ES2635729T3 - Compuestos útiles como inhibidores de quinasa Raf - Google Patents

Compuestos útiles como inhibidores de quinasa Raf Download PDF

Info

Publication number
ES2635729T3
ES2635729T3 ES08772238.5T ES08772238T ES2635729T3 ES 2635729 T3 ES2635729 T3 ES 2635729T3 ES 08772238 T ES08772238 T ES 08772238T ES 2635729 T3 ES2635729 T3 ES 2635729T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
nmr
mhz
nitrogen
dmso
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08772238.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Weirong Chen
Jennifer Cossrow
Lioyd Franklin
Bing Guan
John Howard Jones
Gnanasambandam Kumaravel
Benjamin Lane
Adam Littke
Alexey Lugovskoy
Hairuo Peng
Noel Powell
Brian Raimundo
Hiroko Tanaka
Jeffrey Vessels
Thomas Wynn
Zhili Xin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Millennium Pharmaceuticals Inc
Viracta Therapeutics Inc
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals Inc
Sunesis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40029124&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2635729(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millennium Pharmaceuticals Inc, Sunesis Pharmaceuticals Inc filed Critical Millennium Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2635729T3 publication Critical patent/ES2635729T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; Cy2 es un anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5-14 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; L1 es un enlace directo o una cadena de alquileno C1-6 líneal o ramificada, opcionalmente sustituida; L2 es un enlace directo, o es una cadena de alquileno C1-6 líneal o ramificada, opcionalmente sustituida en la que 1 o 2 unidades de metileno de L2 están opcional e independientemente reemplazadas con -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)- , -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, - C(O)O- o un cicloalquileno de 3-6 miembros; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada uno de Rx y Ry se selecciona independientemente entre -R2, -halo, -NO2, -CN, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -C(O)R2, -CO2R2, -C(O)C(O)R2, -C(O)CH2C(O)R2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -SO2N(R2)2, -OC(O)R2, -N(R2)C(O)R2, -N(R2)N(R2)2, -N(R2)-C(>=NR2)N(R2)2, -C(>=NR2)N(R2)2, -C>=NOR2, -N(R2)C(O)N(R2)2, -N(R2)SO2N(R2)2, -N(R2)SO2R2, y - OC(O)N(R2)2; y cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, un anillo de arilo monocíclico o bicíclico C6-10, y un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, o dos R2 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; en la que los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; - (CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que puede estar sustituido con R°; -CH>=CHPh, que puede estar sustituido con R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; - (CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; - (CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; - C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; - S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; - OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, en los que cada R° puede estar sustituido como se define posteriormente y es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 4-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su átomo o átomos intervinientes, forman un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o de arilo de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, que puede estar sustituido como se define posteriormente; en la que los sustituyentes monovalentes adecuados de R° (o del anillo formado tomando dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intervinientes) son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R-, - (haloR-), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR-, -(CH2)0-2CH(OR-)2; -O(haloR-), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R-, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR-, -(CH2)0-2SR-, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR-, -(CH2)0-2NR- 2, -NO2, -SiR- 3, -OSiR- 3, - C(O)SR-, -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR-, o -SSR- en los que cada R- está sin sustituir o cuando está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente entre alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; en la que los sustituyentes divalentes adecuados de un átomo de carbono saturado de R° son >=O y >=S; en la que los sustituyentes divalentes adecuados de un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" son >=O y >=S; y en la que los sustituyentes adecuados de un átomo de nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son -R† , -NR† 2, -C(O)R† , -C(O)OR† , -C(O)C(O)R† , -C(O)CH2C(O)R† , -S(O)2R† , -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, o -N(R† )S(O)2R† ; en los que cada R† es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -OPh sin sustituir, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-6 miembros sin sustituir que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
independientemente entre hidrógeno, -OR2, -N(R2)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6 o un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre.
5 En ciertas realizaciones, Ry es hidrógeno.
En algunas realizaciones, Ry es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Ry es un grupo alifático C2-6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. De acuerdo con una realización, Ry es un grupo alquinilo C2-5 opcionalmente sustituido. De acuerdo con otra realización, los sustituyentes presentes en el grupo Ry alifático C1-6, alifático C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquinilo C2-5 grupo incluyen grupos -(CH2)0-4OR° o -(CH2)0-4N(R°)2, en los que R° es como se ha definido anteriormente y en el presente documento.
15 En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de arilo monocíclico o bicíclico C6-10 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de arilo bicíclico C8-10 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una realización, Ry es un anillo monocíclico o bicíclico saturado de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En ciertas realizaciones, Ry es un anillo bicíclico saturado 5,6-o 6,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado
25 de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno u oxígeno.
