ES2632443T3 - Compuestos de pirrolopiridinona y procedimientos de tratamiento del VIH - Google Patents

Compuestos de pirrolopiridinona y procedimientos de tratamiento del VIH Download PDF

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Simon N. Haydar
Brian Alvin Johns
Emile Johann Velthuisen
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: ácido 2-(1-bencil-4-(4-clorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2-(terc-butoxi)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(4-fluorobencil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-isobutil-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-6-metil-7-oxo-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-6-metil-7-oxo-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-6-metil-7-oxo-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-6-metil-1-((2-metiltiazol-4-il)metil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(2-((2-hidroxi-4-metilfenil)amino)-2-oxoetil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1Hpirrol[ 2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-6-metil-7-oxo-1-(1-feniletil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(1-bencil-3-bromo-4-(4-clorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2-(tercbutoxi) acético, ácido 2-(1-bencil-4-(4-clorofenil)-3,6-dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2-(terc-butoxi)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, 30 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-6-metil-7-oxo-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-((1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1Hpirrol[ 2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(1-bencil-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2-(terc-butoxi)acético, ácido 2-(1- (benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2-(terc35 butoxi)acético, ácido 2-(1-(4-boronobencil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2-(terc-butoxi)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-carbamoilbencil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-1-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-7-oxo-1-(tiofen-2-ilmetil)-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorofenetil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-1-(4-(metilsulfonil)bencil)-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-metoxibencil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1,6-dimetil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-cloro-3-fluorobencil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-1-(3,4,5-trifluorobencil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2-(tercbutoxi) acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorofenil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-((4-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)-6-metil-7-oxo-4-(p-tolil)-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxifenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-4-(4-fluorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)acético, ácido 2-(1-bencil-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2-(terc-butoxi)acético, ácido 2-(1-bencil-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2-(terc-butoxi)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1,6-dimetil-4-(5-metilcroman-6-il)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético,

