ES2635729T3 - Compuestos útiles como inhibidores de quinasa Raf - Google Patents

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Jennifer Cossrow
Lioyd Franklin
Bing Guan
John Howard Jones
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Benjamin Lane
Adam Littke
Alexey Lugovskoy
Hairuo Peng
Noel Powell
Brian Raimundo
Hiroko Tanaka
Jeffrey Vessels
Thomas Wynn
Zhili Xin
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

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Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; Cy2 es un anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5-14 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; L1 es un enlace directo o una cadena de alquileno C1-6 líneal o ramificada, opcionalmente sustituida; L2 es un enlace directo, o es una cadena de alquileno C1-6 líneal o ramificada, opcionalmente sustituida en la que 1 o 2 unidades de metileno de L2 están opcional e independientemente reemplazadas con -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)- , -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, - C(O)O- o un cicloalquileno de 3-6 miembros; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada uno de Rx y Ry se selecciona independientemente entre -R2, -halo, -NO2, -CN, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -C(O)R2, -CO2R2, -C(O)C(O)R2, -C(O)CH2C(O)R2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -SO2N(R2)2, -OC(O)R2, -N(R2)C(O)R2, -N(R2)N(R2)2, -N(R2)-C(>=NR2)N(R2)2, -C(>=NR2)N(R2)2, -C>=NOR2, -N(R2)C(O)N(R2)2, -N(R2)SO2N(R2)2, -N(R2)SO2R2, y - OC(O)N(R2)2; y cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, un anillo de arilo monocíclico o bicíclico C6-10, y un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, o dos R2 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; en la que los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; - (CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que puede estar sustituido con R°; -CH>=CHPh, que puede estar sustituido con R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; - (CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; - (CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; - C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; - S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; - OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, en los que cada R° puede estar sustituido como se define posteriormente y es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 4-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su átomo o átomos intervinientes, forman un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, que puede estar sustituido como se define posteriormente; en la que los sustituyentes monovalentes adecuados de R° (o del anillo formado tomando dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intervinientes) son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R-, - (haloR-), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR-, -(CH2)0-2CH(OR-)2; -O(haloR-), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R-, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR-, -(CH2)0-2SR-, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR-, -(CH2)0-2NR- 2, -NO2, -SiR- 3, -OSiR- 3, - C(O)SR-, -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR-, o -SSR- en los que cada R- está sin sustituir o cuando está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente entre alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; en la que los sustituyentes divalentes adecuados de un átomo de carbono saturado de R° son >=O y >=S; en la que los sustituyentes divalentes adecuados de un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" son >=O y >=S; y en la que los sustituyentes adecuados de un átomo de nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son -R† , -NR† 2, -C(O)R† , -C(O)OR† , -C(O)C(O)R† , -C(O)CH2C(O)R† , -S(O)2R† , -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, o -N(R† )S(O)2R† ; en los que cada R† es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -OPh sin sustituir, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-6 miembros sin sustituir que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.

Description

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independientemente entre hidrógeno, -OR2, -N(R2)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6 o un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre.
5 En ciertas realizaciones, Ry es hidrógeno.
En algunas realizaciones, Ry es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Ry es un grupo alifático C2-6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. De acuerdo con una realización, Ry es un grupo alquinilo C2-5 opcionalmente sustituido. De acuerdo con otra realización, los sustituyentes presentes en el grupo Ry alifático C1-6, alifático C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquinilo C2-5 grupo incluyen grupos -(CH2)0-4OR° o -(CH2)0-4N(R°)2, en los que R° es como se ha definido anteriormente y en el presente documento.
15 En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de arilo monocíclico o bicíclico C6-10 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de arilo bicíclico C8-10 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una realización, Ry es un anillo monocíclico o bicíclico saturado de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En ciertas realizaciones, Ry es un anillo bicíclico saturado 5,6-o 6,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado
25 de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno u oxígeno.
35 En ciertas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno u oxígeno.
Algunos grupos Ry a modo de ejemplo incluyen grupos octahidroazocinilo opcionalmente sustituido, tiociclopentanilo, tiociclohexanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tioxanilo, morfolinilo, oxatiolanilo, imidazolidinilo, oxatiolanilo,
45 oxazolidinilo, o tiazolidinilo. En ciertas realizaciones, Ry es un grupo imidazolidinilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, o tiazolidinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es un grupo piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Ry es un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. De acuerdo con un aspecto, Ry es un anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 heteroátomo seleccionado entre nitrógeno,
55 oxígeno, y azufre. En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 átomo de nitrógeno, y un heteroátomo adicional seleccionado entre azufre u oxígeno. Algunos grupos Ry a modo de ejemplo incluyen un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiofenilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, o oxadiaziolilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno. En otras realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 átomos de nitrógeno. De acuerdo con un aspecto, Ry es un anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que 65 tiene 2 heteroátomos átomos de nitrógeno. Algunos grupos Ry a modo de ejemplo incluyen un grupo piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, o tetrazinilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones,
Ry es un grupo piridinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico o bicíclico parcialmente insaturado de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y
5 azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico parcialmente insaturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un grupo tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo bicíclico aromático de 8-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 5,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 5,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 5,6
15 condensado opcionalmente sustituido que tiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 6,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 6,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 6,6condensado opcionalmente sustituido que tiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. De acuerdo con un aspecto, Ry es un anillo de heteroarilo 6,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. Algunos
25 grupos Ry a modo de ejemplo incluyen un grupo benzofuranilo, tianaftenilo, pirrolizinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, o quinoxalinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es un grupo pirrolilpiridinilo, imidazopiridinilo, o purinilo. En otras realizaciones, Ry es un grupo pirrolilpiridinilo.
En ciertas realizaciones, Ry es -OR2, en el que R2 se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, Ry es -OR2, en el que R2 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es -OR2, en el que R2 es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Ry es -OR2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. De acuerdo con un aspecto, Ry es -OR2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Ry es
35 OR2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-2 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es -OCH3. En otras realizaciones, Ry es -OH. En otras realizaciones más, Ry es -OR2, en el que R2 es -(CH2)0-3CH2N(R°)2, y en el que cada R° se define y se describe en el presente documento.
En ciertas realizaciones, Ry es -N(R2)2, en el que R2 se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento. En otras realizaciones, Ry es -N(R2)2, en el que cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es -NH2.
45 En ciertas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. De acuerdo con un aspecto, Ry es -NHR2, en el que R2 es un metilo o etilo opcionalmente sustituido. Algunos grupos Ry a modo de ejemplo incluyen -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, o -NH(C3H5), NHCH2CH2CH2OH, y -N(CH2CH2)2O, -NHCH2CH2CH2NH(CH3)2.
En ciertas realizaciones, Ry es -N(R2)2, en el que cada R2 es independientemente hidrógeno o un anillo de arilo monocíclico o bicíclico C6-10 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de arilo monocíclico o bicíclico C6-10 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que
55 R2 es un anillo de arilo monocíclico C6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de arilo bicíclico C8-10 opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En ciertos aspectos, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido
65 que tiene 1-2 átomos de nitrógeno.
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sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -R°, -halo, -NO2, -CN, -OR°, -SR°, -N(R°)2, -C(O)R°, -CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -S(O)R°, -S(O)2R°, -C(O)N(R°)2, -SO2N(R°)2, -OC(O)R°, -N(R°)C(O)R°, -N(R°)N(R°)2, -C=NN(R°)2, -C=NOR°, -N(R°)C(O)N(R°)2, -N(R°)SO2N(R°)2, -N(R°)SO2R°, o -OC(O)N(R°)2; en los que R° es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento. En otras realizaciones, Cy2 está 5 opcionalmente sustituido con alifático C1-6 o halógeno. En algunas realizaciones, Cy2 está opcionalmente sustituido con CI, F, CF3, o alquilo C1-4. Algunos sustituyentes a modo de ejemplo de Cy2 incluyen metilo, terc-butilo, y 1metilciclopropilo. En otras realizaciones, Cy2 está mono o disustituido. En ciertos aspectos, Cy2 está opcionalmente sustituido en la posición meta o para con uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente. En algunas realizaciones, Cy2 está sustituido con R°, en el que R° es un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de
10 arilo de 4-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre.
Algunos grupos Cy2 a modo de ejemplo incluyen los que se exponen en las Tablas 2, 3, 4, y 5 en la sección de Ejemplos, véase posteriormente. 15 De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II:
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20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1, Rx, y Ry es como se define en la reivindicación 1; Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1
25 3 átomos de nitrógeno.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II':
imagen12
30
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1, Rx, y Ry es como se define en la reivindicación 1; cada uno de X, Y, y Z es independientemente -CH-, nitrógeno, oxígeno, y azufre, en la que al menos uno de X, Y, o Z es un heteroátomo y el círculo representado dentro del anillo que contiene X, Y, y Z indica que dicho anillo
35 es aromático; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 13 átomos de nitrógeno.
Otro aspecto más de la presente invención proporciona un compuesto de fórmulas II-a y II-b: 40
imagen13
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1, Rx, y Ry es como se define en la reivindicación 1;
5 Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 13 átomos de nitrógeno.
10 En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmulas II-a' y II-b':
imagen14
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
15 cada uno de Rx, y Ry es como se define en la reivindicación 1; Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 13 átomos de nitrógeno.
20 En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II-a o II-b en la que Cy1 es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. Tales compuestos se representan mediante las fórmulas II-c y II-d:
imagen15
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: cada uno de R1, Rx, y Ry es como se define en la reivindicación 1; cada uno de X, Y, y Z es independientemente -CH-, nitrógeno, oxígeno, y azufre, en las que al menos uno de X,
30 Y, o Z es un heteroátomo y el círculo representado dentro del anillo que contiene X, Y, y Z indica que dicho anillo es aromático; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 13 átomos de nitrógeno.
