BRPI0614156A2 - veìculo de dispensação de droga, método para tratar uma formulação de isobutirato de acetato de sacarose, e, formulação de isobutirato de acetato de sacarose - Google Patents

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Michael A Desjardin
John Patrick Carr
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Abstract

VEìCULO DE DISPENSAçãO DE DROGA, MéTODO PARA TRATAR UMA FORMULAçãO DE ISOBUTIRATO DE ACETATO DE SACAROSE, E, FORMULAçãO DE ISOBUTIRATO DE ACETATO DE SACAROSE. A presente invenção refere-se a métodos para diminuir os níveis de peróxido em formulações de isobutirato de acetato de sacarose e a composição usada em e formada por tais métodos.

Description

"VEÍCULO DE DISPENSAÇÃO DE DROGA, MÉTODO PARA TRATAR UMA FORMULAÇÃO DE ISOBUTIRATO DE ACETATO DE SACAROSE, E, FORMULAÇÃO DE ISOBUTIRATO DE ACETATO DE SACAROSE"
REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. número de série 60/702.546, depositado em 26 de julho de 2005, e pedido U.S. número de série 11/492,153, depositado em 24 de julho de 2006, cada um dos quais é incorporado aqui em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O isobutirato de acetato de sacarose ("SAIB") é um líquido hidrofóbico com limitada solubilidade em água. Ele é solúvel em um grande número de solventes biocompatíveis. O SAIB tem uma propriedade incomum - ele sofre uma dramática mudança de viscosidade com pequenas adições de calor ou com a adição de solventes. É um líquido muito viscoso, tendo um viscosidade de aproximadamente 3200 poise a 37°C. O SAIB é produzido pela esterificação controlada de açúcar natural (sacarose) com anidridos acético e isobutírico. O SAIB metaboliza em sacarose, ácido acético e ácido isobutírico.
O SAIB é oralmente não-tóxico e é atualmente usAdo para estabilizar emulsões na indústria de alimentos. Em um exemplo, o SACB é comumente encontrado na indústria de bebidas, onde ele é usado como um agente de pesagem, para ajudar a estabilizar a fórmula final da bebida. Além disso, o SAIB foi informado ser útil como um excipiente de droga tipo sistema de geleificação, que permite liberação sustentada ou controlada das drogas.
Quando em solução ou em uma emulsão, o SAIB pode ser aplicado via injeção ou um spray aerossol. O SAIB é compatível com ésteres de celulose e outros polímeros que podem afetar a taxa de dispensação da substância. Em um exemplo, o SAIB é o ingrediente principal para o sistema de dispensação de droga SABER, que também consiste de um solvente farmaceuticamente aceitável. Os sistemas de dispensação de droga, incluindo os sistemas de dispensação de SAIB, são ainda confrontados por vários problemas de instabilidade de droga, visto que tais sistemas são considerados para cada vez mais longas durações de dispensação de droga. A instabilidade da droga pode°Correr via numerosos fatores, incluindo desnaturação, precipitação, oxidação, agregação e outros. Em particular, numerosos excipientes usados para facilitar a dispensação e liberação de drogas têm peróxidos ou são susceptíveis à formação de peróxidos, que podem resultar em oxidação dos ingredientes ativos na formulação. No exemplo de SAIB, a presença de peróxidos é nociva a uma droga incorporado em uma formulação de droga SAIB, visto que a droga é provável sofrer degradação oxidativa. Assim, a fim de formular qualquer formulação de droga baseada em SAIB que supra bastante de um meio-ambiente estável para facilitar a dispensação de uma droga, os níveis de peróxido devem ser reduzidos.
Não há processo conhecido para remoção de peróxidos de SAIB no momento, apesar da disponibilidade de processos para a remoção de peróxidos de outros materiais, tais como polímeros. Portanto, ainda permanece a necessidade de uma formulação de droga de SAIB tendo melhoradas propriedades para reduzir a degradação dele.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção compreende métodos de tratar formulações de isobutirato de acetato de sacarose (SAIB), a serem usadas como veículos de dispensação de droga compreendendo adicionar às formulações uma quantidade de sal de bissulfito eficaz para substancialmente remover peróxidos, o sal de bissulfito compreendendo metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, bissulfito de sódio ou bissulfito de potássio, ou misturas deles.
