ES2632779T3

ES2632779T3 - Método para la síntesis de N-(fosfonometil) glicina

Info

Publication number: ES2632779T3
Application number: ES13750513.7T
Authority: ES
Inventors: Sebastian BURCK; Patrick NOTTÉ
Original assignee: Straitmark Holding AG
Current assignee: Straitmark Holding AG
Priority date: 2012-07-17
Filing date: 2013-07-17
Publication date: 2017-09-15
Anticipated expiration: 2033-07-17
Also published as: RU2015103316A; PL2875034T3; CN104812763A; BR112015000966A2; BR112015000966B1; RU2674023C9; WO2014012988A1; CN104812763B; US20150175635A1; IN2015DN01078A; US9150599B2; RU2674023C2; EP2875034A1; EP2875034B1

Abstract

Un método para la síntesis de N-(fosfonometil) glicina o de uno de sus derivados seleccionados del grupo que consiste en sus sales, sus ésteres de fosfonato y sus sales de ésteres de fosfonato, que comprende las etapas de: a) formar una mezcla de reacción que comprende un catalizador ácido, N,N'-bis-(carboximetil)-2,5- dicetopiperazina y un compuesto que comprende uno o más restos de anhídrido P-O-P, en el que dichos restos comprenden un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V), para formar N,N'-bis-(fosfonometil-2,5-dicetopiperazina, sus formas deshidratadas o sus ésteres de fosfonato; b) hidrolizar la mezcla de reacción para formar N-(fosfonometil) glicina o uno de sus derivados seleccionados del grupo que consiste en sus sales, sus ésteres de fosfonato y sus sales de ésteres de fosfonato.

Description

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d) compuestos que contienen restos de anhídrido P-O-P y H2O para la hidrólisis parcial.

En el caso a) y b) es obligatorio que al menos en uno de los compuestos utilizados el átomo de P esté en estado de oxidación (+III), mientras que en el caso c) el átomo de P tiene que estar en estado de oxidación (+III) y en el caso d) los restos P-O-P tiene un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V), con el fin de formar el compuesto que comprende el resto de anhídrido P-O-P, que tiene un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V).

Los compuestos que comprenden el resto de anhídrido P-O-P en los que el resto de anhídrido P-O-P ya está presente son óxidos de fósforo con la fórmula P4On con n = 6-9, pirofosfitos con la fórmula general (RO)2P-O-P(OR)2 en la que R es un grupo alquilo o arilo, ácido pirofosforoso (H4P2O5) y ácido isohipofosfórico (H)(HO)P(O)OP(O)(OH)2).

Las combinaciones descritas en a) se obtienen haciendo reaccionar, por ejemplo, óxidos de fósforo con la fórmula P4On con n = 6-10, pirofosfitos sustituidos con alquilo, ácido pirofosforoso, ácido isohipofosfórico, ácido metafosfórico o ácido polifosfórico con ácido fosforoso, ácido fosfórico, fosfitos mono o disustituidos con la fórmula (RO)PO2H2 o (RO)2POH en las que R es un grupo alquilo o arilo, ésteres de fosfato (RO)PO3H2 o (RO)2PO2H, ácidos fosfónicos RPO3H2 o su monoéster RPO2H(OR) con la condición de que tales combinaciones darán lugar a compuestos que comprenden el resto de anhídrido P-O-P que tienen un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V).

Las combinaciones descritas en b) se obtienen combinando PCl3, PBr3, P(O)Cl3, mono o dicloro fosfitos como (RO)2PCl y (RO)PCl2 con ácido fosforoso, ácido fosfórico, mono o fosfitos disustituidos con fórmula (RO)PO2H2 o (RO)2POH con la condición de que tales combinaciones conducirán a resto de anhídrido P-O-P que comprende compuesto que tiene un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V).

Las combinaciones descritas en c) se obtienen combinando PCl3, PBr3, mono o dicloro fosfitos como (RO)2PCl y (RO)PCl2 con H2O.

Con el fin de obtener compuestos que comprenden un resto de anhídrido P-O-P libres de funciones P-X, las funciones P-X restantes se hidroliza con agua. Los restos de anhídrido P-O-P remanentes también se pueden hidrolizar, siempre que permanezca el resto de anhídrido P-O-P requerido en el que un átomo de P está en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P está en el estado de oxidación (+III) o (+V).

