ES2645192T3 - Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH - Google Patents

Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, C1-3 alquilo o C1-3 haloalquilo; R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno; X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o C1-3 alquilo; y L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o C1-4 alquilo, y en donde dos grupos Ra en los átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:**Fórmula** en el que cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.

Description

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vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica como se describe anteriormente en este documento para su uso en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de 5 tener la infección.
En aún están dentro de otra realización, los compuestos tienen las siguientes estructuras:
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(1)
inhibidores de proteasa de VIH seleccionados del grupo que consiste de amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, y AG 1859;
(2)
inhibidores no nucleósidos de VIH o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, rilpivirene, BILR355 BS, VRX 840 773, lersivirina (UK-453,061), RDEA806, KM023 y MK-1439;
(3)
Nucleósido o inhibidores de nucleótido de VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo consistente en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, abavavir sulfato, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, +-FTC, D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, tidoxilo de fozivudina, apricitibina (AVX754), KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences) y tidoxilo de fosalvudina (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir (Gilead Sciences), hemifumarato de alafenamida de tenofovir (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefovir, dipivoxilo de adefovir, CMX-001 (Chimerix) o CMX-157 (Chimerix);
(4)
Inhibidores de la integrasa de VIH seleccionados del grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster de fenetilo de ácido cafeico, derivados de éster de fenetilo de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, S-1360, AR-177, L-870812 y L-870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir y GSK-744;
(5)
Sitio no catalítico de VIH, o inhibidores alostéricos, de integrasa (NCINI), que incluyen, pero no se limitan a, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, los compuestos descritos en el documento WO2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO2013/159064 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2012/003498 (Gilead Sciences);
(6)
Inhibidores de gp41 seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, albuvirtida, FB006M, y TRI-1144;
(7)
el inhibidor de CXCR4 AMD-070;
(8)
el inhibidor de entrada SP01A;
(9)
el inhibidor de gp120 BMS-488043;
(10)
el inhibidor de oxidasa G6PD y NADH inmunitina;
(11)
inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), y CCR5mAb004;
(12)
inhibidores de la unión de CD4 seleccionados del grupo que consiste en Ibalizumab (TMB-355) y BMS-068 (BMS-663068);
(13)
potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en cobicistat y SPI-452; y
(14)
otros fármacos para el tratamiento del VIH seleccionados del grupo que consiste de BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 y PA1050040 (PA-040),
y combinaciones de los mismos
En ciertas realizaciones de la descripción, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En una realización adicional de la divulgación, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmaceúticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, o pueden ser seleccionadas a partir de diferentes clases de agentes terapéuticos. En una realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de nucleósido
o nucleótido de la transcriptasa inversa de VIH y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. En otra realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH, y un compuesto inhibidor de proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de VIH de nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, y un compuesto inhibidor de proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de VIH de nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos nucleósidos o inhibidores de nucleótidos del VIH de la transcriptasa
15
inversa.
En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo 5 fumarato, alafenamida tenofovir o hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxilo fumarato, alafenamida de tenofovir o hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
10 En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo fumarato, alafenamida tenofovir, y alafenamida de hemifumarato de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que
15 consiste de emtribicina y lamivudina.
En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir, y hemifumarato de
20 alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional, en el que el segundo agente terapéutico adicional es emtribicina.
En ciertas realizaciones, cuando un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales tal como se describe anteriormente, los componentes de la composición se 25 administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se
puede administrar en dos o más administraciones.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un 30 paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para administración oral.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Co-administración de un compuesto descrito en este documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales se refiere generalmente a la administración simultánea o secuencial de un
35 compuesto descrito en este documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de modo que las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto descritas en este documento y uno o más agentes terapeúticos adicionales están ambos presentes en el cuerpo del paciente.
La administración conjunta incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en el
40 presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto descrito en el presente documento en cuestión de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento se administra primero, seguido en segundos o minutos mediante la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos
45 adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales se administra primero, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento en cuestión de segundos o minutos. En algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento se administra primero, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos
