ES2632496T3 - Eliminación de peróxido de un vehículo de administración de fármaco - Google Patents

Eliminación de peróxido de un vehículo de administración de fármaco Download PDF

Info

Publication number
ES2632496T3
ES2632496T3 ES15181255.9T ES15181255T ES2632496T3 ES 2632496 T3 ES2632496 T3 ES 2632496T3 ES 15181255 T ES15181255 T ES 15181255T ES 2632496 T3 ES2632496 T3 ES 2632496T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
saib
formulation
peroxide
drug
stability
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15181255.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Gunjan Junnarkar
Michael A. Desjardin
John Patrick Carr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Durect Corp
Original Assignee
Durect Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Durect Corp filed Critical Durect Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2632496T3 publication Critical patent/ES2632496T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una formulación que comprende: (i) acetato isobutirato de sacarosa; (ii) un disolvente farmacéuticamente aceptable; y (iii) peróxido; en la que la cantidad de peróxido en la formulación es menor de 20 ppm.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Eliminacion de peroxido de un vehfculo de administracion de farmaco Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a metodos para reducir los niveles de peroxido en preparaciones no polimericas y a composiciones usadas en y preparadas mediante tales metodos.
Antecedentes de la invencion
El acetato isobutirato de sacarosa ("SAIB") es un lfquido hidrofobo con solubilidad en agua limitada. Es soluble en un gran numero de disolventes biocompatibles. El SAIB tiene una propiedad inusual - experimenta un cambio drastico en la viscosidad con pequenas adiciones de calor o con la adicion de disolventes. Es un lfquido muy viscoso, que tiene una viscosidad de aproximadamente 3200 poise a 37 °C. El SAIB se produce mediante la esterificacion controlada de azucar natural (sacarosa) con anhfdridos acetico e isobutfrico. El SAIB se metaboliza a sacarosa, acido acetico y acido isobutfrico.
El SAIB no es toxico por via oral y actualmente se usa para estabilizar emulsiones en la industria alimentaria. En un ejemplo, el SAIB se encuentra habitualmente en la industria de las bebidas, donde se usa como agente de carga para ayudar a estabilizar la formula final de la bebida. Asimismo, se ha informado que el SAIB es util como un excipiente para farmacos de tipo sistema gelificante que permite una liberacion sostenida o controlada del farmaco. Cuando esta en solucion o en emulsion, el SAIB puede aplicarse mediante inyeccion o pulverizacion en aerosol. El SAIB es compatible con los esteres de celulosa y otros polfmeros, lo que puede afectar a la velocidad de administracion de la sustancia. En un ejemplo, el SAIB es el ingrediente principal para el sistema de administracion de farmaco SABER, que consiste tambien en un disolvente farmaceuticamente aceptable.
Los sistemas de administracion de farmaco, incluyendo sistemas de administracion de SAIB, aun se ven enfrentados a diversas cuestiones de inestabilidad del farmaco, puesto que tales sistemas se consideran para periodos de administracion de farmaco cada vez mas duraderos. La inestabilidad del farmaco puede ocurrir a traves de numerosos factores, incluyendo desnaturalizacion, precipitacion, oxidacion, agregacion y otros. En particular, un numero de excipientes usados para facilitar el suministro y liberacion de farmacos tienen peroxidos o son susceptibles de formacion de peroxidos, lo que puede conducir a la oxidacion del ingrediente activo en la formulacion. En el ejemplo de SAIB, la presencia de peroxidos es perjudicial para un farmaco incorporado en una formulacion de farmaco SAIB puesto que es probable que el farmaco experimente degradacion oxidativa. De esta manera, para formular cualquier formulacion de farmaco basada en SAIB que proporcione un entorno suficientemente estable para facilitar la administracion de un farmaco, los niveles de peroxido deben reducirse.
No se conoce un proceso para la eliminacion de peroxidos a partir de SAIB actualmente, a pesar de la disponibilidad de procesos para la eliminacion de peroxidos desde otros materiales tales como polfmeros. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de una formulacion de farmaco de SAIB que tenga propiedades mejoradas para reducir la degradacion del farmaco en su interior.
Sumario de la invencion
Un aspecto de la presente invencion comprende una formulacion que comprende acetato isobutirato de sacarosa y peroxido, en la que la cantidad de peroxido en la formulacion es menor de 20 ppm. La formulacion puede comprender opcionalmente menos de 10 ppm de peroxido o menos de 5 ppm de peroxido. La formulacion opcionalmente puede ser un vehfculo de administracion de farmaco que comprende adicionalmente un farmaco. El farmaco opcionalmente puede seleccionarse de entre peptidos, polipeptidos, protefnas, acidos nucleicos, virus, anticuerpos y pequenas moleculas susceptibles de oxidacion. El farmaco puede seleccionarse opcionalmente de entre esteroides, AINEs, factores de crecimiento, hormonas, agentes antitumorales, antibioticos, analgesicos, anestesicos locales, agentes antivirales, antipsicoticos, anticoagulantes y oligonucleotidos para terapia genica.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un dispositivo de administracion medica que comprende una formulacion de la invencion, en el que la formulacion es un vehfculo de administracion de farmaco que comprende ademas un farmaco. Opcionalmente, el dispositivo medico de administracion puede estar en forma de un estent de elucion de farmaco, un cateter o un dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba.
Breve descripcion de los dibujos
La invencion se ilustra a modo de ejemplo y no pretende estar limitada por las figuras adjuntas.
La Figura 1 ilustra un grafico de barras de los resultados del estudio I - Estabilidad del interferon omega en SAIB no tratado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La Figura 2 ilustra un grafico de barras SAIB tratado con alumina.
La Figura 3 ilustra un grafico de barras SAIB tratado con alumina.
La Figura 4 ilustra un grafico de barras SAIB no tratado.
La Figura 5 ilustra un grafico de barras SAIB no tratado.
La Figura 6 ilustra un grafico de barras SAIB tratado con metabisulfito sodico.
La Figura 7 ilustra un grafico de barras que proporciona comparaciones de la oxidacion de omega-IFN en SAIB tratado con metabisulfito sodico y no tratado.
La Figura 8 ilustra un dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba, siendo Duros® un ejemplo, que facilita la administracion in vivo de un agente activo en un vehfculo de SAIB.
Descripcion detallada de las realizaciones ilustrativas
En un aspecto de la presente divulgacion, se proporcionan metodos para preparar formulaciones de la presente invencion, tratando formulaciones de acetato isobutirato de sacarosa (SAIB) que se van a usar como vehfculos de administracion de farmaco que comprenden anadir una cantidad de una sal bisulfito eficaz para eliminar sustancialmente el peroxido de las formulaciones, comprendiendo la sal bisulfito, metabisulfito sodico, metabisulfito potasico, bisulfito sodico o bisulfito potasico, o una combinacion de los mismos. Preferentemente, la sal bisulfito es metabisulfito sodico. Puede usarse una relacion que varfa de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4 (peso: volumen) de SAIB: solucion acuosa de sal bisulfito ("sal bisulfito acuosa"). Preferentemente, la sal bisulfito es una sal metabisulfito. En algunas realizaciones, la sal bisulfito es preferentemente metabisulfito sodico. Preferentemente, la relacion de sal bisulfito acuosa a SAIB es 1:1. En un ejemplo, para purificar 1 kg de SAIB a un volumen de solucion de metabisulfito sodico puede prepararse hasta 1 litro, y se uso una proporcion aproximada de 1:1 de SAIB: metabisulfito acuoso. La sal bisulfito acuosa en SAIB pude ser desde aproximadamente el 0,1 % en peso para un volumen de agua (p/v) hasta aproximadamente 50 % p/v; preferentemente, de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 30 % p/v. En algunas realizaciones, la sal bisulfito acuosa preferentemente es de aproximadamente 1 % p/v a aproximadamente 15 % p/v. En algunas realizaciones, la sal bisulfito acuosa es una solucion de aproximadamente 5 % p/v en agua.
El metodo elimina el peroxido hasta un nivel que es al menos menor del 50 % de los niveles antes del metodo o niveles de partida y, preferentemente, menor del 20 % de los niveles de partida. En algunas realizaciones, el peroxido se elimina a menos del 10 % de los niveles de partida, mientras que en algunas realizaciones el metodo elimina el peroxido a un nivel que es menor del 5 % de los niveles de partida. Adicionalmente, el metodo puede eliminar el peroxido de manera que la formulacion de SAIB resultante contiene peroxido en cantidades menores de 20 ppm y, preferentemente menos de 10 ppm. En lagunas realizaciones, el metodo elimina el peroxido para dar como resultado una formulacion de SAIB que contiene menos de 5 ppm. En algunas realizaciones, la formulacion de SAIB resultante de este metodo pude servir como un vehfculo de administracion de farmaco para su uso con un dispositivo de administracion medica, que incluye un estent de elucion de farmaco, un cateter u otros implantes de administracion de farmaco. En un ejemplo, la formulacion de SAIB puede cargarse en un dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba del tipo desvelado en la patente de Estados Unidos n.° 6.395.292, por ejemplo. Preferentemente, el dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba es un dispositivo Duros® (Alza Corporation, Mountain View, California). En otras realizaciones, la formulacion de SAIB puede servir como un deposito de farmaco para administracion de farmaco.