35 En ciertas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno u oxígeno.
Algunos grupos Ry a modo de ejemplo incluyen grupos octahidroazocinilo opcionalmente sustituido, tiociclopentanilo, tiociclohexanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tioxanilo, morfolinilo, oxatiolanilo, imidazolidinilo, oxatiolanilo,
45 oxazolidinilo, o tiazolidinilo. En ciertas realizaciones, Ry es un grupo imidazolidinilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, o tiazolidinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es un grupo piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Ry es un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. De acuerdo con un aspecto, Ry es un anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 heteroátomo seleccionado entre nitrógeno,
55 oxígeno, y azufre. En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 átomo de nitrógeno, y un heteroátomo adicional seleccionado entre azufre u oxígeno. Algunos grupos Ry a modo de ejemplo incluyen un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiofenilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, o oxadiaziolilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno. En otras realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 átomos de nitrógeno. De acuerdo con un aspecto, Ry es un anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que 65 tiene 2 heteroátomos átomos de nitrógeno. Algunos grupos Ry a modo de ejemplo incluyen un grupo piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, o tetrazinilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones,
Ry es un grupo piridinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico o bicíclico parcialmente insaturado de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y
5 azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo monocíclico parcialmente insaturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un grupo tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo bicíclico aromático de 8-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 5,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 5,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 5,6
15 condensado opcionalmente sustituido que tiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre.
En ciertas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 6,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 6,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es un anillo de heteroarilo 6,6condensado opcionalmente sustituido que tiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. De acuerdo con un aspecto, Ry es un anillo de heteroarilo 6,6-condensado opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. Algunos
25 grupos Ry a modo de ejemplo incluyen un grupo benzofuranilo, tianaftenilo, pirrolizinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, o quinoxalinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es un grupo pirrolilpiridinilo, imidazopiridinilo, o purinilo. En otras realizaciones, Ry es un grupo pirrolilpiridinilo.
En ciertas realizaciones, Ry es -OR2, en el que R2 se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, Ry es -OR2, en el que R2 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es -OR2, en el que R2 es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Ry es -OR2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. De acuerdo con un aspecto, Ry es -OR2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Ry es
35 OR2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-2 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es -OCH3. En otras realizaciones, Ry es -OH. En otras realizaciones más, Ry es -OR2, en el que R2 es -(CH2)0-3CH2N(R°)2, y en el que cada R° se define y se describe en el presente documento.
En ciertas realizaciones, Ry es -N(R2)2, en el que R2 se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento. En otras realizaciones, Ry es -N(R2)2, en el que cada R2 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es -NH2.
45 En ciertas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. De acuerdo con un aspecto, Ry es -NHR2, en el que R2 es un metilo o etilo opcionalmente sustituido. Algunos grupos Ry a modo de ejemplo incluyen -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, o -NH(C3H5), NHCH2CH2CH2OH, y -N(CH2CH2)2O, -NHCH2CH2CH2NH(CH3)2.
En ciertas realizaciones, Ry es -N(R2)2, en el que cada R2 es independientemente hidrógeno o un anillo de arilo monocíclico o bicíclico C6-10 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de arilo monocíclico o bicíclico C6-10 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que
55 R2 es un anillo de arilo monocíclico C6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de arilo bicíclico C8-10 opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras realizaciones, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En ciertos aspectos, Ry es -NHR2, en el que R2 es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido
65 que tiene 1-2 átomos de nitrógeno.
imagen8
imagen9
imagen10
sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -R°, -halo, -NO2, -CN, -OR°, -SR°, -N(R°)2, -C(O)R°, -CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -S(O)R°, -S(O)2R°, -C(O)N(R°)2, -SO2N(R°)2, -OC(O)R°, -N(R°)C(O)R°, -N(R°)N(R°)2, -C=NN(R°)2, -C=NOR°, -N(R°)C(O)N(R°)2, -N(R°)SO2N(R°)2, -N(R°)SO2R°, o -OC(O)N(R°)2; en los que R° es como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento. En otras realizaciones, Cy2 está 5 opcionalmente sustituido con alifático C1-6 o halógeno. En algunas realizaciones, Cy2 está opcionalmente sustituido con CI, F, CF3, o alquilo C1-4. Algunos sustituyentes a modo de ejemplo de Cy2 incluyen metilo, terc-butilo, y 1metilciclopropilo. En otras realizaciones, Cy2 está mono o disustituido. En ciertos aspectos, Cy2 está opcionalmente sustituido en la posición meta o para con uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente. En algunas realizaciones, Cy2 está sustituido con R°, en el que R° es un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de
10 arilo de 4-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre.
Algunos grupos Cy2 a modo de ejemplo incluyen los que se exponen en las Tablas 2, 3, 4, y 5 en la sección de Ejemplos, véase posteriormente. 15 De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II:
imagen11
20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1, Rx, y Ry es como se define en la reivindicación 1; Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1
25 3 átomos de nitrógeno.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II':
imagen12
30
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1, Rx, y Ry es como se define en la reivindicación 1; cada uno de X, Y, y Z es independientemente -CH-, nitrógeno, oxígeno, y azufre, en la que al menos uno de X, Y, o Z es un heteroátomo y el círculo representado dentro del anillo que contiene X, Y, y Z indica que dicho anillo
35 es aromático; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 13 átomos de nitrógeno.
Otro aspecto más de la presente invención proporciona un compuesto de fórmulas II-a y II-b: 40
imagen13
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1, Rx, y Ry es como se define en la reivindicación 1;
5 Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 13 átomos de nitrógeno.
10 En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmulas II-a' y II-b':
imagen14
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
15 cada uno de Rx, y Ry es como se define en la reivindicación 1; Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 13 átomos de nitrógeno.