Los más preferidos son hexaóxido de tetrafósforo, tetraetilpirofosfito y las combinaciones de ácido fosforoso y hexaóxido de tetrafósforo, de ácido fosforoso y decaóxido de tetrafósforo, de ácido fosforoso y tricloruro de fósforo, de fosfito de dimetilo y decaóxido de tetrafósforo, de tricloruro de fósforo y agua, y de hexaóxido de tetrafósforo y agua

La cantidad de átomos de P (+III) 'reactivos' que se puede convertir en los ácidos fosfónicos de acuerdo con esta invención se determina por la cantidad de átomos de P (+III) y la cantidad de restos de anhídrido P-O-P. Si hay más restos de anhídrido P-O-P que átomos de P (+III), entonces todo átomos de P (+III) se convierten en ácidos fosfónicos. Si hay menos restos de anhídrido P-O-P que átomos de P (+III), entonces solo se convierte una parte de átomos de P (III) igual a la cantidad de restos de anhídrido P-O-P en ácidos fosfónicos.

En el caso de que se utilicen materiales de partida que contienen halógeno, por ejemplo, PCl3, POCl3 o PBr3, el nivel de halógeno en el compuesto que comprende el anhídrido P-O-P se mantiene por debajo de 1000 ppm, por lo general por debajo de 500 ppm, preferentemente por debajo de 200 ppm, expresado en relación al material P-O-P que es el 100 %. Por lo tanto, todas las funciones P-X en exceso se hidrolizan antes de las reacciones con el sustrato mediante la adición de una molécula de H2O por función P-X en exceso. El HX formado se elimina, por ejemplo, por soplado de un gas inerte seco, como nitrógeno o helio, a través de la solución.

El hexaóxido de tetrafósforo utilizado preferentemente dentro del alcance de la presente invención puede ser representado por un compuesto sustancialmente puro que contiene al menos 85 %, preferentemente más de 90 %, más preferentemente al menos 95 % y en una ejecución particular de al menos 97 % de P4O6. Mientras hexaóxido de tetrafósforo, adecuado para su uso dentro del contexto de esta invención, puede fabricarse mediante cualquier tecnología conocida, en las ejecuciones preferidas se prepara de acuerdo con el método descrito en las solicitudes de patente WO 2009068636 y/o WO 2010/055056 en la sección titulada "Proceso para la fabricación de P4O6 con un mejor rendimiento". En detalle, oxígeno, o una mezcla de oxígeno y gas inerte, y fósforo gaseoso o líquido se hacen reaccionar en cantidades esencialmente estequiométricas en una unidad de reacción a una temperatura en el intervalo de 1600 a 2000 K, eliminando el calor creado por la reacción exotérmica del fósforo y el oxígeno, mientras se mantiene un tiempo de residencia preferido de 0,5 a 60 segundos, seguido por enfriamiento rápido del producto de reacción a una temperatura por debajo de 700 K y el refinado del producto de reacción en bruto por destilación. El hexaóxido de tetrafósforo así preparado es un producto puro que generalmente contiene al menos el 97 % del óxido. El P4O6 así producido generalmente se representa por un material líquido de alta pureza que contiene en

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Los disolventes ácidos de Brønsted se pueden sustituir por ácidos de Lewis disueltos o suspendidos en un disolvente orgánico.

Los ácidos de Lewis homogéneos preferidos se pueden seleccionar a partir de sales metálicas que tienen la fórmula general:

MXn

en la que M representa un elemento del grupo principal o un metal de transición como Li, B, Mg, Al, Bi, Fe, Zn, La, Sc, Yb, o Pd ; X en MXn normalmente es un anión de un ácido o derivado de ácido como Cl, OTf o NTf2, en las que Tf representa CF3SO2 y n es igual al estado de oxidación de M, que puede ser de 1 a 5. Combinaciones posibles son, por ejemplo LiNTf2, Mg(OTf)2, MgCl2, ZnCl2, PdCl2, Fe(OTf)3, Al(OTf)3, AlCl3, Bi(OTf)3, BiCl3, Sc(OTf)3, Ln(OTf)3, Yb(OTf)3. Preferentemente, se usan combinaciones de un metal duro o de un metal en el límite entre duro y blando de acuerdo con el concepto HSAB (base ácido blando duro, por sus siglas en inglés) como Li, Mg, Al, Sc, Zn, Bi, y aniones débilmente coordinantes como OTfo NTF2. Ejemplos de dichas combinaciones preferidas son: LiNTf2, Mg(OTf)2, Al(OTf)3, Bi(OTf)3.