Em outro aspecto da presente invenção, são providos veículos de dispensação de droga, adaptados para fornecer estabilidade prolongada de uma droga que é para ser dispensada in vivo, compreendendo isobutirato de acetato de sacarose tendo níveis de peróxido substancialmente reduzidos, o veículo de dispensação de droga sendo tratado com uma quantidade de sal de bissulfito, eficaz para substancialmente reduzir os níveis de peróxido em dito veículo de dispensação de droga, o sal de bissulfito compreendendo metabissufito de sódio, metabissulfito de potássio, bissulfito de sódio ou bissulfito de potássio, ou uma combinação dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A invenção é ilustrada por meio de exemplo e não é destinada a ser limitada pelas figuras anexas.
A Figura 1 ilustra um gráfico de barras dos resultados do Estudo I - Estabilidade d ômega-interferon em SAIB não tratado.
A Figura 2 ilustra um gráfico de barras dos resultados do Estudo IIa - Estabilidade d ômega-interferon em alumina tratada com SAIB.
A Figura 3 ilustra um gráfico de barras dos resultados do Estudo IIb — Estabilidade do ômega-interferon em alumina tratada com SAIB.
A Figura 4 ilustra um gráfico de barras dos resultados do Estudo III - Estabilidade do ômega-interferon em SAIB não tratado.
A Figura 5 ilustra um gráfico de barras dos resultados do Estudo VIb - Estabilidade do ômega-interferon em SAIB não tratado.
A Figura 6 ilustra um gráfico de barras dos resultados do Estudo VIa - Estabilidade do ômega-interferon em SAIB tratado com metabissulfito de sódio.
A Figura 7 ilustra um gráfico de barras que fornece comparações de oxidação de ômega-IFN em SAIB tratado e não tratado com metabissulfito de sódio.
A Figura 8 ilustra um dispositivo implantável acionado por bomba osmoticamente, Duros® sendo um exemplo, que facilita a dispensação in vivo de um agente ativo em um veículo SAIB.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO ILUSTRATIVAS
Em um aspecto da presente invenção, são fornecidos métodos de tratar formulações de isobutirato de acetato de sacarose (SAIB), que são para ser usadas como veículos de dispensação de droga, compreendendo adicionar uma quantidade de um sal de bissulfito eficaz para substancialmente remover peróxido das formulações, o sal de bissulfito compreendendo metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, bissulfito de sódio ou bissulfito de potássio ou uma combinação dos mesmos. Preferivelmente, o sal bissulfito é metabissulfito de sódio. Uma relação variando de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 4 (peso:volume) de SAIB:solução aquosa de sal bissulfito ("sal de bissulfito aquoso") pode ser usada. Preferivelmente, o sal bissulfito é um sal de metabissulfito. Em algumas formas de realização, o sal de bissulfito é preferivelmente metabissulfito de sódio. Preferivelmente, a relação do sal de bissulfito aquoso para SAIB é de 1:1. Em um exemplo, para purificar 1 kg de SAIB, um volume de solução de metabissulfito de sódio pode ser preparada em 1 litro e uma proporção aproximada de 1:1 de SAIB:metabissulfito de sódio aquoso foi usada. O sal de bissulfito aquoso de SAIB pode ser de cerca de 0,1% em peso para volume de água (p/v) a cerca de 50% em peso p/v; preferivelmente de cerca de 0,5% em peso a cerca de 30% em peso. Em algumas formas de realização, o sal de bissulfito é de cerca de 5% em volume de solução de água.