20 En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II-a o II-b en la que Cy1 es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. Tales compuestos se representan mediante las fórmulas II-c y II-d:
imagen15
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: cada uno de R1, Rx, y Ry es como se define en la reivindicación 1; cada uno de X, Y, y Z es independientemente -CH-, nitrógeno, oxígeno, y azufre, en las que al menos uno de X,
30 Y, o Z es un heteroátomo y el círculo representado dentro del anillo que contiene X, Y, y Z indica que dicho anillo es aromático; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 13 átomos de nitrógeno.
35 De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula II-a':
imagen16
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de Rx y Ry es como se define en la reivindicación 1;
5 Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno,
en la que dicho método comprende las etapas que se representan en el siguiente Esquema II. 10
imagen17
en el que cada Cy1 y Cy2 es como se define en la reivindicación 1 y A-es un anión quiral adecuado.
15 En la etapa anterior S-1, un compuesto de fórmula II-i se acopla a un compuesto de fórmula II-ii. Tal acoplamiento de un grupo ácido carboxílico con una amina se puede llevar a cabo usando métodos bien conocidos por el experto habitual en la materia. En ciertas realizaciones, el resto ácido carboxílico de la fórmula II-i se activa antes del acoplamiento. En algunas realizaciones, el resto ácido carboxílico se convierte en un grupo haluro de acilo antes del
20 acoplamiento. En otra realización, el resto ácido carboxílico se trata con un reactivo adecuado para formar el cloruro de acilo del mismo que a continuación se acopla al resto amina del compuesto II-ii para formar un compuesto de fórmula II-iii. Tales reactivos para formar haluros de acilo son bien conocidos por el experto habitual en la materia e incluyen cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo, por nombrar algunos. En ciertas realizaciones, el haluro de acilo de fórmula II-iii se puede usar directamente en la etapa S-2 sin aislamiento o purificación.
25 En la etapa S-2, el resto cetona de la fórmula II-iii se convierte en el resto oxima de la fórmula II-iv. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula II-iii se trata con hidroxilamina para formar un compuesto de fórmula II-iv. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula II-iv tiene una configuración E:Z de aproximadamente 1:1 con respecto al enlace -C=N-. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II-iv
30 que está al menos aproximadamente un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % en la configuración E con respecto al enlace -C=N-. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II-iv que está al menos aproximadamente un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %,
imagen18
base de carbonato, por ejemplo bicarbonato sódico.
En la etapa S-6, un compuesto de fórmula II-vii se acopla a un compuesto de fórmula II-viii para formar un compuesto de fórmula Il-a. Tales reacciones de acoplamiento se conocen bien en la técnica. En ciertas 5 realizaciones, el acoplamiento se consigue con un reactivo de acoplamiento de cuatro. Tales reactivos se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, DCC, HATU, y EDC, entre otros. En otras realizaciones, el resto de ácido carboxílico se activa para su uso en la reacción de acoplamiento. Tal activación incluye la formación de un haluro de ácido, el uso de un reactivo de Mukaiyama, y similares. Estos métodos, y otros, se conocen por parte del experto habitual en la materia, por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry”, Jerry March, 5ª Ed., pp. 351-357, John
10 Wiley & Sons, N.Y.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula II-a':
imagen19
15
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de Rx y Ry es como se define en la reivindicación 1; Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3
20 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno,
que comprende la etapa de acoplamiento un compuesto de fórmula II-viii:
imagen20
en la que cada uno de Rx y Ry es como se define en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula II-vii:
imagen21
30
en la que: Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y
35 Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, para formar el compuesto de fórmula II-a'.
En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula II-vii:
imagen22
en la que:
5 Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno,
se prepara a partir de un compuesto de fórmula II-vi-b: 10
imagen23
en la que A-es un anión quiral adecuado, comprendiendo la etapa de tratamiento del compuesto de fórmula II-vi-b con una base adecuada para formar un 15 compuesto de fórmula II-vii.
En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula ll-vi-b:
imagen24
20
en la que: A-es un anión quiral adecuado; Cy1 es un anillo parcialmente insaturado, o aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y
25 Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, se prepara a partir de un compuesto de fórmula imagen25II-v:
comprendiendo las etapas de: 30 (a) tratar el compuesto de fórmula II-v con un agente quiral para formar un compuesto de fórmula II-vi-a:
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
etapa de cloración que usa NDDH.
imagen41
5 dimetoxietano (5,0 ml, 0,048 mol), una solución saturada de bicarbonato sódico (0,9 ml, 0,009 mol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (150 mg, 0,00013 mol). El vial se purgó con nitrógeno, y se cerró herméticamente con un tapón de caucho. La mezcla de reacción se calentó en un microondas (300 W, 110 ºC) durante 2 h. LCMS indicó el consumo de material de partida. Se descubrió que el producto mayoritario era el producto de hidrólisis [por LCMS (M + 1 = 202)]. La mezcla de reacción se diluyó con 50 % de MeOH/CH2Cl2 (20 ml), y se filtró a través de
10 Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se trituró con agua (3 x 20 ml). La mezcla acuosa se recogió y se lavó con acetato de etilo EtOAc (3 x 10 ml) para retirar el ligando residual. La solución se neutralizó con HCl 1 N y se liofilizó para dar el ácido 4 en forma de un polvo de color púrpura claro (160 mg, 50 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 202 [M + 1]+.