35 De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula II-a':
imagen16
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de Rx y Ry es como se define en la reivindicación 1;
5 Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno,
en la que dicho método comprende las etapas que se representan en el siguiente Esquema II. 10
imagen17
en el que cada Cy1 y Cy2 es como se define en la reivindicación 1 y A-es un anión quiral adecuado.
15 En la etapa anterior S-1, un compuesto de fórmula II-i se acopla a un compuesto de fórmula II-ii. Tal acoplamiento de un grupo ácido carboxílico con una amina se puede llevar a cabo usando métodos bien conocidos por el experto habitual en la materia. En ciertas realizaciones, el resto ácido carboxílico de la fórmula II-i se activa antes del acoplamiento. En algunas realizaciones, el resto ácido carboxílico se convierte en un grupo haluro de acilo antes del
20 acoplamiento. En otra realización, el resto ácido carboxílico se trata con un reactivo adecuado para formar el cloruro de acilo del mismo que a continuación se acopla al resto amina del compuesto II-ii para formar un compuesto de fórmula II-iii. Tales reactivos para formar haluros de acilo son bien conocidos por el experto habitual en la materia e incluyen cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo, por nombrar algunos. En ciertas realizaciones, el haluro de acilo de fórmula II-iii se puede usar directamente en la etapa S-2 sin aislamiento o purificación.
25 En la etapa S-2, el resto cetona de la fórmula II-iii se convierte en el resto oxima de la fórmula II-iv. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula II-iii se trata con hidroxilamina para formar un compuesto de fórmula II-iv. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula II-iv tiene una configuración E:Z de aproximadamente 1:1 con respecto al enlace -C=N-. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II-iv
30 que está al menos aproximadamente un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % en la configuración E con respecto al enlace -C=N-. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II-iv que está al menos aproximadamente un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %,
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base de carbonato, por ejemplo bicarbonato sódico.
En la etapa S-6, un compuesto de fórmula II-vii se acopla a un compuesto de fórmula II-viii para formar un compuesto de fórmula Il-a. Tales reacciones de acoplamiento se conocen bien en la técnica. En ciertas 5 realizaciones, el acoplamiento se consigue con un reactivo de acoplamiento de cuatro. Tales reactivos se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, DCC, HATU, y EDC, entre otros. En otras realizaciones, el resto de ácido carboxílico se activa para su uso en la reacción de acoplamiento. Tal activación incluye la formación de un haluro de ácido, el uso de un reactivo de Mukaiyama, y similares. Estos métodos, y otros, se conocen por parte del experto habitual en la materia, por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry”, Jerry March, 5ª Ed., pp. 351-357, John
10 Wiley & Sons, N.Y.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula II-a':
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15
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de Rx y Ry es como se define en la reivindicación 1; Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3
20 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno,
que comprende la etapa de acoplamiento un compuesto de fórmula II-viii:
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en la que cada uno de Rx y Ry es como se define en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula II-vii:
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en la que: Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y
35 Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, para formar el compuesto de fórmula II-a'.
En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula II-vii:
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en la que:
5 Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno,
se prepara a partir de un compuesto de fórmula II-vi-b: 10
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en la que A-es un anión quiral adecuado, comprendiendo la etapa de tratamiento del compuesto de fórmula II-vi-b con una base adecuada para formar un 15 compuesto de fórmula II-vii.
En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula ll-vi-b:
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20
en la que: A-es un anión quiral adecuado; Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y
25 Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, se prepara a partir de un compuesto de fórmula imagen25II-v:
comprendiendo las etapas de: 30 (a) tratar el compuesto de fórmula II-v con un agente quiral para formar un compuesto de fórmula II-vi-a:
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etapa de cloración que usa NDDH.
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5 dimetoxietano (5,0 ml, 0,048 mol), una solución saturada de bicarbonato sódico (0,9 ml, 0,009 mol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (150 mg, 0,00013 mol). El vial se purgó con nitrógeno, y se cerró herméticamente con un tapón de caucho. La mezcla de reacción se calentó en un microondas (300 W, 110 ºC) durante 2 h. LCMS indicó el consumo de material de partida. Se descubrió que el producto mayoritario era el producto de hidrólisis [por LCMS (M + 1 = 202)]. La mezcla de reacción se diluyó con 50 % de MeOH/CH2Cl2 (20 ml), y se filtró a través de
10 Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se trituró con agua (3 x 20 ml). La mezcla acuosa se recogió y se lavó con acetato de etilo EtOAc (3 x 10 ml) para retirar el ligando residual. La solución se neutralizó con HCl 1 N y se liofilizó para dar el ácido 4 en forma de un polvo de color púrpura claro (160 mg, 50 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 202 [M + 1]+.
15 Compuestos 4a-4z. Usando diferentes ácidos o ésteres borónicos, y el compuesto 1.4, se pueden sintetizar los siguientes ácidos mediante el método general que se representa en el Esquema 4:
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Esquema 13.
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Los compuestos 13a y 13b se pueden sintetizar por hidrólisis del compuesto 1.1 (Esquema 1) y por cloración del compuesto 1.1 seguido de hidrólisis.
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10 Síntesis del compuesto 14a. Usando el éster 1.1 como material de partida y 1,3-dibromo-5,5-N,N-dimetilhidantoína, se sintetizó el compuesto 14a de acuerdo con el Esquema 14-1 siguiendo el procedimiento que se ha usado para la síntesis del compuesto 10 (Esquema 10).
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Compuesto 14.1. El compuesto 14.1 se sintetizó usando un enfoque similar al que se ha descrito en el Esquema 10, excepto por el reemplazo del reactivo de diclorohidantoína con un reactivo de dibromohidantoína para la primera halogenación. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,93 (s, 1H), 4,51 (c, J = 7 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS: m/z
20 265 [M + 1]+.
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1,4-dioxano (10 ml, 0,1 mol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y la mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar 14.4.
25 (350 mg, 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (s, 1H), 5,89 (s a, N-H), 4,47 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 3H; LCMS: m/z 261 [M + 1]+.
Compuesto 14b. El compuesto 14.4 (500 mg, 0,002 mol) se añadió a una mezcla de tetrahidrofurano (2,22 ml, 0,0274 mol) y agua (1,06 ml, 0,0592 mol) y la suspensión se agitó. Se añadió hidróxido de litio (130 mg, 0,0053 mol)
30 y la reacción se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se ajustó a continuación a pH 5 con HCl 1 N. El disolvente se retiró al vacío y la solución acuosa se liofilizó para dar el producto en bruto 14.4 que se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 233 [M+ + 1]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,23 (s, 1H), 6,97 (m, 1H, NH), 2,85 (d, J = 4,3 Hz, 3H). LCMS: m/z 233 [M + 1]+.
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Síntesis del compuesto A.2. A una solución del compuesto A.1 (0,5 g, 0,0024 mol) en dioxano (7 ml) se añadió reactivo de Lawesson (0,5 g, 0,0013 mol). La reacción se calentó a 60 ºC durante 30-45 min. La reacción se llevó a TA y se agitó durante un período adicional de 4 h. El dioxano se retiró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (3 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. (2 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con
5 EtOAc (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron de nuevo con NaHCO3 sat. (3 x 5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para formar el compuesto A.2 en forma de un sólido de color amarillo claro (0,42 g, 79 %). RMN 1H: (CDCl3-DMSO-d6, 200 MHz) δ: 7,4 (s, 5 H), 6,4 (1 H, D2O intercambiable), 5,2 (s, 2 H), 4,2 (d, 2 H, J = 5 Hz); LCMS: m/z 224,9 [M + 1]+.
10 Síntesis del compuesto A.3. Se recogieron cloroacetato de etilo (50 g, 0,409 mol) y formiato de etilo (30,3 g, 0,409 mol) en tolueno anhidro (500 ml) y se enfriaron a 0 ºC. Se añadió NaOEt (33 g, 0,485 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 5 h y a continuación a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (250 ml) y se lavó con Et2O (2 x 250 ml). La fase acuosa se enfrió a 0 ºC y se acidificó a pH 4 usando HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
15 (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto A.3 en forma de un aceite de color pardo claro (54 g, 88 %), que se usó sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto A.4. A una solución del aldehído A.3 (54 g, 0,36 mol) en DMF anhidra (42 ml), se añadió una solución del compuesto A.2 (40,3 g, 0,18 mol) en DMF anhidra (320 ml). La reacción se calentó a 50 ºC durante 20 3 días. La mezcla se enfrió a 0 ºC, y se añadieron lentamente Et2O (390 ml) seguido de solución saturada de NaHCO3 (200 ml). Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con Et2O (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 sat. (3 x 500 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar un material en bruto en forma de un aceite espeso de color pardo, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto A.4 en forma de un sólido de color pardo (22 g,
25 19 %). RMN 1H: (CDCl3, 200 MHz) δ: 8,3 (s, 1 H), 7,4 (s, 5 H), 5,6 (s a, 1 H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (d, 2 H, J = 5 Hz), 4,4 (m, 2 H), 1,4 (m, 3 H); LCMS: m/z 320,9 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto A.5. A una solución enfriada con hielo del compuesto A.4 (10 g, 0,0311 mol) en THF/H2O (80 ml, 1:1) se añadió LiOH (2,6 g, 0,062 mol). La reacción se agitó durante 3 h, después de lo cual el THF se retiró
30 a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con Et2O (2 x 50 ml). La fase acuosa se enfrió a 0 ºC y se acidificó con HCl 3 N (20 ml) durante lo cual precipitó un sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua (2 x 100 ml) y se secó para dar el compuesto A.5 en forma de un sólido de color blanco (7 g, 77 %). RMN 1H: (CDCl3-DMSO-d6) δ 8,2 (s, 1 H), 7,4 (s, 5 H), (s a, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 4,8 (d, 2 H, J = 4 Hz); RMN 13C: (DMSO-d6, 60 MHz): 176,33, 162,04, 156,39, 147,62, 136,78, 130,25, 128,3, 127,7, 65,9, 42,71, 40,34; LCMS: m/z 292,8 [M + 1]+.