O método remove peróxido a um nível que é pelo menos menor do que 50% dos níveis antes do método, ou níveis de partida e, preferivelmente, menores do que 20% dos níveis de partida. Em algumas formas de realização, o peróxido é removido a menos do que 10% dos níveis de partida. Embora em algumas formas de realização o método remova peróxido a um nível que é menor do que 5% dos níveis de partida. Além disso, o método pode remover peróxido, de modo que a formulação SAIB resultante contenha peróxido em quantidades menores do que 20 ppm e, preferivelmente, menores do que 10 ppm. Em algumas formas de realização, o método remove peróxido para resultar em uma formulação SAEB contendo menos do que 5 ppm. Em algumas formas de realização, a formulação SAIB resultante deste método pode servir como um veículo de dispensação de droga, para uso com um dispositivo de dispensação médico, incluindo uma sonda de eluição de droga, um cateter ou outros implantes de dispensação de droga. Em um exemplo, a formulação SAEB pode ser carregada dentro de um dispositivo implantável acionado osmoticamente por bomba, do tipo descrito na Patente U.S. No. 6.395.292, por exemplo. Preferivelmente, o dispositivo implantável acionado osmoticamente por bomba é um dispositivo Duros® (Alza Corporation, Mountain View, Califórnia). Em outras formas de realização, a formulação SAIB pode servir como um depósito de droga para dispensação de droga.
Em algumas formas de realização, a etapa de adicionar o sal bissulfito compreende misturar uma solução do sal bissulfito com a formulação de isobutirato de acetato de sacarose. A formulação SAIB pode ainda compreender um co-solvente, que pode ser selecionado de numerosos solventes, incluindo solventes farmaceuticamente aceitáveis, p. ex., hexano, acetato de etila, etanol, benzoato de benzila, N-metil pirrolidona e isopropil álcool, entre outros. Preferivelmente, o co-solvente é hexano ou acetato de etila. Em algumas formas de realização, os métodos compreendem ainda tratar com vácuo a formulação para remover o co-solvente. Algumas formas de realização também compreendem a etapa adicional de remover o sal bissulfito da formulação. Esta etapa de remoção compreende lavar a formulação com água para remover o sal bissulfito. Nas formas de realização que incorporam a etapa de lavar, uma outra etapa de secar a formulação sobre sulfato de magnésio pode ser utilizada para remover a água. Alternativamente, cloreto de cálcio anidro, sulfato de cálcio anidro, gel de sílica ativada, pentóxido de fósforo ou secagem sob vácuo, ou uma combinação dos mesmos, podem ser usados para também remover a água. Em formas de realização alternativas, glicerina pode ser usada para lavar a formulação adicionada com bissulfito, para remover o sal bissulfito. Em seguida, a glicerina residual pode ser removida por lavagem com água e então secagem para remover água.
Em alguns aspectos da presente invenção, os métodos de substancialmente remover peróxido de uma formulação de isobutirato de acetato de sacarose (SAIB), compreendendo as etapas de adicionar o sal bissulfito aquoso, lavar a formulação e secar a formulação, são repetidos pelo menos uma vez. As etapas podem ser repetidas para reduzir mais os níveis de peróxido na formulação de SAIB.
