A. Rendimiento 45 %.
Se preparo 4-(2-hidroxi-5-metilfenoxi)benzoico (10m) calentando a reflujo acido 4-(5-metil-2- metoxifenoxi)benzoico 10l bruto (288 mg) en HBr al 48 % (10 mL) durante 8 h. La extraccion con AcOEt y 20 concentracion, seguida de cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice usando un gradiente de CH3OH en CH2Cl2 procuro 10m (220 mg, 81 %). 1H NMR (CD3OD) 6 7.97 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 6.96-6.80 (m, 5H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z 243.3 (M - H)-.
Se disolvieron W-oxido de 2-metil-5-fenoxipiridina (12), KOH (605 mg, 9,20 mmol) y 5-hidroxi-2-metilpiridina (1,00 25 g, 9,20 mmol) en EtOH y se concentro entonces hasta sequedad. Se anadieron DMF (20 ml), polvo de cobre (640 mg, 10,0 mmol) y yodobenceno (0,95 ml, 8,50 mmol). Se calento a reflujo la reaccion heterogenea durante 48 h, se filtro entonces a traves de Celite y se concentro. La cromatograffa en columna ultrarrapida del producto bruto en gel de sflice usando un gradiente de AcOEt en hexano procuro 5-fenoxi-2-picolina (0,94 g, 55 %) en forma de un aceite. Se anadio lentamente en porciones mCPBA (1,15 g) durante 1 h a una solucion de 5-fenoxi-2-picolina en CH2O2 30 (70 ml) a temperatura ambiente. Se anadio metabisulfito de sodio para inactivar el oxidante en exceso. Se filtro la suspension resultante, se trato con K2CO3, se filtro de nuevo y se concentro entonces, procurando 12 bruto (390 mg, 31 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. 1H NMR (CDCl3) 6 8.05 (d, 1h, J= 2.3 Hz), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H, J= 8.7, 2.2 Hz), 2.48 (s, 3H).
35 (5-Fenoxipiridin-2-il)metanol (13). Se calento a 150 °C una solucion de 12 (390 mg, 1,90 mmol) en anhfdrido acetico (2,5 ml) y AcOH (1 ml) durante 5 min en un tubo sellado. Se concentro la solucion resultante y se diluyo entonces con H2O (5 ml) y CH3OH (5 ml). Se anadio K2CO3 (4,35 g) para ajustar la solucion a pH 8,5 y se extrajo la mezcla con AcOEt (3 x 25 ml). Se secaron los extractos de AcOEt combinados (Na2SO4) y se concentraron, procurando 13 bruto (296 mg, 75 % en dos etapas), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. 1H NMR 40 (CDCI3) 6 8.35 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.16 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 4.75 (s, 2H).
Acido 5-fenoxipiridin-2-carboxflico (14). Se anadio en porciones permanganato de potasio (715 mg, 4,50 mmol) durante 2 h a una solucion de 13 (296 mg, 1,50 mmol) en acetona (10 ml), manteniendo la temperatura a 40-50 °C. 45 Se filtro la suspension negra resultante y se lavo el retenido con NaOH acuoso 0,1 N. Se corrigio la solucion acuosa resultante a pH 4 con HCl acuoso 2 N y se extrajo con CHCl3 (3 x 25 ml). Se secaron los extractos de CHCl3 combinados (Na2SO4) y se concentraron, procurando 14 bruto (182 mg, 57 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. 1H NMR (CDCI3) 6 8.38 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.50-7.24 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, J =
7.6 Hz).
50
3-{(2S)-4-[(2S)-2-Amino-3-metilbutil]-2-metilpiperazin-1-il}fenol (17). Se anadio una solucion de HBTU (4,17 g,
11,0 mmol) en CH3CN (50 ml) a una mezcla de 15 (3,54 g, 10,0 mmol), W-Boc-L-valina (2,39 g, 11,0 mmol) y Et3N (4,17 ml, 30,0 mmol) en CH3CN (50 ml) a temperatura ambiente. Se agito la reaccion durante 16 h. se vertio la mezcla en NaHCO3 saturado (20 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos de AcOEt 55 combinados con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La cromatograffa en columna ultrarrapida del residuo en gel de sflice usando un gradiente de AcOEt en hexano dio la amida 16 requerida (3,70 g, 95 %). Se disolvio entonces la amida en THF (50 ml). Se anadio a la solucion una solucion 1 M de BH3THF (28,4 ml, 28,4 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivo cuidadosamente la reaccion con H2O. Se anadio HCl concentrado (20 ml) y se calento la mezcla a reflujo durante 2 h. Se alcalinizo
cuidadosamente la mezcla a pH 8 con NaHCO3 saturado. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 100 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La cromatograffa en columna ultrarrapida del producto bruto en gel de sflice usando 0^40 % de 80CMA en CH2Cl2 procuro 17 (2,08 g, 79 %) en forma de un solido blanco: [a]25D +44.4° (c 1,00, CH3OH); 1H NMR 5 (CDCl3) 8 7.09 (t, 1H,J= 9.0 Hz), 6.52-6.45 (m, 1H), 6.40-6.30 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.782.70 (m, 3H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.08 (d, 3H, J= 6.0 Hz), 0.96 (d, 3H, J= 6.0 Hz), 0.94 (d, 3H, J=6.0 Hz); 13C NMR (CDCls) 8 158.2, 151.7, 129.9, 108.6, 107,2, 104.5, 62.2, 58.2, 55.0, 53.2,
51.2, 44.5, 31.9, 19.2, 18.8, 13.3; MS (ESI) m/z 278.6 (M + H)+.
10 Ester metflico del acido 6-fenoxinicotfnico (20). Se anadio lentamente una solucion de trimetilsilildiazometano (2,75 ml, 2,0 M en eter) a una solucion de acido 6-cloronicotfnico (0,78 g, 5,00 mmol) en tolueno (50 ml) y CH3OH (10 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se anadio AcOH (0,5 ml) y se concentro la solucion hasta sequedad, facilitando ester metflico del acido 6-cloronicotfnico bruto. Se disolvio el ester bruto en CH3CN (50 ml) y se anadieron entonces fenol (1,10 g, 11,0 mmol), Cs2CO3 (0,98 g) y K2CO3 (0,74 g). Se calento la 15 mezcla a reflujo durante una noche. La reaccion mostro una conversion incompleta, asf que se reemplazo el disolvente por DMF (10 ml), se anadieron K2CO3 (0,91 g) y fenol (0,64 g) y se calento la mezcla a reflujo durante 1 h. Se vertio la mezcla en agua y se extrajo con Et2O (3 x 25 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con Na2CO3 acuoso y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron, procurando 20 bruto.
20 Acido 6-fenoxinicotfnico (21). Se agito una mezcla de 20 bruto y LiOH (0,49 g) en CH3OH (15 ml) y H2O (5 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Despues del ajuste a pH 5 con NaHSO4 1 M, la extraccion con AcOEt y la concentracion dieron 21 (312 mg, 29 % en tres etapas) en forma de un solido blanco. 1H NMR (CD3OD) 8 8.72 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 8.34 (dd, 1H, J= 8.7, 2.4 Hz), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.27 (t, 1H, , J= 7.5 Hz), 7.15 (d, 2H, J= 8.4 Hz),
7.00 (d, 1H, J= 8.7 Hz).