35
(2) Acoplamiento de cloruro de oxalilo
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La reacción se agitó a TA durante 2 h, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con éter (80 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por
45 Combiflash (0-20 % de EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto A.6 en forma de un aceite de color amarillo claro. (65 % de rendimiento); RMN 1H: (DMSO-d6) 5 8,16 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,76 (s a, 1 H); LCMS: m/z 197 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto A.7. Un vial de 20 ml se cargó con el compuesto A.5 (191,8 mg, 0,0006561 mol), cloruro de metileno (3,0 ml), una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (390 µl) y DMF (10,0 µl,
50 0,000129 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a ta, a continuación se concentró al vacío y el residuo resultante se recogió en acetonitrilo (3,0 ml). A esta solución se añadió una solución del compuesto A.6 (129 mg, 0,000656 mol) y piridina (0,5 ml, 0,006 mol) en acetonitrilo (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por Combiflash (0-30 % de EtOAc/CH2Cl2) para dar el compuesto A.7 con un 49 % de rendimiento. LCMS: m/z 471 [M + 1]+.
55
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Esquema D.
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Síntesis del compuesto D.1. A una solución de Z-alanina-NH2 (5 g, 22,5 mmol) en dioxano (100 ml) se añadió reactivo de Lawesson (5,4 g, 13,5 mmol). La reacción se calentó a 60 ºC durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo resultante se diluyó con una mezcla 1:1 de NaHCO3 saturado acuoso: H2O (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución salina saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (10-60 % de EtOAc / hexanos) proporcionó el compuesto D.1 (4,7 g, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: m/z: 239 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto D.2. El compuesto D.1 se condensó con el compuesto A.3 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (Esquema A-1) para proporcionar el compuesto D.2 (50 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 8,3 (s, 1 H), 7,3-7,5 (m, 5 H), 5,4-5,5 (m, 1 H), 5,1 (m, 2 H), 4,3-4,4 (m, 2 H), 1,6-1,7 (d, 2 H), 1,3-1,4 (t, 3 H); LCMS: m/z 335 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto D.3. La hidrólisis del compuesto D.2 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (Esquema A-1) proporcionó el compuesto D.3 (83,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 8,2 (s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 5 H), 5,1 (m, 2 H), 4,8-4,9 (m, 1 H), 1,3-1,5 (d, 2 H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 181,12, 162,22, 155,81, 147,85, 136,89, 130,05, 128,46, 128,0, 127,89, 65,86, 20,47; LCMS: m/z 307 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto D.4. El compuesto D.3 se acopló al compuesto A.6 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (Esquema A-2) para proporcionar el compuesto D.4 (60 % de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 8,6 (s, 1 H), 8,4 (s, 2 H, 1 H D2O intercambiable), 8,2 (s, 1 H), 7,2 (s, 5 H), 5,4-5,5 (m, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 5,1 (s, 2 H), 1,7 (d, J = 7 Hz, 3 H); LCMS: m/z 484,9 [M + 1]+.
anteriormente (Esquema A-2) para proporcionar el compuesto imagen82D (85 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 8,77 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 4,22 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 2 H); LCMS: m/z 351 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto Da y el compuesto Db. El compuesto D se separó por HPLC preparativa quiral, usando una columna CHIRALCEL OJ y hexano/IPA/EtOH (80:15:5) como fase móvil para proporcionar el compuesto Da y el compuesto Db.
Esquema D'.
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Alternativamente, el compuesto Da (R) se preparó como se muestra anteriormente en el Esquema D'.
Síntesis del compuesto Diii. En un matraz seco y limpio se cargaron 21,83 g (127,5 mmol, 1,06 eq) de ácido 2acetiltiazol-5-carboxílico (Compuesto Di), 40,5 ml de 1,2-dimetoxietano, y 42,8 mg (5 % moles) de N,Ndimetilformamida en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se mantuvo en agitación a 20-30 ºC mientras se cargaban gota a gota 15,85 g (123,8 mmol, 1,03 eq) de cloruro de oxalilo durante 30 minutos. La solución de reacción resultante se mantuvo en agitación durante al menos 3 h a 25 ºC. En un matraz separado se cargaron 28,07 g (120,5 mmol, 1 eq) de clorhidrato de 5-cloro-4-(trifluorometil)piridina-2-amina (Compuesto Dii), 87ml de acetonitrilo, y 29,1 ml (360,3 mmol, 2,99 eq) de piridina en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió a 10 ºC con agitación. La solución enfriada de Dii se añadió gota a gota la solución activada de Di durante 30 minutos. La solución combinada final se dejó calentar a TA, y la agitación se continuó durante un período adicional de 2 h. Esta solución se puede usar en la siguiente etapa sin aislamiento. Sin embargo, el compuesto Diii se puede aislar de la solución en este punto por adición gota a gota de agua hasta que se obtiene una suspensión espesa.
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9,30 g de NH2OH durante 5 minutos. Después de que se completara la adición, la agitación se continuó a 45 ºC durante un período adicional de 4 h. La solución de reacción se calentó a continuación a 60 ºC y se añadieron 215 ml de agua durante el curso de 1 h. La suspensión resultante se enfrió a TA y se filtró para recoger los sólidos. La torta de filtro se lavó con acetonitrilo/agua al 25 % v/v, a continuación agua, y se secó hasta peso constante a temperatura ambiente. Se produjo un total de 44,26 g del compuesto Div con un 98 % de rendimiento. El espectro de masas mostró un ion molecular (M + 1) de 365,01.
Síntesis del compuesto D. En un matraz seco y limpio se cargaron 11,5 g (31,5 mmol, 1 eq) del compuesto Div, 4,6 g (70,3 mmol, 2,23 eq) de cinc en polvo, 35 ml de agua, y 57 ml de 1-butanol en una atmósfera de nitrógeno. Mientras se agitaba vigorosamente, la mezcla resultante se enfrió a 0-5 ºC. En la mezcla fría se cargaron 10,8 ml (188,7 mmol, 6 eq) de ácido acético gota a gota, mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción < 10 ºC. Una vez se completó la adición, la reacción se dejó calentar hasta 30 ºC, y la agitación se continuó durante un período adicional de 3-4 h. Después de envejecer la solución de relación, los contenidos del matraz se enfriaron a ~5 ºC, y se añadieron gota a gota 56 ml de NH4OH mientras se mantenía la temperatura interna de < 10 ºC. La mezcla bifásica se calentó a 35 ºC y la fase acuosa se retiró. La fase orgánica se lavó una vez más con una mezcla de 24 ml de NH4OH y 24 ml de agua a 35 ºC. La fase acuosa se retiró y se añadieron 16 ml de heptano a la fase orgánica. La solución orgánica se lavó a continuación con una solución de 1,15 g de EDTA en 50 ml de agua a 35 ºC. La fase acuosa se retiró, y la fase orgánica, a 35 ºC, se filtró a través de un embudo de filtro de 45,5 micrómetros en un matraz seco y limpio separado. A la solución filtrada se añadieron 215 ml de heptano a temperatura ambiente con agitación durante el curso de 1 h. La suspensión se enfrió a 0-5 ºC y se mantuvo en agitación durante un período adicional de 3 h. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con 35 ml de
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Esquema FF.
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mezcla se trató con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,474 g, 0,7691 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (1,12 ml, 0,641 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se mantuvo en agitación a TA durante 18 h y a continuación se diluyó con 200 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó 2 x 50 ml de agua. FF.2 precipitó en forma de un sólido de color blanco que se recogió por filtración. El filtrado se lavó con 50 ml de solución
10 salina saturada, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Los sólidos combinados se titularon con Et2O para producir 1,55 g (0,0064 mol, 91 %) de FF.2.
Síntesis del compuesto FF.3. En un vial de reacción de microondas de 20 ml se suspendieron FF.2 (1,5 g, 0,0565 mol) y acetato de amonio (0,262 g, 0,023 mol) en ácido acético (10,0 ml). A continuación, la mezcla se agitó 15 a TA durante 1 h antes de que se calentara a 175 ºC durante 15 min con irradiación de microondas. El ácido acético se retiró a continuación al vacío y el residuo resultante se neutralizó a pH 7 con 100 ml de NaHCO3 sat. (ac.) y sólido en presencia de 200 ml de EtOAc. La fase acuosa se lavó 2 x 75 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para producir un alquitrán de color naranja. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, gradiente de 50 % de EtOAc/Hexanos a 100 % de EtOAc) produjo
20 250mg (18%) de FF.3.
Síntesis del compuesto FF. En un vial de reacción de microondas de 5 ml se recogieron FF.3 (0,250 g, 1,02 mmol) y Pd al 5 %/C (0,2 g) en metanol (4 ml). La reacción se agitó en un globo de H2 a TA durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite y concentración para producir 250 mg de FF.
25
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Síntesis del compuesto GG. La síntesis de GG se consiguió siguiendo el Esquema U y el Esquema X 30 sustituyendo 1-(2-cloropirimidin-5-il)etanona (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3707) por 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona
(U.1) y 4-t-butilanilina por 4-trifluorometilanilina.
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Síntesis del compuesto HH. La síntesis de HH se consiguió siguiendo el Esquema X sustituyendo 4-cloro-3trifluorometilanilina por 4-trifluorometilanilina. LCMS m/z = 316 [M + 1]+.
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dietilamina).
En algunos casos, se llevaron a cabo una transformación o transformaciones químicas adicionales después de la formación de amida. En esos casos se utilizaron los siguientes procedimientos.
