ES2707997T3 - Compuestos de benzotiazol y su uso farmacéutico - Google Patents

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Paul A Roethle
Lianhong Xu
Hong Yang
Ryan Mcfadden
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Abstract

Un compuesto de fórmula Ia:**Fórmula** en el que: R1 es H o halo; R2 es halo, H o (C1-C6)alquilo; R3 es (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo o -O(C1-C6) alquilo, en donde cualquier (C1-C6)alquilo o (C2- C6)alquenilo de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -O(C1-C6)alquilo, halo, oxo y -CN; R3 ' es H; R4 es:**Fórmula** se selecciona de: a) H, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)haloalquilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11 y -O-R11, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z11 y en donde cada R11 se selecciona independientemente de H, (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C1-C6)haloalquilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, heterociclo y heteroarilo, en donde el arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Z11; b) -N(R9)R10 y -C(=O)-N(R9)R10, en donde cada R9 se selecciona independientemente de H, (C1- C6)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo, y cada R10 se selecciona independientemente de R11, -(C1-C6)alquilo-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 y -C(=O)N(R9)R11; en donde cada R11 se selecciona independientemente de H, (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C1-C6)haloalquilo, (C3- C7)cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo; c) -(C2-C6)alquinilo-(C3-C7)carbociclo; en donde el -(C2-C6)alquinilo-(C3-C7)carbociclo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1; y d) -NReRfy -C(O)NReRf; en donde cada Z11 se selecciona independientemente de Z10, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-C4)alquilo, - C(=O)-N((C1-C4)alquilo)2, -C(=O)-arilo, -C(=O)-heterociclo y -C(=O)heteroarilo; cada Z10 se selecciona independientemente de i) halo, oxo, tioxo, (C2-C6)alquenilo, (C1-C6)haloalquilo, (C3-C7 )cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6) alquilo-, -OH, -O(C1-C6)alquilo, -O(C1-C6)haloalquilo, -SH, -S(C1-C6)alquilo, -SO(C1-C6)alquilo, -SO2(C1- C6)alquilo, -NH2, -NH(C1-C6)alquilo y -N(C1-C6)alquilo2; ii) (C1-C6)alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -O-(C1-C6)haloalquilo, o -O-(C1-C6)alquilo; y iii) arilo, heterociclo y heteroarilo, dicho arilo, heterociclo y heteroarilo está opcionalmente sustituidos con halo, (C1-C6)alquilo o COOH; cada Ra es independientemente H, (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, arilo, arilo(C1-C6)alquilo, heteroarilo o heteroarilo(C1-C6)alquilo-, en donde cualquier (C1- C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo de Ra, ya sea solo o como parte de un grupo, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, OH o ciano; cada Rb es independientemente (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, arilo, aril(C1-C6)alquilo, heteroarilo 5 o heteroaril(C1-C6)alquilo-, en donde cualquier (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo de Rb, ya sea solo o como parte de un grupo, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, OH y ciano; Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, aril(C1-C6)alquilo-, heterociclo, heteroarilo o heteroaril(C1-C6)alquilo-, en donde cualquier (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo de Rc o Rd, ya sea solo o como parte de un grupo, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, OH o ciano; o Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo, en donde cualquier heterociclo de Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, OH o ciano; cada Re se selecciona independientemente de -ORa, (C1-C6)alquilo o (C3-C7)carbociclo , en donde el (C1- C6)alquilo y el (C3-C7)carbociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos Z6 y opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Z1; (C2-C6)haloalquilo, (C2-C6)alquenilo y (C2-C6)alquinilo, en donde cualquier (C2-C6)haloalquilo , (C2-C6)alquenilo o (C2-C6)alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1; y arilo, heterociclo y heteroarilo en donde el arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos Z5; cada Rf se selecciona independientemente de -Rg, -ORa, -(C1-C6)alquil-Z6, -SO2Rg, -C(O)Rg, C(O)ORg y - C(O)NReRg; y cada Rg se selecciona independientemente de (C1-C6)alquilo, (C3-C7)carbociclo (C1-C6)haloalquilo, (C2- C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, arilo, heterociclo y heteroarilo, en donde cualquier (C1-C6)alquilo, (C3- C7)carbociclo -(C1-C6)haloalquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, arilo, heterociclo o heteroarilo de Rg está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1; cada Z1 se selecciona independientemente de halo, -NO2, -OH, =NORa, -SH, -CN, (C1-C6)alquilo, (C2- C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C1-C6)haloalquilo, (C3-C7)carbociclo, (C3-C7)halocarbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, -O(C1-C6)alquilo, -O(C2-C6)alquenilo, -O(C2-C6)alquinilo, -O(C1-C6)haloalquilo, -O(C3- C7)carbociclo, -O(C3-C7)halocarbociclo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclo, -S(C1-C6)alquilo, -S(C2- C6)alquenilo, -S(C2-C6)alquinilo , -S(C1-C6)haloalquilo , -S(C3-C7)carbociclo, -S(C3-C7)halocarbociclo, -Sarilo, - Sheteroarilo, -Sheterociclo, -S(O)(C1-C6)alquilo, -S(O)(C2-C6)alquenilo, -S(O)(C2-C6)alquinilo, -S(O)(C1- C6)haloalquilo, -S(O)(C3-C7)carbociclo, -S(O)(C3-C7)halocarbociclo, -SO2(C1-C6)alquilo, -S(O)arilo, - S(O)carbociclo, -S(O)heteroarilo, -S(O)heterociclo, -SO2(C2-C6)alquenilo, -SO2(C2-C6)alquinilo, -SO2(C1- C6)haloalquilo, -SO2(C3-C7)carbociclo, -SO2(C3-C7)halocarbociclo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -SO2heterociclo, -SO2NRcRd, -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3- C7)carbociclo, -NRaSO2Oarilo, -OS(O)2Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, y-OC(O)NRcRd, en donde cualquier (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, -(C3-C7)halocarbociclo, (C3-C7)carbociclo, (C3- C7)halocarbociclo, arilo, heteroarilo o heterociclo de Z1, ya sea solo o como parte de un grupo, está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -heteroarilo, - heterociclo, -Oheteroarilo, -Oheterociclo, -NHheteroarilo, -NHheterociclo o -S(O)2NRcRd; cada Z5 se selecciona independientemente de -NO2, -CN, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)carbociclo, - NRaSO2Oarilo, -NRaSO2(C1-C6)alquilo, -NRaSO2(C2-C6)alquenilo, -NRaSO2(C2-C6)alquinilo, -NRaSO2(C3- C7)carbociclo, -NRaSO2(C3-C7)halocarbociclo, -NRaSO2arilo, -NRaSO2heterarilo, -NRaSO2heteroarilo, - RaSO2heterociclo, -NRaC(O)alquilo, -NRaC(O)alquenilo, -NRaC(O)alquinilo, -NRaC(O) (C3-C7)carbociclo, - NRaC(O)(C3-C7)halocarbociclo, -NRaC(O)arilo, -NRaC(O)heteroarilo, -NRaC(O)heterociclo, -NRaC(O)NRcRd y -NRaC(O)ORb; cada Z6 se selecciona independientemente de -NO2, -CN, -NRaRa, NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, (C3- C7)halocarbociclo , arilo, heteroarilo, heterociclo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclo, -O(C3- C7)halocarbociclo, -O(C1-C6)alquilo, -O(C3-C7)carbociclo, -O(C1-C6)haloalquilo, -Sarilo, -Sheteroarilo, - Sheterociclo, -S(C3-C7)halocarbociclo, -S(C1-C6)alquilo, -S(C3-C7)carbociclo, -S(C1-C6)haloalquilo, -S(O)arilo, - S(O)heteroarilo, -S(O)heterociclo, -S(O)(C3-C7)halocarbociclo, -S(O)(C1-C6)alquilo, -S(O)(C3-C7)carbociclo, - S(O)(C1-C6)haloalquilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -SO2heterociclo, -SO2(C1-C6)alquilo, -SO2(C1- C6)haloalquilo, -SO2(C3-C7)carbociclo, -SO2(C3-C7)halocarbociclo, -SO2NRCRd, -NRaSO2(C3- C7)halocarbociclo, -NRaSO2arilo, -NRaSO2heterarilo, -NRaSO2heteroarilo, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3- C7)carbociclo y -NRaSO2Oarilo, en donde cualquier arilo, de Z6, ya sea solo o como parte de un grupo, está opcionlalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, -OH, -O(C1-C6)alquilo, -CN o-(C1-C6) alquilo; o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCION
Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico
Antecedentes de la invencion
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y enfermedades relacionadas son un importante problema de salud publica en todo el mundo. El virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (HIV-1) codifica tres enzimas que son necesarias para la replicacion viral: transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. Aunque los farmacos dirigidos a la transcriptasa inversa y la proteasa estan en amplio uso y han demostrado eficacia, particularmente cuando se empleen en combinacion, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes han limitado su utilidad (Palella et al., J. Med. (1998) 338:853-860; Richman, D.D. Nature (2001) 410:995-1101). Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos agentes que inhiban la replicacion del VIH. Tambien hay una necesidad de agentes que esten dirigidos contra sitios alternativos en el ciclo de vida viral, incluyendo agentes que dirigidos a la interaccion del Factor de Crecimiento Derivado Epitelial de Lente (LEDGF/p75) y la integrasa del VIH-1.
La WO 2005/120508 A1 divulga una serie de compuestos de benzotiazol que inhiben la entrada del VIH y son utiles para tratar la infeccion por VIH y el SIDA.
La WO 2007/147884 A1 divulga compuestos y derivados de 2-(amino-sustituido)-benzotiazol sulfonamida, su uso como inhibidores de la proteasa, en particular como inhibidores de la proteasa del VIH de amplio espectro, los procesos para su preparacion, asf como composiciones farmaceuticas y kits de diagnostico que los comprenden.
La WO 2004/014371 A1 divulga el uso de 2-amino-benzotiazoles en la fabricacion de un medicamento util para inhibir la proteasa del VIH mutante en un mairnfero infectado con dicha proteasa del VIH mutante.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos y compuestos para su uso en metodos para el tratamiento de una infeccion por VIH. Por consiguiente, la invencion proporciona un compuesto de la invencion que es un compuesto de Formula la:
Figure imgf000002_0001
en el que:
R1 es H o halo;
R2 es halo, H o (C-i-C6)alquilo;
R3 es (C-i-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo o -O(C-i-Ca) alquilo, en donde cualquier (C-i-C6)alquilo o (C2-C6)alquenilo de R3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de -O(C-i-C6)alquilo, halo, oxo y -CN;
R3 ' es H;
R4 es:
Figure imgf000002_0002
R5 se selecciona de:
a) H, (C1 -Ca)alquilo, (C1-Ca)haloalquilo, (C3-Cy )carbociclo, heterociclo, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11 y -O-R11, en donde el heterociclo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Z11 y en donde cada R11 se selecciona independientemente de H, (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C1 -C6)haloalquilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, heterociclo y heteroarilo, en donde el arilo, heterociclo y heteroarilo estan cada uno opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos Z11;
b) -N(R9)R10 y -C(=O)-N(R9)R10, en donde cada R9 se selecciona independientemente de H, (C1 -C6)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo, y cada R10 se selecciona independientemente de R11, -(C1-C6)alquilo-R11, -SO2-R11 , -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 y -C(=O)N(R9)R11; en donde cada R11 se selecciona independientemente de H, (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C1-C6)haloalquilo, (C3-C7 )cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo;
c) -(C2-Ca )alquinilo-(C3-C7)carbociclo; en donde el -(C2-C6)alquinilo-(C3-C7)carbociclo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Z1; y
d) -NReRfy -C(O)NReRf;
en donde cada Z11 se selecciona independientemente de Z10, -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH(C1 -C4)alquilo, -C(=O)-N((C1-C4)alquilo)2 , -C(=O)-arilo, -C(=O)-heterociclo y-C(=O)heteroarilo;
cada Z10 se selecciona independientemente de
i) halo, oxo, tioxo, (C2-C6)alquenilo, (C1 -C6)haloalquilo, (C3-C7 )cicloalquilo, (C3-C7 )cicloalquilo-(C1 -C6)-alquilo, -OH, -O(C1 -C6)alquilo, -O(C1 -C6)haloalquilo, -SH, -S(C1 -C6)alquilo, -SO(C1 -C6)alquilo, -SO2(C1 -C6)alquilo, -NH2 , -NH(C1 -C6)alquilo y -N(C1 -C6)alquilo2 ;
ii) (C1 -C6)alquilo opcionalmente sustituido con -Oh , -O-(C1-C6)haloalquilo, o -O-(C1 -C6)alquilo; y iii) arilo, heterociclo y heteroarilo, dicho arilo, heterociclo y heteroarilo esta opcionalmente sustituidos con halo, (C1-C6)alquilo o COOH;
cada Ra es independientemente H, (C1 -C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7 )carbociclo, heterociclo, arilo, arilo(C1-C6)alquilo, heteroarilo o heteroarilo(C1 -C6)alquilo-, en donde cualquier (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo de Ra , ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, OH o ciano; cada Rb es independientemente (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7 )carbociclo, heterociclo, arilo, aril(C1 -C6)alquilo, heteroarilo o heteroarilo(C1 -C6)alquilo-, en donde cualquier (C1 -C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3 -C7 )carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo de Rb, ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, OH y ciano;
Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, (C1 -C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, aril(C1 -C6)alquilo-, heterociclo, heteroarilo o heteroaril(C1-C6)alquilo-, en donde cualquier (C1 -C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7 ) carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo de Rc o Rd, ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, OH o ciano; o Rc y Rd junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo, en donde cualquier heterociclo de Rc y Rd junto con el nitrogeno al que estan unidos esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, OH o ciano;
cada Re se selecciona independientemente de-ORa, (C1 -C6)alquilo o (C3-C7)carbociclo , en donde el (C1-C6)alquilo y el (C3-C7)carbociclo estan cada uno independientemente sustituidos con uno o mas grupos Z6 y opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos Z1; (C2-C6)haloalquilo, (C2-C6)alquenilo y (C2-C6)alquinilo, en donde cualquier (C2-C6)haloalquilo , (C2-C6)alquenilo o (C2-C6)alquinilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Z1 ; y arilo, heterociclo y heteroarilo en donde el arilo, heterociclo y heteroarilo estan cada uno independientemente sustituidos con uno o mas grupos Z5 ;
cada Rf se selecciona independientemente de -Rg, -ORa, -(C1 -C6)alquil-Z6 , -SO2 Rg, -C(O)Rg, C(O)ORg y -C(O)NReRg; y
cada Rg se selecciona independientemente de (C1 -C6)alquilo, (C3-C7 )carbociclo (C1-C6)haloalquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, arilo, heterociclo y heteroarilo, en donde cualquier (C1-C6)alquilo, (C3-C7 )carbociclo -(C1 -C6)haloalquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, arilo, heterociclo o heteroarilo de Rg esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Z1 ;
cada Z1 se selecciona independientemente de halo, -NO2 , -OH, = NORa , -SH, -CN, (C1 -C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C1 -C6)haloalquilo, (C3-C7)carbociclo, (C3-C7 )halocarbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, -O(C1-C6)alquilo, -O(C2-C6)alquenilo, -O(C2-C6)alquinilo, -O(C1-C6)haloalquilo, -O(C3-C7 )carbociclo, -O(C3-C7 )halocarbocicloe, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclo, -S(C1-C6)alquilo, -S(C2-C6)alquenilo, -S(C2-C6)alquinilo , -S(C1 -C6)haloalquilo , -S(C3-C7 )carbociclo, -S(C3-C7 )halocarbociclo, -Sarilo, -Sheteroarilo, -Sheterociclo, -S(O)(C1 -C6)alquilo, -S(O)(C2-C6)alquenilo, -S(O)(C2-C6)alquinilo, -S(O)(C1-C6)haloalquilo, -S(O)(C3-C7 )carbociclo, -S(O)(C3-C7)halocarbociclo, -SO2(C1-C6)alquilo, -S(O)arilo, -S(O)carbociclo, -S(O)heteroarilo, -S(O)heterociclo, -SO2(C2-C6)alquenilo, -SO2(C2-C6)alquinilo, -SO2(C1 -C6)haloalquilo, -SO2(C3-C7)carbociclo, -SO2(C3-C7 )halocarbociclo, -SO2arilo, -SO2 heteroarilo, -SO2 heterociclo, -SO 2 NR c R d, -NRcRd, -NRaC(O)Ra , -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7 )carbociclo, -NRaSO2Oarilo, -OS(O)2 Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, y-OC(O)NRcRd, en donde cualquier (C1 -C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, -(C3-C7 )halocarbociclo, (C3 -C7 )carbociclo, (C3-C7)halocarbociclo, arilo, heteroarilo o heterociclo de Z1, ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionalmente sustituido con uno o mas de halogeno, -Oh , -ORb, -CN, -NRaC(O)2 Rb, -heteroarilo, heterociclo, -Oheteroarilo, -Oheterociclo, -NHheteroarilo, -NHheterocicIo o -S(O)2 NRcRd;
cada Z5 se selecciona independientemente de -NO2 , -CN, -NRaSO2 NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)carbociclo, -NRaSO2Oarilo, -NRaSO2(C1-C6)alquilo, -NRaSO2(C2-C6)alquenilo, -NRaSO2(C2-C6)alquinilo, -NRaSO2(C3-C7 )carbociclo, -NRaSO2(C3-C7 )halocarbociclo, - NRaSO2arilo, -NRaSO2 heterarilo, -NRaSO2 heteroarilo, -NRaSO2 heterociclo, -NRaC(O)alquilo, -NRaC(O)alquenilo, -NRaC(O)alquinilo, -NRaC(O) (C3-C7)carbociclo, -NRaC(O)(C3-C7 )halocarbociclo, -NRaC(O)arilo, -NRaC(O)heteroarilo, -NRaC(O)heterociclo, -NRaC(O)NRcRd y -NRaC(O)ORb;
cada Z6 se selecciona independientemente de -NO2 , -CN, -NRaRa, NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, (C3-C7 )halocarbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclo, -O(C3-C7 )halocarbociclo, -O(C1-C6)alquilo, -O(C3-C7)carbociclo, -O(C1 -C6)haloalquilo, -Sarilo, -Sheteroarilo, -Sheterociclo, -S(C3-C7)halocarbociclo, -S(C1-C6)alquilo, -S(C3-C7 )carbociclo, -S(C1-C6)haloalquilo, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)heterociclo, -S(O)(C3-C7 )halocarbociclo, -S(O)(C1-C6)alquilo, -S(O)(C3-C7 )carbociclo, -S(O)(C1-C6)haloalquilo, -SO2arilo, -SO2 heteroarilo, -SO2 heterociclo, -SO2(C1-C6)alquilo, -SO2(Ci -C6)haloalquilo, -SO2(C3-C7)carbociclo, -SO2(C3-C7)halocarbociclo, -SO2 NRo Rd, -NRaSO2(C3-C7 )halocarbociclo, -NRaSO2arilo, -NRaSO2 heterarilo, -NRaSO2 heteroarilo, -NRaSO2 NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7 )carbociclo y -NRaSO2Oarilo, en donde cualquier arilo, de Z6, ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionlalmente sustituido con uno o mas grupos halogeno, -OH, -O(Ci -C6)alquilo, -CN o-(Ci -C6) alquilo; o una sal del mismo.
La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien proporciona compuestos de formula la para su uso en un metodo para tratar (por ejemplo, prevenir, mediar o inhibir) la proliferacion del virus del VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparicion de smtomas de SIDA o ARC en un mairnfero (por ejemplo, un humano), que comprende administrar un compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, al mamffero.
La invencion tambien proporciona compuestos de formula la para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH en un mamffero (por ejemplo, un humano) que comprende administrar un compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, al mam^era.
La invencion tambien proporciona compuestos de formula Ia para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH en un mamffero (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al mamffero con necesidad de ello una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no de nucleosidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de nucleosidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de nucleotidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerizacion de la capside y otros farmacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia medica (por ejemplo, para su uso en el tratamiento (por ejemplo, la prevencion, la mediacion o inhibicion) de la proliferacion del virus del VIH o del SIDA o retrasar la aparicion de smtomas de SIDA o ARC en un mamffero (por ejemplo, un ser humano).
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en terapia medica (por ejemplo, para uso en el tratamiento (por ejemplo, la prevencion, la mediacion o inhibicion de) una infeccion por VIH en un mai^ero (por ejemplo, un ser humano)).
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento (por ejemplo, la prevencion, la mediacion o inhibicion) de la proliferacion del virus VIH o el SIDA o retrasar la aparicion de SIDA o smtomas de ARC en un m ai^ero (por ejemplo, un ser humano).
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profilactico o terapeutico (por ejemplo, la prevencion, la mediacion o inhibicion) de la proliferacion del virus VIH o el SIDA o para uso en la tratamiento terapeutico de retrasar la aparicion del SIDA o smtomas de ARC.
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para tratar una infeccion por VIH en un m ai^ero (por ejemplo, un ser humano).
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula Ia o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profilactico o terapeutico de una infeccion por VIH en un mairnfero (por ejemplo, un ser humano).
La invencion tambien proporciona procedimientos e intermedios descritos en este documento que son utiles para preparar compuestos de formula I o sales de los mismos.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes terminos y frases como se emplean aqrn tengan los siguientes significados.
Cuando los nombres comerciales se utilizan en el presente documento, los solicitantes pretenden incluir de manera independiente el producto y nombre comercial del ingrediente farmaceutico activo del producto de nombre comercial.
"Alquilo" es un hidrocarburo que contiene atomos normales, secundarios o terciarios. Por ejemplo, un grupo alquilo que puede tener de 1 a 20 atomos de carbono (es dear, (Ci-C2o)alquilo), 1 a 10 atomos de carbono (es dedr, (Ci-Cioalquilo), 1 a 8 atomos de carbono (es dear, (Ci-Cs)alquilo) o 1 a 6 atomos de carbono (es dedr, (Ci-C6alquilo). Ejemplos de grupos de alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH (CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metilo-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3H 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metilo-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH (CH2CH3)2), 2-methyl-2-butilo (-C(CH3)2 CH2CH3), 3-metilo-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metilo-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metilo-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metilo-2-pentyl (-C(CH3)2 CH2CH2CH3), 3-metilo-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metilo-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metilo-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metilo-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetilo-2-butilo (-C(CH3)2 CH(CH3)2), 3 ,3-dimetilo-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, y octilo (-(CH2)7CH3). "Alquilo" se refiere tambien a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturada que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminacion de dos atomos de hidrogeno del mismo o dos atomos de carbono diferentes de un alcano. Por ejemplo, un grupo alquilo que puede tener de 1 a 10 atomos de carbono (es dear, (Ci-Cio)alquilo), o 1 a 6 atomos de carbono (es dear, (Ci-C6)alquilo) o 1-3 atomos de carbono (es decir, (Ci-C3)alquilo). Radicales de alquilo tfpicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1,1 -etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1 -propilo (-CH (CH2CH3)-), l,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
El termino "halo" o "halogeno" tal como se utiliza aqrn, se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El termino "haloalquilo" tal como se utiliza aqrn, se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, en el que uno o mas atomos de hidrogeno estan cada uno sustituido por un sustituyente de halo. Por ejemplo, un (Ci-C6)haloalquilo es un (Ci-C6)alquilo en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno han sido reemplazados por un sustituyente de halo. Una gama de este tipo incluye un sustituyente halogeno en el grupo de alquilo t para completar halogenacion del grupo alquilo.