25
Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil-4-fenoxibenzamida (6a). Se anadio HBTU (91,0 mg, 0,24 mmol) a una solucion de 17 (55,5 mg, 0,20 mmol), acido 4-fenoxibenzoico (48,6 mg, 0,022 mmol) y Et3N (0,056 ml, 0,40 mmol) en CH3CN (10 ml) a temperatura ambiente. Se agito la reaccion durante 3 h. Se diluyo la mezcla con Et2O (50 ml), se lavo con NaHCO3 saturado (2 x 10 ml), salmuera (2 x 10 ml), 30 se seco (Na2SO4) y se concentro. Se purifico el producto bruto por TLC preparativa (33 % de 80CMA/CH2CH), procurando la base libre 6a (68,0 mg, 72 %) en forma de un solido vftreo. 1H NMR (CDCH) 8 7.76 (d, 2H,J= 9.0 Hz), 7.36 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.10-6.90 (m, 5H), 6.50-6.30 (m, 4H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.20-2.94 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.50- 2.30 (m, 3H), 2.11-1.94 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J= 6.0 Hz), 0.97 (d, 3H, J= 6.0 Hz), 0.88 (d, 3H, 6.0 Hz); 13C NMR (CDChs) 8 167.5, 160.4, 157.5, 155.9, 151.3, 35 130.0, 129.8, 129.1, 128.9, 124.2, 119.8, 117.8, 108.5, 106.8, 103.9, 58.5, 57.9, 54.4, 51.4, 50.9, 43.8, 30.9, 18.9,
18.1, 12.8; MS (ESI) m/z 474.7 (M + H)+. Se convirtio la base libre en la sal diclorhidrato en forma de un solido
blanquecino: pf: 135 °C (fusion); [a]25D +77,5° (c 0,50, CH3OH); Anal. (C29H37CHN3O3) C, H, N.
Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil-4-(4-
40 metilfenoxi)benzamida (6b). El procedimiento general B usando el acido 10a procuro 6b (11,8 mg, 48 %) en forma de un solido blanco: pf 160 °C (fusion); [a]25D +60,6° (c 0,33, CH3OH); Anal. (C30H39Cl2N3O3'1,5 H2O) C, H, N. Base libre 6b: 1H NMR (CDCI3) 8 7.74 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.42-6.27 (m, 3H), 7.16 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.92 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 4.28-1.17 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.21-2.97
(m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J= 6.7
45 Hz), 0.97 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 0.89 (d, 3H, J =6.7 Hz); 13C NMR (CDChs) 8 167.3, 160.9, 157.1, 153.5, 151.4, 133.9,
130.4, 129.9, 129.0, 128.7, 119.8, 117.3, 108.5, 106.3, 103.4, 58.6, 57.9, 54.5, 51.3, 50.9, 43.6, 31.6, 30.8, 22.6,
20.7, 18.9, 18.0, 14.1, 12.7; MS (ESI) m/z 488.6 (M + H)+.
Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil-4-(3-
50 fluorofenoxi)benzamida (6c). El procedimiento general B usando el acido 10b procuro 6c (14,4 mg, 51 %) en forma de un solido blanco: pf 85 °C (fusion); [a]25D +61,3° (c 0,46, CH3OH). Anal. (C29H36ChFN3O3-2H2O) C, H, N. Base libre 6c: 1H NMR (CDChs) 8 7.81 (d, 2H, J= 8.8Hz), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 6.93 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.87-6.65 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.39-4.26 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.19-2.93 (m, 3H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.74-2.46 (m, 3H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.00 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 0.90 (d, 3H, 55 J = 6.5 Hz); 13C NMR (CDChs) 8 167.3, 165.1, 161.9, 159.4, 157.3, 151.1, 131.6, 130.7, 130.6, 129.9, 129.7, 129.1,
118.3, 117.9, 114.8, 114.8, 111.0, 110.7, 110.4, 109.9, 107.7, 107.2, 106.9, 104.9, 58.3, 57.9, 53.8, 50.9, 50.7, 31.2,
19.0, 18.1, 13.4; MS (ESI) m/z 492.4 (M + H)+.
Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil-4-(3-
metilfenoxi)benzamida (6d). El procedimiento general B usando el acido 10c procuro 6d (17,8 mg, 32 %) en forma de un solido blanco: pf 165 °C (fusion); [a]25D +63,8° (c 0,58, CH3OH); Anal. (C30H3gCl2N3O3-1,5H2O) C, H, N. Base libre 6d: 1H NMR (CDCl3) 8 7.77 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05-6.75 (m, 5H), 6.91 (d, 2H, J= 8.7 5 Hz), 6.41-6.35 (m, 2H), 6.32 (d, 1H, J= 8 Hz), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.65-2.41 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 0.99 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 0.89 (d, 3H, J= 6.7 Hz); 13C NMR (CDCla) 8 167.4, 160.5, 157.3, 155.9, 151.2, 140.2, 131.5, 129.9, 129.6, 129.5, 128.9, 128.8,
125.0, 124.7, 120.4, 120.4, 117.7, 117.2, 116.7, 116.7, 109.4, 107.2, 104.5, 58.4, 57.9, 54.0, 50.9, 31.5, 31.1, 29.0,
25.3, 22.6, 21.3, 19.0, 18.1, 14.1, 13.2; MS (ESI) m/z 488.6 (M + H)+.
10
Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il)metil}-2-metilpropil-4-(2-
metoxifenoxi)benzamida (6e). El procedimiento general B usando el acido 10d procuro 6e (24,0 mg, 83 %) en forma de un solido blanco: pf 145 °C (fusion); [a]25D +57,8° (c 0,86, CH3OH). Anal. (C30H3gCl2N3O4-2,5H2O) C, H, N. Base libre 6e: 1H NMR (CDCla) 8 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 4H), 6.84 (d, 2H, J= 15 8.8 Hz), 6.39 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.37-4.23 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.20-2.82 (m, 5H), 2.74-2.47 (m, 3H), 2.07-1.93 (m, 1H), 0.99 (d, 6H, J= 6.9 Hz), 0.88 (d, 3H, J= 6.4 Hz); l3C NMR (CDCls) 8 167.6, 161.0, 157.4, 151.7, 151.1, 143.7, 131.5, 129.9, 128.8, 128.1, 125.8, 125.6, 122.1, 1212.,
121.3, 121.2, 116.1, 115.8, 113.0, 109.7, 107.6, 104.8, 64.4, 58.4, 57.9, 55.9, 55.9, 53.9, 50.9, 50.7, 44.3, 31.6, 31.2,
30.6, 22.6, 19.1, 19.0, 18.1, 13.7, 13.2; MS (ESI) m/z 504.6 (M + H)+.
20
Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il)metil}-2-metilpropil-4-(3-
metoxifenoxi)benzamida (6f). El procedimiento general B usando el acido 10e procuro 6f (11,3 mg, 55 %) en forma de un solido beis: pf 145 °C (fusion); [a]25D +57,6° (c 0,59, CH3OH); Anal. (C30H39Cl2N3O4'2H2O) C, H, N. Base libre (6f). 1H NMR (CDCls) 8 7.77 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 25 8.8 Hz), 6.74-6.56 (m, 3H), 6.43-6.28 (m, 3H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.51-2.30 (m, 3H), 2.11-1.94 (m, 1H), 0.99 (d, 2H, J= 6.7 Hz), 0.98 (d, 2H, J= 6.7 Hz), 0.89 (d, 2H, J= 6.5 Hz); 13C NMR (CDCls) 8 167.3, 161.1, 160.1, 157.3, 157.0, 151.4,
130.4, 129.9, 129.5, 128.8, 128.7, 118.1, 118.0, 111.7, 109.9, 108.6, 106.2, 106.2, 105.7, 103.3, 58.6, 57.8, 55.4, 54.5, 51.3, 50.9, 43.5, 30.8, 18.9, 18.0, 12.8; MS (ESI) m/z 504.5 (M +H)+.
30
Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil-4-(4-
hidroxifenoxi)benzamida (6g). El procedimiento general C usando el acido 10h procuro 6g (33,8 mg, 48 %) en forma de un solido blanco: pf 185 °C (fusion); [a]25D +62,4° (c 1,60, CH3OH). Anal. (C29H37Cl2N3O4'1.5H2O) C, H, N. Base libre 6g: 1H NMR (CD3OD) 8 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.95-6.87 (m, 4H), 6.85-6.79 35 (m, 2H), 6.46-6.26 (m, 3H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.18-2.93 (m, 3H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 3.54 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.6
Hz); 13C NMR (CD3OD) 8 170.0, 163.3, 159.3, 155.7, 152.9, 149.3, 130.8, 130.3, 122.7, 117.4, 117.3, 110.3, 108.3,
105.7, 60.8, 59.2, 55.3, 53.0, 52.8, 46.1, 46.1, 33.0, 32.8, 23.7, 20.1, 18.8, 14.5, 13.5; MS (ESI) m/z 490.7 (M + H)+.