En algunas realizaciones, la etapa de anadir la sal bisulfito comprende mezclar una solucion de la sal bisulfito con la formulacion de acetato isobutirato de sacarosa. La formulacion de SAIB puede estar comprendida adicionalmente de un co-disolvente, que puede seleccionarse de entre un numero de disolventes incluyendo disolventes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, hexano, acetato de etilo, etanol, benzoato de bencilo, N-metil pirrolidona, y alcohol isopropflico, entre otros. Preferentemente, el co-disolvente es hexano o acetato de etilo. Asimismo, algunas realizaciones comprenden la etapa adicional de eliminar la sal bisulfito de la formulacion. Esta etapa de eliminacion comprende lavar la formulacion con agua para eliminar la sal bisulfito. En las realizaciones que incorporan la etapa de lavado, puede utilizarse una etapa adicional de secado de la formulacion sobre sulfato de magnesio para eliminar el agua. Como alternativa, puede usarse tambien cloruro de calcio anhidro, sulfato de calcio anhidro, gel de sflice activado, pentoxido de fosforo o secado a vacfo, o una combinacion de los mismos para eliminar el agua. En realizaciones alternativas, puede usarse glicerina para lavar la formulacion a la que se ha anadido bisulfito para eliminar la sal bisulfito. Posteriormente, la glicerina residual se pude eliminar por lavado con agua y despues secado para eliminar el agua.
En algunos aspectos de la presente divulgacion, los metodos para eliminar sustancialmente peroxido de una formulacion de acetato de isobutirato de sacarosa (SAIB) que comprende las etapas de anadir la sal bisulfito acuosa, lavar la formulacion y secar la formulacion se repiten al menos una vez. Las etapas pueden repetirse para reducir adicionalmente los niveles de peroxido en la formulacion de SAIB.
de los resultados del estudio IIa de los resultados del estudio IIb de los resultados del estudio III de los resultados del estudio VIb de los resultados del estudio VIa
Estabilidad del interferon omega en Estabilidad del interferon omega en Estabilidad del interferon omega en Estabilidad del interferon omega en Estabilidad del interferon omega en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En otro aspecto, la presente invencion incluye un vehfculo de administracion de farmaco que comprende SAIB que proporciona una estabilidad prolongada de un farmaco que se tiene que administrar manteniendo niveles sustancialmente reducidos de peroxido, tratando el vehfculo de administracion de farmaco con metabisulfito sodico. La estabilidad prolongada comprende oxidacion reducida, desamidacion o agregacion, por ejemplo dimerizacion del farmaco durante periodos de tiempo prolongados en los que el farmaco esta dentro de un entorno del vehfculo de administracion. Preferentemente, una estabilidad prolongada significa oxidacion reducida. Los periodos de tiempo ampliados pueden ser periodos de aproximadamente una semana a unos pocos meses y hasta aproximadamente un ano. Preferentemente, la estabilidad prolongada se pone de manifiesto por mejoras significativas en la oxidacion, desamidacion o niveles de agregacion del farmaco cuando el vehfculo de administracion se ha tratado con una sal bisulfito frente a un vehfculo de administracion no tratado. En algunas realizaciones preferidas, la estabilidad prolongada se caracteriza como una oxidacion aproximadamente un 50 % menor, una desamidacion aproximadamente un 33 % menor o una dimerizacion aproximadamente un 75 % menor en comparacion con los vehfculos de administracion no tratados. El farmaco puede seleccionarse de entre cualquier material biomolecular conocido y deseado que pueda actuar como terapeuticos y otros agentes terapeuticamente activos que son susceptibles de degradacion oxidativa. Como se usa en este documento, la expresion "material biomolecular" se refiere a peptidos, polipeptidos, protefnas, acidos nucleicos, virus, anticuerpos, moleculas pequenas susceptibles de oxidacion y cualquier otro agente activo de origen natural, producido sinteticamente o producido recombinantemente que incluya acido nucleico o aminoacido. En algunas realizaciones, por ejemplo, los farmacos pueden seleccionarse de entre los siguientes: un esteroide, AINEs, peptidos, protefnas tales como factores de crecimiento u hormonas, agentes antitumorales, antibioticos, analgesicos, anestesicos locales, agentes antivirales, antipsicoticos, anticoagulantes, oligonucleotidos para terapia genica, moleculas pequenas activas y otros.
Como se usa en este documento, el termino "eliminar" y todas las variaciones del mismo, se refiere a disminuir en cualquier grado medible el nivel de peroxido presente en una formulacion de farmaco. La expresion "eliminar sustancialmente" se usa en este documento para describir una disminucion drastica en el nivel de peroxido presente en una formulacion de farmaco, tal como una formulacion de SAIB. La disminucion drastica es al menos un 50 % de sus niveles originales (niveles antes del tratamiento) y en algunos casos es del 10 % de los niveles originales. En los aspectos preferidos de la presente divulgacion, la expresion "eliminacion sustancial" describe una disminucion a menos del 5 % de los niveles originales.
Como se usa en este documento, la expresion "vehfculo de administracion de farmaco" o "vehfculo de administracion" se refiere a una formulacion que es biocompatible y se usa para llevar un farmaco sin reaccionar con el propio farmaco. Asimismo, el vehfculo no altera o altera mfnimamente la actividad del farmaco. Adicionalmente, el vehfculo permite el transporte del farmaco in vivo y el suministro eventual del farmaco a un sitio biologico para efecto terapeutico.
Como se usa en este documento, la expresion "estabilidad prolongada" se usa para hacer referencia al efecto de estabilizacion de los vehfculos de administracion de farmaco de la presente invencion sobre el farmaco transportado. La estabilidad prolongada puede ponerse de manifiesto por mejoras significativas en la oxidacion, desamidacion o agregacion del farmaco durante periodos de tiempo prolongados.
Ejemplos
Se han investigado diferentes enfoques para la eliminacion de peroxidos del SAIB, como se indica en la Tabla 1. Preparacion de la suspension
Cada uno de los experimentos implicaba partfculas de protefna que consistfan en interferon omega, que se suspendieron en SAIB a una carga de partfcula del 4 % o el 10 % en peso. Las suspensiones se prepararon en una caja seca en atmosfera de nitrogeno a 45 °C. La suspension se mezclo durante 15 minutos mientras se mantenfa la temperatura. La mezcla de suspension se realizo a mano. Las alfcuotas de las suspensiones preparadas se transfirieron a viales de vidrio transparentes de tapa corrugada y se sellaron en atmosfera de nitrogeno. Cada alfcuota contenfa al menos seis miligramos de protefna para permitir el ensayo de estabilidad por triplicado. Estas muestras se almacenaron en un horno a 40 °C. Las muestras se extrajeron a intervalos regulares (como se indica en la Tabla 1) y se analizaron para el contenido de interferon omega y la pureza se evaluo usando HPLC de fase inversa y cromatograffa de exclusion por tamano.
Cromatograffa de exclusion por tamano
Se uso cromatograffa de exclusion por tamano (SEC) para supervisar el contenido de interferon omega y la pureza en las formulaciones. Los porcentajes de monomero y dfmero en la formulacion se cuantificaron usando SEC. La estabilidad del interferon omega se juzgo usando una tecnica cromatografica basada HPLC de fase inversa (HPLC- fi) que indica estabilidad. Esta tecnica se uso para supervisar la oxidacion, desamidacion y formacion de una especie desconocida del interferon omega en las formulaciones. El contenido de peroxido del vehfculo se determino usando EP 2002, 2.5.5 (Metodo A con auto valoracion). Vease Extra Pharmacopoeia, Edicion 2002, ensayo del contenido y pureza del interferon omega mediante cromatograffa de exclusion por tamano (SEC).
5
10
15
20
25
30
Cromatograffa ifquida de alto rendimiento de fase inversa
Ensayo de pureza e identidad del interferon omega recombinante en sistemas en suspension por cromatograffa
ifquida de alto rendimiento de fase inversa (HPLC-fi).
La estabilidad el interferon omega se superviso en dos lotes diferentes de SAIB no tratado (tal cual se recibio) y en
SAIB tratado (retirada de peroxido), cuando se aplico tratamiento.