Em outro aspecto, a presente invenção inclui um veículo de dispensação de droga compreendendo SAIB, que fornece estabilidade prolongada de uma droga que é para ser dispensado mantendo níveis substancialmente reduzidos de peróxido, o veículo de dispensação de droga sendo tratado com metabissulfito de sódio. A estabilidade prolongada compreende oxidação reduzida, desamidação, ou agregação, p. ex., dimerização da droga durante períodos prolongados de tempo e que o droga está dentro do meio-ambiente do veículo de dispensação. Preferivelmente, a estabilidade prolongada é evidenciada por melhorias significativas de níveis de oxidação, desamidação ou agregação da droga, quando o veículo de dispensação foi tratado com sal bissulfito versus veículo de dispensação não- tratado. Em algumas formas de realização, a estabilidade prolongada é caracterizada como cerca de 50% de menos oxidação, cerca de 33% de menos desamidação ou cerca de 75% de menos dimerização, em comparação com os veículos de dispensação não-tratados. A droga pode ser selecionada de qualquer material biomolecular conhecido e desejado, que possa atuar como terapêutico e outros agentes ativos terapêuticos que são susceptíveis de degradação oxidativa. Como é usada aqui, a expressão "material biomolecular" refere-se a peptídeos, polipeptídeos, proteínas, ácidos nucléicos, vírus, anticorpos, moléculas pequenas susceptíveis de oxidação e qualquer outro agente ativo naturalmente derivado, sinteticamente produzido ou recombinantemente produzido, que inclua ácido nucléico ou aminoácido. Em algumas formas de realização, por exemplo, as drogas podem ser selecionadas dentre os seguintes: um esteróide, NSAIDS, peptídeos, proteínas tais como fatores de crescimento ou hormônios, agentes anti-tumor, antibióticos, analgésicos, anestésicos locais, agentes antivirais, antipsicóticos, anticoagulantes, oligonucleotídeos para terapia genética, moléculas pequenas ativas e outros.
Como aqui usado, o termo "remover" e todas suas variações referem-se à diminuição por qualquer grau mensurável do nível de peróxido presente em uma formulação de droga. A expressão "substancialmente removendo" é usada aqui para descrever uma diminuição dramática do nível de peróxido presente em uma formulação de droga, tal como formulação SAIB. A diminuição dramática é pelo menos 50% dos níveis originais (níveis antes do tratamento) e em alguns exemplos é de 10% dos níveis originais. Em aspectos preferidos da presente invenção, "remoção substancial" descreve uma diminuição a menos do que 5% dos níveis originais.
Como aqui usada, a expressão "veículo de dispensação de droga" ou "veículo de dispensação" refere-se a uma formulação que é biocompatível e usada para transportar uma droga sem reagir com o mesmo droga. Além disso, o veículo não altera ou altera minimamente a atividade da droga. Outrossim, o veículo permite o transporte da droga in vivo e eventual dispensação da droga para um sítio biológico para efeito terapêutico.
Como aqui usada, a expressão "estabilidade prolongada" é usada para referir-se ao efeito estabilizante dos veículos de dispensação de droga da presente invenção sobre a droga transportada. A estabilidade prolongada pode ser evidenciada por melhorias significativas de oxidação, desamidação ou agregação da droga em períodos prolongados de tempo.
Exemplos
Diferentes abordagens foram investigadas para remoção de
peróxidos de SAEB, como indicado na Tabela 1. Preparação de Suspensão
Cada um dos experimentos envolveu partículas de proteína consistindo de ômega-interferon, que foram suspensas em SAIB em uma carga de partícula de 4% ou 10% em peso. As suspensões foram preparadas em uma caixa seca sob nitrogênio a 45°C. A suspensão foi misturada por 15 minutos, enquanto mantendo-se a temperatura. A mistura da suspensão foi realizada manualmente. Alíquotas das suspensões preparadas foram transferidas para limpar os frascos de vidro de topo-plissado e seladas sob nitrogênio. Cada alíquota continha pelo menos seis miligramas de proteína, para permitir o teste de estabilidade em triplicata. Estas amostras foram armazenadas em um forno a 40°C. As amostras foram retiradas em intervalos regulares (como indicado na Tabela 1) e analisadas quanto ao teor de ômega- interferon e a pureza foi avaliada usando-se HPLC de fase reversa e cromatografia de exclusão de tamanho.
Cromatografla de Exclusão de Tamanho
Cromatografia de exclusão de tamanho (SEC) foi usada para monitorar o teor de ômega-interferon e a pureza das formulações. As percentagens de monômero e dímero na formulação foram quantificadas usando-se SEC. A estabilidade de ômega-interferon foi julgada utilizando-se uma técnica cromatográfica de indicação de estabilidade, baseada em HPLC de fase reversa (rp-HPLC). Esta técnica foi usada para monitorar a oxidação, desamidação e formação de uma espécie desconhecida de ômega-interferon nas formulações. O conteúdo de peróxido do veículo foi determinado usando- se EP 2002, 2.5.5 (Método A com auto titulação). Vide Extra Pharmacopoeia, Ed. 2002. Conteúdo e ensaio de pureza de ômega-interferon por cromatografia de exclusão de tamanho (SEC). Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho de Fase Reversa
Ensaio de pureza e identidade do ômega-interferon recombinante em sistemas de suspensão por cromatografia líquida de elevado desempenho de fase reversa (rp-HPLC).