40 Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil-4-(2-
hidroxifenoxi)benzamida (6h). El procedimiento general C usando el acido 10i procuro 6h (31,5 mg, 44 %) en forma de un solido blanco: pf 173 °C (fusion); [a]25D +60,0° (c 1,50, CH3OH). Anal. (C29H37Cl2N3O4CH3OH) C, H, N. Base libre 6h: 1H NMR (CD3OD) 8 7.8 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.13-6.81 (m, 7H), 6.45-6.26 (m, 3H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.18-2.94 (m, 3H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.58-2.39 (m, 3H), 1.96-1.82 (m, 45 1H), 1.02 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.92 (d, 3H, J =6.4 Hz); 13C NMR (CD3OD) 8 170.0, 162.5,
159.3, 152.9, 150.7, 143.8, 140.0, 130.8, 130.2, 129.8, 127.1, 123.2, 121.3, 118.5, 117.0, 110.3, 108.3, 105.7, 101.4,
60.8, 59.2, 55.3, 53.0, 52.8, 46.0, 32.8, 20.1, 18.8, 13.5; MS (ESI) m/z 490.7 (M + H)+.
Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil-4-(3-
50 hidroxifenoxi)benzamida (6i). El procedimiento general C usando el acido 10j procuro 6i (23,7 mg, 33 %) en forma de un solido blanco: pf 132 °C (fusion); [a]25D +59,6° (c 1,51, CH3OH); Anal. (C29H37Cl2N3O4'2H2O) C, H, N. Base libre 6i: 1H NMR (CD3OD) 8 7.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.53-6.37 (m, 4H), 6.34-6.29 (m, 1H),4.28-4.17 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.19-2.94 (m, 3H), 2.93-2.66 (m 4H), 2.63-2.42 (m, 3H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C 55 NMR (CD3OD) 8 169.9, 161.9, 160.3, 159.3, 158.5, 152.8, 131.6, 130.9, 130.5, 130.4, 118.7, 112.5, 111.7, 110.4,
108.4, 108.0, 105.8, 104.6, 98.2, 60.8, 59.2, 55.3, 53.0, 52.7, 32.8, 20.1, 18.8, 13.6; MS (ESI) m/z 490.7 (M + H)+.
Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil-4-(4-
metoxifenoxi)benzamida (6j). El procedimiento general C usando el acido 10f procuro 6j (27,6 mg, 39 %) en forma
de un solido blanco: pf 125 °C (fusion); [a]25D +64,5° (c 1,01, CH3OH). Anal. (C30H39CI2N3O4 H2O) C, H, N. Base libre 6j: 1H NMR (CDCfj) 8 7.74 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.08-6.84 (m, 7H), 6.48 (br s, 1H), 6.41-6.24 (m, 3H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.19-2.93 (m, 2H), 2.86-2.56 (m, 4H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 1H),
1.01- 0.93 (m, 6H), 0.87 (d, 3H, J= 6.4 Hz); 13C NMR (CDCfj) 8 167.4, 161.4, 157.2, 156.5, 151.3, 149.0, 129.9, 5 128.8, 121.4, 116.7, 115.0, 108.9, 106.7, 103.8, 58.44, 57.9, 57.8, 55.7, 54.3, 51.1, 50.9, 43.8, 43.8, 30.9, 18.9, 18.0,
12.9; MS (ESI) m/z 504.7 (M + H)+.
Diclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil-3-metil-4-
fenoxibenzamida (6k). El procedimiento general C usando el acido 10g procuro 6k (31,9 mg, 45 %) en forma de un 10 solido amarillo palido: pf 88 °C (fusion); [a]25D +62,1° (c 1,51, CH3OH). Anal. (C30H39Cl2N3O3H2O) C, H, N. Base libre 6k: 1H NMR (CDCfj) 8 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.32 (t, 2H, J= 8.3 Hz), 7.09 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.03 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 6.92 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 6.81 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 6.46 (br s, 1H), 6.41-6.28 (m, 3H), 4.32-4.17 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 1H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.86-2.58 (m, 3H), 2.52-2.32 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H),
1.02- 0.93 (m, 6H), 0.89 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCfj) 8 167.6, 157.9, 157.3, 151.3, 130.3, 129.9, 129.7, 15 129.7, 129.5, 126.0, 123.4, 118.4, 118.1, 108.7, 106.8, 103.9, 103.2, 96.8, 58.5, 57.9, 54.3, 51.2, 50.9, 30.9, 18.9,
18.0, 16.2, 12.9; MS (ESI) m/z 488.6 (M + H)+.
Diclorhidrato de 3-cloro-W-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-metilbutan-2-il]-4-(3-
metilfenoxi)benzamida (6l). El procedimiento general C usando el acido 10k procuro 6l (25 mg, 41 %) en forma de 20 un solido blanco: pf 154-158 °C (fusion), [a]25D +63,2° (c 0,95, CH3OH). Anal. (C30H3sCl3N3O3 H2O) C, H, N. Base libre 6l: 1H NMR (CDChs) 8 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.84-6.76 (m, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.35-6.25 (m, 3H), 4.264.12 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.17 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 3.04 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.05-0.93 (m, 6H), 0.89 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR 25 (CDCfj) 8 166.2, 157.0, 155.7, 151.4, 140.3, 130.7, 129.9, 129.7, 129.5, 126.7, 125.2, 125.1, 119.7, 119.0, 116.0,
108.6, 106.3, 103.4, 58.5, 57.9, 54.5, 51.5, 50.9, 43.6, 30.8, 21.4, 18.9, 18.1, 12.8; MS (ESI) m/z 522.4 (M + H)+.
Diclorhidrato de 4-(2-hidroxi-5-metilfenoxi)-W-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-
metilbutan-2-il]benzamida (6m). El procedimiento general C usando el acido 10m procuro 6m (43 mg, 72 %) en 30 forma de un solido blanco: pf 179-183 °C (fusion), [a]25D +56,5° (c 1,35, CH3OH). Anal. (C30H39Cl2N3O4H2O) C, H, N. Base libre 6m: 1H NMR (CDCfj) 8 7.70 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.01 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 6.96-6.82 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.41-6.26 (m, 4H), 4.27-4.14 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.06 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.95 (t, 1H, J= 10.5 Hz), 2.71 (d, 2H, J= 10.6 Hz), 2.56 (t, 1H, J= 11.3 Hz), 2.45-2.18 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 6H), 0.81 (d, 3H, J= 6.4 Hz); 13C NMR (CDCh) 8 167.5, 160.2, 157.2, 151.4, 145.7, 142.1, 130.5, 129.9, 129.2, 128.8, 128.8, 35 126.2, 120.9, 116.9, 116.7, 108.8, 106.7, 103.8, 58.6, 57.9, 54.4, 51.4, 51.0, 43.9, 30.9, 20.6, 18.9, 18.0, 12.9; MS (ESI) m/z 504.6 (M + H)+.
Triclorhidrato de W-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil]-5-fenoxipiridin-2- carboxamida (7 a). Se anadieron HBTU (355 mg, 0,94 mmol), Et3N (0,24 ml, 1,7 mmol) y 17 (230 mg, 0,85 mmol) a 40 una solucion de 14 (182 mg, 0,85 mmol) en CH3CN (10 ml) a temperatura ambiente. Se anadio THF (2 ml) para solubilidad. Se agito la mezcla de reaccion durante 12 h y se concentro. La cromatograffa en columna ultrarrapida del producto bruto en gel de sflice usando un gradiente de AcOEt en hexano procuro la base libre 7a: 1H NMR (CDCfs) 8 8.29 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.94 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.6, 2.9 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.43 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.32 (s, 1H), 6.25 (d, 1H, J 45 = 7.2 Hz), 4.67 (br s, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.06 (td, 1H, J= 11.4,3.3 Hz), 2.89 (d, 1H, J= 11.4 Hz), 2.78 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 3H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J
4.7 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 13C NMR (CDCfs) 8 164.1, 157.7, 156.5, 155.2, 151.4,
144.3, 138.8, 130.2, 129.7, 124.9, 124.9, 123.5, 119.7, 108.0, 106.3, 103.5, 59.3, 58.2, 54.3, 51.4, 50.9, 43.5, 30.7,
19.3, 17.7, 12.6. mS (ESI) m/z 476.0 (M + H)+. Se convirtio la base libre en la sal triclorhidrato (121 mg, 31 %) en 50 forma de un solido tostado: pf 95 °C (fusion); [a]25D +73.1° (c 0,67, CH3OH). Anal. (C2sH37Cl3N4O3 0,5AcOEt) C, H,
N.