Ácidos de Lewis heterogéneos preferidos se pueden representar por especies de subclases seleccionadas a discreción creadas por la interacción/unión de ácidos de Lewis homogéneos, por ejemplo de complejos metálicos, sales metálicas o especies organometálicas con esqueletos poliméricos orgánicos o inorgánicos. Un ejemplo de dichas subclase es una matriz de poliestireno con grupos Sc(OTf)2 unidos. Dicho catalizador se puede preparar por ejemplo, por interacción de una resina de ácido poliestireno sulfónico, por ejemplo, Amberlyst 15 con Sc(OTf)3. El número de equivalentes de funciones ácido de Lewis se puede determinar en este caso de diferentes maneras, por ejemplo mediante la determinación ácido base de los grupos de ácido sulfónico sin reaccionar, por determinación cuantitativa del ácido tríflico liberado y por medición ICP de la cantidad de Sc en la resina.

Ejemplos típicos de disolventes orgánicos adecuados son: anisol; hidrocarburos clorados y fluorados tales como fluorobenceno, clorobenceno, tetracloroetano, tetracloroetileno, dicloroetano, diclorometano; disolventes polares como diglima, glima, óxido de difenilo, derivados de glicol de polialquileno con grupos OH protegidos terminalmente tales como OR*** en la que R*** es un grupo alquilo o acilo inferior; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ciclohexano; éteres no cíclicos tales como éter dibutílico, éter dietílico, éter diisopropílico, éter dipentílico, y butil metil éter; éteres cíclicos como tetrahidrofurano, dioxano y tetrahidropirano; éteres mixtos cíclicos/no cíclicos como ciclopentilmetiléter; sulfonas cíclicas y no cíclicas como sulfolano; disolventes aromáticos como tolueno, benceno, xileno; acetatos orgánicos como acetato de etilo; nitrilos orgánicos tales como acetonitrilo, benzonitrilo; fluidos de silicio como polimetilfenilsiloxano o mezclas de los mismos; líquidos iónicos no reactivos como trifluorometanosulfonato de 1-n-butil-imidazolio, y bis-(trifluorometil sulfonilo)imida de 1-etil-3-metil-imidazolio o una mezcla de los mismos.

En una realización preferida de la presente invención, el disolvente orgánico es un catalizador de Brønsted homogéneo caracterizado por un pKa igual o inferior a 5 y se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido fluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido triclorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido terc-butil-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido 2,4,6trimetilbenceno-sulfónico, ácidos perfluoro o percloro sulfónicos, ácidos perfluoro o percloro carboxílicos, ácido fosforoso, ácido fosfórico y mezclas de los mismos.

Ventajosamente en la etapa a) la N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina, en presencia del catalizador ácido, se disuelve en un disolvente, en el que la solución resultante comprende entre aproximadamente el 2 % y aproximadamente el 30 % en peso y preferentemente entre aproximadamente el 4 % y aproximadamente el 20 % en peso de N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina.

Con el fin de disolver la N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina, en presencia del catalizador ácido, en el disolvente puede ser necesario calentar la mezcla de N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina, catalizador y disolvente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 90 °C, más preferentemente entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C con agitación. Por otra parte, se pueden utilizar ultrasonidos para llevar a cabo la disolución de la N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina en la mezcla disolvente/catalizador a temperatura ambiente.

Una vez que la N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina se ha disuelto en la mezcla de disolvente/catalizador, el compuesto que comprende el resto de anhídrido P-O-P, preferentemente hexaóxido de tetrafósforo, y que comprende la solución de N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina y el catalizador ácido, manteniendo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 90 °C, se mezclan gradualmente, bajo agitación, de tal manera que, durante la mezcla, la temperatura de la mezcla de reacción no excede de aproximadamente 120 °C, preferentemente de aproximadamente de 90 °C y más preferentemente de aproximadamente 80 °C.