A estabilidade de ômega-interferon foi monitorada em dois diferentes lotes de SATB não-tratado (como recebido) e em SAIB tratado (remoção de peróxidos), quando o tratamento foi aplicado.
Os estudos são resumidos abaixo:
• Estudo I: Estabilidade de SAIB não tratado (lote # TD1030507) por 2 semanas
• Estudo lia: Tratamento de SAIB (lot # TD 1030507) com alumina neutra por aquecimento e estabilidade deste SAIB tratado por 4 semanas.
• Estudo IIb: Tratamento de SAIB (lot # TD 1030507) com alumina neutra, na presença de etanol, e estabilidade deste SAIB tratado por 4 semanas
• Estudo III: Estabilidade do SAIB não tratado (lot # TD 2032663) (lot # TD 1030507) por 2 semanas.
• Estudo IV: Tratamento de SAIB (lot # TD2032663) com alumina básica por aquecimento
• Estudo V: Tratamento de SAIB (lot # TD2032663) com 10% de solução de metionina aquosa por aquecimento
• Estudo Via: Tratamento de SAIB (lot # TD2032663) com 5% de solução aquosa de metabissulfito de sódio e estabilidade em SAIB tratado por 8 semanas
• Estudo VIb: Estabilidade de SAIB não tratado (lot # TD2032663) por 8 semanas
Tabela 1. Detalhes acerca dos estudos de estabilidade de ômega-interferon em SAIB
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Materiais e Equipamento
As seguintes tabelas, Tabela 2 e Tabela 3, fornecem uma lista de materiais e equipamento que podem ser utilizados para realizar os experimentos descritos abaixo.
Tabela 2. Lista de Materiais
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Tabela 3. Lista de Equipamento
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Exemplo 1
Estudo I: Estabilidade de SAIB não-tratado (lot # TD1030507) por 2 semanas
Tabela 4: Estabilidade de ômega-interferon em SADB não-tratado (lot #: 2030507) - Estudo I
<table>table see original document page 12</column></row><table>
* amostrado raspando-se as paredes do recipiente, de modo que os valores poderiam não ser representativos a massa
<table>table see original document page 12</column></row><table>
ND = Não detectado
** desvio padrão em parênteses; *** partículas de proteína -1 = 0 para suspensão.
O estudo de estabilidade preliminar de ômega-interferon em SAIB não tratado (lot # TD1030507, valor peróxido - 71,4 ppm) foi acima de 2 semanas. Os resultados indicaram que até 8,31% de ômega-interferon foram oxidados em duas semanas, o que corresponde a um aumento de 5,51% com respeito a partículas (2,8% de oxidação a t = 0). Vide Tabela 4, Figura 1. Além disso, um pequeno aumento°Correu na percentagem da forma desamidada (+ 0,83%) de ômega-interferon e de dímero (+ 0,58%). O alto nível de oxidação pode ser atribuído ao alto teor de peróxido de SAIB.
Exemplo 2
Estudo IIa e IIb: Estabilidade de SAIB (lot #TD1030507) tratado com alumina neutra com aquecimento ou alumina neutra na presença de etanol por 4 semanas
Tratamento de SAIB com alumina neutra com aquecimento SAIB foi aquecido a 75°C. Alumina (15% p/p) foi adicionada ao SAIB aquecido. A mistura foi agitada por 40 minutos e filtrada através de um filtro de 5,0 μm a 75°C. O SAIB tratado foi então coletado, amostrado quanto ao teste de peróxido e usado para preparação da suspensão para o teste de estabilidade.