15 Compuestos 4a-4z. Usando diferentes ácidos o ésteres borónicos, y el compuesto 1.4, se pueden sintetizar los siguientes ácidos mediante el método general que se representa en el Esquema 4:
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
Esquema 13.
imagen51
Los compuestos 13a y 13b se pueden sintetizar por hidrólisis del compuesto 1.1 (Esquema 1) y por cloración del compuesto 1.1 seguido de hidrólisis.
imagen52
10 Síntesis del compuesto 14a. Usando el éster 1.1 como material de partida y 1,3-dibromo-5,5-N,N-dimetilhidantoína, se sintetizó el compuesto 14a de acuerdo con el Esquema 14-1 siguiendo el procedimiento que se ha usado para la síntesis del compuesto 10 (Esquema 10).
imagen53
Compuesto 14.1. El compuesto 14.1 se sintetizó usando un enfoque similar al que se ha descrito en el Esquema 10, excepto por el reemplazo del reactivo de diclorohidantoína con un reactivo de dibromohidantoína para la primera halogenación. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,93 (s, 1H), 4,51 (c, J = 7 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS: m/z
20 265 [M + 1]+.
imagen54
1,4-dioxano (10 ml, 0,1 mol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y la mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar 14.4.
25 (350 mg, 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (s, 1H), 5,89 (s a, N-H), 4,47 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 3H; LCMS: m/z 261 [M + 1]+.
Compuesto 14b. El compuesto 14.4 (500 mg, 0,002 mol) se añadió a una mezcla de tetrahidrofurano (2,22 ml, 0,0274 mol) y agua (1,06 ml, 0,0592 mol) y la suspensión se agitó. Se añadió hidróxido de litio (130 mg, 0,0053 mol)
30 y la reacción se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se ajustó a continuación a pH 5 con HCl 1 N. El disolvente se retiró al vacío y la solución acuosa se liofilizó para dar el producto en bruto 14.4 que se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 233 [M+ + 1]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,23 (s, 1H), 6,97 (m, 1H, NH), 2,85 (d, J = 4,3 Hz, 3H). LCMS: m/z 233 [M + 1]+.
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
Síntesis del compuesto A.2. A una solución del compuesto A.1 (0,5 g, 0,0024 mol) en dioxano (7 ml) se añadió reactivo de Lawesson (0,5 g, 0,0013 mol). La reacción se calentó a 60 ºC durante 30-45 min. La reacción se llevó a TA y se agitó durante un período adicional de 4 h. El dioxano se retiró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (3 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. (2 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con
5 EtOAc (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron de nuevo con NaHCO3 sat. (3 x 5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para formar el compuesto A.2 en forma de un sólido de color amarillo claro (0,42 g, 79 %). RMN 1H: (CDCl3-DMSO-d6, 200 MHz) δ: 7,4 (s, 5 H), 6,4 (1 H, D2O intercambiable), 5,2 (s, 2 H), 4,2 (d, 2 H, J = 5 Hz); LCMS: m/z 224,9 [M + 1]+.
10 Síntesis del compuesto A.3. Se recogieron cloroacetato de etilo (50 g, 0,409 mol) y formiato de etilo (30,3 g, 0,409 mol) en tolueno anhidro (500 ml) y se enfriaron a 0 ºC. Se añadió NaOEt (33 g, 0,485 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 5 h y a continuación a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (250 ml) y se lavó con Et2O (2 x 250 ml). La fase acuosa se enfrió a 0 ºC y se acidificó a pH 4 usando HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
15 (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto A.3 en forma de un aceite de color pardo claro (54 g, 88 %), que se usó sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto A.4. A una solución del aldehído A.3 (54 g, 0,36 mol) en DMF anhidra (42 ml), se añadió una solución del compuesto A.2 (40,3 g, 0,18 mol) en DMF anhidra (320 ml). La reacción se calentó a 50 ºC durante 20 3 días. La mezcla se enfrió a 0 ºC, y se añadieron lentamente Et2O (390 ml) seguido de solución saturada de NaHCO3 (200 ml). Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con Et2O (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 sat. (3 x 500 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar un material en bruto en forma de un aceite espeso de color pardo, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto A.4 en forma de un sólido de color pardo (22 g,
25 19 %). RMN 1H: (CDCl3, 200 MHz) δ: 8,3 (s, 1 H), 7,4 (s, 5 H), 5,6 (s a, 1 H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (d, 2 H, J = 5 Hz), 4,4 (m, 2 H), 1,4 (m, 3 H); LCMS: m/z 320,9 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto A.5. A una solución enfriada con hielo del compuesto A.4 (10 g, 0,0311 mol) en THF/H2O (80 ml, 1:1) se añadió LiOH (2,6 g, 0,062 mol). La reacción se agitó durante 3 h, después de lo cual el THF se retiró
30 a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con Et2O (2 x 50 ml). La fase acuosa se enfrió a 0 ºC y se acidificó con HCl 3 N (20 ml) durante lo cual precipitó un sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua (2 x 100 ml) y se secó para dar el compuesto A.5 en forma de un sólido de color blanco (7 g, 77 %). RMN 1H: (CDCl3-DMSO-d6) δ 8,2 (s, 1 H), 7,4 (s, 5 H), (s a, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 4,8 (d, 2 H, J = 4 Hz); RMN 13C: (DMSO-d6, 60 MHz): 176,33, 162,04, 156,39, 147,62, 136,78, 130,25, 128,3, 127,7, 65,9, 42,71, 40,34; LCMS: m/z 292,8 [M + 1]+.