Triclorhidrato de W-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-metilbutan-2-il]-6-fenoxipiridin-3- carboxamida (7b). El procedimiento general C usando el acido 21 procuro 7b (33 mg, 51 %) en forma de un solido 55 blanco: pf 168-170 °C (fusion), [a]25D +59,7° (c 1,55, CH3OH). Anal. (C29H39Cl3N4O3'2,5H2O) C, H, N. Base libre 7b: 1H NMR (CDCb) 8 8.57 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 8.12 (dd, 1H, J= 8.6, 2.5 Hz), 7.41 (t, 2H, J= 7.9 Hz), 7.23 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.33-6.23 (m, 3H), 4.27-4.12 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.75 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.46-2.25 (m, 3H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 6H), 0.86 (d, 3H, J= 6.4 Hz); 13C NMR (CDCh) 8 165.7,
165.6, 157.1, 153.5, 151.4, 146.4, 139.0, 129.9, 129.8, 125.8, 125.3, 121.4, 111.1, 108.6, 106.4, 103.5, 58.5, 57.8, 54.5, 51.4, 50.9, 43.6, 30.7, 18.8, 18.0, 12.8; MS (ESI) m/z 475.7 (M + H)+.
Procedimiento general D1. Se disolvieron el fenol apropiado (1,4 mmol) y KOH (1,1 mmol) en DMF (1,5 ml) antes 5 de anadir el 4-fluorobenzaldehfdo apropiado (1 mmol). Se calento la solucion en un tubo sellado a 175 °C durante 20 min, se vertio en H2O (25 ml) y se extrajo con Et2O (75 ml). Se lavo la fase organica con H2O (25 ml), salmuera (10 ml) y se seco (Na2SO4). Se disolvio el residuo bruto en acetonitrilo:agua 5:1 (6 ml) junto con NaH2PO4 (36 mg) y H2O2 (150 pl, 30 %). En un bano de hielo, se anade lentamente una solucion de NaClO2 (158 mg) en agua (1,5 ml). Despues de 12 h a ta, se inactivo la reaccion con Na2S2O3, se diluyo con salmuera y se extrajo con AcOEt. Se aislo 10 el acido benzoico deseado por extraccion con base acuosa, acidificacion y extraccion con AcOEt.
Se preparo acido 4-(2-fluorofenoxi)benzoico (18a) calentando una mezcla de KOH (219 mg, 3,3 mmol), 2- fluorofenol (310 pl, 3,5 mmol) y 4-fluorobenzonitrilo (377 mg, 3,1 mmol) en DMF (1.5 ml) a 175 °C durante 20 min en un tubo sellado. La extraccion con eter dio el intermedio bruto diarileter. El calentamiento a reflujo en KOH ac. al 15 30 % dio como resultado la hidrolisis incompleta del nitrilo, de modo que se calento a reflujo el material en H2SO4 acuoso al 50 % (10 ml) y AcOH (5 ml). La cromatograffa en sflice (gradiente de 5-100 % de AcOEt en hexanos) dio el acido deseado (18a) (405 mg, 56 %). 1H NMR (CDCb) 6 8.07 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.29-7.13 (m, 4H), 6.99 (d, 2H, J= 8.8 Hz); MS (ESI) m/z 231.6 (M-H)'.
20 Se preparo acido 4-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzoico (18b) calentando una mezcla de KOH (203 mg, 3,0 mmol), 3-(trifluorometil)fenol (389 pl, 3,2 mmol) y 4-fluorobenzonitrilo (348 mg, 2,9 mmol) en DMF (1,5 ml) a 175 °C durante 20 min en un tubo sellado. La extraccion con eter dio el intermedio bruto diarileter. El calentamiento a reflujo en KOH ac. al 30 % dio como resultado la hidrolisis incompleta del nitrilo, de modo de que se calento el material a reflujo en H2SO4 ac. al 50 % (10 ml) y AcOH (5 ml). La cromatograffa en sflice (gradiente 5-100 % de AcOEt en hexanos) dio 25 el acido deseado (18b) (190 mg, 23 %). 1H NMR (CDCla) 6 8.11 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz); MS (ESI) m/z 281.4 (M-H)‘.
Se preparo acido 4-(3-clorofenoxi)benzoico (18c) calentando una mezcla de KOH (199 mg, 3,0 mmol), 3- clorofenol (337 pl, 3,2 mmol) y 4-fluorobenzonitrilo (348 mg, 2,9 mmol) en DMF (1,5 ml) a 175 °C durante 20 min en 30 un tubo sellado. La extraccion con eter dio el intermedio bruto diarileter, que se calento a reflujo 12 h en KOH ac. al 30 %. Se extrajo la solucion resultante con AcOEt, se acidifico y se extrajo entonces, facilitando el acido deseado (18c) (766 mg, 99+%). 1H NMR (CDCb) 6 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.08 (t, 1H, J= 2.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.00-6.95 (m, 1H); MS (ESI) m/z 247.3 (M -H)‘.
35 Se preparo acido 4-(3-bromofenoxi)benzoico (18d) calentando una mezcla de KOH (220 mg, 3,3 mmol), 3- bromofenol (605 mg, 3,5 mmol) y 4-fluorobenzonitrilo (377 mg, 3,1 mmol) en DMF (1,5 ml) a 175 °C durante 20 min en un tubo sellado. La extraccion con eter dio el intermedio bruto diarileter. El calentamiento a reflujo en KOH ac. al 30 % dio como resultado la hidrolisis incompleta del nitrilo, de modo que se calento el material a reflujo en H2SO4 ac. al 50 % (10 ml) y AcOH (5 ml). La cromatograffa en sflice (gradiente de 5-100 % de AcOEt en hexanos) dio el 40 acido deseado (18d) (371 mg, 61 %). 1H NMR (CDCb) 6 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.37-7.21 (m 3H), 7.07-6.99 (m, 3H); MS (ESI) m/z 291.1 (M -H)‘.
Se preparo acido 4-(2-hidroxi-3-metilfenoxi)benzoico (18e) calentando una solucion de 4-fluorobenzonitrilo (1 mmol), 3-metilcatecol (1,1 mmol) y Cs2CO3 (1,1 mmol) en CH3CN (2 ml) a 100 °C en un tubo sellado durante 5 min, 45 y entonces de nuevo a 125 °C durante 5 min adicionales. Se concentro la mezcla resultante, se disolvio en KOH ac. al 30 % y se calento a reflujo. Cuando el analisis de TLC indico que la hidrolisis era completa, se acidifico la solucion con H2SO4 al 50 % y se extrajo con AcOEt. La cromatograffa en gel de sflice (gradiente hasta 100 % de AcOEt en hexanos) dio 18e (50 mg, 20 %). 1H NMR (CDCb) 6 7.98 d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82-6.75 (m, 1H), 2.08 (s, 3H); MS (ESI) m/z 243.3 (M -H)‘.