Tratamento de SAIB com alumina neutra, na presença de etanol
SAIB foi misturado com 15% de etanol absoluto para reduzir a viscosidade. Alumina básica (15% p/p) foi adicionada ao SAIB contendo etanol. A mistura resultante foi agitada por 1 hora e filtrada através de um filtro de 0,2 μm. O SAEB filtrado foi colocado durante a noite sob vácuo a 60°C para remover o etanol. Este SAIB tratado foi então coletado, amostrado para teste de peróxido e usado para preparação da suspensão para o teste de estabilidade. Tabela 5. Estabilidade de ômega-interferon em SAIB tratado com alumina ((lot#: 1030507) - Estudos IIa e IIb
SAIB tratado com alumina neutra por aquecimento - Estudo IIa
<table>table see original document page 13</column></row><table> A estabilidade de ômega-interferon em alumina tratada SAIB foi testada. Após um mês em SAIB tratado com alumina neutra (Estudo IIa e IIb), a oxidação de ômega-interferon aumentou em cerca de 5,7% para tanto IIa como IIb. Isto indica que a alumina tratada de SAIB não melhorou a estabilidade de ômega-interferon em SAIB. Vide Tabela 5. Além disso, esta análise é também refletida no elevado teor de peróxido de SAIB tratado com alumina (66,3 e 62,9 ppm, respectivamente). O tratamento com alumina neutra não foi eficaz na diminuição do teor de peróxido.
Exemplo 3
Estudo ΠΙ: Estabilidade de SAIB não tratado (lote # TD2032663) por 2 semanas
Tabela 6. Estabilidade de ômega-interferon em SAIB não-tratado (lote #: 2032663) - Estudo III
<table>table see original document page 14</column></row><table>
ND = Não detectado * n = 6
** desvio padrão em parênteses
A estabilidade de ômega-interferon em SAIB não tratado foi novamente testada. Os resultados de um estudo de estabilidade de duas semanas (Estudo III) de ômega-interferon em SAIB (lot # TD 2032663) são comparáveis aos estudos I e II. Vide Tabela 6, Figura 4. O grau de oxidação foi constatada ter aumentado em 5,58%, enquanto a desamidação aumentou em 0,39% e a dimerização aumentou em 0,42%. Exemplo 4
Estudo IY e V: Tratamento de SAIB (lote #TD2032663) com alumina básica com aquecimento ou com 10% de solução de metionina aquosa
Tratamento de SAIB com alumina básica com aquecimento
SAJDB foi aquecido a 90°C. A alúmina básica (15% p/p) foi adicionada ao SAIB aquecido. Dois diferentes graus de alumina foram usados - Basic Super I e Basic Standard Activity I. A mistura resultante foi agitada por 40 minutos. A mistura foi então centrifugada a 4000 rpm, enquanto a temperatura foi mantida a 75°C. Após centrifiigação, o sobrenadante foi coletado e amostrado para análise de peróxido.
Tratamento de SAIB com solução de metionina 10% aquosa. Uma parte de SAIB foi vigorosamente agitada com 4 partes de solução de metionina 10% aquosa a 80°C por 45 minutos, empregando-se um agitador magnético (a água evaporada foi reabastecida como necessário). Em seguida, a solução de metionina foi decantada. SAIB foi então lavado com 4 partes de água por agitação por 15 minutos a 70 - 80°C. Esta etapa de lavagem foi realizada três vezes. SAIB foi colocado durante a noite em forno de vácuo a 70°C, para remover água residual e, em seguida, foi amostrado para análise de peróxido.
O teor de peróxido de SAIB tratado com alumina básica ou com solução de metionina aquosa foi determinado como sendo 109,3 e 95,7 respectivamente (Estudo IV e V), indicando que estas abordagens não tiveram sucesso na remoção de peróxidos. Vide Figura 7.