50 adicionales. En otras realizaciones, una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales se administra primero, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento.
Los siguientes ejemplos ilustran diversos métodos de fabricación de compuestos de esta invención, es 55 decir, el compuesto de Fórmula (I):
16
en la que R1, X, W, Y1, Y2, o L son como se definen anteriormente. Se entiende que un experto en la técnica puede
20 ser capaz de hacer estos compuestos por métodos similares o mediante la combinación de otros métodos conocidos para un experto en la técnica. También se entiende que un experto en la técnica sería capaz de hacer, de una manera similar como se describe a continuación, otros compuestos de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), que no se ilustran específicamente a continuación mediante el uso de los componentes de partida apropiados y la modificación de los parámetros de la síntesis, según sea necesario. En general, los componentes de partida pueden
25 obtenerse de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem EE.UU., etc., o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, y Structure, quinta edición (Wiley, diciembre de 2000)) o preparado como se describe en el presente documento.
30 Los siguientes ejemplos se proporcionan para fines de ilustración, no de limitación.
EJEMPLOS
COMPUESTOS REPRESENTATIVOS 35
Ejemplo 1
Preparación del Compuesto 1
40 (1aS, 2S, 3aR, 12R, 12aR)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenilo)-2,2,2-trifluoroetilo)-9-hidroxi-8,10-dioxo1a,2,3a,4,8,10,12,12a-octahidro-1H-2,12-metanociclopropa[e]pirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7carboxamida
45
50
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17
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Paso 2
La mezcla en bruto de la etapa anterior contiene reactivo 1-B en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2 ml). 2-A (0,032 g, 0,22 mmol) y K2CO3 (0,15 g, 1,1 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de
5 reacción se selló y se calentó a 70°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturada y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener 2-B. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5: 526; encontrado: 526.
Paso 3
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo 2-B (0,03 g, 0,058 mmol) y bromuro de magnesio (0,03 g, 0,15 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y ácido clorhídrico 1 N (0,5 ml) se le añadió. Hubo sólido formado y
15 pegado en la pared del matraz. Se añade más agua (~ 5 ml). El sólido se filtra y se lava con agua. A continuación, el sólido se transfirió al vial de código de barras y bajo liofilización durante la noche para proporcionar el Compuesto 2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 12,44 (s, 1H), 11,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,81 -7,39 (m, 1H), 7,19 6,67 (m, 2H), 6,42-6,04 (m, 1H), 5,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,84 -4,43 (m, 1H), 4,26 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,08-1,38 (m, 5H), 0,88 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 0,60 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 1H). 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) δ -75,25 (t, J = 6,5 Hz, 3 F), -106,94 a -109,63 (m, 1F), -112,11 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5: 512; encontrado: 512.
Ejemplo 3
25 Preparación del Compuesto 3
(1aS, 2S, 3aR, 12R, 12aR)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenilo)etilo)-9-hidroxi-8,10-dioxo-1a,2,3a,4,8, 10,12,12a-octahidro1H-2,12-metanociclopropa[e]pirido[1’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7-carboxamida
55
Paso 1
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo 3-A (0,11 g, 0,24 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2 ml) se trató con ácido metanosulfónico (0,05 ml), se selló con una tapa de color amarillo, y se calentó a 70°C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió para proporcionar una solución en bruto del compuesto intermedio 3-B. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H19F2N2O7: 427; encontrado: 427.
Paso 2 65 La mezcla en bruto de la etapa anterior contiene reactivo 3-B en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2
19
imagen14
calculado para C21H20F2N3O5: 472; encontrado: 472.
Pasos 3
5 Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo de 4-A (0,03 g, 0,058 mmol) y bromuro de magnesio (0,03 g, 0,15 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y ácido clorhídrico 1 N (0,5 ml) se añadió. Se formó sólido y se pegó en la pared del matraz. Se añade más agua (~ 5 ml). El sólido se filtra y se lava con agua. A continuación, el sólido se transfirió al vial de código de barras y bajo liofilización durante la noche para proporcionar el Compuesto 4. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 12,35 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,00 -6,63 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,45 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,34 -5,00 (m, 1H), 4,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,10 -1,43 (m, 6H), 0,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 0,60 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) δ -113,00 (m, 1F), -115,00 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5: 458; encontrado: 458.
15 Ejemplo 5
Preparación de Compuesto 5
(1 aR, 2R, 12S, 12aS)-N-(2,4-difluorobencilo)-1,1-difluoro-9-hidroxi-8,10-dioxo-1a,2,3a,4,8,10,12, 12a-octahidro-1H2,12-metanociclopropa[e]pirido[1’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7-carboxamida
imagen15
55 Paso 1
Una mezcla del Compuesto 5-A (1,252 mg, 6,796 mmol), ftalimida (1,631 mg, 11,09 mmol), y PPH3 (3939 mg, 15,02 mmol) en THF (75 ml) se agitó en el baño de 0°C cuando DIAD se añadió (3,0 ml, 15,24 mmol). Después de la adición, La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con éter etílico (~ 100 ml) a baño de 0°C durante 10 minutos antes de la filtración. Después el filtrado se concentró, el residuo se disolvió en éter etílico (~ 50 ml) de nuevo y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por CombiFlash usando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener el Compuesto 5-B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91-7,75 (m, 2H), 7,75-7,64 (m, 2H), 6,06 (dt, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H),
65 5,99 (dt, J = 5,7, 1,7 Hz, 1H), 5,64 (ddc, J = 7,4, 5,5, 1,6 Hz, 1H), 5,25 (tq, J = 6,7, 2,1 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 13,6, 8,1 Hz, 1H), 2,22-2,00 (m, 1H), 1,21 (d, J = 1,3 Hz, 9H).
21
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