Description

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que incluyen cada uno de los compuestos. Como alternativa, la combinación puede administrarse por separado de una manera secuencial en la que se administra primero un agente de tratamiento y el otro segundo o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser próxima temporalmente o remota temporalmente. Las cantidades del compuesto o compuestos de la invención o sales de los mismos y el otro u otros agentes farmacéuticamente activos
5 y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Como tal, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento del VIH.
Ejemplos de tales agentes incluyen:
10 inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxilo, fozivudina, todoxilo, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina y agentes similares; inhibidores no nucleótidos de la transcriptasa inversa (que incluyen un agente que tiene actividad antioxidante, tal como immunocal, oltipraz, etc.) tal como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz,
15 capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina y agentes similares; inhibidores de la proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir y agentes similares; Inhibidores de la entrada, unión y fusión, tales como enfuvirtide (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 y BMS-626529, 5-Helix y agentes similares;
20 Inhibidores de la integrasa, tales como raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744 y agentes similares; inhibidores de la maduración, tales como PA-344 y PA-457 y agentes similares; e inhibidores de CXCR4 y/o CCR5, tales como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (UK 427.857), TAK449, así como los divulgados en los documentos WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 y PCT/US03/39732 y agentes similares.
25 El ámbito de las combinaciones de compuestos de esta invención con agentes VIH no se limita a los mencionados anteriormente, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del VIH. Como se ha indicado, en tales combinaciones los compuestos de la presente invención y otros agentes del VIH pueden administrarse por separado o conjuntamente. Además, un agente puede ser anterior, concurrente o posterior a la administración de otro agente o agentes.
30 La presente invención puede usarse en combinación con uno o más agentes útiles como potenciadores farmacológicos así como con o sin compuestos adicionales para la prevención o tratamiento del VIH. Ejemplos de tales potenciadores farmacológicos (o refuerzos farmacocinéticos) incluyen, pero sin limitación, ritonavir, GS-9350 y SPI-452.
El ritonavir es ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-1[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)
35 2,4,7,12-tetraazatridecan-13-óico, 5-tiazolilmetil éster, [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)] y está disponible de Abbott Laboratories (Abbott Park, Illinois) como Norvir. Ritonavir es un inhibidor de la proteasa del VIH indicado con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH. El ritonavir también inhibe el metabolismo del fármaco mediado por P450, así como el sistema de transporte de células de la P-glicoproteína (Pgp), dando lugar de este modo a concentraciones aumentadas de compuesto activo dentro del organismo.
40 GS-9350 es un compuesto que está siendo desarrollado por Gilead Sciences de Foster City California como un potenciador farmacológico.
SPI-452 es un compuesto que está siendo desarrollado por Sequoia Pharmaceuticals de Gaithersburg, Maryland, como un potenciador farmacológico.
En una realización de la presente invención, se usa un compuesto de la invención en combinación con ritonavir. En
45 una realización, la combinación es una combinación oral de dosis fija. En otra realización, el compuesto de la invención se formula en forma de una inyección parenteral de acción prolongada y el ritonavir se formula en forma de una composición oral. En una realización, es un kit que contiene el compuesto de la invención formulado en forma de una inyección parenteral de acción prolongada y el ritonavir se formula en forma de una composición oral. En otra realización, el compuesto de la invención se formula en forma de una inyección parenteral de acción
50 prolongada y el ritonavir se formula en forma de una composición inyectable. En una realización, es un kit que contiene el compuesto de la invención formulado en forma de una inyección parenteral de acción prolongada y el ritonavir se formula en forma de una composición inyectable.
En otra realización de la presente invención, se usa un compuesto de la invención en combinación GS-9350. En una realización, la combinación es una combinación oral de dosis fija. En otra realización, el compuesto de la invención
55 se formula en forma de una inyección parenteral de acción prolongada y el GS-9350 se formula en forma de una composición oral. En una realización, es un kit que contiene el compuesto de la invención formulado en forma de una inyección parenteral de acción prolongada y el GS-9350 se formula en forma de una composición oral. En otra realización, el compuesto de la invención se formula en forma de una inyección parenteral de acción prolongada y el
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Etapa B
2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(4-fluorobencil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acetato de metilo
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5 Una solución de 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acetato de metilo (20 mg, 0,043 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se trató con cloruro 4-fluorobencilo (0,025 ml, 0,213 mmol) y Cs2CO3 (69 mg, 0,213mmol) y después se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron y se concentraron para proporcionar 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(4-fluorobencil)-6
10 metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acetato de metilo en forma de un sólido de color amarillo claro que se usó sin ninguna purificación adicional. CLEM (m/z) ES+ = 511 (M+1).
Etapa C
Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(4-fluorobencil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 1 y se aisló en forma de
15 un sólido de color blanco (6,1 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 29 %) después de purificación por cromatografía de fase inversa (MeCN al 10-90 %/H2O-TFA al 0,1 %, 12 min). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 7,58 -7,67 (m, 1 H) 7,43 -7,51 (m, 2 H) 7,37 -7,44 (m, 1 H) 7,24 -7,33 (m, 2 H) 6,97 -7,05 (m, 3 H) 5,96 -6,02 (m, 1 H) 5,75 -5,86 (m, 2 H) 5,30 -5,36 (m, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 1,00 (s, 9 H); CLEM (m/z) ES+ = 497 (M+1).
Ejemplo 3
20 Ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acético
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El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2 a partir de 2-(tercbutoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)acetato de metilo y cloruro de 4metoxibencilo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 7,57 -7,64 (m, 1 H) 7,43 -7,49 (m, 2 H) 7,37 -7,43 (m, 1
25 H) 7,24 -7,29 (m, 2 H) 6,99 -7,06 (m, 1 H) 6,83 -6,90 (m, 2 H) 5,93 -6,00 (m, 1 H) 5,70 -5,83 (m, 2 H) 5,30 -5,36 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,68 (s, 3 H) 1,01 (s, 9 H); CLEM (m/z) ES+ = 509 (M+1).
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(continuación)
Número de compuesto (de la tabla 1)
Ensayo VIH de MT4 CI50 (µM)
15
1,62
16
1,80
17
1,20
18
50,00
19
0,08
20
0,16
21
2,70
22
8,70
23
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