El termino "arilo" tal como se utiliza aqrn, se refiere a un unico anillo aromatico o un anillo bidclico o multidclico. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 atomos de carbono, 6 a 14 atomos de carbono, o 6 a 12 atomos de carbono. Arilo incluye un radical de fenilo o un radical bidclico o multidclico orto-fusionado que tiene de aproximadamente 9 a 14 atomos en el que al menos un anillo es aromatico (por ejemplo, un arilo fusionado a uno o mas de arilo o carbociclo). Tales anillos bidclicos o multidclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier parte del anillo carbociclo bidclico o multidclico. Es de entenderse que el punto de union de un radical bidclico o multidclico, como se ha definido anteriormente, puede estar en cualquier posicion del anillo que incluye un arilo o una porcion de carbociclo del anillo. Los grupos de arilo tfpicos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo, y similares.
"Arilalquilo" se refiere a un radical de alquilo como se ha definido aqrn en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono se sustituye con un radical de arilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto arilo-alquilo). El grupo de alquilo de "arilalquilo" es tfpicamente de 1 a 6 atomos de carbono (es decir, arilo (Ci-C6)alquilo). Los grupos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletano-1-ilo, 1 -fenilpropan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo y similares.
El termino "heteroarilo" como se usa aqrn, se refiere a un unico anillo aromatico o un anillo condensado multiple. El termino incluye anillos aromaticos individuales de aproximadamente 1 a 6 atomos de carbono y alrededor de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de oxfgeno, nitrogeno y azufre en los anillos.
Los atomos de azufre y de nitrogeno tambien pueden estar presentes en una forma oxidada siempre que el anillo es aromatico. Tales anillos incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. El termino tambien incluye multiples sistemas condensados de anillo (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2 o 3 anillos) en el que un grupo de heteroarilo, como se definio anteriormente, se puede fusionar con uno o mas heteroarilos (por ejemplo, naftiridinilo), carbociclos (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) o arilos (por ejemplo, indazolilo) para formar un anillo condensado multiple. Tales multiples anillos condensados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos oxo en las partes carbociclo del anillo condensado. Es de entenderse que el punto de union de un anillo condensado multiple heteroarilo, como se definio anteriormente, puede estar en cualquier posicion del anillo que incluye un heteroarilo, arilo o una porcion carbociclo del anillo. Los heteroarilos ejemplares incluyen pero no se limitan a piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, benzofuranilo 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo y tianaftenilo.
El termino "heterociclilo" o "heterociclo", como se usa aqrn, se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado simple o un anillo condensado multiple. El termino incluye anillo saturado o parcialmente insaturado individual (por ejemplo, 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) de aproximadamente 1 a 6 atomos de carbono y de aproximadamente 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de oxfgeno, nitrogeno y azufre en el anillo. El anillo puede estar sustituido con uno o mas (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos oxo y el azufre y atomos de nitrogeno tambien pueden estar presentes en sus formas oxidadas. Tales anillos incluyen, pero no estan limitados a azetidinilo, tetrahidrofuranilo o piperidinilo. El termino tambien incluye multiples sistemas de anillos condensados (sistemas de anillo por ejemplo, que comprenden 2 o 3 anillos) en el que un grupo heterociclo (como se define anteriormente) se puede conectar a dos atomos adyacentes (heterociclo condensado) con uno o mas heterociclos (por ejemplo decahidronaptiridinilo), heteroarilos (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinilo), carbociclos (por ejemplo decahidroquinolilo) o arilos. Es de entenderse que el punto de union de un anillo condensado multiple heterociclo, como se definio anteriormente, puede estar en cualquier posicion del anillo incluyendo un heterociclo, heteroarilo, arilo o una porcion carbociclo del anillo. Heterociclos ejemplares incluyen, pero no se limitan a aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo, dihidrooxazolilo, cromanilo, 1,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo.
El termino "puente-heterociclo", como se usa aqrn, se refiere a un heterociclo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros como se define aqrn conectado a dos atomos no adyacentes del heterociclo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros con uno o mas heterociclos (por ejemplo 1 O2) 3, 4, 5 o 6 miembros o (C3-C7)carbociclos como se define aqrn. Los resultados de estos heterociclos puenteados incluyen sistemas de anillos tridclicos bidclicos y (por ejemplo, 2-azabiciclo [2.2.1 ] heptano y 4-azatriciclo [4.3.1.138 ] undecano).
El termino "espiro-heterociclo", como se usa aqrn se refiere a un heterociclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros como se define aqrn conectado a uno o mas (por ejemplo 1 O2 ) atomos individuales del heterociclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros con uno o mas heterociclos de (por ejemplo 1 O2 ) 3, 4, 5, 6 miembros o (C3-C7 )carbociclos tal como se definen en el presente documento). Tales espiro-heterociclos incluyen sistemas de anillos bidclicos y tridclicos (por ejemplo, 1,4-dioxaspiro [4.5] dec-7-enilo).
El termino "macroheterociclo" tal como se utiliza aqrn, se refiere a un anillo de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturados o parcialmente insaturados que comprenden de aproximadamente 5 a 11 atomos de carbono y de 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de oxfgeno, nitrogeno y azufre en el anillo que puede estar opcionalmente fusionado a dos atomos adyacentes del macroheterociclo a uno o mas (por ejemplo 1, 2 o 3) arilos, heteroarilos, carbociclos o heterociclos. El macroheterociclo puede estar sustituido con uno o mas (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos oxo y el azufre y atomos de nitrogeno tambien pueden estar presentes en sus formas oxidadas.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se ha definido aqrn en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono se sustituye por un radical de heteroarilo como se describe en el presente documento (es dedr, un resto heteroarilo-alquilo). El grupo de alquilo de "heteroarilalquilo" es tfpicamente de 1 a 6 atomos de carbono (es decir, heteroarilo (C-i-C6)alquilo). Los grupos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a heteroarilo-CH2-, heteroarilo-CH (CH3)-, heteroarilo-CH2CH2-, 2-(heteroarilo) etan-1-ilo, y similares, en el que la parte "heteroarilo" incluye cualquiera de los grupos de heteroarilo descritos anteriormente. Un experto en la tecnica tambien entendera que el grupo de heteroarilo puede estar unido a la porcion de alquilo del heteroarilalquilo por medio de un enlace de carbono-carbono o un enlace carbono-heteroatomo, con la condicion de que el grupo resultante sea qmmicamente estable. Ejemplos de heteroarilalquilos incluyen a modo de ejemplo y no de limitacion de 5 miembros de azufre, oxfgeno, y/o que contiene nitrogeno tal como heteroarilos tiazolilmetilo, 2-tiazoliletano-1-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., azufre de 6 miembros, oxfgeno, y/o que contienen nitrogeno tales heteroarilos piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de alquilo como se ha definido aqrn en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono se sustituye con un radical de heterociclilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto de heterociclilo-alquilo). El grupo de alquilo del "heterociclilalquilo" es tipicamente de 1 a 6 atomos de carbono (es dedr, heterociclilo (Ci -C6)alquilo). Grupos de heterociclilalquilo tipicos incluyen, pero no se limitan a heterociclilo-CH2-, heterociclilo-CH(CH3 )-, heterociclilo-CH2CH2-, 2-(heterociclilo) etan-1-ilo, y similares, donde la porcion de "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos de heterociclilo descritos anteriormente. Un experto en la tecnica tambien entendera que el grupo heterociclilo puede estar unido a la porcion de alquilo de los grupos de alquilo de heterociclilo mediante un enlace carbono-carbono o un enlace carbonoheteroatomo, con la condicion de que el grupo resultante es qmmicamente estable. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen, a modo de ejemplo y no limitacion azufre de 5 miembros, oxfgeno, y/o heterociclos que contienen nitrogeno tales como tetrahidrofuranilmetilo y pirrolidinilmetilo, etc., y azufre de 6 miembros, oxfgeno, y/o heterociclos que contienen nitrogeno tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, nylmethyl morfolinos, etc.
El termino "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquilo) o parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) que tiene 3 a 7 atomos de carbono como un monociclo o un sistema de anillo multidclico. En una realizacion, el carbociclo es un monociclo que comprende 3-6 carbonos del anillo (es decir, (C3-C6)carbociclo). Carbociclo incluye carbociclos multidclicos tienen de 7 a 12 atomos de carbono como una bicicleta, y hasta aproximadamente 20 atomos de carbono como un policiclo siempre que el anillo mas grande de un carbociclo multidclico sea de 7 atomos de carbono El termino "carbociclo espiro bidclico" se refiere a un sistema de anillo bidclico carbociclo en el que los anillos del sistema de anillo bidclico estan conectados a un solo atomo de carbono (por ejemplo espiropentano, espiro [4,5] decano, espiro [4.5] decano, etc). El termino "carbociclo bidclico condensado" se refiere a un sistema de anillo carbociclo bidclico en el que los anillos del sistema de anillo bidclico estan conectados a dos atomos de carbono adyacentes, tal como un biciclo [4,5], [5,5], [5, 6] o [6,6 sistema], o 9 o 10 atomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o el sistema de [6,6] (por ejemplo, decahidronaftaleno, norsabinano, norcarano). El termino "puente-bidclico carbociclo" se refiere a un sistema de anillo carbociclo bidclico en el que los anillos del sistema de anillo bidclico estan conectados a dos atomos de carbono no adyacentes (por ejemplo, norbornano, biciclo [2.2.2] octano, etc). El "carbociclo" o "carbociclilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos oxo. Los ejemplos no limitantes de carbociclos monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.
El termino "halocarbociclo" tal como se utiliza aqrn se refiere a un carbociclo como se define en el presente documento, en el que uno o mas atomos de hidrogeno estan cada uno sustituidos por un sustituyente halo. Por ejemplo, (C3-C7 )halocarbociclo es un (C3-C7 )carbociclo que uno o mas de los atomos de hidrogeno han sido reemplazados por un sustituyente halo. Una gama de este tipo incluye un sustituyente halogeno en el grupo carbociclo para completar halogentation del grupo carbociclo.
El termino "macrocarbociclo" tal como se utiliza aqrn, se refiere a un anillo de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturados o parcialmente insaturados que comprende de 8 a 12 atomos de carbono que pueden estar opcionalmente fusionados a dos atomos adyacentes del macrocarbociclo a uno o mas (por ejemplo 1, 2 o 3) arilos, heteroarilos, carbociclos o heterociclos. El macrocarbociclo puede estar sustituido con uno o mas (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos oxo.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de alquilo tal como se define en este documento en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono se sustituye con un radical de carbociclilo como se ha descrito en este documento (es decir, un resto de carbociclilo-alquilo). El grupo de alquilo de "carbociclilalquilo" es tipicamente de 1 a 6 atomos de carbono (es decir, carbociclilo (C-i-C6)alquilo). Grupos de alquilo de carbociclilo tfpicos incluyen, pero no se limitan a carbociclilo-CH2-, carbociclilo-CH(CH3)-, carbociclilo-CH2CH2-, 2-(carbociclilo) etan-1-ilo, y similares, en el que la porcion de "carbociclilo" incluye cualquiera de los grupos de carbociclilo descritos anteriormente.
Se ha de entender que cuando una variable es sustituido, por ejemplo, como se describe por la frase "(C1-C6)alquilo, ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionalmente sustituido", los medios de frase que la variable (C-i-C6)alquilo puede estar sustituida cuando esta sola y que tambien puede estar sustituida cuando la variable "(C1-C6)alquilo" es parte de un grupo mas grande, como por ejemplo un arilo(C1-C6)alquilo o un grupo -(C-i-C6)alquilo-SO2 -(C1-C6)alquilo(C3-C7 )carbociclo. Del mismo modo, cuando se indica, otras variables (por ejemplo, (C-i-C6)alquenilo, (C1 -C6)alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, etc.) tambien puede estar sustituido", ya sea solo o como parte de un grupo."
Se ha de entender que ciertas variables de la formula I que conectan dos grupos qrnmicos pueden estar orientadas en cualquier direccion. Por lo tanto, para el grupo X de formula I (por ejemplo, O, -C(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -SO2 -, -(C1 -6 )alquiloO-, -(C1-C6)alquiloC(O)-, -(C-i-C6)alquiloC(O)O-, -(C1-C6)alquiloS-, -(C1 -C6) -S(O)- y -(C1-C6)alquiloSO2-) ciertos valores de X que no son simetricos pueden estar orientados en cualquier direccion. Por ejemplo, el grupo -C(O)O-, puede ser orientado como -C(O)O- o -OC(O)-, en relacion con los grupos que conecta.
Se ha de entender que el nitrogeno que se incluye en el nucleo del compuesto de formula I puede estar presente en una forma oxidada. Por ejemplo, el nitrogeno de tiazol de cualquiera de G1 o G2 de formula I puede ser un N-oxido. Por consiguiente, la invencion incluye un compuesto de formula I (como se define en el resumen de la invencion) o una sal o N-oxido del mismo.
Un experto en la tecnica reconocera que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de formula I debe seleccionarse a fin de proporcionar un compuesto que es suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmaceuticamente util que se puede formular en una composicion farmaceutica aceptablemente estable. Los compuestos de formula I que tienen tal estabilidad se contemplan dentro del alcance de la presente invencion.
El modificador "aproximadamente" usado en relacion con una cantidad es inclusivo del valor establecido y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medicion de la cantidad particular).
El termino "quiral" se refiere a moleculas que tienen la propiedad de no ser superponibles de la imagen especular companera, mientras que el termino "aquiral" se refiere a moleculas que son superponibles en su imagen especular.
El termino "estereoisomeros" se refiere a compuestos que tienen constitucion qmmica identica, pero difieren con respecto a la disposicion de los atomos o grupos en el espacio.
"Diastereomero" se refiere a un estereoisomero con dos o mas centros o ejes de quiralidad y cuyas moleculas no son imagenes especulares uno de otro. Diastereomeros tfpicamente tienen diferentes propiedades ffsicas, por ejemplo, puntos de fusion, puntos de ebullicion, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de diastereomeros pueden separarse bajo procedimientos analtticos de alta resolucion tales como electroforesis y cromatograffa.
"Enantiomeros" se refieren a dos estereoisomeros de un compuesto que son imagenes especulares no superponibles uno del otro.
Ciertos compuestos de la invencion pueden existir como atropisomeros. Por ejemplo, se ha descubierto que existen atropisomeros para ciertos sustituyentes en la posicion R4 de formula I como se marca con un asterisco en la formula siguiente.
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La quiralidad que resulta de los atropisomeros en la posicion asterisco es una caractenstica de ciertos compuestos de la invencion. Por consiguiente, la invencion incluye todos los atropisomeros de compuestos de la invencion, incluyendo mezclas de atropisomeros y asf como las mezclas que se enriquecen en un atropisomero asf como atropisomeros individuales, que las mezclas o compuestos poseen las propiedades utiles descritas en este documento.
En una realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son mayores que 50% un unico atropisomero para el sustituyente R4 en la posicion asterisco. En una realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son por lo menos 60% un unic atropisomero para el sustituyente R4 en la posicion asterisco. En otra realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son por lo menos 70% un unico atropisomero para el sustituyente R4 en la posicion asterisco. En otra realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son por lo menos 80% un unico atropisomero para el sustituyente R4 en la posicion asterisco. En otra realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son por lo menos 90% un unico atropisomero para el sustituyente R4 en la posicion asterisco. En otra realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son por lo menos 95% un unico atropisomero para el sustituyente R4 en la posicion asterisco. En una realizacion, la estereoqmmica para el sustituyente R4 en el carbono marcado con un asterisco como se muestra anteriormente para la Formula I es la estereoqmmica (R). En otra realizacion, la estereoqmmica para el sustituyente R4 en el carbono marcado con un asterisco como se muestra anteriormente para la Formula I es la estereoqmmica (S).
Para ciertos compuestos de la invencion, la estereoqmmica en el carbono que lleva el sustituyente R3 de formula I como marcado con un asterisco en la formula siguiente es otro aspecto de la invencion.
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En una realizacion, la estereoqmmica en el carbono marcado con un asterisco como se muestra anteriormente para la Formula I es la estereoqmmica (S). En otra realizacion, la estereoqmmica en el carbono marcado con un asterisco como se muestra anteriormente para la Formula I es la estereoqmmica (R).
En una realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son mayores que 50% de un estereoisomero para el carbono en la posicion asterisco. En otra realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son por lo menos 60% de un unico estereoisomero para el carbono en la posicion asterisco. En otra realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son por lo menos 70% de un unico estereoisomero para el carbono en la posicion asterisco. En otra realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son por lo menos 80% de un unico estereoisomero para el carbono en la posicion asterisco. En otra realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son por lo menos 90% de un unico estereoisomero para el carbono en la posicion asterisco. En otra realizacion, los compuestos de la invencion de formula I son por lo menos 95% de un unico estereoisomero para el carbono en la posicion asterisco
El termino "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se refiere a una enfermedad o afeccion incluye la prevencion de la enfermedad o estado se produzca, la inhibicion de la enfermedad o afeccion, eliminar la enfermedad o afeccion, y/o aliviar uno o mas smtomas de la enfermedad o condicion.
Las definiciones estereoqmmicas y convenciones utilizadas en este documento generalmente siguen SP Parker, Ed, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York.; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos organicos existen en formas opticamente activas, es dear, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada en un plano. En la descripcion de un compuesto opticamente activo, los prefijos (D y L) o (R y S) se utilizan para denotar la configuracion absoluta de la molecula alrededor de su centro quiral. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotacion de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levogiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrogiro. Para una estructura qmmica dada, estos estereoisomeros son identicos, excepto que son imagenes especulares uno del otro. A un estereoisomero espedfico tambien se puede referir como un enantiomero, y una mezcla de tales isomeros a menudo se denonima una mezcla enantiomerica. A una mezcla 50:50 de enantiomeros se refiere como una mezcla racemica o un racemato, lo cual puede ocurrir cuando no ha habido una estereoseleccion o estereoespecificidad en una reaccion qmmica o proceso. Los terminos "mezcla racemica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiomericas, carentes de actividad optica.
Grupos protectores
En el contexto de la presente invencion, los grupos protectores incluyen restos de profarmaco y los grupos protectores qmmicos.
"Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como un todo. Grupos protectores qmmicos y estrategias para la proteccion/desproteccion son bien conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores a menudo se utilizan para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para asistir en la eficiencia de las reacciones qmmicas deseadas, por ejemplo, hacer y romper los enlaces qmmicos de una manera ordenada y planificada. Proteccion de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades ffsicas ademas de la reactividad del grupo funcional protegido, tales como la polaridad, lipofilicidad (hidrofobicidad), y otras propiedades que se pueden medir por herramientas analtticas comunes. Intermedios qmmicamente protegidos pueden ser ellos mismos biologicamente activos o inactivos.
Compuestos protegidos pueden tambien exhibir propiedades alteradas, y en algunos casos, optimizadas en vitro y en vivo, tales como paso a traves de las membranas celulares y la resistencia a la degradacion enzimatica o secuestro. En este papel, los compuestos protegidos con efectos terapeuticos pretendidos pueden ser referidos como profarmacos. Otra funcion de un grupo protector es convertir el farmaco parental en un profarmaco, por lo que el farmaco parental se libera tras la conversion del profarmaco in vivo. Debido a que los profarmacos activos pueden ser absorbidos mas eficazmente que el farmaco parental, los profarmacos pueden poseer mayor potencia in vivo que el farmaco parental. Los grupos protectores se eliminan o bien in vitro, en el caso de intermedios qrnmicos, o in vivo, en el caso de profarmacos. Con intermedios qrnmicos, no es particularmente importante que los productos resultantes despues de la desproteccion, por ejemplo, alcoholes, sean fisiologicamente aceptables, aunque en general es mas deseable si los productos son farmacologicamente inocuos.
Los grupos protectores estan disponibles, comunmente conocidos y utilizados, y se utilizan opcionalmente para prevenir las reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos sinteticos, es dear, las rutas o los metodos para preparar los compuestos de la invencion. Para la mayor parte de la decision en cuanto a que grupos proteger, cuando hacerlo, y la naturaleza del grupo protector qmmico "PG" dependen de la qmmica de la reaccion frente a la que se protege (por ejemplo, addica, basica, oxidativa, reductora u otras condiciones) y la direccion pretendida de la smtesis. PGs no necesitan ser, y en general no son, los mismos si el compuesto esta sustituido con multiples PG. En general, PG se puede utilizar para proteger grupos funcionales tales como carboxilo, hidroxilo, tio, o grupos amino y para evitar de este modo reacciones secundarias o para facilitar de otra manera la eficiencia sintetica. El orden de desproteccion para producir grupos desprotegidos libres depende de la direccion pretendida de la smtesis y las condiciones de reaccion que se encuentran, y puede ocurrir en cualquier orden como se determina por el artesano.
Varios grupos funcionales de los compuestos de la invencion pueden ser protegidos. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos -OH (ya sean hidroxilo, acido carboxflico, acido fosfonico, u otras funciones) incluyen "grupos ester- o formadores de ester". grupos ester o formadores de esteres son capaces de funcionar como grupos protectores qrnmicos en los esquemas sinteticos establecidos en este documento. Sin embargo, algunos grupos de hidroxilo y otros protectores de tio no son ni grupos ester ni grupos formadores de ester, como se entendera por expertos en la tecnica, y se incluyen con las amidas, discutidas a continuacion.
Un numero muy grande de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida y las correspondientes reacciones de escision qmmica se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0 -471-62301-6) ("Greene"). Vease tambien Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), que se incorpora por referencia en su totalidad en el presente documento. En particular, el Capftulo 1, Protecting Groups: Una vision general, paginas 1-20, CapftulO2 , Hidroxyl Protecting Groups, paginas 21-94, Capftulo 3, Diol Protecting Groups, paginas 95-117, Capftulo 4, Carboxyl Protecting Groups, paginas 118- 154, Capftulo 5, Carbonyl Protecting Groups, paginas 155­ 184. Para grupos protectores para acido carboxflico, acido fosfonico, fosfonato, acido sulfonico y otros grupos protectores para acidos, vease Greene como se establece a continuacion.