Los estudios se esbozan a continuacion:
• Estudio I: Estabilidad en SAIB no tratado (lote n.° TD1030507) durante 2 semanas
• Estudio IIa: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD1030507) con alumina neutra por calentamiento y estabilidad en este SAIB tratado durante 4 semanas
• Estudio IIb: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD1030507) con alumina neutra en presencia de etanol y estabilidad en este SAIB tratado durante 4 semanas
• Estudio III: Estabilidad en SAIB no tratado (lote n.° TD2032663) durante 2 semanas
• Estudio IV: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD2032663) con alumina basica por calentamiento
• Estudio V: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD2032663) con una solucion de metionina acuosa al 10 % por calentamiento
• Estudio VIa: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD2032663) con solucion acuosa de metabisulfito sodico al 5 % y estabilidad en SAIB tratado durante 8 semanas
• Estudio VIb: Estabilidad en SAIB no tratado (lote n.° TD2032663) durante 8 semanas
Tabla 1. Detalles sobre estudios de estabilidad de interferon omega en SAIB
Estudio n.°
SAIB (Lote n.°) Tratamiento Carga de partfculas Puntos temporales Ensayos
I
TD1030507 No tratado 4 % 0, 4, 7, 14 dfas SEC, HPLC-FI
IIa
TD1030507 Tratado con alumina neutra por calentamiento 10 % 0, 2, 4 semanas SEC, HPLC-FI
IIb
TD1030507 Tratado con alumina neutra por usando etanol 10 % 0, 2, 4 semanas SEC, HPLC-FI
III
TD2032663 No tratado 10 % 0, 1, 2 semanas SEC, HPLC-FI
IV
TD2032663 Tratado con alumina basica por calentamiento NA NA NA
V
TD2032663 Tratado con solucion acuosa de metionina al 10 % NA NA NA
VIa
TD2032663 Tratado con hexano y metabisulfito sodico 10 % 0, 1, 2, 4, 8 semanas SEC, HPLC-FI
VIb
TD2032663 No tratado 10 % 0, 1, 2, 4, 8 semanas SEC, HPLC-FI
Materiales y equipo
Las siguientes tablas, Tabla 2 y Tabla 3, proporcionan una lista de materiales y equipo que puede utilizarse para realizar los experimentos descritos a continuacion.
_____________________Tabla 2. Lista de materiales_____________________
Materiales
Partfculas de interferon omega secadas por pulverizacion SAIB, Eastman Chemical Company Oxido de aluminio (en polvo)
Etanol, absoluto, graduacion de 100 %, AAPER
Materiales
Oxido de aluminio, basico, actividad normal I, 50-200 pm, Sorbent Technologies Oxido de aluminio, basico, Super I, 50 -200 pm, Sorbent Technologies Metionina, USP, Ph Eur, JP
__________________Tabla 3. Lista de equipos
Equipo
Limpiador ultrasonico Branson modelo 2510 Caja seca VAC
Balanza gama delta Mettler AT261
Balanza Mettler PJ3000
Balanza analftica electronica Sartorius Genius
Placa caliente
Horno (40 °C)
Filtro Millipore, hidrofilo blanco, disco Durapore, SLVP, 25 mm, 5 D Filtro de membrana PTFE, 0,2 Dm, sis'
Ejemplo 1 (Referencia- no es parte de la invencion)
5
Estudio I: Estabilidad en SAIB no tratado (lote n.° TD1030507) durante 2 semanas
Tabla 4. Estabilidad del interferon omega en SAIB no tratado (lote n.°: 1030507) - Estudio I
Analisis por HPLC-FI (n=3)**
Inicial (t=0) (AR 48452) (partfculas de protefna)*** 4 dfas AR48424 7 dfas AR48562 14 dfas AR48450
Ensayo (%) % omega-IFN
NA 0,59* (0,02) 0,72 (0,00) 0,68 (0,00)
Pureza
93,37 (0,40) 89,06 (0,46) 87,65 (0,06) 87,67 (0,26)
% Oxidado
2,8 (0,71) 7,21 (0,88) 7,79 (1,09) 8,31 (0,10)
% Desamidado
0,8 (0,02) 1,21 (0,00) 1,28 (0,01) 1,63 (0,03)
% Desconocido
3,03 (0,62) 2,25 (0,66) 3,27 (0,79) 2,39 (0,38)
*Muestreado raspando las paredes del recipiente, por lo que los valores podrfan no ser representativos del conjunto
10
Analisis por SEC (n=3)**
Inicial (AR 48452) (partfculas de protefna)*** 4 dfas AR48424 7 dfas AR48562 14 dfas AR48450
% Monomero
100,00 (0,00) 99,96 (0,01) 99,60 (0,02) 99,40 (0,00)
% Dfmero
ND 0,04 (0,00) 0,38 (0,01) 0,58 (0,02)
Desconocido
ND ND 0,01 (0,00) 0,01 (0,01)
ND = No detectado,
**desviacion tfpica entre parentesis; *** partfculas de protefna - t =0 para la suspension
El estudio de estabilidad preliminar del interferon omega en SAIB no tratado (lote n.° TD1030507, valor de peroxido - 71,4 ppm) duro mas de 2 semanas. Los resultados indicaron que hasta el 8,31 % del interferon omega se oxido en dos semanas, que corresponde a un aumento del 5,51 % con respecto a las partfculas (oxidacion del 2,8 % a t=0).
15 Vease la Tabla 4, Figura 1. Adicionalmente, ocurrio un pequeno aumento en el porcentaje de la forma desamidada (+ 0,83 %) de interferon omega y el dfmero (+ 0,58 %). El alto nivel de oxidacion puede atribuirse al alto contenido de peroxido de SAIB.
5
10
15
20
25
Ejemplo 2 (Referencia - no es parte de la invencion)
Estudios IIa y IIb: Estabilidad de SAIB (lote n.° TD1030507) tratado con alumina neutra con calentamiento o alumina neutra en presencia de etanol durante 4 semanas
Tratamiento de SAIB con alumina neutra con calentamiento
El SAIB se calento a 75 °C. Se anadio alumina (15 % p/p) al SAIB calentado. La mezcla se agito durante 40 minutos y se filtro a traves de un filtro de 5,0 Hm El TSAIB tratado se recogio despues, se muestreo para el ensayo de
peroxido y se uso para la preparacion de la suspension para el ensayo de estabilidad.
Tratamiento de SAIB con alumina neutra en presencia de etanol
El SAIB se mezclo con 15 % de etanol absoluto para reducir la viscosidad. Se anadio alumina basica (15 % p/p) al SAIB que contenfa etanol. La mezcla resultante se agito durante 1 hora y se filtro a traves de un filtro de 0,2 Hm. El SAIB filtrado se puso durante una noche al vacfo a 60 °C para retirar el etanol. Este SAIB tratado despues se recogio, se muestreo para el ensayo de peroxido y se uso para la preparacion de la suspension para el ensayo de estabilidad.
Tabla 5. Estabilidad del interferon omega en SAIB tratado con alumina (lote n.°: 1030507) - Estudios IIa y IIb
SAIB tratado con alumina neutra por calentamiento - Estudio IIa
Analisis por HPLC-FI (n=3)**
Inicial (t=0) (partfculas de protefna)
Inicial (t = 0) AR 48570 2 semanas AR 48572 1 mes AR 48565
Ensayo (%) % Pureza omega-IFN % Oxidado % Desamidado % Desconocido
NA 89,08 (0,56) 1,72 (0,12) 1,49 (0,01) 7,70 (0,45) 1,68 (0,01) 87,56 (0,47) 3.45 (0,06) 1.46 (0,03) 7,52 (0,45) 1,70 (0,00) 83,90 (0,15) 6,85(0,14) 1,84 (0,03) 7,41 (0,01) 1,72 (0,01) 82,97 (0,50) 7,39 (0,21) 2,42 (0,05) 7,22 (0,46)
Analisis por SEC (n=3)**
Inicial (t=0) (partfculas de protefna)
Inicial (t=0) AR 48570 2 semanas AR 48572 1 mes AR 48565
% Monomero % Dfmero Desconocido
100,00 (0,00) trazas 0,00 100,00 (0,00) 0,00 0,00 99,89 (0,01) 0,11 (0,01) 0,00 99,50 (0,02) 0,50 (0,02) 0,00
SAIB tratado con alumina neutra por usando etanol - Estudio IIb
Analisis por HPLC-FI (n=3)**
Inicial (t=0) (partfculas de Inicial (t=0) 2 semanas 1 mes
protefna) AR 48570 AR 48572 AR 48565
Ensayo (%)
NA 1,66 (0,02) 1,70 (0,01) 1,70 (0,00)
% Pureza omega-IFN
89,08 ,(0,56) 88,12 (0,49) 83,76 (0,09) 82,65 (0,19)
% Oxidado
1,72 (0,12) 3,08 (0,07) 6,98 (0,12) 7,42 (0,10)
% Desamidado
1,49 (0,01) 1,47 (0,01) 1,88 (0,02) 2,45 (0,09)
% Desconocido
7,70 (0,45) 7,32 (0,48) 7,38 (0,02) 7,48 (0,05)
Analisis por SEC (n=3)**
Inicial (t=0) (partfculas de protefna)
Inicial (t=0) AR 48570 2 semanas AR 48572 1 mes AR 48565
% Monomero % Dfmero Desconocido
100,00 (0,00) trazas 0,00 100,00 (0,00) 0,00 0,00 99,87 (0,01) 0,13 (0,01) 0,00 99,43 (0,02) 0,57 (0,02) 0,00
**desviacion tfpica entre parentesis
Se ensayo la estabilidad del interferon omega en SAIB tratado con alumina. Despues de un mes en el SAIB tratado con alumina neutra (Estudio IIa y IIb), la oxidacion del interferon omega aumento en aproximadamente un 5,7 % tanto para IIa y IIb. Esto indica que el tratamiento de la alumina de SAIB no mejoro la estabilidad del interferon omega en SAIB. Vease la Tabla 5. Ademas, este analisis se refleja tambien en el alto contenido de peroxido del SAIB tratado con alumina (66,3 y 62,9 ppm, respectivamente). El tratamiento con alumina neutra no fue eficaz para
5
10
15
20
25
30
35
disminuir el contenido de peroxido.