5 Condiciones generales de desprotección de THP. A una solución a 0 ºC del alcohol protegido con THP en MeOH se añadió ácido p-toluenosulfónico catalítico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió NaHCO3 sólido y el MeOH se retiró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el alcohol
10 deseado.
Condiciones generales de ciclación de azol. Procedimiento usado en la preparación de benzoimidazoles y derivados similares. Una solución de la amino amida (0,1 mmol) y ácido acético (2 ml, 40,0 mmol) se calentó en un microondas durante 30 minutos a 170 ºC. El disolvente se retiró y el sólido se trituró con MeOH para proporcionar el
15 azol deseado que se pudo purificar por cristalización o cromatografía en columna.
Los siguientes compuestos de la presente invención, que se exponen a continuación en la Tabla 3, se prepararon mediante el acoplamiento general del Esquema ZZ descrito anteriormente.
20 Tabla 3. Compuestos de Fórmula I a modo de ejemplo
N.º
Estructura Datos de caracterización
1ab
imagen112 m/z 550 [M + 1]+; RMN 1H (200 MHz, DMSOd6): δ 11,78 (s a, N-H), 9,53 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,74 (s, 1H) 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,63 (s a, 1H), 5,33 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 3,50-3,41 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
1bD
imagen113 m/z 564 [M + 1]+
1cD
imagen114 m/z 619 [M + 1]+
1dD
imagen115 m/z 604 [M + 1]+
1eB
imagen116 m/z 620 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
1fB
imagen117 m/z 596 [M + 1]+
1gB
imagen118 m/z 604 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,53 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (s a, 2H), 4,00-3,96 (m, 2H), 3,82-3,67 (m, 6H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H).
1hB
imagen119 m/z 618 [M + 1]+
1iD
imagen120 m/z 548 [M + 1]+
1jD
imagen121 m/z 520 [M + 1]+
1jDa
imagen122 m/z 520 [M+ + 1]; RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,8 (s, 1H, NH), 9,5 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 5,405,32 (m, 1H), 2,94 (d, / = 4,9 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
1kD
imagen123 m/z 534 [M + 1]+
1lB
imagen124 m/z 559 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
1mB
imagen125 m/z 545 [M + 1]+
1nB
imagen126 m/z 561 [M + 1]+
1oD
imagen127 m/z 589 [M + 1]+
1pD
imagen128 m/z 577 [M + 1]+
1qD
imagen129 m/z 591 [M + 1]+
1rB
imagen130 m/z 534 [M + 1]+
1rD
imagen131 m/z 549 [M + 1]+
1rNa
imagen132 m/z 595 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
2aD
imagen133 m/z 583 [M + 1]+; RMN 1H δ 9,66 (d, NH), 8,77 (s, 1H), 8,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,39 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
2bD
imagen134 m/z 583 [M + 1]+
2cD
imagen135 m/z 601 [M + 1]+
2dD
imagen136 m/z 601 [M + 1]+
2eD
imagen137 m/z 613 [M + 1]+
2fD
imagen138 m/z 613 [M + 1]+
3aD
imagen139 m/z 521 [M + 1]+; RMN 1H δ 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 5,50 (c, J = 7,0 Hz, 1H) 4,15 (s, 3H), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 2H).
3bD
imagen140 m/z 578 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
3cD
imagen141 m/z 592 [M + 1]+
4aD
imagen142 m/z 534 [M + 1]+
4aDa
imagen143 m/z 534 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 9,37 (s a, 1H), 8,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,53 (c, J = 8 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 8 Hz, 1H).
4aNa
imagen144 m/z 480 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 9,52 (s, 1H), 8,94 (s a, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,62 (s a, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,65 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
4bD
imagen145 m/z 534 [M + 1]+
4bDa
imagen146 m/z 534 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 9,55 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 5,64 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
4bO
imagen147 m/z 470 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,65 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H).
N.º
Estructura Datos de caracterización
4eD
imagen148 m/z 552 [M + 1]+
4eDa
imagen149 m/z 551 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3d4): δ 9,43 (s, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 5,67 (m, 1H), 1,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
4dD
imagen150 m/z 568 [M + 1]+
4cD
imagen151 m/z 523 [M + 1]+
4fD
imagen152 m/z 619 [M + 1]+
4gD
imagen153 m/z 551 [M + 1]+
4hD
imagen154 m/z 552 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
4iD
imagen155 m/z 564 [M + 1]+
4jD
imagen156 m/z 564 [M + 1]+
4kD
imagen157 m/z 552 [M + 1]+
4lD
imagen158 m/z 570 [M + 1]+
4mD
imagen159 m/z 564 [M + 1]+
4nD
imagen160 m/z 569 [M + 1]+
4oD
imagen161 m/z 552 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
4pD
imagen162 m/z 550 [M + 1]+
4qD
imagen163 m/z 535 [M + 1]+
4qDa
imagen164 m/z 535 [M + 1]+
4rD
imagen165 m/z 550 [M + 1]+
4sD
imagen166 m/z 549 [M + 1]+
4tD
imagen167 m/z 573 [M + 1]+
5aD
imagen168 m/z 585 [M + 1]+;
N.º
Estructura Datos de caracterización
5aDa
imagen169 m/z 585 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,53 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 3,80 (s a, 4H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
5bD
imagen170 m/z 516 [M + 1]+
5cD
imagen171 m/z 530 [M + 1]+
5dD
imagen172 m/z 542 [M + 1]+
5dDa
imagen173 m/z 542 [M + 1]+
5dB
imagen174 m/z 527 [M + 1]+
5eD
imagen175 m/z 570 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5fD
imagen176 m/z 599 [M + 1]+
5gD
imagen177 m/z 555 [M + 1]+
5hD
imagen178 m/z 569 [M + 1]+
5iA
imagen179 m/z 486 [M + 1]+
5jD
imagen180 m/z 486 [M + 1]+
5jDa
imagen181 m/z 486 [M + 1]+; RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,8 (s, 1H, NH), 9,5 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,598,54 (m, 2H), 8,06-7,99 (m, 1H), 7,11 (s a, 1H), 5,42-5,38 (m, 1H), 2,89 (s a, 3H), 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
5kD
imagen182 m/z 514 [M + 1]+
5lA
imagen183 m/z 529 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5lD
imagen184 m/z 543 [M + 1]+
5mD
imagen185 m/z 557 [M + 1]+
5nD
imagen186 m/z 515 [M + 1]+
5oD
imagen187 m/z 555 [M + 1]+
5qD
imagen188 m/z 581 [M + 1]+
5pDa
imagen189 m/z 569 [M + 1]+
5rD
imagen190 m/z 595 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5sD
imagen191 m/z 625 [M + 1]+
5tD
imagen192 m/z 583 [M + 1]+
5uD
imagen193 m/z 597 [M + 1]+
6aD
imagen194 m/z 567 [M + 1]+
6bD
imagen195 m/z 567 [M + 1]+
6cD
imagen196 m/z 574 [M + 1]+
6dD
imagen197 m/z 579 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
6eD
imagen198 m/z 579 [M + 1]+
6fB
imagen199 m/z 525 [M + 1]+
6gD
imagen200 m/z 549 [M + 1]+
6hD
imagen201 m/z 549 [M + 1]+
6iD
imagen202 m/z 567 [M + 1]+
6jD
imagen203 m/z 567 [M + 1]+
7aD
imagen204 m/z 525 [M + 1]+
8aD
imagen205 m/z 559 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
8bD
imagen206 m/z 573 [M + 1]+
9A
imagen207 m/z 544 [M + 1]+; RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4): δ 9,20 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 4,85 (s a, 2H);
9D
imagen208 m/z 558 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 5,44 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
10A
imagen209 m/z 493 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,89 (d, J = 4,0 Hz).
10D
imagen210 m/z 506 [M + 1]+
10Da
imagen211 m/z 506 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 5,52 (c, J = 8,0 Hz), 1,74 (d, J = 8,0 Hz).
10Db
imagen212 m/z 506 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 5,52 (c, J = 8,0 Hz), 1,74 (d, J = 8,0 Hz).
10E
imagen213 m/z 505 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 1,73 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
10F
imagen214 m/z 505 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,51 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
N.º
Estructura Datos de caracterización
10Na
imagen215 m/z 452 [M + 1]+
10O
imagen216 m/z 442 [M + 1]+
10P
imagen217 m/z 439 [M + 1]+; RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13,8 (s a, 1H, NH), 9,4 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,07 (s a, 1H, NH), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,44 (m, 1H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,26 (s a, 2H), 0,90 (s a, 2H).