35
(2) Acoplamiento de cloruro de oxalilo
imagen78
imagen79
La reacción se agitó a TA durante 2 h, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con éter (80 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por
45 Combiflash (0-20 % de EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto A.6 en forma de un aceite de color amarillo claro. (65 % de rendimiento); RMN 1H: (DMSO-d6) 5 8,16 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,76 (s a, 1 H); LCMS: m/z 197 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto A.7. Un vial de 20 ml se cargó con el compuesto A.5 (191,8 mg, 0,0006561 mol), cloruro de metileno (3,0 ml), una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (390 µl) y DMF (10,0 µl,
50 0,000129 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a ta, a continuación se concentró al vacío y el residuo resultante se recogió en acetonitrilo (3,0 ml). A esta solución se añadió una solución del compuesto A.6 (129 mg, 0,000656 mol) y piridina (0,5 ml, 0,006 mol) en acetonitrilo (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por Combiflash (0-30 % de EtOAc/CH2Cl2) para dar el compuesto A.7 con un 49 % de rendimiento. LCMS: m/z 471 [M + 1]+.
55
imagen80
Esquema D.
imagen81
Síntesis del compuesto D.1. A una solución de Z-alanina-NH2 (5 g, 22,5 mmol) en dioxano (100 ml) se añadió reactivo de Lawesson (5,4 g, 13,5 mmol). La reacción se calentó a 60 ºC durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo resultante se diluyó con una mezcla 1:1 de NaHCO3 saturado acuoso: H2O (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución salina saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (10-60 % de EtOAc / hexanos) proporcionó el compuesto D.1 (4,7 g, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: m/z: 239 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto D.2. El compuesto D.1 se condensó con el compuesto A.3 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (Esquema A-1) para proporcionar el compuesto D.2 (50 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 8,3 (s, 1 H), 7,3-7,5 (m, 5 H), 5,4-5,5 (m, 1 H), 5,1 (m, 2 H), 4,3-4,4 (m, 2 H), 1,6-1,7 (d, 2 H), 1,3-1,4 (t, 3 H); LCMS: m/z 335 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto D.3. La hidrólisis del compuesto D.2 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (Esquema A-1) proporcionó el compuesto D.3 (83,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 8,2 (s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 5 H), 5,1 (m, 2 H), 4,8-4,9 (m, 1 H), 1,3-1,5 (d, 2 H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 181,12, 162,22, 155,81, 147,85, 136,89, 130,05, 128,46, 128,0, 127,89, 65,86, 20,47; LCMS: m/z 307 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto D.4. El compuesto D.3 se acopló al compuesto A.6 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (Esquema A-2) para proporcionar el compuesto D.4 (60 % de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 8,6 (s, 1 H), 8,4 (s, 2 H, 1 H D2O intercambiable), 8,2 (s, 1 H), 7,2 (s, 5 H), 5,4-5,5 (m, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 5,1 (s, 2 H), 1,7 (d, J = 7 Hz, 3 H); LCMS: m/z 484,9 [M + 1]+.
anteriormente (Esquema A-2) para proporcionar el compuesto imagen82D (85 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 8,77 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 4,22 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 2 H); LCMS: m/z 351 [M + 1]+.
Síntesis del compuesto Da y el compuesto Db. El compuesto D se separó por HPLC preparativa quiral, usando una columna CHIRALCEL OJ y hexano/IPA/EtOH (80:15:5) como fase móvil para proporcionar el compuesto Da y el compuesto Db.
Esquema D'.
imagen83
Alternativamente, el compuesto Da (R) se preparó como se muestra anteriormente en el Esquema D'.
Síntesis del compuesto Diii. En un matraz seco y limpio se cargaron 21,83 g (127,5 mmol, 1,06 eq) de ácido 2acetiltiazol-5-carboxílico (Compuesto Di), 40,5 ml de 1,2-dimetoxietano, y 42,8 mg (5 % moles) de N,Ndimetilformamida en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se mantuvo en agitación a 20-30 ºC mientras se cargaban gota a gota 15,85 g (123,8 mmol, 1,03 eq) de cloruro de oxalilo durante 30 minutos. La solución de reacción resultante se mantuvo en agitación durante al menos 3 h a 25 ºC. En un matraz separado se cargaron 28,07 g (120,5 mmol, 1 eq) de clorhidrato de 5-cloro-4-(trifluorometil)piridina-2-amina (Compuesto Dii), 87ml de acetonitrilo, y 29,1 ml (360,3 mmol, 2,99 eq) de piridina en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió a 10 ºC con agitación. La solución enfriada de Dii se añadió gota a gota la solución activada de Di durante 30 minutos. La solución combinada final se dejó calentar a TA, y la agitación se continuó durante un período adicional de 2 h. Esta solución se puede usar en la siguiente etapa sin aislamiento. Sin embargo, el compuesto Diii se puede aislar de la solución en este punto por adición gota a gota de agua hasta que se obtiene una suspensión espesa.
imagen84
9,30 g de NH2OH durante 5 minutos. Después de que se completara la adición, la agitación se continuó a 45 ºC durante un período adicional de 4 h. La solución de reacción se calentó a continuación a 60 ºC y se añadieron 215 ml de agua durante el curso de 1 h. La suspensión resultante se enfrió a TA y se filtró para recoger los sólidos. La torta de filtro se lavó con acetonitrilo/agua al 25 % v/v, a continuación agua, y se secó hasta peso constante a temperatura ambiente. Se produjo un total de 44,26 g del compuesto Div con un 98 % de rendimiento. El espectro de masas mostró un ion molecular (M + 1) de 365,01.