Estereoisomeros
Los compuestos de la invencion pueden tener centros quirales, por ejemplo, atomos de carbono quiral o de fosforo. Los compuestos de la invencion incluyen mezclas racemicas de todos los estereoisomeros, incluyendo enantiomeros, diastereomeros, atropisomeros y, ademas, los compuestos de la invencion incluyen isomeros opticos enriquecidos o resueltos en cualesquiera o todos atomos quirales asimetricos. En otras palabras, los centros quirales evidentes a partir de las representaciones se proporcionan como los isomeros quirales o las mezclas racemicas. Ambas mezclas racemicas y diastereomericas, asf como los isomeros opticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libre de sus socios enantiomeros o diastereomericos, estan todos dentro del alcance de la invencion. Las mezclas racemicas se pueden separar en sus isomeros individuales, sustancialmente opticamente puros mediante tecnicas bien conocidas tales como, por ejemplo, la separacion de sales diastereomeras formadas con auxiliares opticamente activos, por ejemplo, acidos o bases seguido de la conversion de nuevo a sustancias opticamente activas. En la mayona de los casos, el isomero optico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespedficas, comenzando con el estereoisomero apropiado del material de partida deseado.
Los compuestos de la invencion tambien pueden existir como isomeros tautomeros en ciertos casos. Aunque solo una estructura de resonancia deslocalizada se puede representar, todas estas formas se contemplan dentro del alcance de la invencion. Por ejemplo, tautomeros eno-amina puede existir para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, y los sistemas de tetrazol y todas sus posibles formas tautomericas estan dentro del alcance de la invencion.
Sales e hidratos
Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinoterreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N X / (en la que X es Ci-C4alquilo). Las sales farmaceuticamente aceptables de un atomo de hidrogeno o un grupo amino incluyen, por ejemplo, sales de acidos carboxflicos organicos tales como acetico, benzoico, lactico, fumarico, tartarico, maleico, malonico, malico, isetionico, lactobionico y succmico; acidos sulfonicos organicos, tales como acidos metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico y p-toluenosulfonico; y acidos inorganicos, tales como clorhndrico, bromhndrico, sulfurico, fosforico y sulfamico. Las sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anion de dicho compuesto en combinacion con un cation adecuado tal como Na+ y NX4+ (en la que X se selecciona independientemente de H o un grupo C1-C4 de alquilo).
Para uso terapeutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invencion tipicamente seran farmaceuticamente aceptables, es dedr, seran sales derivadas de un acido o base fisiologicamente aceptable. Sin embargo, sales de acidos o bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden usarse, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto de formula I u otro compuesto de la invencion. Todas las sales, ya sea o no derivado de un acido o base fisiologicamente aceptable, estan dentro del alcance de la presente invencion.
Las sales metalicas tfpicamente se preparan mediante la reaccion del hidroxido de metal con un compuesto de esta invencion. Ejemplos de sales metalicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+ , Na+ , y K+ . Una sal de metal menos soluble puede precipitarse de la solucion de una sal mas soluble mediante la adicion del compuesto de metal adecuado.
Ademas, se pueden formar sales de adicion de acido de ciertos acidos organicos e inorganicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 o acidos sulfonicos organicos, a los centros basicos, tfpicamente aminas, o a acido grupos. Por ultimo, se ha de entender que las composiciones de la presente invencion comprenden compuestos de la invencion en su forma no ionizada, asf como bipolar, y combinaciones con cantidades estequiometricas de agua como en hidratos.
Tambien se incluyen dentro del alcance de esta invencion las sales de los compuestos parentales con uno o mas aminoacidos. Cualquiera de los aminoacidos naturales o no naturales son adecuados, especialmente los aminoacidos de origen natural encontrados como componentes de protema, aunque el aminoacido tfpicamente es uno que lleva una cadena lateral con un grupo basico o acido, por ejemplo, Lisina, arginina o acido glutamico, o un grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, o leucina.
Los valores especfficos enumerados a continuacion para radicales, sustituyentes e intervalos en las realizaciones de la invencion son solo ilustrativas, no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Isotopos
Se entiende por un experto en la tecnica que esta invencion incluye tambien cualquier compuesto que se afirma puede enriquecerse en cualquiera o en todos los atomos anteriores de origen por encima de relaciones isotopicas naturales con uno o mas isotopos, tales como, pero no limitado a, el deuterio (2H o D). Como un ejemplo no limitante, un grupo -CH3 puede estar sustituido con -CD3.
Compuestos de formula la.
Se proporcionan compuestos de formula la:
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o una sal del mismo.
Un valor esped fico para R1 es H.
Otro valor esped fico para R1 es H o halo.
Otro valor esped fico para R1 es H o F.
[0093] Un valor esped fico para R3’ es H.
[0098] Un valor esped fico para R3 es (C1 -C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo o -O(C1-C6)alquilo, en donde cualquier (C1 -Ca )alquilo o (C2-C6)alquenilo de R3a esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de -O(Cr C6)alquilo, halo, oxo y -CN.
Un valor esped fico para R3 es -OC(CH3 )3.
R4 es:
Figure imgf000012_0001
R2 es halo, H o (C1-C6) alquilo.
Otro valor esped fico para R2 es halo, H o -CH3.
Otro valor esped fico para R2 es H o -CH3.
Otro valor esped fico para R 2 es H o (C1 -C6) alquilo.
Otro valor esped fico para R2 es (C1-C6)alquilo.
Otro valor esped fico para R2 es -CH3.
Un valor esped fico para R11 es arilo.
Otro valor esped fico para R11 es carbociclo o arilo.
Otro valor esped fico para R11 es carbociclo.
Un valor esped fico para R9 es H o (C1-C6)alquilo.
Un valor esped fico para R10 es H o (C1-C6)alquilo.
Otro valor esped fico para R10 es H, (C1-C6)alquilo o -C(=O)-R11.
Un valor esped fico para R5 es H, (C1-C6) alquilo , (C3-C7 ) carbociclo , -C(=O)-R11, -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, heterociclo o - (C2-C6)alquinilo-(C3 -C7 )carbociclo.
Un valor esped fico para R5 es:
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Otro valor espedfico para R5 es:
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R5 se selecciona de:
a) H, (Cr Ca)alquilo, (C i-Ca)haloalquilo, (C3-Cy )carbocid o, heterociclo, -C(=O)-R11, -C(=O)-OR11 y -OR11 , en donde el heterociclo esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11 y en donde cada R11 se selecciona independientemente de H, (C1 -Ca )alquilo , (C2-Ca )alquenilo, (C2-Ca)alquinilo, (C1 -Ca)haloalquilo, (C3-C7 )carbociclo, arilo, heterociclo y heteroarilo, en donde el arilo, heterociclo y heteroarilo estan cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo 1,2 o 3) grupos Z11; b) -N(R9)R10y -C(=O)-N(R9)R10; en donde cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo(Cr Ca) y (C3-C7)cicloalquilo; y cada R10 se selecciona independientemente de R11 , -(Cr Ca )alquilo-R11, -SO2-R11 , -C(=O)-R11, - c ( = O ) 0 r 11 y -C(=O)N(R9)R11 , en donde cada R11 se selecciona independientemente de H, (C1 -Ca )alquilo, (C2-Ca)alquenilo, (C2-Ca )alquinilo, (C1-Ca )haloalquilo, (C3-C7 )cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo;
c) -(C2-Ca )alquinilo-(C3-C7)carbociclo, en donde el -(C2-Ca)alquinilo-(C3-C7 )carbociclo esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo 1 , 2, 3, 4 o 5) grupos Z1 ; y
d) -NRe Rf y -C(O)NReRf.
[0169] Otro valor espedfico para R5 se selecciona de:
Figure imgf000014_0002
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En una realizacion, los compuestos de Formula la se seleccionan de:
Figure imgf000015_0001
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y sales de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de formula la se seleccionan de:
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y sales de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de formula la se seleccionan de:
Figure imgf000019_0002
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Figure imgf000023_0001
y sales de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de formula I se seleccionan de:
Figure imgf000023_0002
y sales de los mismos.
Procedimientos sinteticos generales
Los esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 se proporcionan como realizaciones adicionales de la invencion e ilustran los metodos generales que se utilizaron para preparar compuestos de formula I y que se puede utilizar para preparar compuestos adicionales de formula I.
Esquema 1
Figure imgf000024_0001
Esquema 2
Figure imgf000025_0002
El intermedio benzotiazol 2B se puede convertir en el compuesto final 2C por los metodos utilizados para convertir 1C a 1 M como se indica en el Esquema 1.
Esquema 3
Figure imgf000025_0001
El intermedio benzotiazol 3E se puede convertir en el compuesto final 2C por los metodos utilizados para convertir 1C a 1D y 1F a 1M como se indica en el Esquema 1.
Esquema 4
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El intermedio benzotiazol 4A se puede convertir en el compuesto final 4B por los metodos utilizados para convertir 1C a 1D y 1F a 1M como se indica en el Esquema 1 en el que HNRR representa un HNR9R10, HNReRf o un heterociclo (Cuando R y R tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo).
Esquema 5
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Esquema 6
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El intermedios de benzotiazolina 4S se pueden convertir en el compuesto final 4T por los metodos utilizados para convertir 1C a 1 M como se indica en el Esquema 1.
Esquema 7
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El intermedio de benzotiazolina 4V se puede convertir en el compuesto final 4W por los metodos utilizados para convertir 1C a 1 M como se indica en el esquema 1.
Profarmacos
Tambien se divulgan los profarmacos de un compuesto de la invencion. El termino "profarmaco" tal como se utiliza aqm, se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biologico genera un compuesto de la invencion que inhibe la replicacion del VIH ("el compuesto inhibidor activo"). El compuesto se puede formar a partir del profarmaco como resultado de: (i) reaccion qmmica espontanea, (ii) reaccion catalizada de enzima qmmica, (iii) fotolisis, y/o (iv) reaccion qmmica metabolica.
"Resto de profarmaco" se refiere a un grupo funcional labil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistemicamente, dentro de una celula, mediante hidrolisis, escision enzimatica, o mediante algun otro proceso (Bundgaard, Hans, " Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activacion enzimatica con los compuestos de profarmaco de la invencion incluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas, y fosfasas. Restos de profarmaco pueden servir para mejorar la solubilidad, absorcion y lipofilicidad para optimizar la administracion de farmacos, biodisponibilidad y eficacia. Un resto de profarmaco puede incluir un activo metabolito o el propio farmaco.
Los restos de profarmaco ejemplares incluyen los esteres de aciloximetilo hidrolfticamente sensibles o labiles -CH2OC(=O)R99 y carbonatos de aciloximetilo -CH2OC(=O)OR99 donde R99 es alquilo C1 -C6 alquilo, C1-6 alquilo sustituido, C6-C2oarilo o C6-C2oarilo sustituido. El ester de aciloxialquilo se uso primero como una estrategia de profarmaco para acidos carboxflicos y despues aplicarse a fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 24; tambien la patente de EE.UU. Nos. 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. Subsecuentemente, el ester de aciloxialquilo se uso para suministrar acidos fosfonicos a traves de las membranas celulares y para mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del ester de aciloxialquilo, el ester de alcoxicarboniloxialquilo (carbonato), tambien puede mejorar la biodisponibilidad oral como un resto profarmaco en los compuestos de las combinaciones de la invencion. Un ester aciloximetilo ejemplar es pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3 )3. Un resto de profarmaco de carbonato de aciloximetilo ejemplar es pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH2OC(=O)OC (CH3)3.
Se informo de esteres de arilo de los grupos de fosforo, especialmente los esteres de fenilo, para mejorar la biodisponibilidad oral (De Lombaert et al (1994) J. Med Chem 37: 498). Esteres de fenilo que contienen un orto de ester carboxflico a un fosfato tambien han sido descritos (Khamnei y Torrence, (1996) J. Med Chem. 39: 4.109­ 4115). Esteres de bencilo se reportan para generar acidos fosfonicos padres. En algunos casos, los sustituyentes en la posicion orto o para pueden acelerar la hidrolisis. Los analogos de bencilo con un fenol acilado o un fenol alquilado pueden generar el compuesto fenolico a traves de la accion de enzimas, por ejemplo, esterasas, oxidasas, etc., que a su vez se someten a escision en el enlace C-O bendlico para generar el acido fosforico y un intermedio de metida de quinona. Ejemplos de esta clase de profarmacos se describen por Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier WO 91/19721. Todavfa otros profarmacos bendlicos se han descrito que contienen un grupo que contiene ester carboxflico unido al metileno bendlico (Glazier WO 91/19721). Profarmacos que contienen tio son reportados a ser utiles para el suministro intracelular de farmacos de fosfonato. Estos proesteres contienen un grupo etiltio en el que el grupo tiol esta o bien esterificado con un grupo acilo o combinado con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterificacion o reduccion del disulfuro genera el intermedio de tio libre que posteriormente se descompone en el acido fosforico y episulfuro (Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39: 4958).
Terapia de combinacion
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales que son adecuados para el tratamiento de una infeccion por VIH, para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH.
En una realizacion, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con al menos un agente terapeutico adicional, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, el agente terapeutico usado en combinacion con el compuesto de la presente invencion puede ser cualquier agente anti-VIH.
En una realizacion, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con al menos un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en la proteasa de compuestos inhibidores de VIH, inhibidores no nucleosidos VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleosidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleotidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gyp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerizacion de la capside, y otro farmaco para el tratamiento de VIH, y combinaciones de los mismos, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con al menos un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en:
(1) los compuestos de inhibicion de proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste de amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 y AG1859;
(2) inhibidores de VIH no nucleosidos de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV -150, y TMC-120, rilpivireno, BILR 355 BS, VRX 840773, e-453061, y RDEA806;
(3) Inhibidores de nucleosidos VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo consistente en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, 6 -FTC, D- d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina de tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, y fosalvudina de tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003),;
(4) Inhibidores nucleotidos de la transcriptasa inversa del VIH de seleccionado del grupo que consiste de tenofovir, tenofovir dis- oproxil fumarato, GS-7340 (Gilead Sciences), adefovir, dipivoxilo de adefovir, CMX-001 (Chimerix) o CMX-157 (Chi MERIX )
(5) Inhibidores de la integrasa de VIH seleccionados del grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, acido chicorico, derivados del acido chicorico, acido 3,5-dicafeoilqumico, los derivados de acido 3,5-dicafeoilqumico, acido aurintricarboxflico, derivados del acido aurintricarboxflico, ester de acido cafeico fenetilo, derivados de ester de acido cafeico fenetilo, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, los derivados de la quercetina, S-1360, AR-177, L-870812 y L-870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011 y dolutegravir;
(6) Inhibidores de gp41 seleccionan del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtide, FB006M, y TRI-1144; (7) Inhibidor de CXCR4 AMD-070;
(8) Inhibidor de entrada SP01A;
(9) Inhibidor de gp120 BMS-488043;
(10) Inmunitina de inhibidor G6PD y NADH-oxidasa;
(11) inhibidores de CCR5 seleccionan del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), y CCR5mAb004;
(12) otros farmacos para el tratamiento de VIH seleccionados del grupo que consiste de BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX- 355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, fabricado, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 221 99007A- VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA-040).
En otra realizacion, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con dos, tres, cuatro o mas agentes terapeuticos adicionales. Por ejemplo, un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo, se combina con dos, tres, cuatro o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados de las clases de la proteasa de compuestos de inhibidores de VIH, inhibidores no nucleosidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleosidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleotidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gyp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerizacion de la capside y otro farmaco para el tratamiento de VIH. Los dos, tres, cuatro o mas agentes terapeuticos adicionales pueden ser de diferentes agentes terapeuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapeuticos, o pueden seleccionarse a partir de diferentes clases de agentes terapeuticos.
En una realizacion, la invencion proporciona un agente de combinacion farmaceutica que comprende: a) un compuesto de la invencion (por ejemplo, un compuesto de Formula I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y
b) al menos un agente activo adicional que es adecuado para el tratamiento de una infeccion por VIH.
En otra realizacion, la invencion proporciona un agente farmaceutico que comprende la combinacion: a) un compuesto de la invencion (por ejemplo, un compuesto de Formula I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y b) al menos un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores no nucleosidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleosidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gyp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerizacion de la capside y otro farmaco para el tratamiento de VIH.
Tambien es posible combinar cualquier compuesto de la invencion con uno o mas de otros agentes terapeuticos activos en una forma de dosificacion unitaria para la administracion simultanea o secuencial a un paciente. La terapia de combinacion se puede administrar como un regimen simultaneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinacion puede ser administrarse en dos o mas administraciones.
Tambien es posible la administracion conjunta de un compuesto de la invencion con uno o mas de otros agentes terapeuticos activos. Co-administracion de un compuesto de la invencion con uno o mas de otros agentes terapeuticos activos generalmente se refiere a la administracion simultanea o secuencial de un compuesto de la invencion y uno o mas de otros agentes terapeuticos activos, de modo que las cantidades terapeuticamente eficaces del compuesto de la invencion y uno o mas de otros agentes terapeuticos activos estan presentes en el cuerpo del paciente.
La administracion conjunta incluye la administracion de dosis unitarias de los compuestos de la invencion antes o despues de la administracion de dosis unitarias de uno o mas de otros agentes terapeuticos activos, por ejemplo, la administracion de los compuestos de la invencion en una cuestion de segundos, minutos, o hora de la administracion de uno o mas de otros agentes terapeuticos activos. Por ejemplo, una dosis unitaria de un compuesto de la invencion puede administrarse primero, seguido en segundos o minutos mediante la administracion de una dosis unitaria de uno o mas de otros agentes terapeuticos activos. Alternativamente, una dosis unitaria de uno o mas de otros agentes terapeuticos se puede administrar primero, seguido de la administracion de una dosis unitaria de un compuesto de la invencion en cuestion de segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de un compuesto de la invencion primero, seguido, despues de un penodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), mediante la administracion de una dosis unitaria de uno o mas agentes activos terapeuticos. En otros casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de uno o mas de otros agentes terapeuticos activos primero, seguido, despues de un penodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), mediante la administracion de una dosis unitaria de un compuesto de la invencion.
La terapia de combinacion puede proporcionar "sinergia" y "efecto sinergico", es dear, el efecto logrado cuando los ingredientes activos utilizados juntos es mayor que la suma de los efectos que los resultados de utilizacion de los compuestos por separado. Un efecto sinergico puede lograrse cuando los ingredientes activos son: (1 ) co-formulados y administrados o entregados simultaneamente en una formulacion combinada; (2) emitidos por la alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algun otro regimen. Cuando se entrega en la terapia de alternancia, un efecto sinergico puede lograrse cuando los compuestos se administran o se entregan de forma secuencial, por ejemplo, en comprimidos separados, pfldoras o capsulas, o por diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, una dosificacion eficaz de cada ingrediente activo se administra de forma secuencial, es dear, en serie, mientras que en la terapia de combinacion, dosis efectivas de dos o mas ingredientes activos se administran conjuntamente.
En otra realizacion adicional, la presente solicitud describe un metodo para tratar una infeccion por VIH que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de VIH de proteasa, inhibidores no nucleosidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleosidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerizacion de la capside, y otros farmacos para el tratamiento de VIH.
En otra realizacion mas, la presente solicitud describe un metodo para tratar una infeccion por VIH que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en:
(1) compuestos de inhibicion del VIH de proteasa seleccionados del grupo que consiste de amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 y AG1859;
(2) inhibidores no nucleosidos de VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV -150, y TMC-120, rilpivireno, BILR 355 BS, VRX 840773, e-453061, y RDEA806;
(3) inhibidores nucleosidos de VIH de la transcriptasa inversa seleccionado del grupo consistente en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, -FTC, D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, tidoxilo de fozivudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, y tidoxil fosalvudina (anteriormente HDP 99.0003),;
(4) inhibidores nucleotidos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionado del grupo que consiste de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, GS-7340 (Gilead Sciences), adefovir, dipivoxilo de adefovir, CMX-001 (Chimerix) o CMX-157 (Chi MERIX )
(5) inhibidores de la integrasa de VIH seleccionados del grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, acido chicorico, derivados de acido chicorico, acido 3,5-dicafeoilqumico, derivados de acido 3,5-dicafeoilqumico, acido aurintricarboxflico, derivados de acido aurintricarboxflico, ester de fenetilo de acido cafeico, derivados de ester de acido cafeico fenetilo, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, S-1360, AR-177, L-870812 y L-870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011 y dolutegravir;
(6) inhibidores de gp41 seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtide, FB006M, y TRI-1144; (7) inhibidor de CXCR4 AMD-070;
(8) inhibidor de entrada SP01A;
(9) inhibidor de gp120 BMS-488043;
(10) inmunitina de inhibidor G6PD y NADH-oxidasa;
(11) inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), y CCR5mAb004;
(12) otros farmacos para el tratamiento de VIH seleccionados del grupo que consiste de BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX- 355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, fabricado, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 221 99007A- VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA-040).
Formulaciones farmaceuticas
Los compuestos de esta invencion se formulan con vehmulos y excipientes convencionales, que se seleccionaran de acuerdo con la practica ordinaria. Los comprimidos contendran excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma esteril, y cuando se destine a la entrega por otra forma que la administracion oral generalmente seran isotonicas. Todas las formulaciones contendran opcionalmente excipientes tales como los expuestos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen acido ascorbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, acido estearico y similares. El pH de las formulaciones vana de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero ordinariamente es de aproximadamente 7 a 10.
Si bien es posible que los ingredientes activos se administren solos puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmaceuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para uso humano, de la invencion comprenden al menos un ingrediente activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o mas vehmulos aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos. El vehmulo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y fisiologicamente inocuos para el receptor de los mismos.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para las vfas de administracion anteriores. Las formulaciones pueden convenientemente presentarse en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Las tecnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales metodos incluyen la paso de poner en asociacion el ingrediente activo con el veldculo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo uniforme e mtimamente en asociacion el ingrediente activo con veldculos lfquidos o vedculos solidos finamente divididos o ambos, y despues, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la presente invencion adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades discretas tales como capsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o no acuoso; o como una emulsion lfquida de aceite-en-agua o una emulsion lfquida de aceite en agua. El ingrediente activo tambien se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se hace mediante compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una maquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una maquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos o ranurados y opcionalmente se formulan para proporcionar liberacion lenta o controlada del ingrediente activo del mismo.
Para la administracion al ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema topica que contiene el ingrediente activo en una cantidad de, por ejemplo, 0,075 a 20% en peso (incluyendo ingrediente activo en un rango entre 0,1% y 20% en incrementos de 0,1% p/w tal como 0,6% en peso, 0,7% en peso, etc.), preferiblemente 0,2 a 15% en peso y lo mas preferiblemente 0,5 a 10% en peso. Cuando se formulan en un unguento, los ingredientes activos pueden emplearse con parafrnica o una base de pomada miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema aceite-en-agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% en peso de un alcohol poliddrico, es decir un alcohol que tiene dos o mas grupos de hidroxilo tales como propilenglicol, butano 1,3 diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones topicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejora la absorcion o penetracion del ingrediente activo a traves de la piel u otras areas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de la penetracion dermica incluyen dimetilsulfoxido y analogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invencion puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante (conocido de otra manera como emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrofilo se incluye junto con un emulsionante lipofilo que actua como estabilizante. Tambien se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante con o sin estabilizante constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema.