11D
imagen218 m/z 472 [M + 1]+
11Da
imagen219 m/z 472 [M + 1]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,58 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 5,16 (s a, 1H), 1,79 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
12aDa
imagen220 m/z 540 [M + 1]+
12bDa
imagen221 m/z 556 [M + 1]+
12cDa
imagen222 m/z 538 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
13aD
imagen223 m/z 473 [M + 1]+
13bD
imagen224 m/z 507 [M + 1]+
14aD
imagen225 m/z 552 [M + 1]+
14aDa
imagen226 m/z 552 [M + 1]+; RMN 1H: (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 11,76 (s, 1H), 9,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
14aDb
imagen227 m/z 552 [M + 1]+
14aE
imagen228 m/z 551 [M + 1]+
14aO
imagen229 m/z 486 [[M+ + 1]; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 9,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,35 (s, 2H, NH), 7,04 (s, 1H), 5,435,33 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
14bD
imagen230 m/z 565 [M + 1]; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8,64 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 5,51 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H) 1,74 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
N.º
Estructura Datos de caracterización
14cD
imagen231 m/z 537 [M + 1]; RMN 1H: (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 11,79 (s, 1H), 9,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
15aDa
imagen232 m/z 502 [M + 1]+
15bDa
imagen233 m/z 516 [M + 1]+
15cDa
imagen234 m/z 530 [M + 1]+
15dDa
imagen235 m/z 556 [M + 1]+
16D
imagen236 m/z 443 [M + 1]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,9 (s a, 1H), 10,19 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
16Na
imagen237 m/z 403 [M + 1]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,48 (m, 1H), 1,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
17D
imagen238 m/z 497 [M + 1]+
18aDa
imagen239 m/z 523 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5vDa
imagen240 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1 H), 9,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 5,42 (quin, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,08 (s a, 1 H), 3,78 (td, J = 4,0, 8,1 Hz, 1 H), 3,37 (dd, J = 3,3, 9,3 Hz, 2 H), 1,86 -1,75 (m, 2 H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,43 -1,31 (m, 2 H); m/z 556 [M + 1]+
5wDa
imagen241 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1 H), 9,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,06 -6,93 (m, 1 H), 5,42 (quin, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,14 -4,98 (m, 1 H), 4,51 -4,32 (m, 1 H), 3,78 -3,44 (m, 3 H), 2,16 -1,84 (m, 2 H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 542 [M + 1]+
5xDa
imagen242 m/z 542 [M + 1]+
18jDa
imagen243 m/z 550 [M + 1]+
21
imagen244 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1 H), 9,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,39 (s a, 1 H), 5,43 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,44 (dd, J = 3,5, 7,6 Hz, 1 H), 3,98 (s a, 2 H), 3,60 (s a, 2 H), 1,93 (s a, 2 H), 1,73 -1,57 (m, 5 H); m/z 636 [M + 1]+
18cDa
imagen245 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1 H), 9,86 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 5,49 (quin, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,70 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 537 [M + 1]+
20aDa
imagen246 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1 H), 9,48 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,64 (s a, 2 H), 5,37 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 490 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
22
imagen247 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1 H), 10,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,59 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,55 (s, 2 H), 5,51 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3H); m/z 539 [M + 1]+
10MM
imagen248 m/z 459 [M + 1]+
10G
imagen249 m/z 485 [M + 1]+
10K
imagen250 m/z 489 [M + 1]+
10NN
imagen251 m/z 417 [M + 1]+
10V
imagen252 m/z 429 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
33aDa
imagen253 m/z 537 [M + 1]+
10FF
imagen254 RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,30 -9,39 (m, 1H), 9,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 7,93 (m, 2H), 7,56 -7,62 (m, 1H), 7,48 -7,55 (m, 2H), 7,37 -7,43 (m, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H); m/z = 406 [M + 1]+
23.5
imagen255 RMN 1H (MeOH-d4) δ 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,63 -7,72 (m, 1H), 7,52 -7,60 (m, 2H), 5,46 -5,56 (m, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H); m/z = 445 [M + 1]+
23
imagen256 RMN 1H (MeOH-d4) δ 8,43 (s a, 1H), 8,36 (s a, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,76 -7,82 (m, 2H), 7,49 -7,56 (m, 2H), 7,43 -7,49 (m, 1H), 5,54 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 2,66 (s a, 1H), 1,77 (d, J = 7,1 Hz, 3H); m/z = 425 [M + 1]+
35
imagen257 m/z 549 [M + 1]+
5tDa
imagen258 m/z 584 [M + 1]+
36
imagen259 RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ = 8,93 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 5,55 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,76 (d, J = 7,1 Hz, 2 H); m/z 472 [M + 1 -Ac]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5yDa
imagen260 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,74 (s, 1 H), 9,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 5,41 (m, 1 H), 3,76 3,62 (m, 4 H), 3,50 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,42 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,36-3,30 (m, 4 H), 1,66 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H); m/z 614 [M + 1]+
5zDa
imagen261 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,75 (s, 1 H), 9,58 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 5,48 -5,39 (m, 1 H), 4,18 (s a, 4 H), 3,21 (s a, 4 H), 1,67 (d, 3H); m/z 591 [M + 1]+
5aaDa
imagen262 m/z 584 [M + 1]+
3bB
imagen263 m/z 564 [M + 1]+
3bC
imagen264 m/z 578 [M + 1]+
4dB
imagen265 m/z 554 [M + 1]+
4cB
imagen266 m/z 508 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
1rA
imagen267 m/z 536 [M + 1]+
14dA
imagen268 m/z 608 [M + 1]+
18dDa
imagen269 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,76 (s, 1 H), 9,91 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 5,54 -5,44 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 537 [M + 1]+
33bDa
imagen270 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14,11 (s a, 1 H), 11,76 (s, 1 H), 9,90 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 5,63 -5,41 (m, 1 H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 591 [M + 1]+
10GG
imagen271 m/z: 426 [M + 1]+
10Z
imagen272 m/z: 438 [M + 1]+
10X
imagen273 m/z: 437 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
10Y
imagen274 m/z: 425 [M + 1]+
10HH
imagen275 m/z: 471 [M + 1]+
17Da
imagen276 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,68 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,55 -8,59 (m, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 5,97 (s a, 2H), 5,55 -5,65 (m, 1H), 1,80 (d, J = 6,95 Hz, 3H); LCMS: m/z: 497 [M + 1]+
14aOO
imagen277 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,79 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,44 (d, J = 3,41 Hz, 2H), 7,35 (ddd, J = 0,76, 2,18, 8,56 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 5,96 (s a, 2H), 5,51 -5,62 (m, 1H), 4,59 (dt, J = 2,04, 6,79 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 4,42 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,78 (d, 3H)
14aPP
imagen278 LCMS: m/z: 573 [M + 1]+
14aQQ
imagen279 LCMS: m/z: 614 [M + 1]+
14aRR
imagen280 LCMS: m/z: 589 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
10SS
imagen281 LCMS: m/z: 496 [M + 1]+
14aK
imagen282 LCMS: m/z: 534 [M + 1]+
14aTT
imagen283 LCMS: m/z: 559 [M + 1]+
4uDa
imagen284 LCMS: m/z: 533 [M + 1]+
25aD
imagen285 m/z 501 [M + 1]+
6kD
imagen286 m/z 565 [M + 1]+
29b
imagen287 m/z 592 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
29a
imagen288 m/z 564 [M + 1]+
24a
imagen289 m/z 530 [M + 1]+
24b
imagen290 m/z 554 [M + 1]+
37
imagen291 m/z 833 [M + 1]+
1tD
imagen292 m/z 577 [M + 1]+
1tDa
imagen293 m/z 577 [M + 1]+
10LL
imagen294 m/z 584 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
10EE
imagen295 m/z 439 [M + 1]+
10EEa
imagen296 m/z 594 [M + 1]+
10II
imagen297 m/z 437 [M + 1]+
10DD
imagen298 m/z 411 [M + 1]+
10DDa
imagen299 m/z 566 [M + 1]+
10W
imagen300 m/z 443 [M + 1]+
15eNa
imagen301 m/z 574 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
15eDa
imagen302 m/z 628 [M + 1]+
2eD
imagen303 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,85 (s, 1H), 9,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 8,58 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,355,25 (m, 1H), 1,67 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 582,7 [M + 1]+
18iD
imagen304 RMN 1H (CD3OD, 200 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,55-5,45 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,77 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 486,8 [M + 1]+
6ID
imagen305 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 9,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,76 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,45-5,43 (m, 1H), 1,72 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 616,5 [M + 1]+
18kD
imagen306 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,55-5,51 (m, 1H), 4,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,76 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 557,7 [M + 1]+
4zD
imagen307 RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 9,18 (s, 1H), 8,62 (s, 2H),8,5 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,02 (s a, 1H), 5,63-5,61 (m, 1H), 4,20 (s a, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 2,65-2,62 (m, 2H), 1,82 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H); m/z 637,8 [M + 1]+
8eD
imagen308 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,63-5,61 (m, 1H), 5,49-5,42 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 510,7 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
18ID
imagen309 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,59-5,56 (m, 1H), 4,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 6H), 1,76 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 543,9 [M + 1]+
8dD
imagen310 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,76 (s, 1H), 9,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,45-5,41 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,543,51 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 538,8 [M + 1]+
10XX
imagen311 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 2,49-2,45 (m, 4H), 1,77 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 569,9 [M + 1]+ .
10WW
imagen312 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 3,85-3,60 (m, 6H), 3,55-3,40 (m, 2H), 1,77 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 583,7 [M + 1]+ .