50
Se preparo acido 4-(3,5-dimetilfenoxi)benzoico (18f) calentando una mezcla de KOH (189 mg, 2,9 mmol), 3,5- dimetilfenol (380 mg, 3,1 mmol) y 4-fluorobenzonitrilo (333 mg, 2,7 mmol) en DMF (2 ml) a 175 °C en un tubo sellado durante 20 min. Se calento a reflujo el material bruto de la extraccion con eter en H2SO4 al 50 % (10 ml) y AcOH (5 ml) durante 12 h. Se extrajo el producto con AcOEt (3 x 25 ml), se lavo con agua y entonces salmuera, se seco con 55 Na2SO4 y se concentro, facilitando 18f (641 mg, 96 %). 1H NMR (CDCb) 6 8.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.99 (d, 2H, J =
9.0 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
Se preparo acido 3-metil-4-(3-metilfenoxi)benzoico (18g) segun el procedimiento general A. Rendimiento 28 %.1H NMR (CDCl3) 8 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.86-6.77 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
5 Acido 3-metoxi-4-(3-metilfenoxi)benzoico (18h). Se preparo 4-hidroxi-3-metiloxibenzoato de metilo con rendimiento cuantitativo por esterificacion de Fischer del acido benzoico correspondiente (3,04 g, 18,1 mmol) calentado a reflujo durante 12 h en metanol (50 ml) con HCl seco catalftico (2 ml, 2 M en eter). Se combino el fenol (546,6 mg, 3 mmol) con 3-yodotolueno (654 mg, 1,0 eq) y CU2O (515 mg, 1,2 eq) en colidina (1 ml). Se calento la mezcla a 200 °C durante 1 h en un tubo sellado. Se extrajo la solucion resultante con eter y se lavo con HCl 2 N. El 10 gel de sflice (hasta 50 % de AcOEt en hexanos) dio el eter intermedio deseado (435 mg, 53 %). Se saponifico el ester metflico con LiOH (3 eq) en dioxano/agua (1:1, 9,6 ml) a ta. Se acidifico la solucion resultante con H2SO4 2 N, se concentro, se filtro y se lavo con agua, dando 18h (355 mg, 46 %). 1H NMR (CDCl3) 8 3.96 (s, 3H).
Se preparo acido 3-hidroxi-4-(3-metilfenoxi)benzoico (18i) a partir de 18h calentando a reflujo en HBr al 48 % (4
15 ml) y AcOH (4 ml) durante 4 h. La extraccion con CH2Cl2, seguida por concentracion con tolueno procuro 18i (99+%). 1H NMR (CDCb) 8 7.77 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.59 (dd 1H, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 2.35 (s, 3H).
Se preparo acido 2-cloro-4-(3-metilfenoxi)benzoico (18j) a partir de m-cresol (1,5 mmol), KOH (1,1 mmol) y 420 fluoro-2-metilbenzonitrilo (1 mmol) en DMF (1,5 ml) calentada a 175 °C durante 20 min. Se convirtio el fenoxibenzonitrilo bruto de la extraccion con eter en la benzamida con NaOH en etilenglicol al 50 % con la adicion cuidadosa de H2O2 (1,5 ml, 50 %). Se disolvio entonces el residuo de la extraccion con AcOEt en CH3CN (7,5 ml), al que se anadio acido sulfurico al 70 % enfriado (37 ml). Se envolvio el matraz en papel de aluminio y se anadio NaNO2 (0,6 g) en porciones durante 1 h. Despues de 4 h, se vertio la solucion en hielo y se filtro, facilitando 18j (134 25 mg, 55 % en 3 etapas). 1H NMR (CD3OD) 8 7.93 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.89-6.73 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Se preparo acido 2-metoxi-4-(3-metilfenoxi)benzoico (18k) calentando una mezcla de m-cresol (0,64 ml, 6,1 mmol), KOH (386 mg, 5,8 mmol) y 4-fluoro-2-metoxibenzonitrilo (830 mg, 5,5 mmol) en DMF (2 ml) a 175 °C durante 30 20 min. Se extrajo la solucion resultante con eter, se lavo con agua y se seco (Na2SO4), facilitando el intermedio bruto fenoxibenzonitrilo, que se calento a reflujo en KOH al 30 % durante 12 h. Despues de la acidificacion y extraccion con AcOEt, se purifico el residuo por gel de sflice (gradiente de AcOEt en hexanos), facilitando 18k (415 mg, 29 % en 2 etapas). 1H NMR (CDCb) 8 8.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.60 (dd, 1H, J =8.7, 2.2 Hz), 4.00 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
35
Se preparo acido 2-hidroxi-4-(3-metilfenoxi)benzoico (18l) a partir del acido 18k (177 mg, 0,7 mmol) en DCM (10
ml) tratado con BBr3 (3,5 ml, 1 M en DCM) a -20 °C, calentando a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivo la reaccion y se concentro con metanol, facilitando 18l (175 mg, 99+%), usado en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. 1H NMR (CDCb) 8 10.51 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.28 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.04 (d, 1H, J 40 = 7.5 Hz), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H, J = 8.9, 2.2 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 2.37 (s, 3H).
Se preparo acido 4-(2-hidroxifenoxi)-3-metoxi benzoico (18m) segun el procedimiento general D con 24 % de
rendimiento despues de cromatograffa en gel de sflice (gradiente de metanol/DCM). 1H NMR (CDCb) 8 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.12-6.70 (m, 6H), 3.97 (s, 3H).
45
Se preparo acido 3-cloro-4-(2-hidroxifenoxi)benzoico (18n) segun el procedimiento general D con 20 % de
rendimiento despues de una placa preparatoria de sflice (isopropanol al 5 % en DCM). 1H NMR (CDCb) 8 8.22 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.21-7.05 (m, 2H), 6.98-6.77 (m, 4H).
50 Acido 4-(2-hidroxi-5-metilfenoxi)-3-metoxibenzoico (18o). La bromacion de p-cresol, llevada a cabo mediante el procedimiento de Narender y col.3, fue seguida por proteccion con MOM4 (96 % de rendimiento en 2 etapas). Se purgo una solucion de bis(pinacolato)diborano (2,5 g), dioxano (40 ml), KOAc (2,5 g) y el bromuro de arilo (6,5 mmol) con nitrogeno antes de anadir Pd(dppf)Cb (0,47 g). Se calento a reflujo la mezcla durante una noche. La cromatograffa en sflice (gradiente de 20 % de AcOEt/hexanos) dio el ester boronato (1,93 g), que se disolvio en 55 acetona (20 ml) y se trato con una solucion de oxona (4 g) en H2O (20 ml). Despues de 10 min, se anadio NaHSO3 y se extrajo la solucion resultante con AcOEt. La cromatograffa en sflice (gradiente de hasta 15 % de AcOEt/hexanos) dio 2-(metoximetoxi)-5-metilfenol (0,578 g, 53 % en dos etapas). Se preparo el diarileter a partir del fenol y el 4-fluorobenzaldehfdo apropiado usando el procedimiento general D. La cromatograffa en sflice (gradiente de hasta 40 % de AcOEt/hexanos) dio el aldehfdo intermedio (481 mg, 47 %). La oxidacion fue seguida por escision
de MOM con HCl conc. (0,25 ml) en THF al 50 %/iPrOH (10 ml), facilitando 18o (391 mg, 89 % en dos etapas). 1H NMR (CDCl3) 8 7.73-7.66 (m, 2H), 6.99-6.85 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
Se preparo acido 3-cloro-4-(2-hidroxi-5-metilfenoxi)benzoico (18p) segun el procedimiento general D a partir de 5 2-metoxi-5-metilfenol y 3-cloro-4-fluorobenzaldehfdo. Se trato el producto acido 3-cloro-4-(2-metoxi-5- metilfenoxi)benzoico intermedio con BBr3 en exceso (1 M en DCM) a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivo la solucion resultante y se concentro con metanol. Se sometio el aceite resultante a placa preparatoria de sflice (isopropanol al 5 % en dCm), facilitando 18p (162 mg, 58 % en 3 etapas). 1H NMR (CDCh) 8 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
10
Diclorhidrato de 4-(2-fluorofenoxi)-W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-
metilpropil]benzamida (19a). El procedimiento general B con el acido 18a procuro 19a (37 mg, 64 %) en forma de un polvo blanco: pf 156-159 °C (fusion), [a]25D +64,6° (c 0,395, CH3OH). Anal. (C29H36Cl2FN3O3-H2O) C, H, N. Base libre de 19a: 1H NMR (CDCla) 8 7.75 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.24-7.07 (m, 3H), 7.03 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 6.94 (d, 2H, 15 J= 8.7 Hz), 6.43-6.22 (m, 4H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.95-2.71 9(m, 2H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.45-2.26 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.02-0.94 (m, 6H), 0.88 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCla) 8 167.2, 160.2, 157.1, 151.4, 129.9, 129.5, 128.8, 12.58, 125.0, 122.8, 117.4, 117.2, 116.4, 108.5,
106.3, 103.4, 58.5, 57.8, 54.5, 51.3, 50.9, 43.6, 30.8, 18.9, 18.0, 12.8; MS (ESI) m/z 492.5 (M + H)+.