Ejemplo 3 (Referencia - no es parte de la invencion)
Estudio III: Estabilidad en SAIB no tratado (lote n.° TD2032663) durante 2 semanas
Tabla 6. Estabilidad del interferon omega en SAIB no tratado (lote n.°: 2032663) - Estudio III
Analisis por HPLC-FI (n=3)**
Inicial (t=0) (AR 48217) (partfculas de protefna)
Inicial (t=0) AR 49640 1 semana AR 49644 2 semanas AR 49647
Ensayo (%)
NA 1,69 (0,01) 1,70 (0,00) 1,68 (0,01)
% Pureza omega-IFN
88,98 (0,09) 88,21 (0,03) 84,95 (0,58) 83,71 (0,48)
% Oxidado
1,63 (0,04) 3,20 (0,03) 6,39 (0,05) 7,21 (0,10)
% Desamidado
1,45 (0,01) 1,66 (0,01) 1,45 (0,40) 1,84 (0,03)
% Desconocido
7,94 (0,12) 6,93 (0,04) 7,22 (0,45) 7,24 (0,45)
Analisis por SEC (n: -3)**
Inicial (t=0) (AR 48217) (partfculas de protefna)
Inicial (t=0) AR 49640 1 semana AR 49644 2 semanas AR 49647
% Monomero
99,93 (0,01) 99,83 (0,02) 99,75 (0,01) 99,51 (0,01)
% Dfmero
0,07 (0,01) 0,17 (0,02) 0,25 (0,01) 0,49 (0,01)
Desconocido
ND ND ND ND
ND = No detectado *n=6
**desviacion tfpica entre parentesis
Se ensayo de nuevo la estabilidad del interferon omega en SAIB no tratado. Los resultados de un estudio de estabilidad de dos semanas (Estudio III) de interferon omega en SAIB (lote n.° TD 2032663) son comparables con los estudios I y II. Vease la Tabla 6, Figura 4. Se encontro que la cantidad de oxidacion habfa aumentado en un 5,58 %, mientras que la desamidacion aumento en un 0,39 % y la dimerizacion aumento en un 0,42 %,
Ejemplo 4 (Referencia - no es parte de la invencion)
Estudio IV: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD2032663) con alumina basica con calentamiento o con una solucion acuosa de metionina al 10 %
Tratamiento de SAIB con alumina basica con calentamiento
El SAIB se calento a 90 °C. La alumina basica (15 % p/p) se anadio al SAIB calentado. Se usaron dos calidades diferentes de alumina - Super Basico I y Actividad Convencional Basica I. La mezcla resultante se agito durante 40 minutos. La mezcla despues se centrifugo a 4.000 rpm mientras que la temperatura se mantuvo a 75 °C. Despues de la centrifugacion, el sobrenadante se recogio y se muestreo para el analisis de peroxido.
Tratamiento de SAIB con una solucion acuosa de metionina al 10 %
Una parte del SAIB se agito vigorosamente con 4 partes de solucion acuosa de metionina al 10 % a 80 °C durante 45 minutos usando un agitador magnetico. (El agua evaporada se repuso segun fue necesario). Posteriormente, la solucion de metionina se decanto. El SAIB despues se lavo con 4 partes de agua por agitacion durante 15 minutos a 70 - 80 °C. Esta etapa de lavado se realizo tres veces. El SAIB se coloco durante una noche en un horno de vacfo a 70 °C para retirar el agua residual y, posteriormente, se muestreo para el analisis de peroxido.
Se determino que el contenido de peroxido de SAIB tratado con alumina basica o con una solucion acuosa de metionina era de 109,3 y 95,7 respectivamente (Estudios IV y V), lo que indicaba que estos enfoques no eran satisfactorios para la retirada de peroxidos. Vease la Figura 7.
5
10
15
20
25
Ejemplo 5
Estudios Via y VIb: Estabilidad de SAIB (lote n.° TD2032663) tratado con solucion acuosa de metabisulfito sodico al 5 % o no tratado durante 8 semanas
Tratamiento de SAIB con solucion acuosa de metabisulfito sodico al 5 % en presencia de hexano
El SAIB se disolvio en dos partes de hexano. La solucion resultante se trato con una solucion acuosa de metabisulfito sodico al 5 % por agitacion vigorosa. La capa acuosa se retiro y la capa de SAIB se lavo con agua. La capa de SAIB se seco con MgSO4. El hexano se retiro del SAIB por evaporacion al vacfo a 50 °C. El SAIB tratado se muestreo para el analisis de peroxido y se uso para la preparacion de la suspension para el ensayo de estabilidad.
Tabla 7. Estabilidad del interferon omega en SAIB no tratado y SAIB tratado - Estudios VIa y VIb Estabilidad de _______________________omega-IFN en SAIB no tratado (Lote: TD 2032663)_______________________
Inicial (t=0) Partfculas de protefna An Inicial (t=0) alisis por HPLC-F 1 semana (n=3)** 2 semanas 4 semanas 8 semanas
AR 48219 AR 48445 AR48441 AR 48440 AR 50132 AR 50161
Ensayo (%) % omega-IFN % Oxidado % Desamidado % Desconocido
11,45 (0,24) 88,91 (0,39) 1,90 (0,39) 2,02 (0,01) 7,17 (0,44) 1,00 (0,01) 87,29 (0,25) 3,38 (0,19) 2,15 (0,03) 7,18 (0,47) 1,00 (0,01) 83,10 (0,08) 7,86 (0,14) 2,24 (0,09) 6,80 (0,02) 1,00 (0,01) 81,62 8,54 (0,07) 2,59 (0,15) 7,25 (0,36) 0,94 (0,01) 80,17 8,94 (0,08) 3,33 (0,04) 7,55 (0,05) 0,94 (0,03) 79,35 8,86 (0,06) 4,46 (0,07) 7,33 (0,47)
Inicial (t=0) Partfculas de protefna y Inicial (t=0) Analisis por SEC ( 1 semana n=3)** 2 semanas 4 semanas 8 semanas
AR 48219 AR 48445 AR48441 AR 48440 AR 50132 AR 50161
% Monomero % Dfmero Desconocido
99,67 (0,01) 0,25 (0,01) 0,08 (0,00) 99,57 (0,02) 0,31 (0,02) 0,12 (0,01) 99,16 (0,01) 0,72 (0,01) 0,12(0,00) 98,93 1,01 (0,04) 0,06 (0,00) 99,15 0,47 (0,05) 0,38 (0,02) 97,18 2,53 (0,13) 0,30 (0,05)
Nota: El contenido de omega en la suspension era del 1,00 % y no el 1,66 % porque las partfculas contenfan 11,45 % de omega y la carga de partfculas en suspension era del 10 %.
Estabilidad de omega-IFN en SAIB tratado (Lote: TD 2032663)
Inicial (t=0) Partfculas de protefna An Inicial (t=0) alisis por HPLC-F 1 semana (n=3)** 2 semanas 4 semanas 8 semanas
AR 48219 AR 48445 AR48441 AR 48440 AR 50132 AR 50161
Ensayo (%) % omega-IFN % Oxidado % Desamidado % Desconocido
11,45 (0,24) 88,91 (0,39) 1,90 (0,39) 2,02 (0,01) 7,17 (0,44) 1,17 (0,01) 88,11 (0,35) 2,69 (0,17) 2,26 (0,04) 6,97 (0,39) 1,15 (0,00) 86,25 (0,41) 3,26 (0,07) 2,81 (0,01) 7,68 (0,37) 1,16 (0,00) 85,83 3,46 (0,09) 2,94 (0,04) 7,77 (0,38) 1,15 (0,00) 85,41 3,56 (0,05) 3,21 (0,06) 7,81 (0,45) 1,14 (0,01 84,52 4,16 (0,11) 3,64 (0,06) 7,77 (0,55)
Inicial (t=0) Partfculas de protefna y Inicial (t=0) Analisis por SEC ( 1 semana n=3)** 2 semanas 4 semanas 8 semanas
AR 48219 AR 48445 AR48441 AR 48440 AR 50132 AR 50161
% Monomero % Dfmero Desconocido
99,67 (0,01) 0,25 (0,01) 0,08 (0,00) 99,59 (0,02) 0,35 (0,02) 0,05 (0,00) 99,34 (0,02) 0,53 (0,02) 0,13 (0,01) 99,41 0,54 (0,02) 0,05 (0,01) 99,42 0,29 (0,01) 0,29 (0,01) 99,00 0,94 (0,06) 0,06 (0,01)
Nota: El contenido de omega en la suspension era del 1,17 % y no el 1,66 % porque las partfculas contenfan 11,45 % de omega y la carga de partfculas en suspension era del 10 %.