5bbD
imagen313 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,52-5,51 (m, 1H), 4,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H); m/z 579,7 [M + 1]+
8fD
imagen314 RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 9,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 3,77-3,36 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 2,62 (s a, 4H), 1,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 579,9 [M + 1]+
27fD
imagen315 RMN 1H (CDCl3 + D2O, 200 MHz): δ 9,12 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,63-5,61 (m, 1H), 3,88 (s a, 4H), 2,99-2,97 (m, 2H), 2,75-2,72 (s a, 5H), 2,15-2,12 (m, 3H), 1,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 583,6 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5ccD
imagen316 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,74 (s, 1 H), 9,43 (d, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,53 (s a, 1 H), 7,97 -7,47 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 5,73 -5,14 (m, 1 H), 3,45 3,36 (m, 6 H), 1,80-1,71 (m, 2 H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); m/z 558 [M + 1]+
5ddD
imagen317 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,72 (s, 1H), 9,40 (d, J = 8 Hz), 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 4,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,623,60 (m, 3H), 1,64 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 545,6 [M + 1]+
5eeD
imagen318 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,76 (s, 1H), 9,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,39-5,35 (m, 1H), 3,393,35 (m, 4H), 2,45-2,41 (m, 4H), 1,73-1,65 (m, 9H); m/z 582,7 [M + 1]+
8gD
imagen319 RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 9,20 (s, 1H), 8,63-8,55 (s, 1H),8,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,655,58 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,50 (s a, 4H), 2,61 (s a, 4H), 1,82 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H); m/z 678,5 [M + 1]+
5ffD
imagen320 RMN 1H (CD3OD, 200 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) 8,52 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,525,49 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,78-2,60 (m, 6H),1,90-1,82 (m, 2H) 1,76 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 6H); m/z 584,9 [M + 1]+
27eD
imagen321 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 5,425,39 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,62 (d, J = 8,0 Hz, 3H); m/z 548,8 [M + 1]+
27gD
imagen322 RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,64 (s a, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 3,39 (s a, 4H), 2,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,38 (s a, 6H), 2,01 (s a, 2H), 1,82 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H); m/z 682,9 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
10VV
imagen323 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,40-5,38 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,80 (d, J = 7,0 Hz, 2H); m/z 542 [M + 1]+
18aD
imagen324 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,76 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,45-5,43 (m, 1H), 1,72 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 523,1 [M + 1]+
18dD
imagen325 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,50-5,47 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 536,9 [M + 1]+
5ggD
imagen326 RMN 1H (CD3OD, 200 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,525,51 (m, 1H), 3,59-3,31 (m, 3H), 2,65-2,4 (m, 9H), 2,29 (s, 3H), 1,77 (d, J = 8,0 Hz, 3H); m/z 611,6 [M + 1]+
5hhD
imagen327 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s a, 2H), 7,95 (s a, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,43-5,38 (m, 1H), 3,45 (s a, 2H), 3,12 (s a, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,65 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 556,8 [M + 1]+
27hD
imagen328 RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 9,14 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,62-8,61 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,60-5,59 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 8H), 3,18-10 (m, 2H), 2,98-2,97 (m, 2H), 2,26-2,25 (m, 2H), 1,79 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 582,8 [M + 1]+
18eD
imagen329 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,758,73 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 6,41 (s, 2H), 5,49-5,47 (m, 1H), 1,69 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 521,8 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
18fD
imagen330 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,72 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 3H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,50-5,49 (m, 1H), 1,69 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 522,8 [M + 1]+
5jjD
imagen331 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,97 (d, N-H), 5,43-5,42 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,79-3,29 (m, 4H), 2,152,08 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H); m/z 640,7 [M + 1]+
5iiD
imagen332 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,41 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,81 (s a, 2H), 7,1 (s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 570,9 [M + 1]+
8hD
imagen333 RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 9,70 (s a, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,63-8,57 (m, 3H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 5,62-5,61 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,31-3,26 (m, 4H), 2,90-2,89 (m, 4H), 1,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 578,7 [M + 1]+
19IID
imagen334 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,52 (d, N-H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,445,36 (m, 1H), 3,78-3,58 (m, 4H), 3,54-3,35 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,67 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 582,8 [M + 1]+
5IID
imagen335 RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 8,63-8,58 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,63-5,52 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 4H), 3,60-3,46 (m, 4H), 1,78 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H); m/z 640,7 [M + 1]+ .
18cD
imagen336 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,78 (t, J = 12,5 Hz, 3H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,45-5,43 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,68 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 536,8 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
18gD
imagen337 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,72 (s, 1H), 9,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 5,46-5,45 (m, 1H), 4,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 539,7 [M + 1]+
19jjD
imagen338 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,64 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,56-5,52 (m, 1H), 4,10-4,08 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,86-3,66 (m, 3H), 2,642,44 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,77 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 540,7 [M + 1]+
18hD
imagen339 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,525,46 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 536,7 [M + 1]+
5ttD
imagen340 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,40 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,32 (s a, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (s a, 1H), 5,425,36 (m, 1H), 3,62-3,48 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 542,7 [M + 1]+
26aD
imagen341 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,52 (d, N-H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,445,36 (m, 1H), 3,78-3,58 (m, 4H), 3,54-3,35 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,64 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 582,8 [M + 1]+
5ssD
imagen342 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,45 (d, N-H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,01 (s, 0,5H) 6,96 (s, 0,5H), 5,42-5,39 (m, 1H), 5,06 (s, 0,5H), 4,99 (s, 0,5H), 4,43 (s, 0,5H), 4,37 (s, 0,5H), 3,68-3,50 (m, 3H), 2,04-1,90 (m, 2H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 541,7 [M + 1]+
5mmD
imagen343 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,45 (d, N-H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,00 (s, 1H) 6,97 (s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,65-2,99 (m, 6H), 2,45-2,09 (m, 3H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); m/z 654,8 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5nnD
imagen344 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,45 (d, N-H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) 6,95 (t, N-H), 5,42-5,39 (m, 1H), 4,45-4,39 (m, 2H), 3,13-2,84 (m, 4H), 1,92-0,9 (m, 4H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); m/z 668,8 [M + 1]+
28a
imagen345 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,45 (d, N-H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,36 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,61-6,43 (m, 3H), 5,37-5,35 (m, 1H), 3,49-3,23 (m, 4H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 591,8 [M + 1]+
28b
imagen346 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,39 (s, N-H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 8,00-7,75 (m, 3H), 7,116,97 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,51-3,28 (m, 4H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 591,8 [M + 1]+
5ooD
imagen347 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,55-5,51 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,514,46 (m, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,20-3,15 (m, 2H), 1,98-1,96 (m, 2H), 1,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,37-1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); m/z 654,7 [M + 1]+
19nnD
imagen348 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,75 (s, 1H), 9,55 (d, N-H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,73 (s a, 2H), 7,36 (s, 1H), 5,44-5,37 (m, 1H), 4,47-4,45 (m, 2H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 1,97-1,12 (m, 5H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 568,7 [M + 1]+
19mmD
imagen349 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,78 (s a, 2H), 7,01 (s a, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 6H), 2,16-2,02 (m, 3H),1,66 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 554,8 [M + 1]+
5ppD
imagen350 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,41-5,37 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 3H), 1,791,68 (m, 4H), 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,03 (d, J = 9,5 Hz, 2H); m/z 568,9 [M -Boc].
N.º
Estructura Datos de caracterización
19rrD
imagen351 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,93 (s a, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 4,20 (s a, 1H), 3,05-3,03 (m, 4H), 2,04-2,02 (m, 4H), 1,65 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 554,8 [M + 1]+
19qqD
imagen352 RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,72 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,78 (s a, 2H), 7,01 (s a, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 3H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,88-1,70 (m, 1H), 1,66 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 554,8 [M + 1]+
5qqD
imagen353 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 3,65-3,51 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,00-2,82 (m, 3H), 2,42-2,37 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,691,66 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); m/z 654,7 [M + 1]+
19ooD
imagen354 RMN 1H (CD3OD-D4, 500 MHz): δ 8,60 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,54-5,51 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 2H), 4,53 (s a, 1H), 3,13-3,08 (m, 2H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,79 (d, J = 5,0 Hz, 3H) 1,52-1,50 (m, 2H); m/z 555,0 [M + 1]+
19uuD
imagen355 RMN 1H (CD3OD-D4, 500 MHz): δ 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,53-5,50 (m, 1H), 3,57 (s a, 2H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,77 (d, J = 5,0 Hz, 3H); m/z 528,8 [M + 1]+
5vvD
imagen356 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,68 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,39 (s a, 1H), 7,22 (s a, 1H), 7,00 (s a, 1H), 5,415,37 (m, 1H), 3,93 (s a, 2H), 1,65 (d, J = 5,0 Hz, 3H); m/z 528,7 [M + 1]+
5rrD
imagen357 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,81 (s a, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 4,06 (s a, 1H), 3,87 (s a, 2H), 2,92 (s a, 2H), 1,86 (s a, 2H), 1,64 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,291,22 (m, 2H); m/z 654,9 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
28c
imagen358 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,41-5,33 (m, 1H), 3,24-3,16 (m, 4H), 1,63 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 581,96 [M + 1]+
28d
imagen359 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,73 (s a, 1H), 9,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,42-5,34 (m, 1H), 3,53-3,23 (m, 4H), 1,65 (d, J = 5,0 Hz, 3H); m/z 582,8 [M + 1]+
28e
imagen360 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s a, 1H), 9,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,18-7,10 (s a, 2H), 5,42-5,35 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 4H), 1,65 (d, J = 5,0 Hz, 3H); m/z 592,8 [M + 1]+
20aD
imagen361 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s a, N-H), 9,44 (s a, N-H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 5,36 (m, 1H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 489,9 [M + 1]+
28f
imagen362 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz, Rotámeros ): δ 12,41 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 11,73 (s, 2H), 9,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,76 (s, 2H), 8,76 (s, 2H), 8,72 (s, 2H), 8,54 (s, 4H), 7,96 (s a, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,57 (s a, 1H), 6,34 (s a, 1H), 5,41-5,32 (m, 2H), 3,51-3,20 (m, 8H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 6H); m/z 605,8 [M + 1]+
26cD
imagen363 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,45-5,37 (m, 1H), 4,66 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,803,40 (m, 8H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H); m/z 598,7 [M + 1]+
5wwD
imagen364 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 4,43 (s a, 2H), 3,04-3,02 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 1H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,64 (d, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,49-1,46 (m, 2H); m/z 582,7 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
39a
imagen365 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,20 (s a, 1H), 9,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,91 (s a, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,40-5,36 (m, 1H), 3,403,39 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,64 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 556,8 [M + 1]+