Síntesis del compuesto D. En un matraz seco y limpio se cargaron 11,5 g (31,5 mmol, 1 eq) del compuesto Div, 4,6 g (70,3 mmol, 2,23 eq) de cinc en polvo, 35 ml de agua, y 57 ml de 1-butanol en una atmósfera de nitrógeno. Mientras se agitaba vigorosamente, la mezcla resultante se enfrió a 0-5 ºC. En la mezcla fría se cargaron 10,8 ml (188,7 mmol, 6 eq) de ácido acético gota a gota, mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción < 10 ºC. Una vez se completó la adición, la reacción se dejó calentar hasta 30 ºC, y la agitación se continuó durante un período adicional de 3-4 h. Después de envejecer la solución de relación, los contenidos del matraz se enfriaron a ~5 ºC, y se añadieron gota a gota 56 ml de NH4OH mientras se mantenía la temperatura interna de < 10 ºC. La mezcla bifásica se calentó a 35 ºC y la fase acuosa se retiró. La fase orgánica se lavó una vez más con una mezcla de 24 ml de NH4OH y 24 ml de agua a 35 ºC. La fase acuosa se retiró y se añadieron 16 ml de heptano a la fase orgánica. La solución orgánica se lavó a continuación con una solución de 1,15 g de EDTA en 50 ml de agua a 35 ºC. La fase acuosa se retiró, y la fase orgánica, a 35 ºC, se filtró a través de un embudo de filtro de 45,5 micrómetros en un matraz seco y limpio separado. A la solución filtrada se añadieron 215 ml de heptano a temperatura ambiente con agitación durante el curso de 1 h. La suspensión se enfrió a 0-5 ºC y se mantuvo en agitación durante un período adicional de 3 h. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con 35 ml de
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
imagen89
imagen90
imagen91
imagen92
imagen93
imagen94
imagen95
imagen96
imagen97
imagen98
imagen99
imagen100
imagen101
imagen102
Esquema FF.
imagen103
mezcla se trató con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,474 g, 0,7691 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (1,12 ml, 0,641 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se mantuvo en agitación a TA durante 18 h y a continuación se diluyó con 200 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó 2 x 50 ml de agua. FF.2 precipitó en forma de un sólido de color blanco que se recogió por filtración. El filtrado se lavó con 50 ml de solución
10 salina saturada, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Los sólidos combinados se titularon con Et2O para producir 1,55 g (0,0064 mol, 91 %) de FF.2.
Síntesis del compuesto FF.3. En un vial de reacción de microondas de 20 ml se suspendieron FF.2 (1,5 g, 0,0565 mol) y acetato de amonio (0,262 g, 0,023 mol) en ácido acético (10,0 ml). A continuación, la mezcla se agitó 15 a TA durante 1 h antes de que se calentara a 175 ºC durante 15 min con irradiación de microondas. El ácido acético se retiró a continuación al vacío y el residuo resultante se neutralizó a pH 7 con 100 ml de NaHCO3 sat. (ac.) y sólido en presencia de 200 ml de EtOAc. La fase acuosa se lavó 2 x 75 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para producir un alquitrán de color naranja. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, gradiente de 50 % de EtOAc/Hexanos a 100 % de EtOAc) produjo
20 250mg (18%) de FF.3.
Síntesis del compuesto FF. En un vial de reacción de microondas de 5 ml se recogieron FF.3 (0,250 g, 1,02 mmol) y Pd al 5 %/C (0,2 g) en metanol (4 ml). La reacción se agitó en un globo de H2 a TA durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite y concentración para producir 250 mg de FF.
25
imagen104
Síntesis del compuesto GG. La síntesis de GG se consiguió siguiendo el Esquema U y el Esquema X 30 sustituyendo 1-(2-cloropirimidin-5-il)etanona (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3707) por 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona
(U.1) y 4-t-butilanilina por 4-trifluorometilanilina.
imagen105
Síntesis del compuesto HH. La síntesis de HH se consiguió siguiendo el Esquema X sustituyendo 4-cloro-3trifluorometilanilina por 4-trifluorometilanilina. LCMS m/z = 316 [M + 1]+.
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
dietilamina).
En algunos casos, se llevaron a cabo una transformación o transformaciones químicas adicionales después de la formación de amida. En esos casos se utilizaron los siguientes procedimientos.
5 Condiciones generales de desprotección de THP. A una solución a 0 ºC del alcohol protegido con THP en MeOH se añadió ácido p-toluenosulfónico catalítico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió NaHCO3 sólido y el MeOH se retiró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el alcohol
10 deseado.
Condiciones generales de ciclación de azol. Procedimiento usado en la preparación de benzoimidazoles y derivados similares. Una solución de la amino amida (0,1 mmol) y ácido acético (2 ml, 40,0 mmol) se calentó en un microondas durante 30 minutos a 170 ºC. El disolvente se retiró y el sólido se trituró con MeOH para proporcionar el
15 azol deseado que se pudo purificar por cristalización o cromatografía en columna.