**desviacion tfpica entre parentesis
El estudio de estabilidad (Estudios VIa y VIb, Tabla 7, Figuras 5 - 7) realizado en SAIB tratado (solucion acuosa de metabisulfito sodico al 5 %) y SAIB no tratado muestra que los niveles de oxidacion se reducen a las 8 semanas, junto con la reduccion de los niveles de peroxido - 4,16 % en SAIB tratado frente a 8,86 % en SAIB no tratado, equivalente a un cambio del 2,26 % y del 6,96 %, respectivamente, a partir de valores t=0 de las partfculas de protefna. (Para todos los cambios relativos presentados en este documento, los cambios se basan en las diferencias entre los valores porcentuales, por ejemplo, oxidacion porcentual, a tn y t=0 de las partfculas a diferencia del cambio porcentual relativo del valor a t=0). La desamidacion aumento en un 2,44 % y un 1,62 % en SAIB no tratado y tratado, respectivamente. La dimerizacion aumento en un 2,28 % y un 0,59 % en el % de SAIB no tratado y tratado, respectivamente. Las cantidades de compuestos desconocidos no cambiaron significativamente con el tiempo, lo
5
10
15
20
25
30
que indica que la extension de la oxidacion, desamidacion y dimerizacion en SAIB tratado (valor de peroxido bajo de 2,6 ppm) era menor que en el material no tratado. Este tratamiento disminuyo el contenido de peroxido sustancialmente.
Tabla 8. Contenido de peroxido de SAIB
Estudio n.°
SAIB (Lote n.°) Tratamiento Valor de peroxido (ppm)* Numeros de AR
I
TD1030507 No tratado 71,4 48557
IIa
TD1030507 Tratado con alumina neutra 66,3 48568
IIb
TD1030507 Tratado con alumina neutra usando etanol 62,9 48568
III
TD2032663 No tratado 115,9 48581
IV
TD2032663 Tratado con alumina basica por calentamiento 109,3 48581
V
TD2032663 Tratado con solucion acuosa de metionina al 10 % 95,7 48446
VIa.
TD2032663 Tratado con hexano y metabisulfito sodico 2,6 49648
VIb
TD2032663 No tratado 115,9** 48581
*actividad oxidativa equivalente a peroxido de hidrogeno (n =1) **contenido de peroxido determinado durante el Estudio III
Como se muestra en la Figura 7, junto con los datos proporcionados en la Tabla 8, el tratamiento con una solucion acuosa de metabisulfito sodico fue eficaz para reducir significativamente los niveles de peroxido de 115,9 ppm a 2,6 ppm - casi 45 veces o una disminucion de 45 veces. En comparacion, el tratamiento con alumina neutra, ya sea con calor o con etanol, dio como resultado solo un cambio nominal en los niveles de peroxido - una disminucion del 7 % o 12 %, respectivamente. Ademas, el tratamiento con alumina basica con calor o metionina acuosa al 10 % solo dio como resultado un cambio nominal en los niveles de peroxido - una disminucion del 6 % o del 18 %, respectivamente.
La Figura 8 ilustra un dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba para administrar una formulacion de SAIB que actua como un vehfculo de administracion de farmaco, con un agente activo en su interior. Representado en la Figura 8 se muestra un dispositivo implantable accionado por osmoticamente por una bomba 10 que comprende un deposito impermeable 12. El deposito 12 esta dividido en dos camaras por un piston 16. La primera camara 18 esta adaptada para contener una formulacion de SAIB 19 que contiene un agente activo 20 y la segunda camara 21 esta adaptada para contener un agente de embebido de fluido. Una salida de regulacion de retrodifusion 22 esta insertada en el extremo abierto de la primera camara 18 y una membrana semipermeable 24 encierra el extremo abierto de la segunda camara 21. El piston 16 se dirige hacia el extremo abierto de la primera camara 18 mediante la presion osmotica generada por el agente de embebido de fluido en la segunda camara 21. La presion creada por el piston 16 puede forzar los contenidos en la primera camara 18 fuera de la abertura, es decir, la formulacion de SAIB 19 que comprende agentes activos 20. La velocidad de liberacion del agente activo puede estar gobernada por la velocidad de bombeo osmotica.
Debe apreciarse tambien que ciertas caracterfsticas de la invencion que, por claridad, se han descrito anteriormente en el contexto de diferentes realizaciones, tambien pueden proporcionarse en combinacion en una unica realizacion. A la inversa, diversas caracterfsticas de la invencion que, por brevedad, se describen en el contexto de una unica realizacion, pueden proporcionarse tambien por separado o en cualquier subcombinacion. Adicionalmente, las referencias a valores indicados en intervalos incluyen todos y cada uno de los valores dentro de ese intervalo, a menos que claramente se exprese de otra manera.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion que comprende:
    (i) acetato isobutirato de sacarosa;
    (ii) un disolvente farmaceuticamente aceptable; y
    (iii) peroxido;
    en la que la cantidad de peroxido en la formulacion es menor de 20 ppm.
  2. 2. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende menos de 10 ppm de peroxido.
  3. 3. La formulacion de la reivindicacion 2, que comprende menos de 5 ppm de peroxido.
  4. 4. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el disolvente farmaceuticamente aceptable comprende un disolvente seleccionado de entre N-metil pirrolidona, hexano, acetato de etilo, etanol, benzoato de bencilo y alcohol isopropflico.
  5. 5. La formulacion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la formulacion comprende ademas un farmaco.
  6. 6. La formulacion de la reivindicacion 5, en la que el farmaco se selecciona de entre peptidos, polipeptidos, protefnas, acidos nucleicos, virus, anticuerpos y moleculas pequenas susceptibles de oxidacion.
  7. 7. La formulacion de la reivindicacion 5, en la que el farmaco se selecciona de entre esteroides, AINEs, factores de crecimiento, hormonas, agentes antitumorales, antibioticos, analgesicos, anestesicos locales, agentes antivirales, antipsicoticos, anticoagulantes y oligonucleotidos para terapia genica.
  8. 8. Un dispositivo medico de administracion que comprende la formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.
  9. 9. El dispositivo medico de administracion de la reivindicacion 8, que esta en forma de un estent de elucion de farmaco, un cateter o un dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba.
ES15181255.9T 2005-07-26 2006-07-25 Eliminación de peróxido de un vehículo de administración de fármaco Active ES2632496T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70254605P 2005-07-26 2005-07-26
US702546P 2005-07-26
US11/492,153 US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2006-07-24 Peroxide removal from drug delivery vehicle
US492153 2006-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2632496T3 true ES2632496T3 (es) 2017-09-13

Family

ID=37695158

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14178214.4T Active ES2554468T3 (es) 2005-07-26 2006-07-25 Eliminación de peróxido de un vehículo de administración de fármaco
ES15181255.9T Active ES2632496T3 (es) 2005-07-26 2006-07-25 Eliminación de peróxido de un vehículo de administración de fármaco

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14178214.4T Active ES2554468T3 (es) 2005-07-26 2006-07-25 Eliminación de peróxido de un vehículo de administración de fármaco

Country Status (19)

Country Link
US (5) US20070027105A1 (es)
EP (4) EP1917035B1 (es)
JP (1) JP2009502930A (es)
KR (1) KR20080059149A (es)
AU (1) AU2006275987A1 (es)
BR (1) BRPI0614156A2 (es)
CA (1) CA2615688A1 (es)
CY (2) CY1117052T1 (es)
DK (2) DK2977061T3 (es)
EA (1) EA200800415A1 (es)
ES (2) ES2554468T3 (es)
HU (1) HUE027925T2 (es)
IL (1) IL188991A0 (es)
LT (1) LT2977061T (es)
MX (1) MX2008001129A (es)
PL (2) PL2810658T3 (es)
PT (2) PT2977061T (es)
SI (2) SI2977061T1 (es)
WO (1) WO2007016093A2 (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY125870A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
WO2003105803A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Alza Corporation Osmotic delivery system with early zero order push power engine comprising an osmotic agent dispersed in the fluid vehicle
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
US7731947B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
DE602004012081T2 (de) * 2003-03-31 2009-03-19 Intarcia Therapeutics, Inc., Emeryville Osmotische pumpe mit mitteln zum ableiten des innendrucks
TW200509999A (en) * 2003-03-31 2005-03-16 Alza Corp Osmotic delivery system and method for decreasing start-up times for osmotic delivery systems
AU2004287402A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Alza Corporation Osmotic pump with self-retaining, fast-start membrane plug
PL379736A1 (pl) * 2003-11-06 2006-11-13 Alza Corporation Modułowy reduktor prędkości wchłaniania do stosowania z wszczepianą pompą osmotyczną
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US7959938B2 (en) * 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
KR101106510B1 (ko) 2006-05-30 2012-01-20 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기
EP2359808B1 (en) * 2006-08-09 2013-05-22 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
WO2008133908A2 (en) * 2007-04-23 2008-11-06 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
EP2219622A1 (en) 2007-12-06 2010-08-25 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
CA2726861C (en) * 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
CN102281865B (zh) * 2008-10-15 2017-04-05 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
RU2547990C2 (ru) 2009-09-28 2015-04-10 Интарсия Терапьютикс, Инк. Быстрое достижение и/или прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物
WO2014144984A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with thixotropy and enhanced dissolution reproducibility and stability
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
RU2730996C2 (ru) 2015-06-03 2020-08-26 Интарсия Терапьютикс, Инк. Системы установки и извлечения имплантата
KR102574993B1 (ko) 2016-05-16 2023-09-06 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
US10668011B2 (en) 2016-06-30 2020-06-02 Durect Corporation Depot formulations
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
SG11201811760VA (en) 2016-07-06 2019-01-30 Durect Corp Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
EA201990127A1 (ru) 2016-12-30 2020-08-18 Дьюрект Корпорейшн Депо-препарат
JP7286542B2 (ja) 2017-01-03 2023-06-05 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法
MX2019010651A (es) 2017-03-08 2020-01-13 Intarcia Therapeutics Inc Aparato y métodos para administración de un compuesto nauseogénico desde un dispositivo de administración de fármacos.