20 W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-Hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil]-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]-
benzamida (19b). El procedimiento general B con el acido 18b procuro 19b (45 mg, 71 %) en forma de un polvo blanco: pf 110-115 °C (fusion), [a]25D +45,1° (c 0,27, CH3OH). Anal. (C30H36Cl2F3N3O3-1,25H2O) C, H, N. Base libre 19b: 1H NMR (CDClg) 8 7.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.51-7.36 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.106.96 (m, 3H), 6.43-6.23 (m, 4H). 4.30-4.14 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 13C NMR (CDClg) 8 167.2, 159.2, 157.1, 25 156.7, 151.4, 130.6, 130.4, 129.9, 129.1, 122.5, 120.6, 118.5, 116.2, 108.6, 106.5, 103.5, 58.5, 58.5, 57.8, 54.5,
51.4, 50.9, 43.6, 30.8, 18.9, 18.0, 12.8; MS (ESI) m/z 542.6 (M + H)+.
Diclorhidrato de 4-(3-clorofenoxi)-W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-
metilpropil]benzamida (19c). El procedimiento general B con el acido 18c procuro 19c (39 mg, 64 %) en forma de 30 un polvo blanco: pf 103-105 °C (fusion), [a]25D +79,3° (c 0,145, CH3OH). Anal. (C29H36Cl3N3O3-1,5H2O) C, H, N. Base libre 19c: 1H NMR (CDClg) 8 7.78 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.26 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.15-6.84 (m, 5H), 6.50 (d, 1H, J=
7.8 Hz), 6.43-6.25 (m, 3H), 4.31-4.16 (m, 1h), 3.82-3.70 (m, 1H), 13C NMR (CDClg) 8 167.3, 159.4, 157.3, 157.1,
151.3, 135.3, 130.7, 130.0, 129.9, 129.0, 128.9, 124.2, 119.8, 118.5, 118.4, 117.6, 108.8, 106.7, 103.8, 58.5, 57.8,
54.4, 51.2, 50.9, 43.8, 30.9, 18.9, 18.1, 12.9; MS (ESI) m/z 508.5 (M + H)+.
35
Diclorhidrato de 4-(3-bromofenoxi)-W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-
metilpropil]benzamida (19d). El procedimiento general B con el acido 18d procuro 19d (40 mg, 61 %) en forma de un polvo blanco: pf 106-109 °C (fusion), [a]25D +60,4° (c 0,23, CH3OH). Anal. (C29H36BrCl2N3O3'1,5H2O) C, H, N. Base libre 19d: 1H NMR (CDClg) 8 7.78 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.31-7.13 (m, 2H), 7.09-6.91 (m, 4H), 6.44-6.23 (m, 4H), 40 4.29-4.14 (m, 1 13C NMR (CDClg) 8 167.2, 159.4, 157.1, 151.4, 131.0, 123.0, 129.9, 127.1, 123.0, 122.6, 118.4,
118.0, 108.5, 106.4, 103.5, 58.5, 57.8, 54.5, 51.4, 50.9, 30.8, 18.9, 18.1, 12.8; MS (ESI) m/z 552.5 (M + H)+.
Diclorhidrato de 4-(2-hidroxi-3-metilfenoxi)-W-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-
metilbutan-2-il]benzamida (19e). El procedimiento general con el acido 18e procuro 19e (31,4 mg, 52 %) en forma 45 de un polvo blanco: pf 173 °C (fusion), [a]25D 63,8° (c 0,24, CH3OH). Anal. (C30H39Cl2N3O4-1,5H2O) C, H, N. Base libre 19e: 1H NMR (CDClg) 8 7.81-7.65 (m, 2H), 7.09-6.70 (m, 5H), 6.41-6.24 (m, 4H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 1H), 3.16-2.88 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.45-2.24 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 4H), 1.00-0.92 (m, 6H), 0.86-0.76 (m, 3H); 13C NMR (CDClg) 8 167.5, 157.1, 151.3, 149.0, 139.6, 132.0, 129.9, 129.0, 128.9, 128.6, 126.2, 122.7, 119.9, 117.2, 114.9, 114.5, 108.8, 103.7, 58.5, 54.4, 51.3, 50.9, 30.9, 18.9, 18.0, 16.1, 12.9; MS (ESI) 50 m/z 504.6 (M + H)+.
Diclorhidrato de 4-(3,5-dimetilfenoxij-W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenM)-3-metilpiperazin-1-il]metM}-2-
metilpropil]benzamida (19f). El procedimiento general B usando el acido 18f procuro 19f (37 mg, 61 %) en forma de un polvo blanco: pf 117-120 °C (fusion), [a]25D +66,4° (c 0,66, CH3OH). Anal. (C31H41Cl2N3O3'2H2O) C, H, N. 55 Base libre 19f: 1H NMR (CDClg) 8 7.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.43-6.24 (m, 4H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.20-3.11 (m 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.952.72 (m, 2H), 2.61 t, 1H,J= 11 Hz), 2.51-2.30 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 6H), 0.88 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C NMR (CDClg) 8 166.2, 159.4, 156.0, 154.8, 150.2, 138.7, 128.7, 127.9, 127.6, 124.8, 116.6, 116.2,
107.4, 105.3, 102.4, 57.3, 56.7, 53.3, 50.1, 49.7, 42.4, 29.7, 20.1, 17.7, 16.9, 11.7; MS (ESI) m/z 502.8 (M + H)+.
Diclorhidrato de W-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-metilbutan-2-il]-3-metil-4-(3-
metilfenoxi)benzamida (19g). El procedimiento general B con el acido 18g procuro 19g (42,9 mg, 70 %) en forma de un polvo blanco: pf 124-130 °C (fusion), [a]25D 46,6° (c 0,50, CH3OH). Anal. ^3^41^2^03-2^0) C, H, N. 5 Base libre 19g: 1H NMR (CDCh) 8 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.42-6.28 (m, 5H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.15 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 3.03 (t, 1H, J= 10.3 Hz), 2.84-2.72 (m 2H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)2.12-1.98 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 6H), 0.90 (d, 3H, J= 6.4 Hz); 13C NMR (CDCh) 8 167.6,
157.9, 157.2, 156.8, 151.4, 140.1, 130.3, 129.9, 129.7, 129.6, 129.5, 125.9, 124.2, 119.1, 118.1, 115.4, 108.5, 106.5, 10 103.6, 58.6, 58.6, 57.9, 54.5, 51.3, 50.9, 43.7, 43.7, 30.8, 21.4, 18.9, 18.1, 16.3, 12.8; MS (ESI) m/z 502.8 (M + H)+.
Diclorhidrato de W-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-metilbutan-2-il]-3-metoxi-4-(3-
metilfenoxi)benzamida (19h). El procedimiento general B con el acido 18h procuro 19h (46,7 mg, 75 %) en forma de un polvo blanco: pf 128-131 °C, [a]25D 54,0° (c 0,73, CH3OH). Anal. ^31^1^2^04-2^0) C, H, N. Base libre 15 19h: 1H NMR (CDCh) 8 7.53 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.27-7.14 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.81-6.71 (m, 2H), 6.42-6.28 (m, 4H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.14 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.01 (t, 1H, J = 10.7 Hz), 2.83-2.71 (m, 2H) 2.64-2.52 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 6H), 0.90 (d, 3H, J= 6.4 Hz); 13C NMR (CDCfj) 8 167.5, 157.3, 156.8, 151.4,
151.1, 148.7, 139.9, 130.8, 129.9, 129.4, 124.2, 119.1, 118.9, 118.9, 115.2, 112.3, 108.5, 106.6, 103.7, 101.6, 58.6, 20 57.9, 56.6, 54.5, 51.5, 50.9, 43.7, 30.8, 21.4, 19.0, 18.9, 18.1, 18.0, 14.2, 12.8; MS (ESI) m/z 518.7 (M + H)+.