Exemplo 5
Estudo VIa e VIb: Estabilidade do SAIB (lote #TD20332663) tratado com solução 5% aquosa de metabissulfito de sódio ou não-tratada por 8 semanas
Tratamento de SAIB com solução 5% aquosa de metabissulfito de sódio, na presença de hexano
SAIB foi dissolvido em duas partes de hexano. A solução resultante foi tratada com uma solução 5% aquosa de metabissulfito de sódio por vigorosa agitação. A camada aquosa foi removida e a camada de SAIB foi lavada com água. A camada de SAIB foi secada com MgSO4 Hexano foi removido de SAIB por evaporação sob vácuo a 50°C. O SAIB tratado foi amostrado para análise de peróxido e usado para preparação da suspensão para teste de estabilidade.
Tabela 7. Estabilidade de ômega-interferon em SAIB não tratado e SADB tratado - Estudo VIa e VIb Estabilidade de ômega-IFN em SAIB não- tratado (Lot: TD 2032663)
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Nota: O teor c continham 11 / e ômega na suspensão foi de 1,00% e não 1,66%, porque as partículas 5% de ômega e a carga de partículas em suspensão estava a 10%. <table>table see original document page 16</column></row><table>
Nota: O teor de ômega na suspensão foi de 1,17% e não 1,66% porque as partículas continham 11,45% de ômega e a carga de partículas em suspensão estava a 10%. ** desvio padrão em parênteses O estudo de viabilidade (Estudo VIa e VIb, Tabela 7, Figuras 5 - 7) conduzido em SAIB tratado (solução 5% aquosa de metabissulfito de sódio) e não-tratado mostra que os níveis de oxidação são reduzidos em 8 semanas, juntamente com a redução dos níveis de peróxido - 4,16% em SATB tratado versus 8,86% em SAEB não-tratado, equivalente a uma mudança de 2,26% e 6,96%, respectivamente, de valores t = 0 das partículas de proteína (para todas as mudanças relativas informadas aqui, as mudanças são baseadas em diferenças entre os valores percentuais, p. ex., oxidação percentual, a tn e t = 0 das partículas, o oposto à mudança percentual relativa do valor em t = 0.
A desamidação aumentou em 2,44% e 1,65% em SAIB não-tratado e tratado, respectivamente. A dimerização aumento em 2,28% e0,59% em SAIB não- tratado e tratado, respectivamente. As quantidades de desconhecido não mudou significativamente durante o tempo, o que indica que a extensão da oxidação, desamidação e dimerização no SAIB tratado (baixo valor de peróxido de 2,6 ppm) foi mais baixa do que no material não-tratado. Este tratamento diminuiu o teor de peróxido substancialmente.
Tabela 8. Teor de peróxido de SAIB
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* atividade oxidativa equivalente ao peróxido de hidrogênio (n = 1)
** conteúdo de peróxido determinado durante o Estudo III
Como mostrado na Figura 7, juntamente com os dados providos na Tabela 8, o tratamento com uma solução aquosa de metabissulfito de sódio foi eficaz em significativamente reduzir os níveis de peróxido de 115,9 ppm para 2,6 ppm - quase 45 vezes de diminuição. Em comparação, o tratamento com alumina neutra, com calor ou com etanol, resultando em somente uma mudança nominal nos níveis de peróxido — uma diminuição de 7% ou 12%, respectivamente. Além disso, o tratamento com alumina básica com calor ou metionina 10% aquosa somente resultou em mudança nominal dos níveis de peróxido — uma diminuição de 6% ou 18%, respectivamente.