US11273105B2 (en) * 2017-06-16 2022-03-15 Sorse Technology Corporation Method for preparing solid forms of plant extract
AR116632A1 (es) 2018-10-11 2021-05-26 Intarcia Therapeutics Inc Polipéptidos análogos de la amilina humana y sus métodos de uso
CN115666621A (zh) 2020-01-13 2023-01-31 度勒科特公司 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法
CA3203561A1 (en) 2021-01-12 2022-07-21 Adrian Neil Verity Sustained release drug delivery systems and related methods

Family Cites Families (252)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2931802A (en) 1958-04-30 1960-04-05 Eastman Kodak Co Mixed esters of glucose and sucrose
US3215137A (en) 1960-08-03 1965-11-02 Kendall & Co Immobilizing bandage and method of application
GB1088992A (en) 1963-09-19 1967-10-25 Squibb & Sons Inc Protective dressings
US3346381A (en) * 1964-07-30 1967-10-10 Rca Corp Electrostatic recording element
US3473949A (en) * 1966-05-09 1969-10-21 Gen Motors Corp Method of forming acrylic resin surface coatings
US3755466A (en) * 1968-11-04 1973-08-28 Marathon Oil Co Selective decomposition of hydroperoxides in the presence of polymeric peroxides and recovery of the polymeric peroxides
US4069251A (en) 1969-02-08 1978-01-17 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler Continuous process for the manufacture of methionine
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US3743398A (en) 1971-03-22 1973-07-03 Eastman Kodak Co Motion picture projector
US3763018A (en) * 1971-04-01 1973-10-02 Basf Ag Prevention of fouling in hydrocarbon separation
NO139560C (no) 1972-04-29 1979-04-04 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater
US3797492A (en) * 1972-12-27 1974-03-19 Alza Corp Device for dispensing product with directional guidance member
DE2451841A1 (de) 1973-11-01 1975-05-07 Wellcome Found Biologisch aktive amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US3962162A (en) * 1974-02-19 1976-06-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Rigidly bonded green ceramics and processes
DE2438352A1 (de) 1974-08-09 1976-02-26 Hoechst Ag Peptidcyclopropylamide mit lh-rh/fshrh-wirkung
DE2438350C3 (de) 1974-08-09 1979-06-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US3987790A (en) * 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
US4305927A (en) * 1979-02-05 1981-12-15 Alza Corporation Method for the management of intraocular pressure
JPS55154991A (en) 1979-05-23 1980-12-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Beta-d-fructopyranoside derivative
NZ194405A (en) 1979-08-02 1982-05-25 Dut Pty Ltd Producing liquid hydrocarbon streams by hydrogenation of fossil-based feedstock
US4692147A (en) 1980-04-02 1987-09-08 Medtronic, Inc. Drug administration device
US4304767A (en) 1980-05-15 1981-12-08 Sri International Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4562024A (en) 1982-07-06 1985-12-31 Sterling Drug Inc. Process for preparing granulate containing poorly compressible medicinally active matter
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
DE3716302C2 (de) 1987-05-15 1996-02-01 Henkel Kgaa Verbesserte resorbierbare Knochenwachse und ihre Verwendung
US4906474A (en) 1983-03-22 1990-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
JPS59210024A (ja) 1983-05-13 1984-11-28 Taiyo Kagaku Kk トコフエロ−ル乳化物
US4725442A (en) 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4622219A (en) 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
US4891225A (en) 1984-05-21 1990-01-02 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
US4630019A (en) 1984-09-28 1986-12-16 Westinghouse Electric Corp. Molded case circuit breaker with calibration adjusting means for a bimetal
US4725852A (en) 1985-05-09 1988-02-16 Burlington Industries, Inc. Random artificially perturbed liquid apparatus and method
JPS61260860A (ja) * 1985-05-15 1986-11-19 T Hasegawa Co Ltd 酸性飲料に配合するための乳化組成物
JPS62419A (ja) 1985-06-26 1987-01-06 Shiseido Co Ltd 脂溶性ビタミン含有水溶性剤
US4865845A (en) * 1986-03-21 1989-09-12 Alza Corporation Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices
US4780320A (en) 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
JPH0657722B2 (ja) 1986-05-27 1994-08-03 三菱化成株式会社 水溶性ポリマ−組成物
DE3750145T2 (de) 1986-06-10 1994-11-03 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein.
DE3620685A1 (de) 1986-06-20 1987-12-23 Henkel Kgaa Neue mittel zur abdeckung unverletzter und/oder verletzter bereiche menschlicher oder tierischer haut
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
IT1198449B (it) 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5091171B2 (en) 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids and their therapeutic use
US5391381A (en) 1987-06-25 1995-02-21 Alza Corporation Dispenser capable of delivering plurality of drug units
US4874388A (en) * 1987-06-25 1989-10-17 Alza Corporation Multi-layer delivery system
US4795641A (en) 1987-08-20 1989-01-03 Eastman Kodak Company Polymer blends having reverse phase morphology for controlled delivery of bioactive agents
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH0296516A (ja) 1988-09-29 1990-04-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 粒剤およびその製造方法
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US4987893A (en) 1988-10-12 1991-01-29 Rochal Industries, Inc. Conformable bandage and coating material
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5110596A (en) * 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5059423A (en) * 1988-12-13 1991-10-22 Alza Corporation Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation
US5324520A (en) 1988-12-19 1994-06-28 Vipont Pharmaceutical, Inc. Intragingival delivery systems for treatment of periodontal disease
US5219572A (en) * 1989-03-17 1993-06-15 Pitman-Moore, Inc. Controlled release delivery device for macromolecular proteins
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5188837A (en) 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
ATE164080T1 (de) 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
IT1240643B (it) 1990-05-11 1993-12-17 Mediolanum Farmaceutici Spa Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano
US5110685A (en) 1990-05-18 1992-05-05 Exxon Chemical Patents, Inc. Low friction, abrasion resistant polymer coating
US5234693A (en) * 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234692A (en) * 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5149543A (en) 1990-10-05 1992-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Ionically cross-linked polymeric microcapsules
US5151093A (en) * 1990-10-29 1992-09-29 Alza Corporation Osmotically driven syringe with programmable agent delivery
GB9027422D0 (en) * 1990-12-18 1991-02-06 Scras Osmotically driven infusion device
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
EP0539559A1 (en) 1991-04-03 1993-05-05 Eastman Kodak Company HIGH DURABILITY MASK FOR DRY ETCHING OF GaAs
US5137727A (en) * 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
US5221698A (en) 1991-06-27 1993-06-22 The Regents Of The University Of Michigan Bioactive composition
JP3313124B2 (ja) 1991-07-31 2002-08-12 森下仁丹株式会社 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
CA2103163C (en) 1991-08-26 1998-10-20 Mou-Ying Fu Lu Compositions and methods for the sublingual or buccal administration of therapeutic agents
US5487898A (en) 1991-08-26 1996-01-30 Abbott Laboratories Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents
US5288214A (en) * 1991-09-30 1994-02-22 Toshio Fukuda Micropump
IL103275A0 (en) 1991-10-01 1993-02-21 Lilly Co Eli Injectable extended release formulations and methods
YU87892A (sh) 1991-10-01 1995-12-04 Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu
AU2605592A (en) 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
DE69230040T2 (de) 1991-10-21 2000-01-05 Peptech Ltd Biokompatibles implantat für die zeitliche abstimmung der ovulation von stuten
DE4137649C2 (de) * 1991-11-15 1997-11-20 Gerhard Dingler Bauelement
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
DK0615438T3 (da) 1991-12-05 1996-11-11 Mallinckrodt Veterinary Inc En carbohydratglasmatrix til langvarig frigivelse af et terapeutisk middel
CA2125483A1 (en) 1991-12-11 1993-06-24 Mary Ann Hunter Cetylpyridinium chloride and domiphen bromide in organic solvent
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5192743A (en) 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
US5456679A (en) 1992-02-18 1995-10-10 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5308348A (en) * 1992-02-18 1994-05-03 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
WO1993019739A1 (en) 1992-03-30 1993-10-14 Alza Corporation Viscous suspensions of controlled-release drug particles
DK0659073T3 (da) 1992-09-10 2002-03-11 Childrens Medical Center Bionedbrydelige polymermatrixer med vedvarerende afgivelse af lokalanæstetika
DK0678018T3 (da) 1993-01-06 2003-04-28 Kinerton Ltd Ion molekylærkonjugater af bionedbrydelige polyestere og bioaktive polypeptider
US5340572A (en) 1993-02-08 1994-08-23 Insite Vision Incorporated Alkaline ophthalmic suspensions
US5368588A (en) * 1993-02-26 1994-11-29 Bettinger; David S. Parenteral fluid medication reservoir pump
ES2122261T3 (es) 1993-03-17 1998-12-16 Minnesota Mining & Mfg Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester.