Los siguientes compuestos de la presente invención, que se exponen a continuación en la Tabla 3, se prepararon mediante el acoplamiento general del Esquema ZZ descrito anteriormente.
20 Tabla 3. Compuestos de Fórmula I a modo de ejemplo
N.º
Estructura Datos de caracterización
1ab
imagen112 m/z 550 [M + 1]+; RMN 1H (200 MHz, DMSOd6): δ 11,78 (s a, N-H), 9,53 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,74 (s, 1H) 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,63 (s a, 1H), 5,33 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 3,50-3,41 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
1bD
imagen113 m/z 564 [M + 1]+
1cD
imagen114 m/z 619 [M + 1]+
1dD
imagen115 m/z 604 [M + 1]+
1eB
imagen116 m/z 620 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
1fB
imagen117 m/z 596 [M + 1]+
1gB
imagen118 m/z 604 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,53 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (s a, 2H), 4,00-3,96 (m, 2H), 3,82-3,67 (m, 6H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H).
1hB
imagen119 m/z 618 [M + 1]+
1iD
imagen120 m/z 548 [M + 1]+
1jD
imagen121 m/z 520 [M + 1]+
1jDa
imagen122 m/z 520 [M+ + 1]; RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,8 (s, 1H, NH), 9,5 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 5,405,32 (m, 1H), 2,94 (d, / = 4,9 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
1kD
imagen123 m/z 534 [M + 1]+
1lB
imagen124 m/z 559 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
1mB
imagen125 m/z 545 [M + 1]+
1nB
imagen126 m/z 561 [M + 1]+
1oD
imagen127 m/z 589 [M + 1]+
1pD
imagen128 m/z 577 [M + 1]+
1qD
imagen129 m/z 591 [M + 1]+
1rB
imagen130 m/z 534 [M + 1]+
1rD
imagen131 m/z 549 [M + 1]+
1rNa
imagen132 m/z 595 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
2aD
imagen133 m/z 583 [M + 1]+; RMN 1H δ 9,66 (d, NH), 8,77 (s, 1H), 8,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,39 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
2bD
imagen134 m/z 583 [M + 1]+
2cD
imagen135 m/z 601 [M + 1]+
2dD
imagen136 m/z 601 [M + 1]+
2eD
imagen137 m/z 613 [M + 1]+
2fD
imagen138 m/z 613 [M + 1]+
3aD
imagen139 m/z 521 [M + 1]+; RMN 1H δ 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 5,50 (c, J = 7,0 Hz, 1H) 4,15 (s, 3H), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 2H).
3bD
imagen140 m/z 578 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
3cD
imagen141 m/z 592 [M + 1]+
4aD
imagen142 m/z 534 [M + 1]+
4aDa
imagen143 m/z 534 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 9,37 (s a, 1H), 8,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,53 (c, J = 8 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 8 Hz, 1H).
4aNa
imagen144 m/z 480 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 9,52 (s, 1H), 8,94 (s a, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,62 (s a, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,65 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
4bD
imagen145 m/z 534 [M + 1]+
4bDa
imagen146 m/z 534 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 9,55 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 5,64 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
4bO
imagen147 m/z 470 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,65 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H).
N.º
Estructura Datos de caracterización
4eD
imagen148 m/z 552 [M + 1]+
4eDa
imagen149 m/z 551 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3d4): δ 9,43 (s, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 5,67 (m, 1H), 1,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
4dD
imagen150 m/z 568 [M + 1]+
4cD
imagen151 m/z 523 [M + 1]+
4fD
imagen152 m/z 619 [M + 1]+
4gD
imagen153 m/z 551 [M + 1]+
4hD
imagen154 m/z 552 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
4iD
imagen155 m/z 564 [M + 1]+
4jD
imagen156 m/z 564 [M + 1]+
4kD
imagen157 m/z 552 [M + 1]+
4lD
imagen158 m/z 570 [M + 1]+
4mD
imagen159 m/z 564 [M + 1]+
4nD
imagen160 m/z 569 [M + 1]+
4oD
imagen161 m/z 552 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
4pD
imagen162 m/z 550 [M + 1]+
4qD
imagen163 m/z 535 [M + 1]+
4qDa
imagen164 m/z 535 [M + 1]+
4rD
imagen165 m/z 550 [M + 1]+
4sD
imagen166 m/z 549 [M + 1]+
4tD
imagen167 m/z 573 [M + 1]+
5aD
imagen168 m/z 585 [M + 1]+;
N.º
Estructura Datos de caracterización
5aDa
imagen169 m/z 585 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,53 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 3,80 (s a, 4H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
5bD
imagen170 m/z 516 [M + 1]+
5cD
imagen171 m/z 530 [M + 1]+
5dD
imagen172 m/z 542 [M + 1]+
5dDa
imagen173 m/z 542 [M + 1]+
5dB
imagen174 m/z 527 [M + 1]+
5eD
imagen175 m/z 570 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5fD
imagen176 m/z 599 [M + 1]+
5gD
imagen177 m/z 555 [M + 1]+
5hD
imagen178 m/z 569 [M + 1]+
5iA
imagen179 m/z 486 [M + 1]+
5jD
imagen180 m/z 486 [M + 1]+
5jDa
imagen181 m/z 486 [M + 1]+; RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,8 (s, 1H, NH), 9,5 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,598,54 (m, 2H), 8,06-7,99 (m, 1H), 7,11 (s a, 1H), 5,42-5,38 (m, 1H), 2,89 (s a, 3H), 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
5kD
imagen182 m/z 514 [M + 1]+
5lA