A Figura 8 ilustra um dispositivo implantável, acionado osmoticamente por bomba, para dispensação de uma formulação SAIB atuando como um veículo de dispensação de droga, com agente ativo. É representado na Fig. 8 um dispositivo implantável osmoticamente acionado por bomba 10, mostrado compreendendo um reservatório impermeável 12. O reservatório 12 é dividido em duas câmeras por um pistão 16. A primeira câmara 18 é adaptada para conter uma formulação de SAIB 19, contendo um agente ativo 20, e a segunda câmara 21 é adaptada para conter um agente embebimento de fluido. Uma saída reguladora de retro-difusão 22 é inserida dentro da extremidade aberta da primeira câmara 18 e uma membrana semi- permeável 24 inclui a extremidade aberta da segunda câmara 21. O pistão 16 é acionado em direção à extremidade aberta da primeira câmara 18 pela pressão osmótica gerada pelo agente embebimento de fluido da segunda câmara 21. A pressão criada pelo pistão 16 pode forçar o conteúdo da primeira câmara 18 para fora da abertura, isto é, a formulação SAIB 19 compreendendo os agentes ativos 20. A taxa de liberação do agente ativo pode ser governada pela taxa de bombeamento osmótico.
Deve ser observado que certos aspectos da invenção que são, para clareza, descritos acima no contexto das formas de realização separadas, podem também ser providos em combinação em uma única forma de realização. Contrariamente, vários aspectos da invenção que são, para clareza, descritos no contexto de uma única forma de realização, podem também ser providos separadamente ou em subcombinação. Além disso, referência a valores citados nas taxas inclui todo valor dentro daquela faixa, a menos que claramente expresso de outro modo.
A inteira descrição de cada patente, pedido de patente e publicação citados ou descritos neste documento é incorporada aqui por referência.

Claims (15)

1. Veículo de dispensação de droga para uma droga que é para ser dispensada in vivo, caracterizado pelo fato de dito veículo compreender isobutirato de acetato de sacarose (SAIB) do qual peróxido foi substancialmente removido.
2. Veículo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do peróxido estar presente em um nível a ou abaixo de 20 ppm no veículo de dispensação de droga.
3. Veículo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do peróxido estar presente em um nível a ou abaixo de 10 ppm no veículo de dispensação de droga.
4. Veículo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do peróxido estar presente em um nível a ou abaixo de 5 ppm no veículo de dispensação de droga.
5. Veículo de dispensação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de transportar uma droga.
6. Veículo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a droga é selecionada de peptídeos, polipeptídeos, proteínas, ácidos nucleicos, vírus, anticorpos e pequenas moléculas suscetíveis à oxidação.
7. Veículo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a droga é selecionada de um esteróide, NSAIDS, fatores de crescimento, hormônios, agentes antitumores, antibióticos, analgésicos, anestésicos locais, agentes antivirais, antipsicóticos, anticoagulantes e oligonucleotídeos para terapia de gene.
8. Veículo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de ser adaptado para servir como um depósito de droga.
9. Dispositivo implantável, caracterizado pelo fato de ser carregado com um veículo de dispensação de droga que porta uma droga como definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 7.
10. Método para tratar uma formulação de isobutirato de acetato de sacarose (SAEB), a ser usada como um veículo de dispensação de droga para uma droga que é para ser dispensada in vivo, caracterizado pelo fato de compreender adicionar à formulação uma quantidade de sal de bissulfito eficaz para substancialmente remover peróxido, o sal de bissulfito compreendendo metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, bissulfito de sódio ou bissulfito de potássio, ou uma mistura dos mesmos.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato da formulação compreender ainda um co-solvente compreendendo hexano, acetato de etila, etanol, benzoato de benzila, N-metil pirrolidona ou isopropil álcool ou uma combinação dos mesmos.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de compreender ainda tratar por vácuo a formulação para remover o co-solvente.
13. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de compreender ainda lavar a formulação com água para remover o sal de bissulfito e, se desejado, secar a formulação usando sulfato de magnésio, cloreto de cálcio anidro, sulfato de cálcio anidro, gel de sílica ativado, pentóxido de fósforo ou vácuo ou combinação dos mesmos.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato das etapas de adicionar um sal de bissulfito, lavar a formulação e secar a formulação são repetidas pelo menos uma vez.
15. Formulação de isobutirato de acetato de sacarose (SAIB) a ser usada como um veículo de dispensação de droga para uma droga que é para ser dispensada in vivo, caracterizada pelo fato de ser obtida por um método como definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 14.
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