ES2107203T3 (es) 1993-03-17 1997-11-16 Minnesota Mining & Mfg Una formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un diol-diacido.
DK44193D0 (da) 1993-04-20 1993-04-20 Euromed I S Saarforbinding og klaebemiddel til en saarforbinding eller lignende
US5639477A (en) * 1993-06-23 1997-06-17 Alza Corporation Ruminal drug delivery device
US5370864A (en) 1993-06-29 1994-12-06 The Procter & Gamble Company Breath protection microcapsules
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
US5442033A (en) 1993-07-20 1995-08-15 Ethicon, Inc. Liquid copolymers of epsilon-caprolactone and lactide
JP3257750B2 (ja) 1993-07-20 2002-02-18 エチコン・インコーポレーテツド ε−カプロラクトンおよびラクチドの液状コポリマー
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5505922A (en) 1993-08-13 1996-04-09 University Of Maryland At Baltimore Anesthetic pharmaceutical combination
JPH0753356A (ja) 1993-08-16 1995-02-28 Morishita Jintan Kk 酸化され易い油性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製造方法
JPH07112940A (ja) 1993-08-26 1995-05-02 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性非経口投与製剤およびその製造方法
US5578137A (en) 1993-08-31 1996-11-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Azeotropic or azeotrope-like compositions including 1,1,1,2,3,4,4,5,5,5-decafluoropentane
AU5895994A (en) 1993-10-04 1995-05-01 Mark Chasin Controlled release microspheres
JPH07115901A (ja) 1993-10-28 1995-05-09 Fuji Bibaretsuji:Kk ドコサヘキサエン酸高含有乳化組成物及び飲料
JPH09507233A (ja) 1993-12-29 1997-07-22 マトリクス ファーマスーティカル，インコーポレイティド 細胞増殖性疾患に罹る宿主の治療方法及び治療のための組成物
US5697975A (en) * 1994-02-09 1997-12-16 The University Of Iowa Research Foundation Human cerebral cortex neural prosthetic for tinnitus
JP4259610B2 (ja) 1994-04-08 2009-04-30 キューエルティー・ユーエスエイ・インコーポレーテッド 液体デリバリー組成物
US5633000A (en) 1994-06-23 1997-05-27 Axxia Technologies Subcutaneous implant
NL9401150A (nl) * 1994-07-12 1996-02-01 Nederland Ptt Werkwijze voor het aan een ontvangzijde aanbieden van een van een zendzijde afkomstig eerste aantal videosignalen, alsmede systeem, alsmede zender, alsmede netwerk, en alsmede ontvanger.
CA2200490C (en) 1994-09-23 2007-01-09 Chiroscience Limited Racemisation and asymmetric transformation processes used in the manufacture of levobupivacaine and analogues thereof
US5599852A (en) 1994-10-18 1997-02-04 Ethicon, Inc. Injectable microdispersions for soft tissue repair and augmentation
US5777124A (en) 1994-10-25 1998-07-07 Chiroscience Limited Process for preparing levobupivacaine and analogues thereof
CA2200355C (en) 1994-10-25 2007-03-06 Marianne Langston Crystallisation of levobupivacaine and analogues thereof
EP0788351B1 (en) * 1994-11-10 2003-02-05 The University of Kentucky Research Foundation Implantable refillable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US6384227B2 (en) 1995-01-18 2002-05-07 Darwin Discovery Ltd. Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents
GB9501071D0 (en) 1995-01-18 1995-03-08 Chiroscience Ltd Racemisation
DE19520237A1 (de) 1995-06-02 1996-12-05 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, enthaltend Oligomere oder Polymere von alpha-Hydroxycarbonsäuren
US5747058A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
EP1006935B1 (en) 1995-06-07 2005-01-26 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US7833543B2 (en) 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5968542A (en) 1995-06-07 1999-10-19 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system as a device
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
MX9700850A (es) 1995-06-09 1997-09-30 Euro Celtique Sa Formulaciones y metodos para proporcionar anestesia local prolongada.
US5736152A (en) 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
NZ331186A (en) 1996-02-02 2000-04-28 Alza Corp Osmotically driven sustained delivery drug delivery capsule
US6156331A (en) * 1996-02-02 2000-12-05 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6261584B1 (en) * 1996-02-02 2001-07-17 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6132420A (en) * 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
US6395292B2 (en) * 1996-02-02 2002-05-28 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
US5976109A (en) * 1996-04-30 1999-11-02 Medtronic, Inc. Apparatus for drug infusion implanted within a living body
CA2260750C (en) 1996-06-24 2004-11-09 Euro-Celtique, S.A. Methods for providing safe local anesthesia
MX9801835A (es) 1996-07-08 1998-08-30 Mendell Co Inc Edward Matriz de liberacion sostenida para medicamentos insolubles de dosis altas.
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
US6046187A (en) 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5801012A (en) 1996-09-17 1998-09-01 Northwestern University Methods and compositions for generating angiostatin
US5747051A (en) 1996-09-27 1998-05-05 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing an amide of a hydroxy fatty acid and a retinoid
US6479074B2 (en) 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6572880B2 (en) 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
JP4642946B2 (ja) * 1996-12-20 2011-03-02 アルザ コーポレイション ゲル組成物および方法
US6203813B1 (en) 1997-01-13 2001-03-20 Lance L. Gooberman Pharmaceutical delivery device and method of preparation therefor
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
ZA981610B (en) * 1997-03-24 1999-08-26 Alza Corp Self adjustable exit port.
US5874388A (en) * 1997-04-02 1999-02-23 Dow Corning Corporation Lubricant composition for disc brake caliper pin and a disc brake asembly containing the lubricant
DE19714765A1 (de) 1997-04-10 1998-10-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von niedermolekularen, oligomeren Estern von alpha-Hydroxysäuren und/oder aromatischen o-Hydroxysäuren in kosmetischen Formulierungen
US5919473A (en) 1997-05-12 1999-07-06 Elkhoury; George F. Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6051558A (en) 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
MY125870A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
DE69839355T2 (de) 1997-07-29 2009-06-04 Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth Ophthalmische Zusammensetzungen enthaltend Galaktomannanpolymere und Borat
KR100695588B1 (ko) 1997-11-19 2007-03-14 다윈 디스커버리 리미티드 마취용 제형물
AU1623099A (en) * 1997-12-22 1999-07-12 Alza Corporation Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices
WO1999033446A1 (en) * 1997-12-29 1999-07-08 Alza Corporation Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
KR100568917B1 (ko) * 1997-12-30 2006-04-07 알자 코포레이션 멤브레인 플러그를 갖는 익제 전달장치
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
SK20012000A3 (sk) 1998-06-29 2001-08-06 Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc Transdermálny prostriedok na zmiernenie bolesti
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
US6248112B1 (en) 1998-09-30 2001-06-19 C. R. Bard, Inc. Implant delivery system
JP2002531518A (ja) 1998-12-04 2002-09-24 プロヴァリス・ユーケー・リミテッド インスリン含有医薬組成物
DE19858891A1 (de) 1998-12-19 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Verbesserte Knochensiegel
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
CA2361424C (en) 1999-02-08 2009-04-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US6541021B1 (en) 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6291013B1 (en) 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
US20030059376A1 (en) * 1999-06-04 2003-03-27 Libbey Miles A. Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
AU5025300A (en) 1999-06-18 2001-01-09 Southern Biosystems, Inc. Compositions for controlled release of the hormone gnrh and its analogs
US6283948B1 (en) 1999-07-13 2001-09-04 Ethicon, Inc. Trocar obturator having grooved passageway
CZ20021186A3 (cs) 1999-10-04 2002-11-13 Chiron Corporation Farmaceutické prostředky obsahující stabilizovaný kapalný polypeptid
US6436091B1 (en) 1999-11-16 2002-08-20 Microsolutions, Inc. Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent
WO2001042520A1 (en) 1999-12-13 2001-06-14 Pacmin Investments Limited Method of high-temperature digesting titanium containing material with sulfuric acid
AU2092701A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Durect Corporation Devices and methods in intracerebrospinal delivery of morphine-6-glucuronide
ES2248156T3 (es) * 1999-12-21 2006-03-16 Alza Corporation Valvula para dispositivos osmoticos.