Los emulgentes y estabilizantes de emulsion adecuados para uso en la formulacion de la invencion incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoesteanlico, alcohol bendlico, alcohol miristflico, monoestearato de glicerilo y sulfato de laurilo de sodio.
La eleccion de aceites o grasas adecuadas para la formulacion se basa en conseguir las propiedades cosmeticas deseadas. La crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Cadena lineal o ramificada, esteres de alquilo mono- o dibasicos tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diester de propilenglicol de acidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP se pueden utilizar, siendo los tres ultimos los esteres preferidos. Estos se pueden usar solos o en combinacion dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se utilizan lfpidos de alto punto de fusion tales como parafina blanda blanca y/o parafina lfquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones farmaceuticas segun la presente invencion comprenden uno o mas compuestos de la invencion junto con vedculos o excipientes aceptables uno o mas vedculos farmaceuticamente y opcionalmente otros agentes terapeuticos. Las formulaciones farmaceuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el metodo deseado de administracion. Cuando se usa para uso oral para suspensiones ejemplares, comprimidos, trociscos, pastillas, acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, jarabes o elixires se pueden preparar. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparacion palatable. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla con un excipiente no toxico farmaceuticamente aceptable que son adecuados para la fabricacion de comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como calcio o carbonato de sodio, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sodica, povidona, calcio o fosfato de sodio; agentes de granulacion y, como almidon de mafz, o acido algmico; agentes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidon, gelatina o acacia vinculante; y agentes lubrificantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante tecnicas conocidas incluyendo microencapsulacion para retrasar la disgregacion y adsorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar asf una accion sostenida durante un penodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral pueden tambien presentarse como capsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolm, o como capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite medio, tal como aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invencion contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspension, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, metilcelulosa de hidroxipropilo, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfatido de origen natural (por ejemplo, lecitina), una condensacion de producto de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un antndrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitan). La suspension acuosa tambien puede contener uno o mas conservantes tales como etilo o npropilo p-hidroxi-benzoato, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetflico. Los agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes se pueden anadir para proporcionar una preparacion oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico.
Los polvos y granulos dispersables de la invencion adecuados para preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension, y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y de suspension se ejemplifican por los descritos anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y agentes colorantes, tambien pueden estar presentes.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceiteen-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina lfquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como goma arabiga y goma de tragacanto, fosfatidos naturales, tales como lecitina de soja, esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitan, y productos de condensacion de estos esteres parciales con oxido de etileno, tales como monooleato de polioxietileno de sorbitan. La emulsion tambien puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones tambien pueden contener un demulcente, un conservante, un aromatizante o un agente colorante.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden estar en la forma de una preparacion inyectable esteril, tal como una suspension acuosa o inyectable esteril oleaginosa. Esta suspension se puede formular segun la tecnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente parenteralmente aceptable no toxico o disolvente, tal como una solucion en 1,3-butano-diol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, los aceites fijos, esteriles, convencionalmente se pueden emplear como medio disolvente o de suspension. Para este proposito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico se pueden usar asimismo en la preparacion de inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del huesped tratado y del modo particular de administracion. Por ejemplo, una formulacion de liberacion en el tiempo destinada a la administracion oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso :peso). La composicion farmaceutica se puede preparar para proporcionar cantidades facilmente medibles para la administracion. Por ejemplo, una solucion acuosa destinada a la infusion intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 |jg del ingrediente activo por mililitro de solucion con el fin de que la infusion de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h puede ocurrir.
Las formulaciones adecuadas para administracion en el ojo incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehfculo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo esta presente preferiblemente en tales formulaciones en una concentracion de 0,5 a 20%, ventajosamente 0,5 a 10%, particularmente aproximadamente 1,5% en peso.
Las formulaciones adecuadas para administracion topica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vetnculo lfquido adecuado.
Las formulaciones para administracion rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administracion intrapulmonar o nasal tienen un tamano de partfcula por ejemplo en el intervalo de 0,1 a 500 micras (incluyendo tamanos de partfcula en un rango entre 0,1 y 500 micrometros en incrementos de micrometros, tales como 0,5, 1, 30 micrones, 35 micrones, etc.), que se administra mediante inhalacion rapida a traves del pasaje nasal o mediante inhalacion a traves de la boca con el fin de llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administracion de aerosol o de polvo seco se pueden preparar de acuerdo con metodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapeuticos.
Las formulaciones adecuadas para administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion que contienen ademas del ingrediente activo, vetnculos tales como se conocen en la tecnica por ser apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administracion parenteral incluyen soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en un estado liofilizado (liofilizado) que requiere solo la adicion del vetnculo lfquido esteril, por ejemplo agua para inyeccion, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea se preparan a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos del tipo descrito previamente. Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o unidad de subdosis diaria, como se ha indicado anteriormente, o una fraccion apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que ademas de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente las formulaciones de esta invencion pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo los adecuados para administracion oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La invencion proporciona ademas composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se ha definido anteriormente junto con un vetnculo veterinario.
Los vetnculos veterinarios son materiales utiles para el proposito de administrar la composicion y pueden ser materiales solidos, lfquidos o gaseosos que son de otro modo inertes o aceptables en la tecnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar oralmente, parenteralmente o por cualquier otra via deseada.
Los compuestos de la invencion tambien pueden formularse para proporcionar una liberacion controlada del ingrediente activo para permitir una dosificacion menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinetico o de toxicidad del ingrediente activo. Por consiguiente, la invencion tambien proporciona composiciones que comprenden uno o mas compuestos de la invencion formulado para la liberacion sostenida o controlada.
La dosis efectiva de ingrediente activo depende al menos la naturaleza de la afeccion a tratar, la toxicidad, si el compuesto se esta utilizando profilacticamente (dosis mas bajas), el metodo de entrega, y la formulacion farmaceutica, y sera determinada por el clmico usando estudios de escalada de dosis convencionales.
Rutas de administracion
Uno o mas compuestos de la invencion (en adelante referidos como los ingredientes activos) se administran por cualquier via apropiada para la condicion a tratar. Las vfas adecuadas incluyen la oral, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), (subcutanea incluyendo, intramuscular, intravenosa, intradermica, intratecal y epidural) vaginal y parenteral, y similares. Se apreciara que la via preferida puede variar con por ejemplo la condicion del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invencion es que son oralmente biodisponibles y se pueden dosificar por via oral.
Las propiedades antivirales de un compuesto de la invencion se pueden determinar usando el Ensayo A descrito a continuacion.
Prueba A: Los ensayos antivirales en celulas MT4
Para el ensayo antiviral utilizando celulas MT-4, 0,4 pl de concentracion de ensayo 189x de compuesto diluido en serie en DMSO de 3 veces se anadio a 40 pl de medio de crecimiento celular (RPMI 1640, 10% FBS, 1% penicilina/estreptomicina, 1% L-glutamina, 1% HEPES) en cada pocillo de placas de 384 pocillos de ensayo (10 concentraciones) por cuadruplicado.
Alfcuotas de 1 ml de celulas 2x10e6 MT-4 se pre-infectaron durante 1 y 3 horas respectivamente, @ 37°C con 25 uL (MT4) o de cualquiera de medio de crecimiento celular (maqueta infectada) o una dilucion fresca 1:250 de una reserva ABI concentrada VIH-IIIb (0,004m.o.i de celulas MT4). Las celulas infectadas y no infectadas se diluyen en medio de crecimiento celular y se anade 35 uL de 2000 (para MT4) celulas a cada pocillo de las placas de ensayo.
Las placas de ensayo se incubaron a continuacion en una incubadora a 37°C. Despues de 5 dfas de incubacion, 25 pl de reactivo CellTiter-GloTM concentrado 2X (catalogo # G7573, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) se anadio a cada pocillo de la placa de ensayo. La lisis celular se llevo a cabo mediante incubacion a temperatura ambiente durante 2-3 minutos y despues quimioluminiscencia se lee usando el lector Envision (PerkinElmer).
Los compuestos de la presente invencion demuestran actividad antiviral en este ensayo (ensayo A) como se representa en la tabla siguiente. Por consiguiente, los compuestos de la invencion pueden ser utiles para el tratamiento de la proliferacion del virus del VIH, el tratamiento del SIDA o retrasar la aparicion de los smtomas del SIDA o ARC.
Los compuestos 68, 71, 72, 73 y 74 son compuestos de referencia.
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(continua)
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En ciertas realizaciones, los compuestos demuestran una CE50 de <50 pm. En ciertas realizaciones, los compuestos demuestran una CE50 de <30 pm. En ciertas realizaciones, los compuestos demuestran una CE50 de <10 pm. en ciertas realizaciones, los compuestos demuestran una CE50 de <1 pm.
Las respuestas farmacologicas espedficas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si hay presentes vetnculos farmaceuticos, asf como del tipo de formulacion y modo de administracion empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con la practica de la presente invencion.
La invencion se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y tecnicas espedficas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que muchas variaciones y modificaciones pueden hacerse sin salirse del esprntu y alcance de la invencion.
La invencion se ilustrara ahora mediante los siguientes Ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1: Preparacion terc-butoxi-[7-cloro-5-(4-cloro-fenilo)-quinolina-6-il -2-metilo]-acetico (5L):
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(S)-2-terc-butoxi-2-(7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico ( 5L ): una solucion madre de acido periodica/trioxido de cromo se preparo de acuerdo con el documento WO 99/52850 mediante la disolucion de acido periodico (11,4 g, 50,0 mmol) y trioxido de cromo (23 mg, 1,2 mol%) en acetonitrilo humedo (0,75% H2O) a un volumen de 114 mL. Esta solucion madre (0,090 ml) se anadio a una solucion de (S)-2-terc-butoxi-2-(7-(4 clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il) etanol ( 5K ) (5 mg, 0,013 mmol) en acetonitrilo humedo (1,0 ml, 0,75% de H2O) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito durante 0,5 horas a 0°C. A continuacion, se anadio mas solucion madre (0,2 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reaccion se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa (Gemini, 10 a 95% ACN/H2O 0,1% TFA). Producto liofilizo para dar un polvo blanco.1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD) 8:9,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57-7,42 (m, 4H), 5,16 (s, 1H), 2,52 (s, 3H ), 0,86 (s, 9H). CLEM-ESI : calculado para C20H20ClNO3S: 390,0 (M H ); Encontrado: 390,1 (M H ).
Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-(7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il) etanol ( 5K ) :
Paso 1.
Preparacion de 6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-2-amina (5A): A una solucion de 4-metoxi-3-metilbencenamina-(1,05 g, 7,66 mmol) en acido acetico (30 ml) a 0°C, con agitacion KSCN pesada. La mezcla de reaccion se agito despues a temperatura ambiente durante 45 min. La reaccion se enfrio a 0°C y se anadio bromo gota a gota. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se recogio, se lavo con acido acetico, diclorometano, un mmimo de agua y se seco a alto vado para dar el producto como solido de color amarillo marron. CLEM-ESI : calculado para C9H10N2OS: 195,0 (M H ); Encontrado: 195,1 (M H ).
Paso 2.
Preparacion de 6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol (5B): A una solucion de 6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-2-amina ( 5A ) (1,24 g, 6,42 mmol) en H3PO4 (5 ml) a 0°C, se anadio de NaNO2 (2,2 g, 32 mmol) en cantidad minima de agua. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 20 min. La mezcla de reaccion se transfirio a acido hipofosforoso enfriado (50%, 5 ml) y se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente hasta que cesa la evolucion gaseosa. Na2CO3 solido se anadio para neutralizar la reaccion y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y purifico por columna de gel de sflice (0 a 100% de acetato de acetona tate/hexanos). CLEM-ESI+: calculado para C9H9NOS: 180,0 (M+H+); Encontrado: 180,1 (M+H+).
Paso 3.
Preparacion de 5-metilbenzo[d]tiazol-6-ol (5C): A una suspension de 6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol (5B) (160 mg, 0,89 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 1,8 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion saturada de NaHCO3, se extrajo con diclorometano y MeOH. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y purifico por columna de gel de sflice (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos). CLEM-ESI+: calculado para CaHzNOS: 166,0 (M+H+); Encontrado: 166,2 (M+H+).
Paso 4.
Preparacion de 7-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ol ( 5D ): A una suspension de 5-metilbenzo[d]tiazol-6-ol ( 5C ) (140 mg, 0,84 mmol) en acido acetico (5 ml), se anadio bromo (40 pl) lentamente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se recogio, se lavo con acido acetico, agua y se seco a alto vado. CLEM-ESI+: calculado para Ca^BrNOS: 244,0 (M+H+); Encontrado: 244,1 (M+H+).
Paso 5.
Preparacion de 7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ol ( 5E ): La mezcla de reaccion de 7-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ol ( 5D ) (90 mg, 0,37 mmol), acido boronico 4-clorofenilo (86 mg, 0,55 mmol), Pd (PPH3)4 (40 mg, 0.037mmol), K2CO3 (153 mg, 1,11 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1 ml)/H2O (0,5 ml) se calento a 110°C en el microondas durante 10 min. A continuacion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y purifico por columna de gel de sflice (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos). CLEM- ESI+: calculado para C14H10CINOS: 276,0 (M+H+); Encontrado: 276,2 (M+H+). Paso 6.
Preparacion de 7-(4-clorofenilo)-5-metilo-6-vinilbenzo[d]tiazol ( 5G ): A una solucion de 7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ol (5E) (107 mg, 0,39 mmol) en diclorometano (3 ml)/piridina (1 ml) a 0°C, se anadio anhfdrido de acido de trifluorometanosulfonilo (130 pl, 0,80 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h. Despues la reaccion se inactivo mediante la adicion de solucion saturada NaHCO3, se extrajo por ecetate etilo. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro para dar 7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ilo ( 5F ) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion.
7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ilo ( 5F ) desde arriba de reaccion se disolvio en DMF (3 ml). Tributilviniltina (130 pl), PdCl2 (PPH3)2 (27 mg, 0,039 mmol) y LiCI (49 mg, 1,17 mmol) se anadieron. La mezcla de reaccion se agito a 120°C en el microondas durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y purifico por columna de gel de sflice (0-50% de acetato de etilo/hexanos). CLEM-ESI+: calculado para C16H20CLN: 286,0 (M+H+); Encontrado: 286,1 (M+H+).
Paso 7.
Preparacion de (S)-1-(7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il) etano-1,2-diol ( 5H ): una mezcla bifasica de AD mezcla-a (1,5 g) en terc-butanol (5 ml)/H2O (5 ml) se enfrio a 0°C y 7-(4-clorofenilo)-5-metilo-6-vinilbenzo[d]tiazol ( 5G ) (0,050 g, 0,175 mmol) fue anadido. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a 0°C. Se anadio sulfito de sodio (1,5 g) a 0°C, despues se elevo a temperatura ambiente y se agito durante 30 min para dar una mezcla blanca. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y H2O. Se extrajo con acetato de etilo (3x) y la capa organica combinada se seco (MgSO4), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna flash (gel de sflice, 0 a 100% acetato de etilo/hexanos) para dar el producto.
CLEM-ESI+: calculado para C-iaH 14ClNO2 S: 320,0 (M+H+); Encontrado: 320,1 (M+H+).
Paso 8.
Preparacion de (S)-2-(7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-pivalato de hidroxietilo ( 5I ): A una solucion de (S)-1-(7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)etano-1,2-diol ( 5h ) (0,018 g, 0,056 mmol) en piridina (0,5 ml)/diclorometano ( 1 ml) se anadio cloruro de trimetilacetilo (0,010 ml, 0,081 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h, se anadio a temperatura ambiente y cloruro de trimetilacetilo adicional (0,020ml 0,081 mmol) y se dejo durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio mas cloruro de trimetilacetilo (0,030 ml, 0,242 mmol) a la mezcla y se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con solucion de bicarbonato de sodio saturado, se seco (MgSO4), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna flash (gel de sflice, 0 a 50% de acetato de etilo/hexanos)._ CLEM-ESI+: calculado para C2-iH22ClNOaS: 404,1 (M+H+); Encontrado: 404,1 (M+H+).
Paso 9.
Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-(7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il) pivalato de etilo ( 5J ): Una solucion de ( S)-2-(7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-hidroxietilo pivalato de ( 5I ) (0,016 g, 0,040 mmol) y acido perclorico, 70% (6 pl, 0,1 mmol) en acetato terc-Butilo (1 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con bicarbonato de sodio solido (0,05 g) durante 1 h. Se anadio solucion de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa organica combinada se seco (MgSO4 ), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna flash (gel de sflice, 0 a 50% acetato de etilo/hexanos) ._ CLEM-ESI+: calculado para C25Ha0ClNOaS: 460,2 (M+H+); Encontrado: 460,2 (M+H+).
Paso 10.
Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-(7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)etanol ( 5K ): A una solucion de (S)-2-terc-butoxi-2-(7-(4-clorofenilo)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il) pivalato de etilo ( 5J ) (8 mg, 0,0174 mmol) en MeOH (0,5 ml) y THF (1 ml) se anadio hidroxido de sodio (2 M, 0,1 ml, 0,2 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion saturada de bicarbonato sodico. La capa acuosa volvio a extraer con acetato de etilo y la capa organica combinada se seco (MgSO4), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna flash (gel de sflice, 0 a 50% de acetato de etilo/hexanos). CLEM-ESI+: calculado para C20H22ClNO2S: 376,1 (M+H+); Encontrado: 376,1 (M+H+).
Ejemplo 2: Preparacion de 2-ciclopropilo-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol (6 B).
Figure imgf000039_0001
Paso 1
A una solucion de 2-bromo-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol ( 6A ) (720 mg, 2,8 mmol) en dioxano (10 ml), se anadio ciclopropilo acido boronico (722 mg, 8,4 mmol ), fosfato de potasio (2,3 g, 10,9 mmol), PdCl2 dppf (294 mg, 0,40 mmol). La mezcla se hizo reaccionar a 100°C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se lavo con agua, se extrajo con EtOAc. La fase organica se combino, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos. CLEM-ESI+: calculado paraC-^H-iaNOS: 220,1 (M+H+); Encontrado: 220,2 (M+H+).
Paso 2.
Preparacion de (2-bromo-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol (6A):
A una solucion de t-butilnitrito (5,17 ml, 43,5 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se anadio cobre (II) bromuro (7,2 g, 32,2 mmol) lentamente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante media hora. A continuacion, la mezcla de reaccion se puso a un bano de aceite a 60° C y 6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-2-amina ( 5A ) (4,2 g, 21,76 mmol) se anadio lentamente. La mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 1 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se lavo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se combino, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos. CLEM-ESI+: calculado para CgHaBrNOS: 257,9 (M+H+); Encontrado: 258,0 (M+H+).
Ejemplo 3: Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-(7-(4-clorofenilo) -2,5-dimetilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (7).
Figure imgf000040_0001
El compuesto 7 se sintetizo a partir del compuesto 6A de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 6B (excepto que trimetilboxina se utilizo en lugar de acido boronico ciclopropilo), seguido de los procedimientos para convertir compuesto 5B en el compuesto 5L como se describe en el Ejemplo 1.1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,69 (s, 1H), 7,65-7,51 (m, 4H ), 5,22 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,57 (s, 3H ), 0,94 (s, 9H). CLEM-ESI+: calculado para C21H18ClNOa: 404,1 (M+H+); Encontrado: 404,1 (M+H+).
Ejemplo 4: Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-(7-(4-clorofenilo)-2-isobutilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (8J) y (S )-2-terc-butoxi-2-(2-isobutilo-5-metilo-7-fenilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (8 K).
Figure imgf000041_0001
La mezcla de 7-(4-clorofenilo)-5-metilo-2-(2-metilprop-1-enilo) benzo[d]tiazol-6-ol (8 E) (56 mg, 0,13 mmol), Pd/C (200 mg) en EtOH (5 ml) y EtOAc (5 ml) se agito a temperature ambiente bajo una atmosfera de H2 durante 30 min, lo que dio una mezcla de 7-(4-clorofenilo) -2 isobutilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ol (8 F) y 2-isobutilo-5-metilo-7-fenilbenzo[d]tiazol-6-ol (8G). La mezcla de reaccion se filtro sobre celite, se concentro y se llevo para el siguiente paso sin purificacion.
La mezcla se convierte en una mezcla de compuesto 8J y el compuesto de 8K por los mismos pasos utilizados para convertir compuesto 5E al compuesto 5L como se describe en el Ejemplo 1. La mezcla de compuestos 8J y 8K se separaron por HPLC de fase inversa para proporcionar compuestos puros.
Compuesto 8J: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,72 (s, 1H), 7,64-7,50 (m, 4H), 5,22 (s, 1H), 2,92 (d, J=3,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,01-0,99 (m, 6H), 0,95 (s, 9H).
CLEM-ESI+: calculado para C21H-,8ClNO3: 446,1 (M+H+); Encontrado: 446,2 (M+H+).
Compuesto 8 K:1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,70 (s, 1H), 7,64-7,50 (m, 5H), 5,29 (s, 1H), 2,92 (d, J=3,6 Hz, 2H), 2,57 (d, J=0,4Hz, 3H), 2,17 a 2,13 (m, 1H), 1,01-0,99 (m, 6H), 0,92 (s, 9H). CLEM-ESI+: calculado para C21H-i8ClNO3: 412,1 (M+H+); Encontrado: 412,2 (M+H+).
Preparacion de 7-(4-clorofenilo)-5-metilo-2-(2-metilprop-1-enilo) benzo[d]tiazol-6-ol (8 E):
Paso 1.
Preparacion de 7-bromo-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-2-amina ( 8A ). A una solucion de 6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-2-amina ( 5A ) (1,0 g, 5,15 mmol) en H2SO4 a 0°C, se anadio NBS (550 mg, 3,07 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se vertio en agua helada, se neutralizo mediante una solucion de 50% KOH a un pH de aproximadamente 3. La precipitacion se recogio, se lavo con agua y se seco sobre alto vacfo. CLEM-ESI+: calculado para CgHgBrN2OS: 273,0 (M+H+); Encontrado: 273,0 (M+H+).
Paso 2.
Preparacion de 7-(4-clorofenilo)-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-2-amina ( 8 B ). La mezcla de 7-bromo-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-2-amina ( 8A ) (1,72 g, 6,32 mmol), acido boronico 4-clorofenilo (1,2 g, 7,67 mmol), K2CO3 (2,63 g, 18,9 mmol), Pd (PPH3)4 (364 mg, 0,315 mmol) en DME (8 ml) y H2O se hizo reaccionar (4 ml) en el microondas a 110°C durante 1 h. A continuacion, el acido boronico de 4-clorofenilo (100 mg, 0,64 mmol), Pd (PPH3)4 se anadieron (100 mg, 0,086 mmol) y se hizo reaccionar en el microondas a 110°C durante 0,5 h y 120°C durante 20 min. La mezcla de reaccion se lavo con agua, se extrajo por EtOAc. La fase organica se combino, se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y se purifico mediante columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos. CLEM-ESI+: calculado para C^H^C l^O S: 305,0 (M+H+); Encontrado: 305,1 (M+H+).
Paso 3.