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En una realización de la presente invención, el compuesto que comprende el resto de anhídrido P-O-P, preferentemente el hexaóxido de tetrafósforo, se añade gradualmente, bajo condiciones de mezcla óptimas, a la solución que comprende la N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina y el catalizador ácido, manteniendo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 90 °C, de tal manera que la temperatura de la mezcla de reacción no exceda de aproximadamente 120 °C, preferentemente de aproximadamente de 90 °C y más preferentemente de aproximadamente 80 °C.

En una realización preferida de la presente invención, se añadió gradualmente la solución que comprende la N,N'bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina, manteniendo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 90 °C, bajo condiciones de mezcla óptimas, al compuesto que comprende el resto de anhídrido P-O-P, preferentemente al hexaóxido de tetrafósforo, y el catalizador ácido de tal manera que la temperatura de la mezcla de reacción no exceda de aproximadamente 120 °C, preferentemente de aproximadamente de 90 °C y más preferentemente de aproximadamente de 80 °C.

En la etapa a) la relación de "moles de catalizador ácido" a "equivalentes de resto de anhídrido P-O-P, que tienen un átomo de P en el estado de oxidación (+III) y el otro átomo de P en el estado de oxidación (+III) o (+V)" es de al menos aproximadamente 0,01 y preferentemente está comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10,0

En la etapa a) la relación molar de "catalizador ácido" a "N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina" es de al menos aproximadamente 0,01 y preferentemente está comprendida entre aproximadamente 0,05 y 25,0, más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20.

La relación equivalente de N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina al resto de anhídrido P-O-P en la etapa a) preferentemente está comprendida entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 2,5, más preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 2,0 y aún más preferentemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,5.

El compuesto que comprende el resto de anhídrido P-O-P es preferentemente hexaóxido de tetrafósforo. La relación molar de N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina a hexaóxido de tetrafósforo en la etapa a) está comprendida entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 5,0, preferentemente entre aproximadamente 0,6 y aproximadamente 4,0 y más preferentemente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 3,0.

La mezcla gradual del compuesto que comprende el resto de anhídrido P-O-P, preferentemente hexaóxido de tetrafósforo, y la solución que comprende N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina y el catalizador ácido se lleva a cabo bajo agitación vigorosa. Una vez completada la mezcla, el contenido del reactor se agita a una temperatura sustancialmente constante comprendida entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 120 °C, preferentemente entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 100 °C durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 72 horas y preferentemente entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 30 horas.

Durante la reacción del compuesto que comprende el resto de anhídrido P-O-P con N,N'-bis-(carboximetil)-2,5dicetopiperazina, se forman monóxido de carbono y compuestos que comprenden el resto P-C en cantidades equimolares.

Durante la conversión se pueden formar dos moles de CO por cada mol convertido de N,N'-bis-(carboximetil)-2,5dicetopiperazina. El CO abandonará la mezcla de reacción como gas de muy alta pureza. Este CO gaseoso se puede utilizar en muchas aplicaciones, por ejemplo, como combustible, en combinación con hidrógeno para la fabricación de metanol e hidrocarburos Fischer-Tropsch, por reacciones de hidroformilación, por carbonilación de alcohol, por ejemplo, carbonilación de metanol a ácido acético o la conversión de acetato de metilo a anhídrido acético.

Después de la terminación de la etapa a), la mezcla de reacción de la etapa a), que comprende la N,N'-bis(fosfonometil)-2,5-dicetopiperazina, sus formas deshidratadas o sus derivados, se hidrolizan en la etapa b). Esta hidrólisis se lleva a cabo ventajosamente en condiciones ácidas, neutras o alcalinas y preferentemente en condiciones ácidas.

Preferentemente, se añade agua a la mezcla de reacción después de que se enfríe a temperatura ambiente. Como alternativa, la mezcla de reacción se puede enfriar mediante la adición de agua. La hidrólisis se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 250 °C, preferentemente entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 200 °C durante un periodo comprendido entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 100 horas y preferentemente entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 50 horas.