US6283949B1 (en) * 1999-12-27 2001-09-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Refillable implantable drug delivery pump
AU2001900A (en) 1999-12-29 2001-07-16 Progen S.R.L. Biocompatible hydrogel and method of its production
ATE355824T1 (de) 2000-01-11 2007-03-15 Roland Bodmeier Kit zur implantation enthaltend eine trägerphase und ein lösungsmittel
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
DK1398038T4 (da) 2000-02-08 2011-03-28 Allergan Inc Lægemidler med botulinustoxin
BR0002246A (pt) 2000-04-06 2003-04-15 Cristalia Prod Quimicos Farm Processo de obtenção dos enantiÈmeros da bupivacaìna racêmica, processo de obtenção de composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna: composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis e utilização das composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis
US20010042590A1 (en) * 2000-04-17 2001-11-22 Neuburger Carl D. Method and device for making a magnetically mountable substrate construction form a selected substrate
US6992065B2 (en) 2000-04-19 2006-01-31 Genentech, Inc. Sustained release formulations
US20050042194A1 (en) 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
US6495534B2 (en) 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
WO2002010436A2 (en) 2000-07-28 2002-02-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Prognostic classification of breast cancer
FR2814308B1 (fr) 2000-09-15 2003-03-14 France Telecom Procede de gestion de l'usage d'une ligne de telecommunication et systeme de mise en oeuvre
AU2001296770A1 (en) 2000-10-06 2002-04-15 Durect Corporation Devices and methods for management of inflammation
AU2738302A (en) 2000-10-30 2002-05-15 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
EP1335704A2 (en) 2000-11-16 2003-08-20 Durect Corporation Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholesterol lowering agent
JP4248236B2 (ja) 2000-11-29 2009-04-02 デュレクト コーポレイション 薬物送達装置からの送達を制御するための装置および方法
US20030152637A1 (en) 2001-01-25 2003-08-14 Mark Chasin Local anesthetic, and method of use
ATE427760T1 (de) 2001-02-23 2009-04-15 Genentech Inc Erodierbare polymere zur injektion
DE10109861A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
JP4460892B2 (ja) 2001-06-21 2010-05-12 ジェネンテック インコーポレイテッド 徐放性組成物
US20040142902A1 (en) 2001-11-08 2004-07-22 Struijker- Boudier Harry A.J. Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholosterol lowering agent
EP1446101B1 (en) * 2001-11-14 2011-03-23 Durect Corporation Catheter injectable depot compositions and uses thereof
DE60239952D1 (de) 2001-11-14 2011-06-16 Durect Corp Injizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung
GB2386066A (en) 2002-02-28 2003-09-10 Norbrook Lab Ltd Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising a salicylanilide, a further anti-parasitic compound & a polymeric species
WO2003087335A2 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Medimmune Vaccines, Inc. Preservation of bioactive materials by spray drying
FR2838349B1 (fr) 2002-04-15 2004-06-25 Laurence Paris Compositions liquides pour capsules molle a liberation prolongee et leur procede de fabrication
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SI2561860T1 (en) 2002-05-31 2018-05-31 Titan Pharmaceuticals, Inc. An implantable polymeric device for prolonged release of buprenorphine
US20040109893A1 (en) 2002-06-25 2004-06-10 Guohua Chen Sustained release dosage forms of anesthetics for pain management
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
JP4417039B2 (ja) 2002-06-28 2010-02-17 太陽化学株式会社 水中油滴型乳化組成物
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2004011032A1 (ja) 2002-07-26 2004-02-05 Mikasa Seiyaku Co., Ltd. 外用剤
AU2002359397B2 (en) 2002-07-31 2009-01-29 Durect Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
TW575722B (en) 2002-09-02 2004-02-11 Hannstar Display Corp Planar light source device and liquid crystal display
CN1703198A (zh) 2002-10-25 2005-11-30 辉瑞产品公司 呈混悬剂形式的芳基杂环活性物质的贮库制剂
RU2310450C2 (ru) 2002-10-25 2007-11-20 Пфайзер Продактс Инк. Новые депо-препараты для инъекций
RU2355385C2 (ru) 2002-11-06 2009-05-20 Алза Корпорейшн Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
MXPA05006604A (es) * 2002-12-19 2006-05-25 Alza Corp Geles de una sola fase, no acuosos, estables, y formulaciones de los mismos para el suministro desde un aparato implantable.
DE10312346A1 (de) 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
CN1767815A (zh) * 2003-03-31 2006-05-03 阿尔萨公司 非水单相载体和使用这类载体的制剂
US8383158B2 (en) 2003-04-15 2013-02-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
DE10322469A1 (de) 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
AU2004287402A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Alza Corporation Osmotic pump with self-retaining, fast-start membrane plug
US20050106304A1 (en) 2003-11-14 2005-05-19 Cook Phillip M. Sucrose acetate isobutyrate formulation
WO2005048742A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Eastman Chemical Company Sucrose acetate isobutyrate formulation
US20050281879A1 (en) 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050118206A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
US20050106214A1 (en) 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20040224019A1 (en) 2004-03-03 2004-11-11 Adi Shefer Oral controlled release system for targeted drug delivery into the cell and its nucleus for gene therapy, DNA vaccination, and administration of gene based drugs
US20050232876A1 (en) 2004-04-19 2005-10-20 Robin Lynn Minga Skin care compositions
US20080023261A1 (en) 2004-05-14 2008-01-31 Yanmar Co., Ltd. Noise Proof Structure of Cabin
US20050266087A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
AU2005287175B2 (en) 2004-09-17 2011-12-01 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing preferably a sugar ester such as SAIB
US7655254B2 (en) 2005-02-03 2010-02-02 Intarcia Therapeutics, Inc. Implantable device for continuous delivery of interferon
WO2006083950A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Method for reducing the level of peroxides in bopcompatible polymer preparations
JP4531582B2 (ja) 2005-02-10 2010-08-25 アルパイン株式会社 地図更新処理用データ作成方法、地図更新方法及び装置
JP4501076B2 (ja) 2006-01-06 2010-07-14 ソニー株式会社 携帯無線通信端末
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8337883B2 (en) 2006-11-03 2012-12-25 Durect Corporation Transdermal delivery systems
EP2167039B1 (en) 2007-05-18 2016-09-28 Durect Corporation Improved depot formulations
EP2219622A1 (en) 2007-12-06 2010-08-25 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
SE531980C2 (sv) 2008-01-17 2009-09-22 Avtech Sweden Ab Flygstyrningsförfarande samt datorprogram och datorprogramprodukt för att genomföra förfarandet
US20140308352A1 (en) 2013-03-11 2014-10-16 Zogenix Inc. Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material
WO2014144984A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with thixotropy and enhanced dissolution reproducibility and stability
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物

Also Published As

Publication number Publication date
DK2810658T3 (en) 2015-12-14
WO2007016093A3 (en) 2007-08-02
WO2007016093A2 (en) 2007-02-08
PT2810658E (pt) 2015-10-30
SI2977061T1 (sl) 2017-08-31
PL2977061T3 (pl) 2017-09-29
US20220023424A1 (en) 2022-01-27
EA200800415A1 (ru) 2008-08-29
EP1917035A2 (en) 2008-05-07
EP1917035B1 (en) 2014-11-05
KR20080059149A (ko) 2008-06-26
MX2008001129A (es) 2008-03-13
JP2009502930A (ja) 2009-01-29
IL188991A0 (en) 2008-08-07
US20190365900A1 (en) 2019-12-05
AU2006275987A1 (en) 2007-02-08
PT2977061T (pt) 2017-07-19
US20070027105A1 (en) 2007-02-01
EP2810658A1 (en) 2014-12-10
ES2554468T3 (es) 2015-12-21
LT2977061T (lt) 2017-09-11
BRPI0614156A2 (pt) 2012-01-24
CY1117052T1 (el) 2017-04-05
CY1119562T1 (el) 2018-03-07
EP2977061A1 (en) 2016-01-27
US11083796B2 (en) 2021-08-10
DK2977061T3 (da) 2017-08-07
EP2810658B1 (en) 2015-09-09
US20120330005A1 (en) 2012-12-27
SI2810658T1 (sl) 2015-12-31
HUE027925T2 (en) 2016-11-28
EP3202422A1 (en) 2017-08-09
HK1221633A1 (en) 2017-06-09
HK1201185A1 (en) 2015-08-28
EP2977061B1 (en) 2017-04-26
PL2810658T3 (pl) 2016-04-29
CA2615688A1 (en) 2007-02-08
US20160361420A1 (en) 2016-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2632496T3 (es) Eliminación de peróxido de un vehículo de administración de fármaco
ES2309768T3 (es) Una formulacion que contiene una biomolecula en forma de suspension de una estabilidad aumentada y administrable a traves de un dispositivo de liberacion implantable.
ES2970863T3 (es) Métodos para producir formulaciones de glucagón terapéuticas estables en disolventes polares apróticos
PT1986612E (pt) Composição estável de glucocerebrosidase
ES2368758T3 (es) Formulación de argatroban que incluye un ácido como solubilizante.
AU2017225236B2 (en) A lyophilised pharmaceutical formulation and its use
WO2009150278A1 (es) Una composición farmacéutica de melfalano
ES2231241T3 (es) Ciclodextrinas sustituidas con grupos fluoroalquilos, su preparacion y su utilizacion.
ES3036480T3 (en) Novel dutogliptin formulations and their preparation
HK40081665A (en) Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
WO2023209731A1 (en) Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation
BR112018005800B1 (pt) Método para estavelmente formular um peptídeo glucagon
HK1221633B (en) Peroxide removal from drug delivery vehicle
BR122025015489A2 (pt) Métodos para produzir formulações terapêuticas estáveis em solventes apolares apróticos
HK1201185B (en) Peroxide removal from drug delivery vehicle
CN101247835A (zh) 将过氧化物从药物递送载体中除去的方法
WO2016120824A1 (es) Una composición farmacéutica soluble en agua que comprende, al menos, una sustancia terapéuticamente activa y, al menos, una sustancia con capacidad para formar micelas