5xxD
imagen366 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,83-3,82 (m, 1H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 4H), 1,861,84 (m, 2H), 1,64 (d, 7 = 7,5 Hz, 3H); m/z 568,8 [M + 1]+
26bD
imagen367 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,63 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,56-5,52 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,933,82 (m, 4H), 3,81-3,70 (m, 4H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,78 (d, J = 7,5 Hz, 3H) 0,94-0,85 (m, 4H); m/z 608,7 [M + 1]+
5aaaD
imagen368 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,41-5,38 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 2H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 1,971,93 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 564,8 [M + 1]+
26eD
imagen369 RMN 1H (Acetona-D6, 500 MHz): δ 10,34 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,53-5,49 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 2H), 3,77-3,60 (m, 9H), 2,60-2,57 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 613,3 [M + 1]+
5yyD
imagen370 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 1,631,47 (m, 6H), 1,34 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,331,22 (m, 4H); m/z 582,9 [M + 1]+
40b
imagen371 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,48-3,47 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H); m/z 570,9 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
20bDa
imagen372 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,75 (s, 1H), 9,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 378-3,65 (m, 8H), 1,67 (d, J = 8,0 Hz, 3H); m/z 559,6 [M + 1]+
26dD
imagen373 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,65 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,55 -5,53 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,92-3,84 (m, 4H), 3,80-3,76 (m, 2H), 3,633,59 (m, 2H), 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 598,2 [M + 1]+
18mD
imagen374 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,77 (s, 1H), 9,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 5,47-5,43 (m, 1H), 4,23-4,13 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 554,8 [M + 1]+
28g
imagen375 RMN 1H (Acetona-D6, 500 MHz): δ 10,74 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,20-7,16 (m, 3H), 5,49-5,40 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 6H), 1,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 580,7 [M + 1]+
28h
imagen376 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 3,803,60 (m, 1H), 1,64 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 598,7 [M + 1]+
5bbbDa
imagen377 RMN 1H (DMSO-D6 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,20 (s, 0,5H), 6,97 (s, 0,5H), 5,41-5,38 (m, 1H), 4,99 (s, 0,5H), 4,80 (s, 0,5H), 4,25 (s, 0,5H), 3,95 (s, 0,5H), 3,63-3,49 (m, 3H), 2,04-1,93 (m, 4H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 555,7 [M + 1]+
41
imagen378 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 4H), 2,49-2,41 (m, 4H), 1,66 (d, J = 7 Hz, 3H), m/z 568,7 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
28i
imagen379 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,9 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,405,37 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,50 (s a, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 1,64 (d, J = 7 Hz, 3H), m/z 599,7 [M + 1]+
28j
imagen380 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,26 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,53-3,44 (m, 4H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H), m/z 592,6 [M + 1]+
28k
imagen381 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,82 (s, 1H), 9,44 (d, NH), 8,75 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,00 (s a, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,39-5,37 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 4H), 1,64 (d, J = 7,5 Hz, 3H), m/z 592,6 [M + 1]+
5dddDa
imagen382 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,435,40 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 4H), 3,31-3,29 (m, 4H), 1,66 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 553,7 [M + 1]+
5vvDa
imagen383 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,45 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 1,64 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 528,7 [M + 1]+
26cDa
imagen384 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,42 -5,39 (m, 1H), 4,69-4,68 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,80-3,64 (m, 4H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 598,7 [M + 1]+
18fDa
imagen385 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,76-8,74 (m, 3H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,52-5,47 (m, 1H), 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 522,8 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
42a
imagen386 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,75 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,435,40 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 2H), 3,08-2,97 (m, 2H), 2,18 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,78 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22-1,14 (m, 2H); m/z 597,7 [M + 1]+
42b
imagen387 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,75 (s, 1H), 9,64 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,45 (s a, 1H), 5,44-5,41 (m, 1H), 4,44-4,24 (m, 2H), 3,243,18 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,93 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 11,5 Hz, 2H); m/z 583,7 [M + 1]+
5eeeDa
imagen388 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,51 (d, NH), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,415,38 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 4H), 3,48-3,43 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,29-3,22 (m, 4H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 598,7 [M + 1]+
4vDa
imagen389 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 5,46-5,43 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,67 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 536,8 [M + 1]+
4vD
imagen390 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,77 (d, NH), 9,19 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 5,48-5,45 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,5 Hz, 3H), m/z 536,7 [M + 1]+
5ttDa
imagen391 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s a, 1H), 9,43 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,39-5,34 (m, 1H), 3,473,44 (m, 2H), 2,41-2,38 (m, 2H), 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 542,6 [M + 1]+
28I
imagen392 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 4H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 598,6 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
4wD
imagen393 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 9,28 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,62-5,61 (m, 1H), 1,82 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 522,6 [M + 1]+
4cD
imagen394 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 13,41 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 9,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 5,48-5,45 (m, 1H), 1,69 (d, J = 7 Hz, 3H), m/z 522,9 [M + 1]+
28m
imagen395 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 12,12 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,51 (s, 1H ), 7,98 (s a, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,455,37 (m, 1H), 3,49 (s a, 4H), 2,82 (s a, 2H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 580,8 [M + 1]+
1nDa
imagen396 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,76 (s, 1H), 9,56 (d, J = 7,0, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 8H), 1,58 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 575,7 [M + 1]+
5zzD
imagen397 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,43-5,38 (m, 1H), 3,65 (s a, 4H),1,67 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s a, 6H); m/z 539,7 [M + 1]+
10U
imagen398 RMN 1H: (DMSO-D6, 500 MHz) δ: 10,50 (s, 1H), 9,10 (d, NH), 8,31 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 5,29-5,31 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 442,7 [M + 1]+
4qU
imagen399 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,48 (s, 1H), 9,60 (s, 2H), 9,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 9,37 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 1,64 (d, J = 7,0 Hz, 3H);m/z 471,7 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
4qV
imagen400 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,48 (s, 1H), 9,60 (s, 2H), 9,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 9,37 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,51 (d, J = 3,0 Hz, 2H); m/z 457,9 [M + 1]+
5dV
imagen401 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,45 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,50 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,63-3,60 (m, 8H); m/z 464,9 [M + 1]+
18dV
imagen402 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,49 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H); m/z 459,9 [M + 1]+
5vV
imagen403 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,47 (s, 1H), 9,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 2H), 1,791,77 (m, 2H), 1,40-1,39 (m, 2H); m/z 478,9 [M + 1]+
10CC
imagen404 RMN 1H (DMSO-D6-500 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 9,10 (d, NH) 8,25 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,23-5,19 (m, 1H), 1,45 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H); m/z 425,9 [M + 1]+
5vU
imagen405 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,47 (s, 1H), 9,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,30-5,27 (m, 1H), 4,79 (s a, 1H), 4,02 (s a, 1H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,25-3,21 (m, 2H), 1,78 (s a, 2H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35-1,21 (m, 2H); m/z 493,2 [M + 1]+
18dU
imagen406 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,49 (s, 1H), 9,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,37-5,35 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 474,1 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
10BB
imagen407 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz) δ 8,3 (s, 1H), 7,9 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,19-5,23 (m, 1H), 1,30 (s, 3H); m/z 438 [M + 1]+
10AA
imagen408 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 9,92 (s, 1H), 9,03 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = A Hz, 2H), 7,64 (d, J = 4 Hz, 2H), 5,10 (m, 1H), 1,47 (d, J = 4 Hz, 3H); m/z 438 [M + 1]+
5dJJ
imagen409 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,88 (s, 1H), 9,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 5,44-5,41 (m, 1H), 3,67 (s, 8H), 3,30 (s, 3H), 1,64 (d, J = 7,0, 3H); m/z 570,9 [M + 1]+
5vJJ
imagen410 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,87 (s, 1H), 9,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 5,42-5,34 (m, 1H), 4,78 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,8 (s a, 1H), 1,77 (s, 2H), 1,67 (d, J = 7,0, 3H), 1,35 ( m, 4H); m/z 584,8 [M + 1]+
33aJJ
imagen411 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 13,17 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,54 (d, J = 10 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 5,45-5,41 (m, 1H), 2,25 (d, J = 10 Hz, 3H), 1,69 (d, J = 7,0, 3H); m/z 565,8 [M + 1]+
4qJJ
imagen412 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,90 (s, 1H), 9,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 9,62 (d, J = 10 Hz, 2H), 9,52 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,55 (d, J = 15 Hz, 3H), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,51-5,55 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,72 (d, J = 5 Hz, 3H); m/z 563,9 [M + 1]+
4bU
imagen413 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,46 (s, 1H), 9,44-9,38 (m, 3H), 8,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 5,405,37 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 470,7 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
4eU
imagen414 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 12,32 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,70-8,68 (m, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,47 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 1,62 (d, J = 10 Hz, 3H); m/z 486,9 [M + 1]+
6gU
imagen415 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 4H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,34-531 (m, 1H), 1,61 (d, J = 4,2 Hz, 3H); m/z 486 [M + 1]+
5dKK
imagen416 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,585,52 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 8H), 1,77 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H); m/z 485,9 [M + 1]+
10KK
imagen417 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,50-5,48 (m, 1H), 1,73 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H); m/z 449,8 [M + 1]+
5dU
imagen418 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,44 (s, 1H), 9,08 (d, J = 7,0, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,23-5,22 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 8H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 479 [M + 1]+
5vvU
imagen419 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,45 (s, 1H), 8,98 (d, J = 7,0, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H),7,43 (s a, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,24-5,22 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 465,7 [M + 1]+
5vKK
imagen420 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,525,49 (m, 1H), 4,26-4,18 (m, 2H), 3,98-3,87 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 2H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,74 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,52-1,50 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); m/z 499,8 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
26cU
imagen421 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,46 (s, 1H), 9,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,31-5,28 (m, 1H), 4,66 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,78-3,65 (m, 4H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 1,59 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z = 536 [M + 1]+
5ccU
imagen422 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,44 ( s, 1H), 8,95 (d, J = 7,0, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8 Hz+, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,255,11 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 6H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H); m/z 495,1 [M + 1]+
43
imagen423 RMN 1H (CDCl3) δ = 8,25 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,22 (c, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,88 (d, 3H)-
Se pueden preparar compuestos adicionales de la presente invención de acuerdo con el Esquema ZZ. Tales compuestos se exponen a continuación en la Tabla 4.