Preparacion de 2-bromo-7-(4-clorofenilo)-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol ( 8C ). Compuesto 8C fue sintetizado a partir de 8 B de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 6A del Ejemplo 2. CLEM-ESI+: calculado para C-isH-nBrClNOS: 367,9 (M+H+); Encontrado: 368,0 (M+H+).
Paso 4.
Preparacion de 7-(4-clorofenilo)-6-metoxi-5-metilo-2-(2-metilprop-1-enilo)benzo[d]tiazol ( 8 D ). La mezcla de 2-bromo-7-(4-clorofenilo)-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol (8C) (0,153 g, 0,417 mmol), 4,4,5,5-tetrametilo 2-(2-metilprop-1-enilo) 1,3,2-dioxaborolano (0,256 ml, 1,24 mmol), K3PO4 (0,35 g, 1,66 mmol), PdCl2 (dppf) (45 mg, 0,062 mmol) en DME (1 ml) y H2O (0,5 ml) se hizo reaccionar en el microondas a 120°C durante 0,5 h. La mezcla de reaccion se lavo con agua, se extrajo por EtOAc. La fase organica se combino, se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y se purifico mediante columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos. CLEM-ESI+: calculado para C^H-^ClNOS: 344,1 (M+H+); Encontrado: 344,1 (M+H+).
Paso 5.
Preparacion de 7-(4-clorofenilo)-5-metilo-2-(2-metilprop-1-enilo) benzo[d]tiazol-6-ol (8 E). Compuesto 8 E se sintetizo a partir del compuesto 8 D de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 5C del Ejemplo 1. CLEM-ESI+: calculado para C^H-^ClNOS: 330,0 (M+H+); Encontrado: 330,2 (M+H+).
Ejemplo 5: Preparacion del compuesto (9).
Figure imgf000043_0001
Compuesto 9 se sintetizo a partir de 8C mediante el metodo utilizado para convertir compuesto 8C al compuesto 8J como se describe en el Ejemplo 4, salvo que se uso tributilvinilestano en primero la reaccion de acoplamiento cruzado de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 5G del Ejemplo 1. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,71 (s, 1H), 7,65-7,51 (m, 4H), 5,22 (s, 1H), 3,11 a 3,7 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,6 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), CLEM-ESI+: calculado para C2-iH1aClNO3: 418,1 (M+H+); Encontrado: 418,1 (M+H+).
Ejemplo 6: Preparacion del compuesto (10).
Figure imgf000043_0002
Compuesto 10 se sintetizo a partir del compuesto 8C por el metodo utilizado para convertir el compuesto 8C al compuesto 8J como se describe en el Ejemplo 4, salvo que el acido ciclopropilboronico, se utilizo en primer lugar la reaccion de acoplamiento cruzado. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,63 (s, 1H), 7,61-7,4 9 (m, 4H), 5,20 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,41-2,36 ( m, 1H), 1,26 a 1,22 (m, 2H), 1,14 a 1,10 (m, 2H), 0,94 (s, 9H).
CLEM-ESI+: calculado para C2-iH1aClNO3: 430,1 (M+H+); Encontrado: 430,1 (M+H+).
Ejemplo 7: Preparacion del compuesto 12.
Figure imgf000043_0003
El compuesto 12 se sintetizo a partir del compuesto 11 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 8J a partir del compuesto 8 D como se describe en el Ejemplo 4.1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,62-7,49 (m, 4H ), 7,34 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,27 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 0,94 (s, 9H). CLEM-ESI+: calculado para C21H18CINO3: 433,1 (M+H+); Encontrado: 433,1 (M+H+).
Preparacion de 6-metoxi-N, N, 5-trimethylbenzo[d]tiazol-2-amina (11). A una solucion de 2-bromo-7-(4-clorofenilo)-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol (8C) (135 mg, 0,37 mmol) en DMF (2 ml), se anadio dimetilamina en THF (2 M, 0,46 ml, 0,92 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80°C. Despues de terminada la reaccion, la reaccion se enfrio y se concentro. El residuo se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos. CLEM-ESI+: calculado para C-rH-rCIN OS: 333,1 (M+H+); Encontrado: 333,1 (M+H+).
Ejemplo 8: Preparacion del compuesto 14.
Figure imgf000044_0001
El compuesto 14 se sintetizo a partir del compuesto 13 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 8J a partir del compuesto 8 D como se describe en el Ejemplo 4. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,74 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 4H), 5,22 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,61-1,59 (m, 1H), 1.3 hasta 1.1 (m, 2H), 0,94 (s, 1H), 0.91-0,88 (m, 2H). CLEM-ESI+: calculado para C2-iH1aClNO3: 454,1 (M+H+); Encontrado: 454,1 (M+H+).
Figure imgf000044_0002
Compuesto 14b se obtuvo como un producto secundario del Compuesto 14.
1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,99 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 5H), 5,26 (s, 1H), 2. 91 (t, J=3 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 0,95 (s, 9H).
CLEM-ESI+: calculado para C25H24CNO4S: 470,1 (M+H+); Encontrado: 470,1 (M+H+).
Preparacion de 2-(2-ciclopropiletinilo)-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol ( 13 ). A una solucion de 2-bromo-7-(4-clorofenilo)-6-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol (8C) (188 mg, 0,512 mmol) en THF (3 ml), se anadio etinilciclopropano (0,09 ml, 1,2 mmol), Cul (10 mg, 0,052 mmol), ET3N (0,36 ml, 2,58 mmol) y PdCl2 (dppf) (19 mg, 0,026 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 2 hs. La mezcla de reaccion se lavo con agua, se extrajo por EtOAc. La fase organica se combino, se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos.
CLEM-ESI+: calculado para C20H-,6ClNOS: 354,0 (M+H+); Encontrado: 354,1 (M+H+).
Ejemplo 9: Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-2-ciclopropilo-7-(2,3-dihidropirano [4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-benzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (21) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-2-ciclopropilo-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de] quinolina 7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico ( 22).
Figure imgf000045_0001
Compuestos 21 y 22 se prepararon a partir de compuestos 19 y 20 mediante el metodo utilizado para convertir compuesto 5J al compuesto 5l como se describe en el Ejemplo 1.
Compuesto 21: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 5:8,77 (d, J=3 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 3H), 7,40 (d, J=4,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,72-4,68 (m, 2H), 3,64 (t, J=6 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,35-2,33 (m, 1H), 1,23 a 1,20 (m, 2H), 1,10 a 1,7 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), CLEM-ESI+: calculado para C21H1sClNO3: 489,1 (M+H+); Encontrado: 489,1 (M+H+).
Compuesto 22: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 5:8,66 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H ), 7,66 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=4 Hz, 1H), 2,52 (s, 1H), 4,66 (t, J=6 Hz, 2H), 3,57 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,22 hasta 1,19 (m, 2H), 1,8 a 1,6 (m, 2H), 0,89 (s, 9H).
CLEM-ESI+: calculado para C21H1sClNO3: 489,1 (M+H+); Encontrado: 489,1 (M+H+).
Preparacion del compuesto 19 y el compuesto 20
Paso 1.
Preparacion de 7-bromo-2-ciclopropilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ol ( 15). Compuesto 15 se preparo a partir del compuesto 6B por el metodo usado para preparar el compuesto 5D a partir del compuesto 5B como se describe en el Ejemplo 1. CLEM-ESI+: calculado para C141H10BrNOS: 284,0 (M+H+); Encontrado: 284,2 (M+H+).
Paso 2.
Preparacion de 7-bromo-2-ciclopropilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ilo ( 16 ). A una solution de 7-bromo-2ciclopropilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ol (15) (500 mg, 1,766 mmol) en DCM (8 ml) y 2,6-lutine (2 ml ) a - 78°C se anadio lentamente anhndrido trifluorometanosulfonico (0,59 ml, 3,51 mmol). Se dejo calentar lentamente la temperatura a 0°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada NaHCO3, se extrajo con DCM. La fase organica se combino, se seca sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos. CLEM-ESI+: calculado para Ci2HgBrF3NO3S2: 415,9 (M+H+); Encontrado: 415,9 (M+H+).
Paso 3.
Preparacion de 7-bromo-2-ciclopropilo-5-metilo-6-vinylbenzo[d]tiazol ( 17). A una solucion de 7-bromo-2-ciclo- propilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-ilo (16) (410 mg, 0,988 mmol) en DMF (4 ml), se anadio tributilvinilestano (0,43 ml, 1,47 mmol), LiCl (125 mg, 2,94 mmol) y PdCh (PPH3)2 (70 mg, 0,096 mmol). La mezcla de reaccion se hizo reaccionar a 80°C durante la noche. La reaccion se enfrio, se lavo por solucion saturada NaHCO3, extrafdo por EtOAc. La fase organica se combino, se seca sobre MgSO4, se filtro, concentro y purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos.
CLEM-ESI+: calculado para C13H12BRNS: 294,0 (M+H+); Encontrado: 294,1 (M+H+).
Paso 4.
Preparacion de (S)-2-(7-bromo-2-ciclopropilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (18).
Compuesto 18 se preparo a partir del compuesto 17 por el metodo utilizado para convertir el compuesto 5G en el compuesto 5J como se describe en el Ejemplo 1. CLEM-ESI+: calculado para C22H30BrN2O3S: 468,1 (M+H+) ; Encontrado: 468,2 (M+H+).
Paso 5.
Preparacion de la (S)-2-terc-butoxi-2-(2-ciclopropilo-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo -benzo[d]tiazol-6-il) isomeros de pivalato de etilo (19 y 20). A una solucion de (S)-2-(7-bromo-2-ciclopropilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (18) (23 mg, 0,047 mmol) en DmA (2 ml), se anadio 2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-acido ilboronico (25 mg, 0,099 mmol), solucion 2N K2CO3 (0,11 ml, 0,22 mmol) y Pd (p PH3)4 (6 mg, 0,005 mmol). La mezcla de reaccion se hizo reaccionar a 85°C durante 2 hs. La reaccion se enfrio, se lavo por solucion saturada NaHCO3, extrafdo por EtOAc. La fase organica se combino, se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos. Dos isomeros se separaron y se fueron a traves de la secuencia de la qmmica de la manera anterior. CLEM-ESI+: calculado para C33H38N2O4S: 559,2 (M+H+); Encontrado: 559,1 (M+H+).
Ejemplo 10. Preparacion de (S)-2-((S)-2-(azetidina-1-il)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetico (35) y (s)-2-((R)-2-(azetidina-1-il)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-acido butoxiacetico (36).
Figure imgf000047_0001
A una solucion de 34 (23 mg, 0,043 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se anadio una solucion de NaOH (2 M, -400 |jl). La mezcla de reaccion se calento a 70°C durante 4 h. La reaccion se llevo a ~ pH 5 con TFA y se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O que contiene 0,1% de TFA) para dar 6 mg del compuesto 35 y 10 mg de compuesto 36.
Compuesto 35: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,75 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, J=4,0 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,67-4,65 (m, 2H), 4,17 (t, J=7,6 Hz, 4H), 3,59-3,58 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,52-2,50 (m, 2H), 0,88 (s, 9H). CLEM-ESI+: calculado para C28H29N3O4S: 504,2 (M+H+); Encontrado: 504,0 (M+H+).
Compuesto 36: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,67 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (d, J=4,2 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,60-4,57 (m, 2H), 4,27 (t, J=7,8 Hz, 4H), 3,48-3,45 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,58-2,54 (m, 2H), 0,80 (s, 9H). CLEM-ESI+: calculado para C28H29N3O4S: 504,2 (M+H+); Encontrado: 504,1 (M+H+).
Preparacion de (2S)-2-(2-(azetidina-1-il)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-tercbutoxiacetate (34).
Paso 1.
Preparacion de 2-bromo-5-metilciclohexano-1,3-diona (24). A una solucion de 5-metilo-1,3-ciclohexanodiona (23) (45,4 g, 360 mmol) en acido acetico (540 ml) se anadio bromo (19,4 ml, 378 mmol) durante 5 min. Despues de 30 min de agitacion (con un agitador mecanico), se filtro la mezcla de reaccion. El solido se dejo en alto vacfo durante la noche y se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Paso 2.
Preparacion de 2-amino-5-metilo-5,6-dihidrobenzo[d]tiazol-7 (4H)-ona (25). A una solucion de 24 en acido acetico (540 ml) se anadio acetato de sodio (44,3 g, 540 mmol) y tiourea (28,8 g, 378 mmol). La mezcla de reaccion se agito con un agitador mecanico a 100°C durante 3H. La mezcla de reaccion se concentro parcialmente a vaco. Se anadio EtOAc (500 ml). La mezcla se hizo basica con 1M NaOH, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a vaco para dar 49,3 g de 25, que fue tomada sin purificacion adicional. CLEM-ESI+: calculado para C8H11N2OS: 183,1 (M+H+); Encontrado: 183,1 (M+H+).
Paso 3.
Preparacion de 2-bromo-5-metilo-5,6-dihidrobenzo[d]tiazol-7(4H)-ona (26). A una solucion de 25 (53,9 g, 296 mmol) en MeCN (600 ml) a 0°C, mientras que se agito mecanicamente), se anadio cobre (II) bromuro (79,2 g, 355 mmol) y despues f-butilo nitrito (46,8 ml, 355 mmol). La mezcla de reaccion se agito de 0°C a temperatura ambiente durante 2 h y despues se concentro parcialmente. Se anadieron EtOAc (400 ml) y una solucion de 0,5 M HCl. Las capas se separaron, y la capa organica se lavo con una solucion de salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron a vaco. El producto en bruto se adsorbio sobre ~150 g de sflice a continuacion, ejecutar a traves de un tapon de sflice con EtOAc al 40%/hexanos para dar 58,3 g de 26. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCla) 8:3,16 (dd, 1H. J=18, 4 Hz), 2,66 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,34 (dd, 1H, J=16, 12 Hz), 1,19 (d, 3H, J=7 Hz). CLEM-ESI+: calculado para C8HgBrNOS: 245,9 (M+H+); Encontrado: 246,1 (M+H+).
Paso 4.
Preparacion de 2-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-7-ol (27). A una solucion de 26 (7,38 g, 30,0 mmol) en CCU (90 ml) se anadio NBS (5,61 g, 31,5 mmol) y peroxido de dibenzoilo (727 mg, 3,0 mmol). La reaccion se calento a 90°C en un recipiente de reaccion sellado durante aproximadamente 4 h. Despues DBU (6,73 ml, 45,0 mmol) en CH2Cl2 se anadio (15 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 30 min, despues se anadio una solucion 1 M HCl. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion de salmuera. A continuacion, se seco la capa organica, se filtro, y se concentro a vaco. El producto en bruto se adsorbio sobre -30 g de sflice a continuacion, ejecutar a traves de un tapon de sflice con EtOAc al 40%/hexanos para dar 5,2 g de 27. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OH) 8:7,25 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,40 (s, 3H). CLEM-ESI+: calculado para Ca H/BrNOS: 243,9 (M+H+); Encontrado: 244,1 (M+H+).
Paso 5.
Preparacion de acetato de 2-(2-bromo-7-hidroxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-hidroxiacetato de (28). A una solucion de 27 (3,90 g, 16 0,0 mmol) en CH2Cl2 (80 ml) a 0°C se le anadio trietilamina (2,45 ml, 16,8 mmol) y despues una solucion de tetracloruro de titanio en CH2Ch (1,0 M, 16,8 ml, 16,8 mmol). Despues de 15 min, glioxalato de etilo (50% en tolueno, 3,49 ml, 17,6 mmol) se anadio. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. Se anadieron agua (50 ml) y una solucion saturada de tartrato de sodio y potasio (50 ml). La mezcla se agito vigorosamente durante 2 h. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2O2. Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a vaco. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna para dar 2,48 g de 28 y se recupero -500 mg de 27. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OH) 8:7,33 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J=7 Hz). CLEM-ESI+: calculado para C12H-i3BrNO4S: 346,0 (M+H+); Encontrado: 346,1 (M+H+).
Paso 6.
Preparacion de acetato de 2-(2-bromo-5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi)benzo[d]tiazol-6-il)-2 hidroxiacetato (29). A una solucion de 28 (2,42 g, 7,00 mmol) en CH2CI2 (30 ml) a -78°C se le anadio trietilamina (1,02 ml, 7,70 mmol) seguido de anhffdrido trifluorometanosulfonico (1,24 ml, 7,35 mmol). Despues de 15 min, se anadio NH4O saturada. Las capas se separaron. La capa organica se seco, se filtro, y se concentro a vaco. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna para dar 2,17 g de 29. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:7,84 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J=7 Hz). CLEM-ESI+: calculado para C13H12BrFaNO6S2: 477,9 (M+H+); Encontrado: 478,2 (M+H+).
Paso 7.
Preparacion de acetato de 2-(2-bromo-5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi) benzo[d]thi azol-6-il)-2-oxoacetato de etilo (30). A una solucion de 29 (9,85 g, 20,6 mmol) en CH2O 2 (100 ml) se anadio peryodinano de Dess-Martin (9,61 g, 22,6 mmol). Despues de 30 min, agua (75 ml) y solucion saturada de Na2S2O4 se anadio una solucion (75 ml). La mezcla se agito vigorosamente durante 30 min. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2O2. Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a vaco. El material bruto se purifico por cromatograffa en columna para dar 8,32 g de 30 . 1H-r Mn : 400 MHz, (CDCh) 8:7,91 (s, 1H), 4,40 (q, 2H, J=7 Hz), 2,49 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J=7 Hz). CLEM-ESI+: calculado para C13H10BrFaNO6S2: 475,9 (M+H+); Encontrado: 476,1 (M+H+).
Paso 8.
Preparacion de (S) etilo 2-(2-bromo-5-metilo-7-(trifluorometilsulfoniloxi)benzo[d]tiazol-6-il)-2-hidroxiacetato-(31). A una solucion de 30 (8,30 g, 17,4 mmol) en tolueno (70 ml) se anadio ((R)-2-metilo-CBS-oxazaborolidina (725 mg, 2,61 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio despues a -35°C y se anadieron una solucion de catecolborano (recien destilado) (1 M en tolueno, 20,9 ml, 20,9 mmol) a traves de embudo de adicion durante 30 min. La reaccion se agito durante 20 min mientras se calienta a -20°C. Una solucion 2 M de Na2CO3se anadio (50 ml). Las capas se separaron, y la capa organica se lavo con solucion adicional Na2CO3 (3 x 25 ml). La capa organica se seco, se filtro, y se concentro a vaco para dar 31, que tema los datos anaffticos para que coincida con 29. El compuesto se recogio para el siguiente paso sin purificacion adicional.
Paso 9.
Preparacion de (S)-etilo 2-(2-bromo-5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi)benzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetato (32). A una solucion de 31 (~ 17 mmol) en t -butilacetato (70 ml) se anadio acido perclorico (1,23 ml, 20,4 mmol). Despues de 3 h, se anadio agua (50 ml). Las capas se separaron. La capa organica se lavo con una solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se seco, se filtro, y se concentro a vaco. El material bruto se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc/hexano) para dar 7,22 g de 32 y 1,58 g de 31.1H-RMN: 400 MHz, (CD3OH) 8:7,82 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,8 a 4,25 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,20 (s, 9H), 1,16 (t, 3H, J=7 Hz). CLEM-ESI+: calculado para C17H20BrFaNO6S2: 534,0 (M+H+); Encontrado: 534,1 (M+H+).
Paso 10.
Preparacion de (S) etilo 2-(2-(azetidina-1-il)-5-metilo-7-(trifluorometilsulfoniloxi)benzo[d]tiazol-6-il)-2-tercbutoxiacetato (33). A una solucion de 32 (50 mg, 0,094 mmol) en THF (1 ml) se anadio azetidina (20 pl). La mezcla de reaccion se calento a 70°C durante 30 min. Se anadio una solucion saturada de NH4Cl (3 ml), y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se seco, se filtro, y se concentro a vaco. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc/hexanos) para dar 38 mg de 33. CLEM-ESI+: calculado para C20H25F3N2 O6S2: 511,1 (M+H+); Encontrado: 511,0 (M+H+).
Paso 11.
Preparacion de (2S)-2-(2-(azetidina-1-il)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetato (34). A una solucion de 33 (38 mg, 0,075 mmol) en d Me recien destilado (1 ml) se anadio 2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-clorhidrato del acido ilboronico (24 mg, 0,097 mmol), cloro (2-diciclohexilofosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo) [2-(2-aminoetilfenilo)] paladio (II) metilo-t-butilo-eter aducto, [SPhos paladaciclo] (5 mg, 0,0075 mmol), y fluoruro de cesio (46 mg, 0,3 mmmol). La mezcla de reaccion se calento en el microondas a 110°C durante 45 min. Una solucion saturada de NaHCO3 se anadio (3 ml), y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se seco, se filtro, y se concentro a vaco. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc/hexanos) para daR21 mg de 34. CLEM-ESI+: calculado para C30H33N3O4S: 532,2 (M+H+); Encontrado: 532,0 (M+H+).
Ejemplo 11. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2 - ((S)-2-carbamoil-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo- benzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (40).
Figure imgf000050_0001
El compuesto 40 se prepare a partir del compuesto 39. A una solucion del compuesto 39A (200 mg) en CH2CI2 (5 ml) se anadio trietilamina (2 ml) y anhndrido de acido trifluoroacetico (100 pl). Despues de 3 h, se anadio una solucion saturada de NH4CL Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a vaco. Se anadio una solucion de THF y MeOH (1: 1,5 ml) seguido de una solucion de NaOH (2 M, 200 pl). La mezcla de reaccion se agito a 45°C durante 6 h. La mezcla se hizo acida con HCl 1. La mezcla en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 10,8 mg del compuesto 40.
Compuesto 40. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,79 (d, J=5,2 Hz, 1H); 8,21 (s, 1H); 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,87 (d, J=6,0 Hz, 1H); 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H); 5,27 (s, 1H); 4,74-4,72 (m, 2H); 3,68 (t, J=6,0 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 0,93 (s, 9H).
CLEM-ESI+: calculado para C26H25N3O5S: 492,1 (M+H+); Encontrado: 492. 1 (M+H+).
Figure imgf000050_0002
Compuesto 41 era un subproducto en la preparacion de 40.
CLEM-ESI+: calculado para C26H24N2O6S: 493,1 (M+H+); Encontrado: 493,1 (M+H+).
Preparacion de (S)-etilo 2-terc-butoxi-2-((S)-2-carbamoil-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il) acetato de etilo (39).
Paso 1.
Preparacion de (S)-etilo 6-(1-terc-butoxi-2-etoxi-2-oxoetilo)-5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi) benzo[d]tiazol-2-carboxilato de etilo (37). A una solucion de (S)-etilo 2-(2-bromo-5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi) benzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetato (32) (1,07 g, 2,o0 mmol) en DMF (10 ml) se anadio tributilo (1-etoxivinilo)stanano-(867 mg, 2,40 mmol), yoduro de cobre (38 mg, 0,20 mmol), y Pd (PPH3)4 (116 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 45°C durante 2,5 h. Una solucion saturada de NH4Cl se anadio y EtOAc. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a vaco. El metanol y el cH2Cl2 (1:1, 20 ml). La mezcla se enfrio a -78°C y el ozono (O3) se burbujeo a traves de la solucion durante aproximadamente 15 min hasta que la mezcla de reaccion era de color azul-verde. Se anadio dimetisulfuro (1 ml) y la reaccion se agito a ta durante 20 min. La mezcla se concentro a vaco y se purifico mediante cromatograffa en columna (EtOAc/hex Anes) para daR811 mg de 37.