Diclorhidrato de 3-hidroxi-W-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-metilbutan-2-il]-4-(3-
metilfenoxi)benzamida (19i). El procedimiento general B con el acido 18i procuro 19i (38,6 mg, 64 %) en forma de un polvo amarillo palido: pf 195-200 °C, [a]25D 58,5° (c 1,07, CH3OH). Anal. (C30H39Cl2N304-1,5H20) C, H, N. Base 25 libre 19i: 1H NMR (CDCh) 8 7.42 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 7.01 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.77 (s, 1H), 6.71 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 6.55 (bs, 1H), 6.45-6.32 (m, 3H), 4.33-4.19 (m, 1H), 3.52 (bs, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.67-2.47 (m, 4H), 2.39-2.25 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 6H), 0.81 (d, 3H, J= 6.3 Hz); 13C NMR (CDCfj) 8 168.0, 157.3, 156.1, 151.5, 147.4, 146.9, 140.3, 131.1, 129.8, 129.7, 124.9,
119.2, 119.1, 119.1, 118.1, 115.7, 115.6, 107.7, 58.9, 53.9, 51.4, 51.2, 31.2, 21.4, 19.1, 19.1, 17.9, 13.8; MS (ESI) 30 m/z 504.5 (M + H)+.
Diclorhidrato de W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil]-2-metil-4-(3-
metilfenoxi)benzamida (19j). El procedimiento general B con el acido 18j procuro 19j (13 mg, 22 %) en forma de un polvo blanco: pf 164-167 °C (fusion), [a]25D +46,6° (c 0,35, CH3OH). Anal. ^31^1^2^03-^0) C, H, N. Base libre 35 19j: 1H NMR (CDCfj) 8 7.39 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.22 (t, 1H,J= 8.0 Hz), 7.06 (t, 1H,J= 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.85-6.74 (m, 3H), 6.43 (dd, 1H, J = 8.3, 1.6 Hz), 6.36 (s, 1H), 6.29 (dd, 1H, J = 7.9, 1.8 Hz), 5.81 (bd, 1H, J =
6.8 Hz), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 13C NMR (CDCfj) 8 169.8, 158.7, 156.9, 156.5, 151.5, 140.1, 138.7,
129.9, 129.6, 128.5, 124.6, 120.8, 120.0, 116.4, 115.4, 108.8, 106.3, 103.6, 59.4, 58.4, 54.6, 51.2, 51.0, 43.9, 30.6,
21.4, 20.2, 19.1, 17.8, 13.1; MS (ESI) mlz 502.8 (M + H)+.
40
Diclorhidrato de W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil]-2-metoxi-4-(3-
metilfenoxi)benzamida (19k). El procedimiento general B con el acido 18k procuro 19k (35 mg, 58 %) en forma de un polvo blanco: pf 99-102 °C (fusion), [a]25D +82,3° (c 0,265, CH3OH). Anal. ^31^1^2^04-0,5^0) C, H, N. Base libre 19k: 1H NMR (CDCh) 8 8.11 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 45 2H, 6.89-6.80 (m, 2H), 6.64-6.53 (m, 2H), 6.42-6.26 (m, 3H), 4.37-4.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H), |3C NMR (CDCfj) 8 165.1, 161. 6, 158.9, 157.4, 155.7, 151.5, 140.2, 133.8, 129.8, 129.7, 125.2, 120.5, 116.9, 116.5,
110.2, 108.4, 106.4, 103. 7, 101.7, 59.5, 58.7, 56.1, 54.0, 51.5, 51.1, 43.8, 43.8, 30.0, 21.4, 19.4, 17.3, 12.7; MS (ESI) mlz 518.7 (M + H)+.
50 Diclorhidrato de 2-hidroxi-W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-metilpropil]-4-(3-
metilfenoxi)benzamida (19l). El procedimiento general B con el acido 18l procuro 19l (17 mg, 8,5 %) en forma de un polvo blanco: pf 119-123 °C (fusion), [a]25D +81,8° (c 0,08, CH30H). Anal. (C30H39Cl2N304-Et0Ac) C, H, N. Base libre 19l: 1H NMR (CDCfj) 8 7.70 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J =
8.0 Hz), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 2H), 6.46-6.25 (m, 5H), 4.37-4.17 (m, 1H), 13C NMR (CDCh) 163.5, 163.0, 55 157.2, 155.1, 140.2, 130.1, 129.6, 129.0, 126.0, 125.5, 121.1, 117.4, 108.8, 105.8, 57.8, 50.8, 31.2, 31.2, 21.3, 18.9, 18.3; MS (ESI) mlz 504.6 (M + H)+.
Diclorhidrato de 4-(2-hidroxifenoxi)-W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2-
metilpropil]-3-metoxibenzamida (19m). El procedimiento general B usando el acido 18m procuro 19m (38,5 mg,
42 %) en forma de un polvo blanquecino: mp 95-97 °C (fusion), [a]25D +55.2° (c 0,29, CH3OH). Anal. (C30H39CI2N3OSH2O) C, H, N. Base libre 19m: 1H NMR (CDCfj) 8 7.50 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.06-6.98 (3H, m), 6.88-6.78 (m, 3H), 6.45-6.23 (m, 4H), 5.71 (bs, 2H), 4.29-4.14 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.152.24 (m, 8H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 6H), 0.85 (d, 3H, J= 6.3 Hz); 13C NMR (CDCfj) 8 167.4, 157.2, 151.4, 5 150.5, 148.6, 147.6, 143.7, 131.0, 129.9, 125.2, 125.2, 120.5, 119.1, 119.0, 118.4, 116.8, 116.7, 112.2, 108.8, 106.7, 103.8, 60.5, 58.6, 57.9, 56.1, 54.4, 51.5, 50.9, 43.9, 32.6, 30.9, 21.0, 18.9, 18.1, 14.2, 12.9; MS (ESI) m/z 520.6 (M+H)+.
Diclorhidrato de 3-cloro-4-(2-hidroxifenoxi)-W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2- 10 metilpropil]benzamida (19n). El procedimiento general B usando 18n procuro 19n (23,4 mg, 26 %) en forma de un polvo blanco: pf 153-157 °C (fusion), [a]25D +68° (c 0,053, CH3OH). Anal. (C2gH36Cl3N3O4'0,5H2O) C, H, N. Base libre 19n: 1H NMR (CDCfj) 8 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.88-6.78 (m, 3H), 6.44-6.21 (m, 4H), 4.26-4.11 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.16-2.91 (m, 2H), 2.78--2.65 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.49-2.26 (m, 3H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.00-0.93 (m, 6H), 0.82 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C NMR (CDCfj) 8 166.1, 156.9, 155.2, 15 151.4, 147.6, 142.5, 123.0, 129.6, 126.8, 125.9, 120.8, 119.5, 117.9, 117.1, 109.0, 106.6, 58.4, 57.9, 54.4, 51.5,
50.9, 43.9, 30.9, 18.9, 18.1, 14.2, 13.0; MS (ESI) m/z 524.7 (M + H)+.
Diclorhidrato de 4-(2-hidroxi-5-metilfenoxi)-W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]metil}-2- metilpropil]-3-metoxibenzamida (19o). El procedimiento general B con el acido 18o procuro 19o (49,8 mg, 53 %) 20 en forma de un polvo blanco: pf 100-103 °C (fusion), [a]25D +60,6° (c 0,18, CH3OH). Anal. (C31H41Cl2N3O5'H2O) C, H, N. Base libre 19o: 1H NMR (CDCfj) 8 7.49 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.92-6.78 (m, 3H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.46-6.28 (m, 4H), 4.29-4.14 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.15-2.81 (m, 2H), 2.72 (d, 2H, J= 10.2 Hz), 2.57 (t, 1H, J = 11.2 Hz), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 6H), 0.85 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCfj) 8 167.5, 157.2, 151.4, 150.5, 148.7, 145.2, 143.3, 25 130.9, 130.1, 129.9, 125.6, 119.7, 119.0, 118.3, 116.4, 116.4, 112.2, 108.7, 106.7, 103.8, 60.5, 58.6, 57.9, 56.1,
54.4, 51.5, 50.9, 43.9, 30.9, 21.0, 20.6, 19.0, 18.1, 14.2, 12.9; MS (ESI) m/z 534.3 (M + H)+.