Tabla 4. Compuestos de Fórmula I a modo de ejemplo
Compuestos adicionales
1aA
imagen424 1aB imagen425
1aC
imagen426 1aDa imagen427
1aDb
imagen428 1aE imagen429
Compuestos adicionales
1aEa
imagen430 1aEb imagen431
1aF
imagen432 1aG imagen433
1aH
imagen434 1al imagen435
1aJ
imagen436 1aK imagen437
1aL
imagen438 1aMa imagen439
1aMb
imagen440 1aNa imagen441
Compuestos adicionales
1aNb
imagen442 1aO imagen443
1aQ
imagen444 1aRa imagen445
1aRb
imagen446 2aA imagen447
2aB
imagen448 2aC imagen449
2aDa
imagen450 2aDb imagen451
2aE
imagen452 2aEa imagen453
Compuestos adicionales
2aEb
imagen454 2aF imagen455
2aG
imagen456 2aH imagen457
2al
imagen458 2aJ imagen459
2aK
imagen460 2aL imagen461
2aMa
imagen462 2aMb imagen463
2aNa
imagen464 2aNb imagen465
2aO
imagen466 2aP imagen467
Compuestos adicionales
2aQ
imagen468 2aRa imagen469
2aRb
imagen470 3aA imagen471
3aB
imagen472 3aC imagen473
3aD
imagen474 3aDa imagen475
3aDb
imagen476 3aE imagen477
3aEa
imagen478 3aEb imagen479
3aF
imagen480 3aG imagen481
Compuestos adicionales
3aH
imagen482 3al imagen483
3aJ
imagen484 3aK imagen485
3aL
imagen486 3aMa imagen487
3aMb
imagen488 3aNa imagen489
3aNb
imagen490 3aO imagen491
3aP
imagen492 3aQ imagen493
3aRa
imagen494 3aRb imagen495
Compuestos adicionales
4aA
imagen496 4aB imagen497
4aC
imagen498 4aDb imagen499
4aE
imagen500 4aEa imagen501
4aEb
imagen502 4aF imagen503
4aG
imagen504 4aH imagen505
4al
imagen506 4aJ imagen507
Compuestos adicionales
4aK
imagen508 4aL imagen509
4aMa
imagen510 4aMb imagen511
4aNb
imagen512 4aO imagen513
4aP
imagen514 4aQ imagen515
4aRa
imagen516 4aRb imagen517
4ba
imagen518 4bB imagen519
Compuestos adicionales
4bC
imagen520 4bDb imagen521
4bE
imagen522 4bEa imagen523
4bEb
imagen524 4bF imagen525
4bG
imagen526 4bH imagen527
4bl
imagen528 4bJ imagen529
4bK
imagen530 4bL imagen531
Compuestos adicionales
4bMa
imagen532 4bMb imagen533
4bNa
imagen534 4bNb imagen535
4bP
imagen536 4bQ imagen537
4bRa
imagen538 4bRb imagen539
4eA
imagen540 4eB imagen541
Compuestos adicionales
4eC
imagen542 4eDb imagen543
4eE
imagen544 4eEa imagen545
4eEb
imagen546 4eF imagen547
4eG
imagen548 4eH imagen549
4el
imagen550 4eJ imagen551
4eK
imagen552 4eL imagen553
Compuestos adicionales
4eMa
imagen554 4eMb imagen555
4eNa
imagen556 4eNb imagen557
4eO
imagen558 4eP imagen559
4eQ
imagen560 4eRa imagen561
4eRb
imagen562 7aA imagen563
7aB
imagen564 7aC imagen565
Compuestos adicionales
7aDa
imagen566 7aDb imagen567
7aE
imagen568 7aEa imagen569
7aEb
imagen570 7aF imagen571
7aG
imagen572 7aH imagen573
7al
imagen574 7aJ imagen575
7aK
imagen576 7aL imagen577
7aMa
imagen578 7aMb imagen579
Compuestos adicionales
7aNa
imagen580 7aNb imagen581
7aO
imagen582 7aP imagen583
7aQ
imagen584 7aRa imagen585
7aRb
imagen586 8bA imagen587
8bB
imagen588 8bC imagen589
8bDa
imagen590 8bDb imagen591
Compuestos adicionales
8bE
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8bG
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8bl
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8bK
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Compuestos adicionales
8bO
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8bQ
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8bRb
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9C
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Compuestos adicionales
9F
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9Mb
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9Nb
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Compuestos adicionales
9P
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9Ra
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10B
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10Ea
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10I
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Compuestos adicionales
10K
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10Ma
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10Na
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10Ra
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11A
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Compuestos adicionales
11C
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11E
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11G
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Compuestos adicionales
11Na
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Compuestos adicionales
12aEb
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12al
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Compuestos adicionales
12aQ
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12aRb
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12bB
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12bEb
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12bG
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Compuestos adicionales
12bl
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12bK
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12bMa
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12bRb
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Compuestos adicionales
5dC
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5dDb
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5dEa
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5dF
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Compuestos adicionales
5dL
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5dMb
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5dNb
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5dP
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Compuestos adicionales
15aC
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15aL
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Compuestos adicionales
15aMb
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15aNb
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Compuestos adicionales
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Compuestos adicionales
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Compuestos adicionales
15cF
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Compuestos adicionales
15cRa
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15dA
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15dC
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Compuestos adicionales
15dJ
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15dRa
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10 WW
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Compuestos adicionales
I-1
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I-2
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I-4
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I-5
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I-8
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5ffD
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Compuestos adicionales
I-10
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I-12
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I-14
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6mD
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Compuestos adicionales
I-16
imagen874 20aD imagen875
I-17
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10S
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En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los que se exponen en la siguiente Tabla 5, donde cada n.º de compuesto corresponde a un número de compuesto que se ha indicado en la Tabla 3 o Tabla 4, véase anteriormente.
Tabla 5. Compuestos de Fórmula I seleccionados
N.º
Estructura Nombre
33bDa
imagen880 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)pirimidina4-carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
26cD
imagen881 N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1-(6-(4(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
5vvD
imagen882 2-(1-(6-(2-amino-2-oxoetilamino)pirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
N.º
Estructura Nombre
18cDa
imagen883 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
5vDa
imagen884 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
21
imagen885 dihidrogenofosfato de (R)-1-(6-(1-(5-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)tiazol-2il)etilcarbamoil)pirimidin-4-il)piperidin-4-ilo
19mmD
imagen886 2-(1-(6-((R)-3-(aminometil)pirrolidin-1il)pirimidina-4-carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
5wDa
imagen887 N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-((R)-1(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
18fD
imagen888 2-(1-(6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
N.º
Estructura Nombre
18dDa
imagen889 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
5dDa
imagen890 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-morfolinopirimidina-4-carboxamido)etil)tiazol5-carboxamida
4qDa
imagen891 (R)-2-(1-(4,5'-bipirimidina-6-carboxamido)etil)N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5carboxamida
5aDa
imagen892 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
15dDa
imagen893 (R)-2-(1-(6-amino-5-(pirrolidin-1ilmetil)pirimidina-4-carboxamido)etil)-N-(5-cloro4-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
5zDa
imagen894 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4,4-dioxotiomorfolin-1-il)-pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
N.º
Estructura Nombre
35
imagen895 2-(1-(6-acetamidopirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
18aDa
imagen896 (R)-2-(1-(6-(1H-imidazol-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
5yDa
imagen897 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4-(2-etoxietil)piperazin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
10E
imagen898 2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4carboxamido)etil)-N-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)tiazol-5-carboxamida
10Da
imagen899 (R)-2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
10Db
imagen900 (S)-2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
N.º
Estructura Nombre
1jDa
imagen901 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(5-cloro-6-(metilamino)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
5jDa
imagen902 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(metilamino)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
17D
imagen903 (R)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
11Da
imagen904 (R)-2-(1-(6-amino-pirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
4eDa
imagen905 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(2-fluoropiridin-3-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
4bD
imagen906 N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1-(6(piridin-3-il)pirimidina-4-carboxamido)etil)tiazol5-carboxamida
N.º
Estructura Nombre
10D
imagen907 2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
10U
imagen908 6-amino-5-cloro-N-(1-(2-(4(trifluorometil)fenilamino)tiazol-5il)etil)pirimidina-4-carboxamida
5aD
imagen909 N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1-(6-(4hidroxipiperidin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
Ensayos biológicos
(1) Ensayo FRET bioquímico
5 Método utilizado para medir la fosforilación de MEK mediante B-Raf de tipo natural (WT) como método para cuantificar la capacidad de las moléculas para inhibir la actividad enzimática de WT-B-Raf.
En los métodos de ensayo que se describen posteriormente, se aplican las siguientes definiciones:
10 "HEPES" se refiere a ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico; "MEK" se refiere a quinasa relacionada con la señal extracelular activada por mitógenos; "DTT" se refiere a ditiotreitol; "APC" se refiere a aloficocianina;
15 "TR-FRET" se refiere a transferencia de energía por florescencia resuelta en el tiempo; "PBS" se refiere a solución salina tamponada con fosfato; "PMSF" se refiere a fenil metil sulfonamida; y "BSA" se refiere a albúmina de suero bovino.
20 Tabla 6. Reactivos
Nombre
Unidades/Cantidad Fuente Número de catálogo Almacenamiento
Biotina-MEK1 (15:1)
DB021505 767 µg/ml (10,8 µM) Biogen Idec. En la casa -80 ºC
ATP
10 mM, 500 µl Gibco BRL 8330-019 -20 ºC
B-Raf (WT)
12 µg/480 µl puro al 54 % (2,1 µM) Upstate 14-530M -80 ºC
DMSO
100 % Fisher D128-500 TA
Estreptoavidina Aloficocianina (SA-APC)
14,8 uM SA (2,20 mg/ml) Prozyme PJ25S 4 ºC, en oscuridad
imagen910
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Claims (1)

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