Durante la hidrólisis, la N,N'-bis-(fosfonometil)-2,5-dicetopiperazina, sus formas deshidratadas o sus derivados se convierten a la N-(fosfonometil) glicina o sus derivados mientras que el posible exceso de restos de anhídrido P-O-P se convierten en restos P-OH

5 Los restos de anhídrido P-O-P sin reaccionar pueden ser el resultado de una conversión incompleta o el uso de un exceso estequiométrico de compuestos que comprenden el grupo anhídrido P-O-P.

Ejemplos

10 Los siguientes ejemplos ilustran la invención; están meramente destinados a ejemplificar la presente invención, pero no están destinados a limitar o definir el alcance de la presente invención de otra manera.

Ejemplo 1. Síntesis de N,N'-bis-(fosfonometil)-2,5-dicetopiperazina

15 En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un termómetro, y un condensador se mezcló 4,00 g (17,2 mmol) de N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina con 25 ml de ácido trifluorometanosulfónico. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se añadió 1,89 g (8,6 mmol) de hexaóxido de tetrafósforo lentamente. Después la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 75 °C. Durante la adición y durante el tiempo de reacción se observó el desprendimiento de monóxido de carbono. Se añadieron 30 ml de agua a

20 temperatura ambiente a la mezcla de reacción que posteriormente se calentó a 95 °C durante 6 horas. Precipitó un sólido blanco que se eliminó por filtración a temperatura ambiente (rendimiento: 4,35 g). El sólido consistía en N,N'bis-(fosfonometil)-2,5-dicetopiperazina al 98,9 % en peso.

El rendimiento global para el sólido aislado se determina como del 83,2 %. 25 En la Tabla 1 se presentan una serie de ejemplos, de acuerdo con la presente invención.

En esta tabla:

30 Columna 1: indica el número de identificación del ejemplo. Columna 2: indica el número de mmoles de N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina con el número de

miliequivalentes de ácido carboxílico entre paréntesis. Columna 3: indica el tipo de catalizador. Columna 4: indica el número de mmoles de catalizador.

35 Columna 5: indica el número de mmoles de hexaóxido de tetrafósforo.

Columna 6: indica la relación de mmoles de N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina a mmoles de hexaóxido de tetrafósforo con la relación entre paréntesis de miliequivalentes de ácido carboxílico de N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina a mmoles de hexaóxido de tetrafósforo

Columna 7: indica la relación de mmoles de catalizador a mmoles de N,N'-bis-(carboximetil)-2,540 dicetopiperazina con la relación entre paréntesis de mmoles de catalizador a miliequivalentes de

ácido carboxílico de la N,N'-bis-(carboximetil)-2,5-dicetopiperazina. Columna 8: indica la relación de mmoles de catalizador a mmoles de hexaóxido de tetrafósforo. Columna 9: indica la temperatura (°C) de la mezcla que comprende la N,N'-bis-(carboximetil)-2,5

dicetopiperazina y el catalizador ácido al que se le añade el hexaóxido de tetrafósforo; esta 45 temperatura se mantiene durante toda la adición de hexaóxido de tetrafósforo. Columna 10: indica condiciones de temperatura (°C) y el tiempo (horas) de la mezcla de reacción tras la finalización de la adición de hexaóxido de tetrafósforo. Columna 11: indica las condiciones de temperatura (°C) y el tiempo (horas) de la mezcla de reacción que comprende agua, para la hidrólisis de N,N'-bis-(fosfonometil)-2,5-dicetopiperazina, sus formas 50 deshidratadas o sus derivados y de hexaóxido de tetrafósforo sin reaccionar Columna 12: indica el rendimiento de la reacción, en % en peso, medido por espectroscopía de RMN 1H y de RMN 31P

En la tabla 1,

55 (1): representa el rendimiento global de N,N'-bis-(fosfonometil)-2,5-dicetopiperazina sólida. (2): representa el rendimiento de N,N'-bis-(fosfonometil)-2,5-dicetopiperazina como se determina en la solución o sobre el material en bruto después de la eliminación de todos los volátiles. (3): representa el rendimiento de N-(fosfonometil) glicina.

60 (4): Amberlyst 15 (en el Ej. 7) representa Amberlyst™ 15 (Rohm & Haas) y es una resina polimérica macrorreticular de ácido sulfónico, fuertemente ácida, basada en copolímero de estireno-divinilbenceno reticulado. (5): AlOTf3 significa trifluorometanosulfonato de aluminio.

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Claims

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