1H-RMN: 400 MHz, (CDCla): 88,06 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,56 (q, J=7 Hz, 2H), 4,14 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,49 (t, J=7 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,16 (t, J=7 Hz, 3H).
Paso 2.
Preparacion de (S)-etilo 6-((S)-1-terc-butoxi-2-etoxi-2-oxoetilo)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-2-carboxilato de metilo (38). A una solucion de 37 (807 mg, 1,53 mmol) y CsF (1,02 g, 6,73 mmol) en dimetoxietano destilado (15 ml) se anadio 2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-acido ilboronico (sal de HCl, 770 mg, 3,06 mmol) y cloro (2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo) [2-(2-aminoetilfenilo)] paladio (II) metilo-t-butileter aducto, [SPhos paladaciclo] (206 mg, 0,31 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110°C en un tubo sellado durante 2 h. La reaccion se enfrio a ta y una solucion saturada de NaHCO3 se anadio. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a vaco. El material en bruto se purifico por cromagraffa de columna (EtOAc creciente w/ 5% de MeOH a hexanos) para dar 224 mg de 38 y 348 mg de atropisomero no deseado.
1H-RMN: 400 MHz, (CDCla): 88,54 (d, J=4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,55 (d, J=8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,41 (q, J=7 Hz, 2H), 4,01 (m, 1H ), 3,88 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,36 (t, J=7 Hz, 3H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H).
Paso 3.
Preparacion de (S)-etilo 2-terc-butoxi-2-((S)-2-carbamoil-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acetato (39). A una solucion de 38 (224 mg) en MeOH (5 ml) se anadio NH4OH (500 pl). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h y despues se concentro a vaco para dar 220 mg de 39.
CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C28H29N3O5S: 520,2 (M+H+); Encontrado: 520,1, 493,07 (M+H+).
Ejemplo 12. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-(dimetilamino)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (42) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-7-(2,3-dihidropirano[4,3, 2-de]quinolina-7-il)-2-(dimetilamino)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (43).
Compuestos 42 y 43 se prepararon a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que se utilizo dimetilamina en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000052_0001
Compuesto 42 :1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,76 (d, J=4,8 Hz, 1H); 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,73 (d, J=5,2 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,35 (d, J=7,6 Hz, 1H); 5,14 (s, 1H); 4,67 (m, 2H); 3,61 (t, J=5,8 Hz, 2H); 3,13 (s, 6H); 2,66 (s, 3H); 0,89 (s, 9H). CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C27H30N3O4S: 49 2,20 (M+H+); Encontrado: 492,00, 493,07 (M+H+).
Figure imgf000053_0001
Compuesto 43 :1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,67 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,67-4,55 (m, 2H), 3,21 (s, 6H), 2,62 ( s, 3H), 0,81 (s, 9H). CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C27H29N3O4S: 492,20 (M+H+); Encontrado: 491,98, 492,96 (M+H+).
Figure imgf000053_0002
Compuesto 42A: CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H25F3N2 O6S2: 499,1 (M+H+); Encontrado: 499,0 (M+H+).
Figure imgf000053_0003
Compuesto 42B: 1H-RMN: 400 MHz, (CDCl3) 8:8,75 (d, J=1,8 Hz, 1H); 7,54 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,54 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,00-4,03 (m, 2H ), 3,31 a 3,30 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 1,25-1,27 (m, 3H), 0,88 (s, 9H).
CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C29H33N3O4S: 520,2 (M+H+); Encontrado: 520,0 (M+H+).
Ejemplo 13. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-(acetato de (metilo) ami- nO)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (44).
El compuesto 44 se preparo a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que se utilizo metiletilamina en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000053_0004
Compuesto 44 :1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,77 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,67 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,59 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,52 (dd, J=14,3, 7,1 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H). CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C28H31N3O4S: 506,21 (M+H+); Encontrado: 506,05, 507,00 (M+H+).
Ejemplo 14. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-2-(dietilaminO)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (45).
El compuesto 45 se preparo a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que se utilizo dietilamina en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000054_0001
Compuesto 45: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) delta 8,90 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,71 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 1,95 (s, 4H), 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6H), 0,90 (s, 8H). CLEM-ESI+ ( mlz [M H]:)+ ca lcd para C29H34N3O4S: 520,23 (M+H+); Encontrado: 520,05, 521,13 (M+H+).
Ejemplo 15. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-(isopropilo(metilo) amino)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (46) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-7-(2,3- dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-(isopropilo (metilo) amino)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (47).
Compuestos 46 y 47 se prepararon a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que N-metilo-N-isopropilamina se utilizo en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000054_0002
Compuesto 46: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,76 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4. 67 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4.23 a 4.6 ( m, 1H), 3,59 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,23 (t, J=6,5 Hz, 6H), 0,89 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H34N3O4S: 520,23 (M+H+); Encontrado: 519,95, 521,00 (M+H+).
Figure imgf000054_0003
Compuesto 47: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,67 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,67-4,52 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,08 (s, 5H), 2,62 (s, 4H), 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6H), 0,80 ( s, 9H).
CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C27H34N3O4S: 520,23 (M+H+); Encontrado: 520,05, 521,08 (M+H+).
Ejemplo 16a. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-(isobutilo (metilo) aminO)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (48) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-7-(2,3-dihidropirano[4, 3,2-de]quinolina-7-il)-2-(isobutilo(metilo)amino)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (49).
Compuestos 48 y 49 se prepararon a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que la N-metilo-N-isobutilamina se utilizo en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000055_0001
Compuesto 48: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,77 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,68 (dd, J=9,9, 6,0 Hz, 2H), 3,60 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 0,89-0,87 (m, 15H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H36N3O4S: 534,24 (M+H+); Encontrado: 533,9 (M+H+).
Figure imgf000055_0002
Compuesto 49: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,69 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,62 (m, Hz, 2H), 3,50 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2.21 a 2.4 (m, 1H), 0,91 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,83 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H36N3O4S: 534,24 (M+H+); Encontrado: 534,04, 535,05 (M+H+)
Ejemplo 16b. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-( py Rrolid- en-1-il)benzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (50) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5- metilo-2-(pirrolidin-1 -il)benzo[d]thiazo1-6-il)acido acetico (51).
Compuestos 50 y 51 se prepararon a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que se utilizo pirrolidina en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000055_0003
Compuesto 50: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,76 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 9,03-0,64 (m, 79H), 4,70-4,60 (m, 2H), 3,56 (dd, J=13,8, 7,7 Hz, 6H), 2,68 (s, 3H), 2,10 (t, J=6,7 Hz, 4H), 0,89 (s, 10H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32N3O4S: 518,21 (M+H+); Encontrado: 517,99, 518,97 (M+H+).
Figure imgf000056_0001
Compuesto 51: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,67 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,68-4,50 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,45 ( t, J=5,8 Hz, 2H), 2,63 (s, 4H), 2,14 (t, J=6,3 Hz, 4H), 0,79 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32N3O4S: 518,21 (M+H+); Encontrado: 518,07, 519,07 (M+H+).
Ejemplo 17. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2 -de] quinolina 7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (52) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-2-(3, 3-difluoroazetidin-1-il)-7-(2,3-dihidroxivitamina dropirano [4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico ( 53).
Compuestos 52 y 53Se prepararon a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para prepar compuesto E 35 (excepto que 2,2-difluoroazetidine se utilizo en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000056_0002
Compuesto 52: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,80 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,76-4,64 (m, 2H), 4,56-4,43 (m, 4H), 3,65 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 0,91 (s, 9H). 19F RMN (377 MHz, CD3OD) b -77,88 (s). CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C28H28F2N3O4S: 540,18 (M+H+); Encontrado: 539,96, 540,96 (M+H+).
Figure imgf000056_0003
Compuesto 53: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,71 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,72-4,60 (m, 2H), 4,56-4,42 (m, 4H), 3,58 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 0,91 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m lz ): [M+H]+ ca lcd para C28H28F2N3O4S: 540,18 (M+H+); Encontrado: 539,98, 541,02 (M+H+).
Ejemplo 18. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-(3-metoxiazetidina-1-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (54) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-7-(2,3- dihidropirano[4,3,2-de] quinolina 7-il)-2-(3-metoxiazetidina-1-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (55).
Compuestos 54 y 55 se prepararon a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto t sombrerO2-metoxiazetidina se utilizo en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000057_0001
Compuesto 54: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,78 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,73 - 4,64 (m, 2H), 4,41 (ddd, J=9,9, 6,2, 3,4 Hz, 1H), 4,31 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 2H), 4,02-3,90 (m, 2H), 3,62 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,68 (s, 4H), 0,91 (s, 11H). CLEM-ESI+ ( m/z ):
[M+H]+ calculado para C29H32N3O5S: 534,21 (M+H+); Encontrado: 533,95, 534,97 (M+H+).
Figure imgf000057_0002
Compuesto 55: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,67 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,66 - 4,56 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 2H), 4.8 a 4.1 (m, 2H), 3,49 (t, J=6,0 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 0,82 (s, 10H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H32N3O5S: 534,21 (M+H+); Encontrado: 534,03, 535,08 (M+H+).
Ejemplo 19. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-(3-fluoroazetidina-1-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (56).
El compuesto 56 se preparo a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que 2-fluoroazetidine se utilizo en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000057_0003
Compuesto 56: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,79 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,58-5,38 (m, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,70 (td, J=5,9, 3,1 Hz, 2H), 4,49-4,35 (m, 2H), 4.28 a 4.12 (m, 2H), 3,63 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 0,91 (s, 9H).
CLEM-EST ( mlz ): [M+H]+ calculado para C28H29FN3O4S: 522,19 (M+H+); Encontrado: 521,97, 523,02 (M+H+). Ejemplo 20a. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-(3-metilazetidina-1-il)benzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (57).
El compuesto 57 se preparo a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que 2-metilazetidina se utilizo en lugar de azetidi ne) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000058_0001
Compuesto 57 : 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:88,92 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,44 ( d, J=7,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,12 (m, 1H ), 2,73 (s, 3H), 1,35 (d, J=5,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H). CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C29H32N3O4S: 518,21 (M+H+); Encontrado: 518,09, 519,12 (M+H+).
Ejemplo 20b. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-(3-(metilsulfonilo) azetidina-1-il)benzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (58).
El compuesto 58 se preparo a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que se uso 2-methylsulfoniloazetidine en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000058_0002
Compuesto 58: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8 :1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,85 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,89 (t, J=6,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,72 (dd, J=9,0, 6,2 Hz, 2H), 4,59-4,35 (m, 5H), 3,01 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 0,92 (s, 9H). CLEM-ESI+ (mlz): [M+H]+ calculado para C29H32N3O6S: 582,17 (M+H+); Encontrado: 581,95, 583,02 (M+H+).
Ejemplo 21. Preparacion de (S)-2-((S)-2-(((1,3-dioxolan-2-il) metilo)(metilo)amino)-7-(2,3-dihidropirano[4, 3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetico (59) y (S)-2-((R)-2-(((1,3-dioxolan-2-il)metilo) (metilo-) aminO)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5- metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetico (60).
Compuestos 59 y 60 se prepararon a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que la 1-(1,3-dioxolan-2-il) -N-metilmetanamina se utilizo en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000058_0003
Compuesto 59: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,81 (d, J=6 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (d, J=8 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,69 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 0,89 (s, 9H). CLEM-ESI+ (mlz): [M+H]+ calculado para C30H33N3O6S: 564,2 (M+H+); Encontrado: 564,1 (M+H+).
Figure imgf000059_0001
Compuesto 60: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,70 (d, J=6 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (d, J=8 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 0,85 (s, 9H). CLEM-ESI+ (mlz): [M+H]+ calculado para C30H33N3O6S: 564,2 (M+H+); Encontrado: 564,1 (M+H+).
Ejemplo 22. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-((2-(dimetilamino) etilo)(metilo)amino)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (61) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-7-(2,3-dihidro-pirano [4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-((2-(dimetilamino) etilo) (metilo)amino)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (62).
Compuestos 61 y 62 se prepararon a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina se utilizo en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000059_0002
Compuesto 61: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,78 (d, J=6 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,63 (t, J=6 Hz, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 0,89 (s, 9H). CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C30H36N4O4S: 549,3 (M+H+); Encontrado: 549,0 (M+H+).
Figure imgf000059_0003
Compuesto 62: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,71 (d, J=6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8 Hz), 7,70 (d, J=6 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, J=8 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (s, 1H ), 3,59 (t, J=6 Hz, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 0,89 (s, 9H).
CLEM-EST ( m/z ): [M+H]+ calculado para C30H36N4O4S: 549,3 (M+H+); Encontrado: 549,0 (M+H+).
Ejemplo 23. Preparacion de (2S)-2-(2-(bencilo (metilo)amino)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-acido butoxiacetico (63).
El compuesto 63Se preparo como una mezcla de atropisomeros a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que la N-metilo-N-bencilamina se utilizo en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000060_0001
Compuesto 63: CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C33H33N3O4S: 568,2 (M+H+); Encontrado: 568,1 (M+H+).
Ejemplo 24. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-((2-(dimetilamino)-2-oxoetilo) (metilo)amino)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (64).
El compuesto 64 se preparo a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 35 (excepto que la N,N-dimetilo-2-(metilamino)acetamide se utilizo en lugar de azetidina) en el Ejemplo 10.
Figure imgf000060_0002
Compuesto 64: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,72 (d, J=6 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8 Hz), 7,70 (d, J=6 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (d, J=8 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 3,58 (t, J=6 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 0,91 (s, 9H). CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C30H34N4O5S: 563,2 (M+H+); Encontrado: 563,1 (M+H+).
Ejemplo 25. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-metoxi-benzo 5-metilo-[d]tiazol-6-il)acido acetico (66).
Figure imgf000060_0003
Compuesto 66: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,63 (d, J=4,4 Hz, 1H); 7,68 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,54 (s, 1H) 7,38 (d, J=4,8 Hz, 1H); 7,14 (d, J=7,6 Hz, 1H); 5,08 (s, 1H); 4,58-4,53 (m, 2H); 4,11 (s, 3H); 3,39 (t, J=6,0 Hz, 2H) 2,61 (s, 3H); 0,87 (s, 9H). CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C26H27N2 O5S: 479,16 (M+H+); Encontrado 479,00, 480,02 (M+H+).
Figure imgf000061_0001
Paso 1
Preparacion de trifluorometanosulfonato de 2-bromo-6-metilo-4-nitrofenilo (65B). A una solucion de 2-bromo-6- metilo-4-nitrofenol (65A) (58,0 g, 250 mmol) en CH2Cl2 (500 ml) a-70°C se anadio trietilamina (45,3 ml, 325 mmol) y luego anhndrido de acido trifluorometanosulfonico (46,3 ml, 275 mmol). Despues de 20 min, se anadio una solucion de HCl (0,5 M, 500 ml). Las capas se separaron. El organigrama capa anic se seco, se filtro y se concentro al vaco. El aceite bruto se ejecuta a traves de un tapon de SiO2 y de celite con 10% de EtOAc en hexanos para dar 90 g de 65B.
1H-RMN: 400 MHz, (CDCla) 8:8,40 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,4 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H).
Paso 2.
Preparacion de 1-bromo-3-metilo-5-nitro-2-vinilbenceno (65C): La mezcla de reaccion de 2-bromo-6-metilo 4- nitrofenilo trifluorometanosulfonato (65B) (10,1 g, 27,7 mmol), tributilvinilestano (8,18 ml, 27,7 mmol), LiCI (1,4 g, 33,2 mmol), PdCh dppf (607 mg, 0,83 mmol) en DMF (50 ml) se hizo reaccionar a 70°C durante 3H. Despues, se anadio NaOH2N y se agito a 70°C durante 5 min. La mezcla de reaccion se enfrio, se lavo por sat. NaHCO3, e x ^ d o por EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico mediante columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos para dar 65C (1,9 g, 30%). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCl3) 8:8,30 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J=1 Hz, 1H), 6,71-6,64 (dd, J=18, 12 Hz, 1H), 5,77-5,74 (d, J=12 Hz, 1H), 5,5 1-5,46 (d, J=18 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H).
Paso 3.
Preparacion de (S)-1-(2-bromo-6-metilo-4-nitrofenilo)etano-1,2-diol (65D): La mezcla de reaccion de 1-bromo-3-metilo-5-nitro -2-vinilbenceno (65C) (12,3 g, 50,83 mmol), Admix a (71 g), meSO2 NH2(4,8 g, 50,8 mmol) en t-butilo alcohol/H2O (1:1) (200 ml) se se agito a 0°C durante 3 dfas. Na2SO3 (~ 6 g) se anadio para enfriar la reaccion, se agito a ta durante 40 min. La mezcla de reaccion se lavo con agua, se extrajo por EtOAc, se seca sobre MgSO4, se filtro, concentrat ed abajo y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos para dar 6,96 g de 65D y se recupero 2,3 g de 65C .
1H-RMN: 400 MHz, (CDCla) 8:8,25 (d, J=2 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2 Hz, 1H), 5,55 (m, 1H), 3,93 (dd, J=11, 9 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=11, 4 Hz), 2,66 (s, 3H).
Paso 4.
Preparacion de (S)-2-(2-bromo-6-metilo-4-nitrofenilo)-2-hidroxietilo pivalato de (65E): A una suspension de (S)-1-(2-bromo-6- etano-1,2-diol metilo-4-nitrofenilo) (65D) (6,96 g, 25,22 mmol) en DCM (100 ml), se anadio piridina (5 ml) a 0°C. A la solucion se le anadio cloruro de pivaloflo (PivCl) lentamente a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 5 min, luego elevada a temperatura ambiente, se agito a ta durante 5 h. La mezcla de reaccion se lavo con solucion sat. NaHCO3, extrafda por DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro, se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-40% de EtOAc en hexanos para dar 9,13 g de 65E. El producto se recogio sin caracterizacion completa.
Paso 5.
Preparacion de (S)-2-(2-bromo-6-metilo-4-nitrofenilo)-2-terc-pivalato de butoxietilo (65F): A una solucion de (S)- 2-(2-bromo-6-metilo)-4-nitrofenilo-2-pivalato de hidroxietilo (65E) en acetato de t-butilo a 0°C, se anadio HClO4 (acido perclorico) (5,45 ml) lentamente, se agito a 0°C durante 5 min, a continuacion, la mezcla de reaccion se calento hasta rt y se agito durante 3hs. La mezcla se diluyo por EtOAc, se lavo por sat. NaHCO3, extrafdo por EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos para dar 65F (9 g, 85%).
1H-RMN: 400 MHz, (CDCla) 8:8,23 (d, J=1 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 4,30 a 4,25 (m, 1H), 4,16 hasta 4,12 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,154 (s, 9H), 1,151 (s, 9H).
Paso 6.
Preparacion de (S)-2-(2-amino-7-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (65H): A una solucion de S)-2-(2-bromo-6-metilo-4-nitrofenilo)-2-terc-pivalato butoxietilo (9 g, 21,63 mmol) en EtOH (50 ml) y EtOAc (50 ml) se anadio Pt/C (1,5 g), que se adjunta con un globo de H2. Se anadio mas Pt/C (500 mg) despues de 3 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a ta durante otra 2h. La mezcla de reaccion se filtro sobre celite, se concentro para dar el producto (S)-2-(4-amino-2-bromo-6-metilfenilo)-2-terc-pivalato de butoxietilo (65G) y se progreso al siguiente paso sin purificacion. A una solucion de (S)-2-(4-amino-2-bromo-6-metilfenilo)-2-terc-pivalato de butoxietilo (65G) (21,63 mmol) en HOAc/THF (80 ml, 1:1) se anadio KSCN a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 0,5 h. A continuacion, BR2 se anadio lentamente, se hizo reaccionar a 0°C. La reaccion se inactivo mediante la adicion de solucion sat. NaHSO3, extrafdo por EtOAc, se seco sobre MgSO4, se purifico mediante columna de gel de sflice, eluyendo con 0-40% de EtOAc en hexanos para dar 65H (2,3 g, 24% en 2 etapas). 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,15 (s, 1H), 5,51 (t, J=7 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,62 ( s, 3H), 1,15 (s, 9H), 1,10 (s, 9H).
CLEM-ESI+: calculado para C-igH27BrN2O4S: 443,1 (M+H+); Encontrado: 443,1 (M+H+).
Paso 7.
Preparacion de (S)-2-(7-bromo-2-cloro-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (65i): La mezcla reactiva de (S)-2-(2-amino-7-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (65H) (100 mg, 0,226 mmol), nitrito de t-butilo (32 ul, 0,271 mmol), CuCl2 (36 mg, 0,271 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se hizo reaccionar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo por EtOAc, se lavo con agua, se extrajo por EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-40% de EtOAc en hexanos para dar 65i (90 mg, 86%).
CLEM-ESI+: calculado para C-,9H25ClBrNO3S: 462,0 (M+H+); Encontrado: 462,1 (M+H+).
Paso 8.
Preparacion de (S)-2-(7-bromo-2-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (65J): La mezcla de reaccion de (S) 2-(7-bromo-2-cloro-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (65i) (90 mg, 0,195 mmol), NaOMe en MeOH (25% en peso, 66 ul) en MeOH (3 ml) se calento a 50°C durante 20 min en un vial de microondas sellado. La mezcla de reaccion se lavo con solucion sat. NaHCO3, e x ^ d o por EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y se purifico mediante columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos para dar 65J (70 mg, 79%).
CLEM-ESI+: calculado para C20H28BrNO4S: 458,1 (M+H+); Encontrado: 458,1 (M+H+).
Paso 9.
Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)pivalato de etilo (65K): La mezcla de reaccion de (S)-2-(7-bromo-2-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (65K) (70 mg, 0,153 mmol), 2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-hidrocloruro de acido ilboronico (58 mg, 0,23 mmol), 2N K2CO3 (380ul)), Pd (PPH3)4 (17 mg, 0,015 mmol) en DME (3 ml) se calento a 90°C durante la noche. La mezcla de reaccion se lavo con solucion sat. NaHCO3, extrafdo por EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro hacia abajo y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos para daR65K.
CLEM-ESI+: calculado para C31H36N2O5S: 549,2 (M+H+); Encontrado: 549,0 (M+H+).
Paso 10.
Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)etanol: La mezcla de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2 -de]quinolina-7-il)-2-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)pivalato de acetato (65K) (20 mg, 0,036 mmol), NaOH2N (360 ul) en THF/MeOH (1: 1, 2 ml) se agito a 40°C durante la noche. La mezcla de reaccion despues se lavo con solucion sat. NaHCO3, extrafdo por EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y se purifico mediante columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos para dar el producto (11 mg).