Diclorhidrato de 3-cloro-4-(2-hidroxi-5-metilfenoxij-W-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-hidroxifenil)-3-metilpiperazin-1-
il]metil}-2-metilpropil]benzamida (19p). El procedimiento general B usando el acido 18p procuro 19p (29,0 mg, 30 31 %) en forma de un polvo blanco: pf 145-148 °C (fusion), [a]25D +76° (c 0,073, CH3OH). Anal. (C30H38Cl3N3O4-H2O) C, H, N. Base libre 19p: 1H NMR (CDCla) 8 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.41-6.21 (m, 3H), 4.33-4.18 (m, 1H), 13C NMR (CDCla) 8 166.2, 157.0, 155.4, 151.4, 145.2, 142.1, 130.7, 130.6, 129.9, 129.5, 126.8,
126.4, 124.4, 120.1, 117.8, 116.8, 108.9, 106.6, 103.7, 60.4, 58.5, 57.9, 54.4, 51.5, 50.9, 43.9, 30.9, 21.0, 20.6, 18.9, 35 18.1, 14.2, 13.0; MS (ESI) m/z 538.3 (M + H)+.
Tabla 2. Inhibicion de la union de [35S]GTPyS estimulada por agonista en receptores opioides humanos p, 8 y k clonados por compuestos
- RTI- 5989-
- Comp. X, Y, Z, W1, W2 p, DAMGO (nM)a Ke 6, DPDE (nM)a Ke k, U69.593 (nM)a Ke p/K 6/K
- 340
- 19a F, H, H, H, H 21,1 ± 4 96 ± 18 0,76 ± 0,21 28 126
- 342
- 19b H, CF3, H, H, H 21 ± 7,2 54 ± 19 1,2 ± 0,35 18 45
- 343
- 19c H, Cl, H, H, H 18 ± 7,2 8,3 ± 0,9 0,42 ± 0,05 43 20
- 341
- 19d H, Br, H. H, H 17 ± 6,3 42 ± 19 0,48 ± 0,02 35 88
- 338
- 19e OH, CH3, H, H, H 23,8 ± 8,9 92,7 ± 14 0,34 ± 0,16 70 272
- 339
- 19f H, CH3, CH3, H, H 25 ± 7 78 ± 20 0,98 ±0,06 26 80
- 337
- 19g H, CH3, H, CH3, H 14,4 ± 3,9 21 ± 6,0 0,16 ± 0,03 89 131
- 336
- 19h H, CH3, H, OCH3, H H, CH3, H, OH, H 35,1 ± 15 93 ± 4 0,25 ± 0,07 140 372
- 334
- 19i 13,7 ± 5,6 81 ± 35 0,57 ± 0,14 24 142
- 345
- 19j H, CH3, H, H, CH3 14 ± 3 18 ± 3 0,65 ± 0,2 22 28
- 344
- 19k H, CH3, H, H, OCH3 49 ± 14 63 ± 20 1,3 ± 0,03 38 48
- 347
- 19l H, CH3, H, H, OH 145 ± 48 233 ± 90 1,8 ± ,0,30 81 129
- 358
- 19m OH, H, H, OCH3, H 74 ± 23 67 ± 47 16,3 ± 2,7 5 4
- 351
- 19n OH, H, H, Cl, H 36 ± 9,2 210 ± 82 5,0 ± 0,82 7 42
- 359
- 19o OH, H, CH3, OCH3, H OH, H, CH3, Cl, H 10 ± 2,6 37 ± 13 6,2 ± 2,2 2 6
- 352
- 19p 8,2 ± 1,7 15 ± 3,6 3,0 ± 1,1 3 5
aNinguno de los compuestos mostraba actividad agonista a 10 pM.
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invencion a la vista de las ensenanzas anteriores. Ha de entenderse por lo tanto que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la 5 invencion puede practicarse de otro modo que como se describe especfficamente en la presente memoria.
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Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto representado por la formula:5
imagen1 dondeW, X, Y y Z son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, O-alquilo Ci-6, OH, F, CI, Br, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, NR31R32, NHCOR33, NHCO2R34, CONR35R36, 10 CH2(CH2)nY2, CH2O2-alquilo C1-8, CO2-alquilo C1-8 o C(=NH)NR37R38;R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 y R38 son, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, CH2-arilo sustituido con uno mas sustituyentes OH, Br, CI, F, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, alquilo C1-6 o CH2(CH2)nY2';cada Y2 es, independientemente, hidrogeno, CF3, CO2R9, alquilo C1-8, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, 15 CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, COCH2R9,imagen2 imagen3 cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3;cada Re, Rg, R10, R11, R12, R13 y R14 es, independientemente, hidrogeno, alquilo Ci_8, CH2-arilo donde el grupo 5 arilo esta sustituido con uno o mas sustituyentes OH, Br, CI, F, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, alquilo C1-6 o CH2(CH2)nY2';cada Y1 es, independientemente, hidrogeno, OH, Br, CI, F, CN, CF3, NO2, N3, SO2CH3, SO2CF3, SO2NH2, ORe, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14 o CH2(CH2)nY2, o dos grupos Y1 adyacentes forman un grupo -O-CH2-O- u -O-CH2CH2-O-;10 cada Y2' es, independientemente, hidrogeno, CF3 o alquilo C1-6; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, donde W, X, Y y Z son independientemente hidrogeno, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3, F, OH, Br, CI, CN, CF3, NO2, SO2CH3, SO2CF3 o SO2NH2.15
- 3. El compuesto de la reivindicacion 1, donde W, X, Y y Z son, independientemente, hidrogeno, metilo, metoxi, F, Cl u OH.
- 4. El compuesto de la reivindicacion 1, donde W, X, Y y Z son, independientemente, hidrogeno, metilo, Cl 20 u OH.
- 5. El compuesto de la reivindicacion 1, que se representa por la siguiente formula:
imagen4 donde W, X y Y son hidrogeno y Z es hidrogeno, F, metilo, metoxi u OH.5 6. El compuesto de la reivindicacion 1, que se representa por la siguiente formula:imagen5 donde W, X y Z son hidrogeno e Y es metilo, metoxi u OH.imagen6 donde W, Y y Z son hidrogeno y X es metoxi u OH.5 8. El compuesto de la reivindicacion 1, que se representa por la siguiente formula:imagen7 donde W e Y son hidrogeno, X es OH y Z es metilo.imagen8 donde W es metilo y X, Y y Z son hidrogeno.5 10. El compuesto de la reivindicacion 1, que se representa por la siguiente formula:imagen9 donde W es Cl, X y Y son hidrogeno y Z es metilo. - 12.
imagen10 El compuesto de la reivindicacion 1, que se representa por la siguiente formula:imagen11 - 13. El compuesto de la reivindicacion 1, que es una sal farmaceuticamente aceptable.
- 14. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la reivindicacion 1 y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.5
- 15. Un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un procedimiento de tratamiento de adiccion a farmacos, abuso de farmacos, depresion, ansiedad, esquizofrenia, obesidad y trastornos alimentarios, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad efectiva del compuesto a un sujeto necesitado de ello.10 16. Un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un procedimiento de tratamiento de adiccion aalcohol, adiccion a nicotina, adiccion a cocafna y adiccion a metanfetamina, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad efectiva del compuesto a un sujeto necesitado de ello.
- 17. Un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un procedimiento de tratamiento de diabetes,15 complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, trastornos sexuales/reproductivos, convulsiones epilepticas, hipertension, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos del sueno, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejfa, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, hiperlipoproteinemia, abuso de sustancias, sobredosis de farmacos, trastornos de comportamiento compulsivo y comportamientos adictivos, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad efectiva del compuesto a un sujeto necesitado de ello.
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