CLEM-ESI+: calculado para C26H28N2O4S: 465,2 (M+H+); Encontrado: 465,7 (M+H+).
Paso 11.
Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (66): a una solucion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-metoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)etanol (11 mg, 0,024 mmol) en acetonitrilo humedo (0,75% v H2O), se anadio solucion madre de H6lOs/CrO3 (0,439 mmol, 500 ul) a 0°C. Despues de que la reaccion se termino, la reaccion se inactivo mediante la adicion de 1,5 MK2HPO4, e x ^ d o por EtOAc, la fase organica se lavo con NaHSO3/salmuera (1:1), se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 20-80% de EtOAc en hexanos para dar 66 (3,1 mg). 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,63 (d, J=4,4 Hz, 1H); 7,68 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,38 (d, J=4,8 Hz, 1H); 7,14 (d, J=7,6 Hz, 1H); 5,08 (s, 1H); 4,58-4,53 (m, 2H); 4,11 (s, 3H); 3,39 (t, J=6,0 Hz, 2H); 2,61 (s, 3H); 0,87 (s, 9H) ppm. CLEM-ESI+ (mlz): [M+H]+ calculado para C26H27N2 O5S: 479,16 (M+H+); Encontrado: 479,00, 480,02 (M+H+).
Ejemplo 26. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il) -3,5- dimetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (68).
Figure imgf000063_0001
Compuesto 68: 1H-RMN: 400 MHz, (CDCl3) 8:8,66 (d, J=4,0 Hz, 1H); 7,69 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,29 (d, J=4,0 Hz, 1H); 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H); 6,97 (s, 1H); 4,94 (s, 1H); 4,59 (dd, J-f 5,2 Hz, J2= 9,6 Hz, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,39 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,64 (2, 3H); 0,90 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ c ALCD para C26H27N2 OsS-479 .16 (M+H+); Encontrado: 479,04, 480,06 (M+H+).
Figure imgf000064_0001
Paso 1
Preparacion de (S)-2-(2-(benciloxi)-7-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (67A):
NaH (415 mg, 10,38 mmol) se anadio a BnOH, se agito a ta durante 0,5 h. La solucion NaOBn se transfirio a un matraz cargado con (S)-2-(7-bromo-2-cloro-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (65i) (1,6 g, 3,46 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60°C durante 45 min. La mezcla de reaccion se lavo por sat NaHCO3, e x ^ d o por EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtro, concentro, destilada mas NaOH apagado. El residuo se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:7,52-7,24 (m, 6H), 5,58 (s, 2H), 5,57-5,45 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4.18- 4,12 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,07 (s, 18H).
Paso 2.
Preparacion de (S)-2-(7-bromo-2-hidroxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (67B): La mezcla de (S)- 2-(2-(benciloxi)-7-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (67A), Pd/C (800 mg) en EtOAc/EtOH (10 ml, 1:1) se cargo en un matraz con balon H2, y se agito a ta durante 1 h. La mezcla de reaccion se filtro sobre celite, se concentro d poseer, se purifico mediante columna de gel de sflice, eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos para dar 67B (850 mg).
1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:8,99 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,45 (t, J=7 Hz, 4.26 a 4.22 (m, 1H), 04/14 a 04/09 ( m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,13 (s, 18H).
Paso 3.
Preparacion de (S)-2-(7-bromo-3,5-dimetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (67C ): a una solucion de (S)-2-(7-bromo-2-hidroxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (67B) (40 mg, 0,090 mmol) en THF (1 ml) se anadio KOtBu (0,14 ml, 0,135 mmol, 1 M en THF) lentamente a -78°C. Despues se anadio a -78°C y se agito a -78°C durante 15 min 15 min, Mel (8,5 ul, 0,135 mmol). A continuacion, se hizo reaccionar la reaccion a temperatura ambiente para 3hs. La mezcla de reaccion se lavo con solucion sat. NaHCO3, extrafdo por EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y se purifico mediante columna de gel de sflice, eluyendo con 0-40% de EtOAc en hexanos para dar 67C (30 mg, 73%).
1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:6,79 (s, 1H), 5,49-5,45 (m, 1H), 4,27 a 4,23 (m, 1H), 4,14 a 4,10 (m, 1H), 3,40 ( s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,46 (s, 18H).
Paso 4.
Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-3,5-dimetilo-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)pivalato de etilo (67D): La mezcla de reaccion de (S)-2-(7-bromo-3,5-dimetilo-2 oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (67C) (20 mg, 0,044 mmol), 2,3-dihidropirano[4,3,2-de ]quinolina-7- hidrocloruro de acido ilboronico (16,5 mg, 0,066 mmol), 2N K2CO3 (0,12 ml, 0,22 mmol), Pd (PPH3)4 (5,0 mg, 0,0044 mmol) en DME (1 ml) se calento a 120°C en un vial de microondas sellado para 3hs. La mezcla de reaccion se lavo con solucion sat. NaHCO3, extrafdo por EtOAc, la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y se purifico mediante columna de gel de sflice, eluyendo con 0-60% de EtOAc en hexanos para dar el producto (15 mg, 62%).
CLEM-ESI+: calculado para C31H36N2O5S: 549,2 (M+H+); Encontrado: 549,0 (M+H+).
El resto de la smtesis del compuesto 68 es analoga a la preparacion del compuesto 66 a partir del compuesto 65K en el Ejemplo 25.
Ejemplo 27. Preparacion del compuesto (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-isopropoxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (70).
Figure imgf000065_0001
Compuesto 70 : 1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:8,60 (d, J=4,8 Hz, 1H); 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,28 a 7,26 (m, 1H); 7,15 (d, J=8,0 Hz, 1H); 5,37-5,30 (m, 1H); 4,97 (s, 1H); 4,61-4,57 (m, 2H); 3,39 (t, J=6,2 Hz, 2H); 2,64 (s, 3H); 1,39 (dd, J-f 6,4 Hz, J2= 14 Hz, 6H); 0,91 (s, 9H).
CLEM-ESI+ (mlz): [M+H]+ calculado para C28H31N2 O5S: 507,19 (M+H+); Encontrado: 507,01, 508,07 (M+H+).
Figure imgf000066_0001
Paso 1
Preparacion de (S)-2-(7-bromo-5-metilo-2-oxo-3-((2-(trimetilsilil) etoxi) metilo)-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxietilo pivalato (69A): Preparado por el metodo similar para hacer (S)-2-(7-bromo-3,5-dimetilo-2-oxo-2,3-benzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (67C) en el Ejemplo 26 a partir de 67B usando 2-(trimetilsililo) cloruro de Etoximetilo (SEMC1) en lugar de yoduro de metilo.
1H-RMN: 400 MHz, (CDCla) 8:7,05 (s, 1H); 5,53-5,49 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4,18 a 4,14 (m, 1H), 3,66 (t, J=8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,19 (s, 18H), 0,97 hasta 0,89 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Paso 2.
Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-3,5-dimetilo-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)pivalato de etilo (69B): preparado por el metodo similar para haceR67D de 67C en el Ejemplo 26. CLEM-ESI+: Calculado para C36H48N2 O6SSi: 665,3 (M+H+); Encontrado: 664,9 (M+H+).
Paso 3.
Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)pivalato de etilo (69C): La mezcla de reaccion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-( 2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il) -3,5-dimetilo-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)pivalato de etilo (69B) (250 mg, 0,376 mmol), TBAF (1 M en THF, 1,1 ml, 1,1 mmol) en DME se calento a 120°C en un vial de microondas sellado durante 3H. La mezcla de reaccion se enfrio, se lavo por sat. NaHCO3, extrafdo por EtOAc, la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro, concentrada hacia abajo y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos para dar 69C (30 mg, 15%). CLEM-ESI+: calculado para C30H34N2 O5S: 535,2 (M+H+); Encontrado: 535,0 (M+H+).
Paso 4.
Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-isopropoxi-5-metilobenzo[d]tiazol-6-il)pivalato de etilo (69D): La mezcla de reaccion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3 dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)pivalato de etilo (69C) (30 mg, 0,056 mmol), AG2CO3 (50% en peso sobre celita, 310 mg, 0,56 mmol), bromuro de isopropilo (160 ul, 1,68 mmol) en benceno/DME (1:1, 2 ml) se calento a 70°C durante la noche. La mezcla de reaccion se lavo con agua, se extrajo por EtOAc, la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-60% de EtOAc en hexanos para dar el producto (15 mg, 46 %).
CLEM-ESI+: calculado para C33H40N2O5S: 577,3 (M+H+); Encontrado: 577,0 (M+H+).
El resto de la smtesis del compuesto 70 es analoga a la preparacion del compuesto 66 a partir del compuesto de 65K en el Ejemplo 25.
Ejemplo 28. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-oxo- 3-(2-(trifluorometilo) bencilo)-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (71).
El compuesto 71 se preparo a partir del compuesto 69C de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 67C (excepto que 1-(bromometilo)-2-(trifluorometilo) benceno se utilizo en lugar de yoduro de metilo) en el Ejemplo 26, y el resto de la smtesis de compuesto 71 es analogo a la preparacion del compuesto 66 a partir del compuesto de 65k en el Ejemplo 25.
Figure imgf000067_0001
Compuesto 71 : 1H-RMN: 400 MHz, (CDCls) 8:8,72 (s, 1H); 7,76-7,73 (m, 2H); 7,50 (t, J=7,6 Hz, 1H); 7,42 (t, J=7,4 Hz, 1H); 7,33 (t, J=4,0 Hz, 1H) ; 7,2 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,13 (d, J=6,8 Hz, 1H); 6,72 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 4,95 (s, 1H); 4,65-4,60 (m, 2H); 3,42 (t, J=5,4 Hz, 2H); 2,52 (2, 3H); 0,88 (s, 9H).
19F RMN (377 MHz, CDCla) delta -60,73. CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H30F3N2 O4S: 623,18 (M+H+); Encontrado: 623,09, 624,09 (M+H+).
Ejemplo de Referncia 29. Preparacion de (S)-2-((S)-3-bencilo-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetico (72).
El compuesto 72 se preparo a partir del compuesto 69C de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 67C (excepto que el bromuro de bencilo se utilizo en lugar de yoduro de metilo) en el Ejemplo 26, y el resto de la smtesis del compuesto 71 es analoga a la preparacion de compuesto 66 a partir del compuesto de 65K en el ejemplo 25.
Figure imgf000067_0002
Compuesto 72 : 1H-RMN: 400 MHz, (CDCls) 8:8,67 (d, J=4,0 Hz, 1H); 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,37-7,36 (m, 4H); 7,34-7,29 (m, 2H); 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 5,21-5. 01 (dd, J-,=15,6 Hz, J2=79,6 Hz, 2H); 4,92 (s, 1H); 4,63-41,56 (m, 2H); 3,39 (t, J=5,8 Hz, 2H); 2,55 (s, 3H); 0,88 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H31N2O5S: 555,19 (M+H+); Encontrado: 555,08, 556,12 (M+H+).
Ejemplo de Referencia 30. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-oxo- 3-(3-(trifluorometilo) bencilo)-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (73).
El compuesto 73Se preparo a partir del compuesto 69C de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 67C (excepto que 1-(bromometilo) -3-(trifluorometilo) benceno se utilizo en lugar de yoduro de metilo) en el Ejemplo 26, y el resto de la smtesis del compuesto 71 es analogo a la preparacion del compuesto 66 a partir del compuesto de 65K en el Ejemplo 25.
Figure imgf000068_0001
Compuesto 73: 1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:8,68 (s, 1H); 7,71 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,59 (d, J=6,4 Hz, 1H); 7,51-7,48 (m, 2H); 7,32 (d, J=3,2 Hz, 1H); 7,18 (d, J=7,6 Hz, 1H); 6,87 (s, 1H); 5,25 a 5,6 (dd, J-,=16 Hz, J2=63,2 Hz, 2H); 4,94 (s, 1H); 4,65-4,59 (m, 2H); 3,43 (t, J=5,2 Hz, 1H); 2,56 (s, 3H); 0,88 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H29N3O4S: 623,18 (M+H+); Encontrado: 623,04, 624,09 (M+H+).
Ejemplo de Referencia 31. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-oxo- 3-(4-(trifluorometilo) bencilo)-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (74).
El compuesto 74 se preparo a partir del compuesto 69C de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 67C (excepto que 1-(bromometilo)-4-(trifluorometilo) benceno se utilizo en lugar de yoduro de metilo) en el Ejemplo 26, y el resto de la smtesis del compuesto 71 es analoga a la preparacion del compuesto 66 a partir del compuesto de 65k en el Ejemplo 25.
Figure imgf000068_0002
Compuesto 74 : 1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:8,67 (d, J=4,4 Hz, 1H); 7,70 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,46 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,31 (d, J=4,0 Hz, 1H); 6,86 (s, 1H); 5,25 a 5,7 (dd, J-,=16, J2=56,8 Hz, 2H); 4,93 (s, 1H); 4,63-4,58 (m, 2H); 3,40 (t, J=5,8 Hz, 2H); 2,56 (s, 3H); 0,88 (s, 9H), CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H30F3N2 O5S: 623,18 (M+H+); Encontrado: 623,06, 624,14 (M+H+).
Ejemplo 32. Preparacion de (S)-2-((S)-2-(azetidina-1-il)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il) - 4-fluoro-5-metilo-benzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-acido butoxiacetico (76).
Figure imgf000069_0001
Compuesto 76 : 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,65 (d, J=4,4 Hz, 1H); 7,70 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,39 (d, J=4,4 Hz, 1H); 7,16 (d, J=7,6 Hz, 1H); 5,04 (s, 1H); 4,57 (t, J=6,0 Hz, 2H); 4,15-4,10 (m, 4H); 3,41 (t, J=6,0 Hz, 2H); 2,50-2,46 (m, 6H); 0,90 (s, 9H). CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C28H29FN3O4S: 522,19 (M+H+); Encontrado: 521,99, 523,00 (M+H+).
Figure imgf000069_0002
Paso 1
Preparacion de (S)-etilo 2-(2-bromo-7-hidroxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetato (75A): A una solucion de (S)-etilo 2-(2-bromo-5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi)benzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetato (32): (500 mg, 0,938 mmol) en THF (5 ml) se anadio TBAF (1,0 M en THF, 4 ml) lentamente. La mezcla de reaccion se agito a ta durante 1 h. La mezcla de reaccion se lavo con una mezcla de H2O (20 ml) y HOAc (200 ul), se extrajo por EtOAc, la fase organica se lavo por sat. NaHCO3, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-40% de EtOAc en hexanos para dar 75A (380 mg). CLEM-ESI+: calculado para C-,6H20BrNO4S: 402,0 (M+H+); Encontrado: 401,9 (M+H+).
Paso 2.
Preparacion de (S)-etilo 2-(2-bromo-4-fluoro-7-hidroxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetato (75B): La mezcla de reaccion de (S)-etilo 2-(2-bromo-7-hidroxi-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetato (75A) (380 mg, 0,948 mmol), Selectfluor (1,9 g, 4.74 mmol) en acetonitrilo (7 ml) se hizo reaccionar a 0°C durante 5 dfas. La mezcla de reaccion se lavo con 1,5 M KH2PO4, extrafdo por EtOAc, la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro hacia abajo y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-40% de EtOAc en hexanos para dar 75B (137 mg, 35%). CLEM- ESI+: calculado para C16H19FNO4S: 420,0 (M+H+); Encontrado: 420,1 (M+H+).
Paso 3.
Preparacion de (S)-etilo 2-(2-(azetidina-1-il)-4-fluoro-7-hidroxi-5metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetato (75C): Preparado por el metodo similar para hacer (S)-2-(2-(azetidina-1-il)-5-metilo-7-(trifluorometilsulfoniloxi)benzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetato (33) en el Ejemplo 10. CLEM-ESI+: calculado para C19H25FN2 O4S: 397,2 (M+H+); Encontrado: 397,0 (M+H+).
Paso 4.
Preparacion de (S)-etilo 2-(2-(azetidina-1-il)-4-fluoro-5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi)benzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-butoxiacetato (75D): La mezcla de reaccion de S)-etilo 2-(2-(azetidina-l-il)-4-fluoro-7-hidroxi-5metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc butoxiacetato (75C) (50 mg, 0,126 mmol), triflimite N-fenilo (90 mg, 0,252 mmol), CS2CO3 (82 mg, 0,126 mmol) en THF (2 ml) se agito a ta. Despues de terminada la reaccion, la reaccion se lavo por NaHCO3 sat., extrafdo por EtOAc, la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro, concentro y se purifico por columna de gel de sflice, eluyendo con 0-40% de EtOAc en hexanos para dar 75D (50 mg, 75%). CLEM-ESI+: calculado para C20H24F4N2 O6S2: 529,1 (M+H+); Encontrado: 529,0 (M+H+).
El resto de la smtesis del compuesto 76 es analoga a la preparacion del compuesto 35 a partir del compuesto 33 en el Ejemplo 10.
Ejemplo 33. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-2-ciclopentenilo-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (78) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-2-ciclopentenilo-7-(2,3-dihidropirano[4, 3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (79).
Figure imgf000070_0001
Compuesto 78: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,78 (d, J=5,6 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,90 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,85 (d, J=5,6 Hz, 1H); 7,43 (d, J=7,6 Hz, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,23 (s, 1H); 4,72-4,69 (m, 2H); 3,66 (t, J=5,8 Hz, 2H); 2,85-2,83 (m, 2H): 2,76 (s, 3H); 2,56 (m, 2H), 2,7 a 2,2 (m, 2H); 0,941 (s, 9H).
Figure imgf000070_0002
Compuesto 79 : 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,71 (d, J=5,2 Hz, 1H); 8,22 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,77 (d, J=6,0 Hz, 1H); 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H); 6,56 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 4,70 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,63 (t, J=6,2 Hz, 2H); 2,84-2,83 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,55-2,54 (m, 2H); 2,7 hasta 2,3 (m, 2H); 0,94 (s, 9H).
Figure imgf000071_0001
Preparacion de (S)-etilo 2-terc-butoxi-2-(2-ciclopentenilo-5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi)benzo[d]tiazol-6-il) acetato de etilo (77). A una solucion de 32 carbonato (100 mg, 0,19 mmol) en tolueno (1 ml), etanol (0,5 ml), agua (0,5 ml) se anadio de potasio (77 mg, 0,56 mmol), acido ciclopentenilboronico (25 mg, 0,22 mmol ), y Pd (PPH3)4 (11 mg, 0,0094 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a ta y se diluyo con agua y EtOAc. Las capas se separaron, se secaron, se filtraron, y se concentraron a vaco. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc/hexanos) para dar 96 mg de 77. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:7,82 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,10 (m, 2H ), 1,17 (s, 9H), 1,13 (t, J=7 Hz, 3H).
El resto de la smtesis de 78 y 79 sigue el sam e ruta que en el Ejemplo 10 a partir del compuesto 33.
Ejemplo 34. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-2-ciclopentilo-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (80) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-2-ciclopentilo-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (81).
El compuesto 80 se preparo a partir del compuesto 78 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 8F de 8E en el Ejemplo 4.
Figure imgf000071_0002
Compuesto 80: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,77 (d, J=6,0 Hz, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,88 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,83 (d, J=6,0 Hz, 1H); 7,42 (d, J=8,0 Hz, 1H); 5,23 (s, 1H); 4,73-4,69 (m, 2H); 3,67-3,64 (m, 2H); 3,53-3,44 (m, 1H); 2,75 (s, 1H); 2,17 a 2,14 (m, 2H); 1,81-1,71 (m, 6H); 0,90 (s, 9H).
El compuesto 81 se preparo a partir del compuesto 79 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 77 a partir de 8E en el Ejemplo 4.
Figure imgf000071_0003
Compuesto 81 : 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,67 (d, J=5,2 Hz, 1H); 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,68 (d, J=5,6 Hz, 1H); 7, 41 (d, J=8,4 Hz, 1H); 5,27 (s, 1H); 4,69-4,65 (m, 2H); 4,67 (t, J=6,2 Hz, 2H); 3,59 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,50-3,42 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,16 a 2,13 (m, 2H); 1,78-1,70 (m, 6H); 0,90 (s, 9H).
Ejemplo 35. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-2-ciclobutil-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il) - benzo 5-metilo-[d]tiazol-6-il)acido acetico (82).
[0432] El compuesto 82 se preparo a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 77 en el Ejemplo 33, excepto bromuro de ciclobutilo de zinc se utilizo en lugar de acido ciclopentenilboronico.
Figure imgf000072_0001
Compuesto 82: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,79 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (dd, J=13,1, 6,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,71 (dt, J=11,5, 5,8 Hz, 2H), 3,91 (p, J=8,3 Hz, 1H), 3,67 ( t, J=5,8 Hz, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 2H), 2,19 a 2,5 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H31N2 O4S: 503,20 (M+H+); Encontrado: 503,07, 504,10 (M+H+).
Ejemplo 36. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-isobutilo 5-metilobenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (83) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-isobutilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (84).
Compuestos 83 y 84 se prepararon a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 77 en el Ejemplo 33, excepto tributilo (2-metilprop-1-enilo) estannano se utilizo en lugar de acido ciclopentenilboronico. Ademas, la hidrogenacion se realizo de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar 8F de 8E en el Ejemplo 4.
Figure imgf000072_0002
Compuesto 83 : 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,74 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,0 Hz, 1H ), 7,74 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,69 (m, 2H), 3,61 (t, J=5,9 Hz, 2H ), 2,90 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 0,97 (d, J=6,5 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H). LC MS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33N2 O4S: 505,22 (M+H+); Encontrado: 505,06, 506,06 (M+H+).
Figure imgf000073_0001
Compuesto 84: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 88,65 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,2 Hz, 1H), 50,28 (s, 1H), 4,65 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,55 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,89 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,70 (s, 4H), 0,97 (dd, J=6,6, 3,2 Hz, 7H), 0,88 (s, 10H).
CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33N2 O4S: 505,22 (M+H+); Encontrado: 505,01, 506,07 (M+H+).
Ejemplo 37. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-2-ciclopropilo-7-(2,3-dihidrobenzo [de] cromen-7-il)-5-metilbenzo [d] tiazol-6-il)acido acetico (85).
El compuesto 85 se preparo a partir del compuesto 18 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar compuestos 19 y 20 (excepto que el 2,3-dihidrobenzo[de]cromen-7-acido ilboronico se utilizo en lugar de 2,3-dihidropirano[4, 3,2-de] quinolina-7-acido ilboronico) en el ejemplo 9.
Figure imgf000073_0002
Compuesto 85 : 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,70 (s, 1H); 7,29 a 7,19 (m, 4H), 6,95 (d, J=4 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,48-4,45 (m, 2H), 3,29 a 3,27 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,32-2,28 (m, 1H), 1,20 a 1,18 (m, 2H), 1,056-1,03 (m, 2H), 0,96 (s, 9H).
CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H29NO4S: 488,2 (M+H+); Encontrado: 488,1 (M+H+).
Ejemplo 38. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-il)-2-ciclopropilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (86) y (S)-2-terc-butoxi-2-((R)-7-(5-cloro-3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-il)-2-ciclopropilo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (87).
Compuestos 86 y 87 se preparo a partir del compuesto 18 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar los compuestos 19 y 20 (excepto que el 5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-acido ilboronico se uso en lugar de 2,3-dihidro-pirano [4,3,2-de]quinolina-7-acido ilboronico) en el Ejemplo 9.
Figure imgf000073_0003
Compuesto 86 : 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,63 (d, J=0,4 Hz, 1H); 6,74 (d, J=4,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J=4,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,26 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,51-3,49 (m, 2H ), 2,65 (d, J=0,4 Hz, 3H), 2,40-2,36 (m, 1H), 1,26 a 1,23 (m, 2H), 1,13 a 1,11 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H27C lN O4S: 487,1 (M+H+); Encontrado: 487,1 (M+H+).
Figure imgf000074_0001
Compuesto 87 : 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:7,60 (s, 1H); 6,83-6,78 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 4,27 a 4,24 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,40-2,36 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 2H), 1,13 a 1,12 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H27CIN2 O4S: 487,1 (M+H+); Encontrado: 487,1 (M+H+).
Ejemplo 39. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-isopropilo-benzo 5-metilo-[d]tiazol-6-il)acido acetico (88).
El compuesto 88 se preparo a partir del compuesto 32 de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 77 en el Ejemplo 33, excepto propen-2-il-(tri-n-butilo)tina se utilizo en lugar de acido ciclopentenilboronico. Ademas, hidrogenati en se realizo de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparaR8F del 8E en el Ejemplo 4.
Figure imgf000074_0002
Compuesto 88:1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,70 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,66 -7,60 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,70-4,61 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,15-3,09 ( m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,36 (m, 6H), 0,90 (s, 9H). CLEM-ESI+: calculado para C28H30N2 O4S: 491,2 (M+H+); encontrado: 491,4 (M+H+).
Ejemplo 40. Preparacion de (S)-2-((S)-2-(azetidina-1-il)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-(terc-pentiloxi)acido acetico (89).
Figure imgf000074_0003
Compuesto 89 :1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,75 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,09 (d, J=0,6 Hz, 1H), 4,69-4,62 (m, 2H), 4,17 (t, J=7,7 Hz, 4H), 3,61­ 3,55 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,58-2,42 (m, 2H), 0,87 (d, J=2,9 Hz, 6H), 0,59 (t, J=7,0 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, CD3OD) delta -77,77. CLEM: Calculado=518,64, observado: 518,08
Figure imgf000075_0001
Preparacion de 90: Una suspension de 31 (740 mg, 1,55 mmol) en acetato terc-amilo (7,0 ml) se trato con 70% ac. HClO4(5 m se anadio L) a 23°C. La reaccion se volvio turbia, pero el analisis CLEM indico una conversion minima. Mas 70% aq. HClO4(50 pl) se introdujo. Despues de 2 h, se anadio la reaccion gota a gota durante 5 min a NaHCO3 sat. aq. (20 ml). H2O se anadio (10 ml), y el sistema se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, se concentraron, y se trataron con hexano (10 ml). El sistema se concentro de nuevo para eliminar un poco de alcohol t-airnlico residual. El residuo se trato con PhH y se cargo en una columna de gel de sflice de ISCO "oro" 12 gramos. La cromatograffa (eluyente: hexanos/acetato de etilo) dio 90 (134 mg, 16% de rendimiento) junto con algunos 31 recuperados. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:7,80 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,24 a 4,6 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,80 (t, J=7,0 Hz, 3H). 19F-RMN: 376 MHz, (CDCh) 8:-73.8
El resto de la smtesis de 89 sigue la misma ruta como el Ejemplo 10 a partir del compuesto 32.
Ejemplo 41. Preparatio n de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-2-(difluorometil)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (92).
Figure imgf000075_0002
Compuesto 92 :1H RMN (400 MHz, CD3OD) delta 8,67 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,78 - 7, 75 (m, 1H), 7,29 a 7,22 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,66-4,61 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,17 a 3,16 (m, 1H), 3,13 (dd, J=4,1, 2,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 0,90 (s, 9H).
Figure imgf000075_0003
Paso 1
Preparacion de (S)-etilo 2-terc-butoxi-2-(5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi)-2-vinylbenzo[d]tiazol-6-il)acetato (91A): Un horno de microondas vial se cargo con CuI (9,4 mg, 49 pmol), Pd (PPH3)4 (29 mg, 25 pmol), y 32 (250 mg, 0,494 mmol). El vial se sello y se coloco bajo un vado. El recipiente se relleno con argon y se cargo con DMF (1,0 ml) seguido de vinilo (tri-n-butilo)tina (173 pl, 0,593 mmol). La reaccion se agito a 65°C durante 1 h, despues se enfrio a 23°C. Sat. aq. NH4Cl se anadio (40 ml) y la reaccion se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. Se anadio hexano, y la suspension se concentra de nuevo. El residuo se trato con PhH y se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: hexanos/acetato de Aceta te) dando 91A (173 mg, 77% de rendimiento). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:7,80 (s, 1H), 7,00 (dd, J=18,6, 10,9 Hz, 1H), 6,24 (d, J=18,6 Hz, 1H), 5,82 (d, J=10,9 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,24 a 4,6 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,19 (t, J=6,8 Hz, 3H). 19F-RMN: 376 MHz, (CDCh) 8:-73,8.
Paso 2.
Preparacion de (S)-etilo 2-terc-butoxi-2-(2-formil-5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi)benzo[d]tiazol-6-il) acetato de etilo (91B): Una solucion de 91A (170 mg, 0,353 mmol), DCM (5,0 ml) y MeOH (5,0 ml) se enfrio a -78°C y perfundido con gas oxfgeno para 3 min. Despues, utilizando un ozonizador, una corriente de O3 en gas de oxfgeno se burbujeo a traves de la solucion durante 5 min. Despues de esto, la reaccion se agito durante 10 min, a continuacion, rocio con gas de oxfgeno durante 2 minutos para expulsar la capa de ozono sin reaccionar en solucion. Mientras que la reaccion estaba todavfa en -78°C, sulfuro de dimetilo (200 pL se anadio) y la reaccion se dejo calentar a 0°C. Despues de 30 min, 10% w/v aq Na2S2O3 (5 ml) se anadio y la reaccion se calento a 23°C y se agito durante 10 min. La reaccion se diluyo con H2O (20 ml) y se extrajo con dCm (3X 15 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron. Se anadio mas DCM y la reaccion se concentro una vez mas para eliminar el metanol residual, dando 91B (165 mg, 97% de rendimiento). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCl3) 8:10,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,22-4,00 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,16 (s, 9H), 1,14 (t, J=6,8 Hz, 3H). 19F-RMN: 376 MHz, (CDCh) 8:-73,6.
Paso 3.
Preparacion de (S)-etilo 2-terc-butoxi-2-(2-(difluorometil)-5-metilo-7-(trifluorometilsulfonilooxi)benzo[d]tiazol-6-il)acetato (91C): una solucion de Fluolead ® (318 mg, 1,27 mmol) en DCM (1,0 ml) se enfrio a 0°C y se trato con una solucion de 9 lB (123 mg, 0,254 mmol) en DCM (1,5 ml). La reaccion se dejo calentar a 23°C. EtOH absoluto (5 m se anadio L) para iniciar la reaccion. Despues de 1 h, Fluolead adicional ® (318 mg, 1,27 mmol) se anadio. Una vez que 4 horas habfan pasado, 0,5 M ac. NaOH (5 ml) se anadio, y la reaccion alcanzo un pH de ~ 2. DCM (10 ml) fue introducido. M NaOH 1,0 aq ( ~ se anadio 5 ml) gota a gota hasta que el pH alcanzo 12. El sistema se extrajo con DCM (3x 10 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y cuidadosamente se concentraron a un volumen de ~ 3 ml. El sistema se convirtio en una suspension, que despues se filtro. El filtrado se cargo directamente en una columna de gel de sflice de ISCO de "oro" de 12 gramos. La purificacion por cromatograffa (eluyente: hexanos/acetato de etilo) dio 91C (67 mg, 52% de rendimiento).
1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) 8:70,97 (s, 1H), 6,92 (t, Jhf=44,5 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,24-4,8 (m, 2H ), 2,59 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,19 (t, J=6,8 Hz, 3H), 19F-RMN: 376 MHz, (CDCh) 8: -73,7 (3F), -110,6 (app, Dd Jff = 4,0 Hz, Jhf=44,5 Hz, 2F).
El resto de la smtesis de 92 sigue la misma ruta que en el Ejemplo 10 a partir del compuesto 33.
Ejemplo 42. Preparacion de (S)-2-((S)-2-acetamido-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-acido butoxiacetico (93).
Figure imgf000076_0001
Compuesto 93 : 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8 :1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,73 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,72 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J=10,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,68 (m, 4H), 3,64­ 3,57 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 0,91 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H28N3O5S: 506,17 (M+H+); Encontrado: 506,02, 507,03 (M+H+).
Figure imgf000077_0001
Preparacion del compuesto (S)-2-(2-acetamido-7-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-terc-pivalato de butoxietilo (94). A una solucion de 65H en CH2CI2 se anadio piridina, anhndrido acetico y DMAP. Tras el consumo de material por LC-MS de partida, la mezcla se concentro a vaco y se purifico por cromatograffa en columna para dar 94. CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C2-iH2gBrN2O4S: 487,1 (M+H+); Encontrado: 486,9 (M+H+).
El resto de la smtesis del compuesto 93 es analoga a la preparacion del compuesto 66 a partir del compuesto 65J en el Ejemplo 25
Ejemplo 43. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (95).
El compuesto 95 fue un subproducto en la preparacion de 40.
Figure imgf000077_0002
Compuesto 95: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:9,40 (s, 1H); 8,82 (d, J=6,0 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,93 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,89 (d, J=6,0 Hz, 1H); 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H); 5,27 (s, 1H); 4,76-4,71 (m, 2H); 3,69 (t, J=6,0 Hz, 2H); 2,81 (s, 3H); 0,92 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H24N2 O4S: 449,2 (M+H+); Encontrado: 449,1 (M+H+).
Ejemplo 44. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-(metilcarbamoil)benzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (97).
Figure imgf000077_0003
Compuesto 97 : 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,77 (d, J=6,0 Hz, 1H); 8.18 hasta 8.15 (m, 1H); 7,91 (m, 1H); 7,84 (d, J=5,2 Hz, 1H); 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H); 5,26 (s, 1H); 4,75-4,71 (m, 2H); 3,67 (t, J=6,0 Hz, 2H); 2,93 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 0,92 (s, 9H). CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H27N3O5S: 506,2 (M+H+); Encontrado: 506,0 (M+H+).
Paso 1.
Preparacion de (S)-6-((S)-1-terc-butoxi-2-etoxi-2-oxoetilo)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-2-carboxflico (96A): a una solucion del compuesto 38 (40 mg) en THF/MeOH (1:1, 2 ml) se anadio una solucion de NaOH (2 m, 100 jl). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 1 h. Una solucion saturada de NH4Cl se anadio, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco, se filtro, y se concentro a vaco para dar 95A. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,63 (d, J=6 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,63 (d, J=8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=6 Hz), 7,21 (d, J=8 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,91 ( m, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,03 (t, J=7 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H).
Paso 2.
A una solucion de 96A (15 mg) en CH2Ch (1 ml) se anadio carbonildiimidazol (10 mg) y despues metilamina (solucion en MeOH, 100 jl). Una vez que la conversion es completa por LC-MS, la solucion se concentro para dar bruto 96B. A continuacion, THF/MeOH anadio (1:1, 1 ml) seguido de una solucion de NaOH (2 M, 100 jl). La mezcla de reaccion se agito a 55-60°C durante 4 h. Se purifico por HPLC de fase inversa para dar 3,8 mg de 97.
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 45. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-5-metilo-2-(fenetilocarbamoil)benzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (98).
El compuesto 98 se preparo a partir del compuesto 96A de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 97 (excepto que se uso 2-feniletanamina en lugar de metilamina) en el Ejemplo 44.
Figure imgf000078_0002
Compuesto 98: 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) 8:8,76 (d, J=6,0 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,90 (d, J=8 Hz, 1H); 7,82 (d, J=6 Hz, 1H); 7,43 (d, J=8 Hz, 1H); 7,20 (m, 5H), 5,26 (s, 1H); 4,71 (m, 2H); 3,64 (t, J=6 Hz, 2H); 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 0,92 (s, 9H). CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C34H33N3O5S: 596,2 (M+H+); Encontrado: 596,1 (M+H+).
Ejemplo 46. Preparacion de (S)-2-terc-butoxi-2-((S)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolina-7-il)-2-(4-metoxibencilocarbamoil)-5-metilbenzo[d]tiazol-6-il)acido acetico (99).
El compuesto 99 se preparo a partir del compuesto 96A de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 97 (excepto que se uso 4-metoxibencilamina en lugar de metilamina) en el Ejemplo 44.
Figure imgf000079_0001
Compuesto 99: CLEM-ESI+ ( m/z ): [M+H]+ calculado para C34H33N3O6S: 612,2 (M+H+); Encontrado: 612,1 (M+H+).
Ejemplo 47.
A continuacion se ilustran formas de dosificacion farmaceuticas representativas, que contienen un compuesto de formula I ('Compuesto X'), para uso terapeutico o profilactico en humanos.
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnica farmaceutica.
La invencion se ha descrito con referencia a varias realizaciones y tecnicas espedficas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones mientras se permanece dentro del alcance de la invencion

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula la:
Figure imgf000081_0001
en el que:
R1 es H o halo;
R2 es halo, H o (C1-C6)alquilo;
R3 es (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo o -O(C1-C6) alquilo, en donde cualquier (C1-C6)alquilo o (C2-C6)alquenilo de R3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de -O(Ci-C6)alquilo, halo, oxo y -CN;
R3 ' es H;
R4 es:
Figure imgf000081_0002
R5 se selecciona de:
a) H, (Ci-Ca)alquilo, (Ci-Ca)haloalquilo, (C3-Cy)carbociclo, heterociclo, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11 y -O-R11, en donde el heterociclo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Z11 y en donde cada R11 se selecciona independientemente de H, (C1-Ca)alquilo, (C2-Ca)alquenilo, (C2-Ca)alquinilo, (C1-Ca)haloalquilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, heterociclo y heteroarilo, en donde el arilo, heterociclo y heteroarilo estan cada uno opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos Z11;
b) -N(R9)R10 y -C(=O)-N(R9)R10, en donde cada R9 se selecciona independientemente de H, (C1-Ca)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo, y cada R10 se selecciona independientemente de R11, -(C1-Ca)alquilo-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 y -C(=O)N(R9)R11; en donde cada R11 se selecciona independientemente de H, (CrCa)alquilo, (C2-Ca)alquenilo, (C2-Ca)alquinilo, (C1-Ca)haloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo;
c) -(C2-Ca)alquinilo-(C3-C7)carbociclo;
en donde el -(C2-Ca)alquinilo-(C3-C7)carbociclo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Z1; y d) -NReRfy -C(O)NReRf;
en donde cada Z11 se selecciona independientemente de Z10, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-C4)alquilo, -C(=O)-N((C1-C4)alquilo)2, -C(=O)-arilo, -C(=O)-heterociclo y -C(=O)heteroarilo;
cada Z10 se selecciona independientemente de
i) halo, oxo, tioxo, (C2-Ca)alquenilo, (C1-Ca)haloalquilo, (C3-C7 )cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-Ca) alquilo-, -OH, -O(C1-Ca)alquilo, -O(C1-Ca)haloalquilo, -SH, -S(C1-Ca)alquilo, -SO(C1-Ca)alquilo, -SO2(C r Ca)alquilo, -NH2, -NH(C1-Ca)alquilo y -N(C1-Ca)alquilo2;
ii) (C1-Ca)alquilo opcionalmente sustituido con -Oh , -O-(C1-Ca)haloalquilo, o -O-(C1-Ca)alquilo; y iii) arilo, heterociclo y heteroarilo, dicho arilo, heterociclo y heteroarilo esta opcionalmente sustituidos con halo, (C1-Ca)alquilo o COOH;
cada Ra es independientemente H, (C1-Ca)alquilo, (C2-Ca)alquenilo, (C2-Ca)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, arilo, arilo(Ci-C6)alquilo, heteroarilo o heteroarilo(Ci-C6)alquilo-, en donde cualquier (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo de Ra, ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, OH o ciano; cada Rb es independientemente (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, arilo, aril(Ci-C6)alquilo, heteroarilo o heteroaril(Ci-Ca)alquilo-, en donde cualquier (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo de Rb, ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, OH y ciano;
Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, aril(Ci-C6)alquilo-, heterociclo, heteroarilo o heteroaril(Ci-C6)alquilo-, en donde cualquier (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo de Rc o Rd, ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, OH o ciano; o Rcy Rd junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo, en donde cualquier heterociclo de Rcy Rd junto con el nitrogeno al que estan unidos esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, OH o ciano;
cada Re se selecciona independientemente de -ORa, (Ci-C6)alquilo o (C3-C7)carbociclo , en donde el (Ci-C6)alquilo y el (C3-C7)carbociclo estan cada uno independientemente sustituidos con uno o mas grupos Z6 y opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos Z1; (C2-C6)haloalquilo, (C2-C6)alquenilo y (C2-C6)alquinilo, en donde cualquier (C2-C6)haloalquilo , (C2-C6)alquenilo o (C2-C6)alquinilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Zi; y arilo, heterociclo y heteroarilo en donde el arilo, heterociclo y heteroarilo estan cada uno independientemente sustituidos con uno o mas grupos Z5;
cada Rf se selecciona independientemente de -Rg, -ORa, -(Ci-C6)alquil-Z6, -SO2Rg, -C(O)Rg, C(O)ORg y -C(O)NReRg; y
cada Rg se selecciona independientemente de (Ci-C6)alquilo, (C3-C7)carbociclo (Ci-C6)haloalquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, arilo, heterociclo y heteroarilo, en donde cualquier (Ci-C6)alquilo, (C3-C7)carbociclo -(Ci-C6)haloalquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, arilo, heterociclo o heteroarilo de Rg esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Zi;
cada Z1 se selecciona independientemente de halo, -NO2, -OH, =NORa, -SH, -CN, (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (Ci-C6)haloalquilo, (C3-C7)carbociclo, (C3-C7)halocarbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, -O(Ci-C6)alquilo, -O(C2-C6)alquenilo, -O(C2-C6)alquinilo, -O(Ci-C6)haloalquilo, -O(C3-C7)carbociclo, -O(C3-C7)halocarbociclo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclo, -S(Ci-C6)alquilo, -S(C2-C6)alquenilo, -S(C2-C6)alquinilo , -S(Ci-C6)haloalquilo , -S(C3-C7)carbociclo, -S(C3-C7)halocarbociclo, -Sarilo, -Sheteroarilo, -Sheterociclo, -S(O)(Ci-C6)alquilo, -S(O)(C2-C6)alquenilo, -S(O)(C2-C6)alquinilo, -S(O)(Ci-C6)haloalquilo, -S(O)(C3-C7)carbociclo, -S(O)(C3-C7)halocarbociclo, -SO2(Ci-C6)alquilo, -S(O)arilo, -S(O)carbociclo, -s(O)heteroarilo, -S(O)heterociclo, -SO2(C2-C6)alquenilo, -SO2(C2-C6)alquinilo, -SO2(Ci-C6)haloalquilo, -SO2(C3-C7)carbociclo, -SO2(C3-C7)halocarbociclo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -SO2heterociclo, -SO2NRcRd, -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)carbociclo, -NRaSO2Oarilo, -OS(O)2Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, y-OC(O)NRcRd, en donde cualquier (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, -(C3-C7)halocarbociclo, (C3-C7)carbociclo, (C3-C7)halocarbociclo, arilo, heteroarilo o heterociclo de Z1, ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionalmente sustituido con uno o mas de halogeno, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -heteroarilo, -heterociclo, -Oheteroarilo, -Oheterociclo, -NHheteroarilo, -NHheterociclo o -S(O)2NRcRd;
cada Z5 se selecciona independientemente de -NO2, -CN, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)carbociclo, -NRaSO2Oarilo, -NRaSO2(Ci-C6)alquilo, -NRaSO2(C2-C6)alquenilo, -NRaSO2(C2-C6)alquinilo, -NRaSO2(C3-C7)carbociclo, -NRaSO2(C3-C7)halocarbociclo, -NRaSO2arilo, -NRaSO2heterarilo, -NRaSO2heteroarilo, -NRaSO2heterociclo, -NRaC(O)alquilo, -NRaC(O)alquenilo, -NRaC(O)alquinilo, -NRaC(O) (C3-C7)carbociclo, -NRaC(O)(C3-C7)halocarbociclo, -NRaC(O)arilo, -NRaC(O)heteroarilo, -NRaC(O)heterociclo, -NRaC(O)NRcRd y -NRaC(O)ORb;
cada Z6 se selecciona independientemente de -NO2, -CN, -NRaRa, NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, (C3-C7)halocarbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclo, -O(C3-C7)halocarbociclo, -O(Ci-C6)alquilo, -O(C3-C7)carbociclo, -O(Ci-C6)haloalquilo, -Sarilo, -Sheteroarilo, -Sheterociclo, -S(C3-C7)halocarbociclo, -S(Ci-C6)alquilo, -S(C3-C7)carbociclo, -S(Ci-C6)haloalquilo, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)heterociclo, -S(O)(C3-C7)halocarbociclo, -S(O)(Ci-C6)alquilo, -S(O)(C3-C7)carbociclo, -s(O)(Ci-C6)haloalquilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -SO2heterociclo, -SO2(Ci-C6)alquilo, -SO2(Ci-C6)haloalquilo, -SO2(C3-C7)carbociclo, -SO2(C3-C7)halocarbociclo, -SO2NRoRd, -NRaSO2(C3-C7)halocarbociclo, -NRaSO2arilo, -NRaSO2heterarilo, -NRaSO2heteroarilo, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)carbociclo y -NRaSO2Oarilo, en donde cualquier arilo, de Z6, ya sea solo o como parte de un grupo, esta opcionlalmente sustituido con uno o mas grupos halogeno, -OH, -O(Ci-C6)alquilo, -CN o-(Ci-C6) alquilo; o una sal del mismo.
2. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que R3 es -OC(CH3)3.
3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000083_0001
4. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula la como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
5. Un compuesto de formula la como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleosidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleosidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleotidos del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerizacion de la capside, y otros farmacos para tratar el VIH, y combinacionesde los mismos, para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH en un mairnfero.
6. Un compuesto de formula Ia como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia medica.
7. El uso de un compuesto de formula la como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para tratar una infeccion por VIH en un mairnfero.
8. Un compuesto de formula la como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profilactico o terapeutico de una infeccion por VIH en un mai^ero.
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