imagen183 m/z 529 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5lD
imagen184 m/z 543 [M + 1]+
5mD
imagen185 m/z 557 [M + 1]+
5nD
imagen186 m/z 515 [M + 1]+
5oD
imagen187 m/z 555 [M + 1]+
5qD
imagen188 m/z 581 [M + 1]+
5pDa
imagen189 m/z 569 [M + 1]+
5rD
imagen190 m/z 595 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5sD
imagen191 m/z 625 [M + 1]+
5tD
imagen192 m/z 583 [M + 1]+
5uD
imagen193 m/z 597 [M + 1]+
6aD
imagen194 m/z 567 [M + 1]+
6bD
imagen195 m/z 567 [M + 1]+
6cD
imagen196 m/z 574 [M + 1]+
6dD
imagen197 m/z 579 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
6eD
imagen198 m/z 579 [M + 1]+
6fB
imagen199 m/z 525 [M + 1]+
6gD
imagen200 m/z 549 [M + 1]+
6hD
imagen201 m/z 549 [M + 1]+
6iD
imagen202 m/z 567 [M + 1]+
6jD
imagen203 m/z 567 [M + 1]+
7aD
imagen204 m/z 525 [M + 1]+
8aD
imagen205 m/z 559 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
8bD
imagen206 m/z 573 [M + 1]+
9A
imagen207 m/z 544 [M + 1]+; RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4): δ 9,20 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 4,85 (s a, 2H);
9D
imagen208 m/z 558 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 5,44 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
10A
imagen209 m/z 493 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,89 (d, J = 4,0 Hz).
10D
imagen210 m/z 506 [M + 1]+
10Da
imagen211 m/z 506 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 5,52 (c, J = 8,0 Hz), 1,74 (d, J = 8,0 Hz).
10Db
imagen212 m/z 506 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 5,52 (c, J = 8,0 Hz), 1,74 (d, J = 8,0 Hz).
10E
imagen213 m/z 505 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 1,73 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
10F
imagen214 m/z 505 [M + 1]+; RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,51 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
N.º
Estructura Datos de caracterización
10Na
imagen215 m/z 452 [M + 1]+
10O
imagen216 m/z 442 [M + 1]+
10P
imagen217 m/z 439 [M + 1]+; RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13,8 (s a, 1H, NH), 9,4 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,07 (s a, 1H, NH), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,44 (m, 1H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,26 (s a, 2H), 0,90 (s a, 2H).
11D
imagen218 m/z 472 [M + 1]+
11Da
imagen219 m/z 472 [M + 1]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,58 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 5,16 (s a, 1H), 1,79 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
12aDa
imagen220 m/z 540 [M + 1]+
12bDa
imagen221 m/z 556 [M + 1]+
12cDa
imagen222 m/z 538 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
13aD
imagen223 m/z 473 [M + 1]+
13bD
imagen224 m/z 507 [M + 1]+
14aD
imagen225 m/z 552 [M + 1]+
14aDa
imagen226 m/z 552 [M + 1]+; RMN 1H: (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 11,76 (s, 1H), 9,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
14aDb
imagen227 m/z 552 [M + 1]+
14aE
imagen228 m/z 551 [M + 1]+
14aO
imagen229 m/z 486 [[M+ + 1]; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 9,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,35 (s, 2H, NH), 7,04 (s, 1H), 5,435,33 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
14bD
imagen230 m/z 565 [M + 1]; RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8,64 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 5,51 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H) 1,74 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
N.º
Estructura Datos de caracterización
14cD
imagen231 m/z 537 [M + 1]; RMN 1H: (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 11,79 (s, 1H), 9,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
15aDa
imagen232 m/z 502 [M + 1]+
15bDa
imagen233 m/z 516 [M + 1]+
15cDa
imagen234 m/z 530 [M + 1]+
15dDa
imagen235 m/z 556 [M + 1]+
16D
imagen236 m/z 443 [M + 1]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,9 (s a, 1H), 10,19 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
16Na
imagen237 m/z 403 [M + 1]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,48 (m, 1H), 1,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
17D
imagen238 m/z 497 [M + 1]+
18aDa
imagen239 m/z 523 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5vDa
imagen240 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1 H), 9,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 5,42 (quin, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,08 (s a, 1 H), 3,78 (td, J = 4,0, 8,1 Hz, 1 H), 3,37 (dd, J = 3,3, 9,3 Hz, 2 H), 1,86 -1,75 (m, 2 H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,43 -1,31 (m, 2 H); m/z 556 [M + 1]+
5wDa
imagen241 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1 H), 9,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,06 -6,93 (m, 1 H), 5,42 (quin, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,14 -4,98 (m, 1 H), 4,51 -4,32 (m, 1 H), 3,78 -3,44 (m, 3 H), 2,16 -1,84 (m, 2 H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 542 [M + 1]+
5xDa
imagen242 m/z 542 [M + 1]+
18jDa
imagen243 m/z 550 [M + 1]+
21
imagen244 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1 H), 9,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,39 (s a, 1 H), 5,43 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,44 (dd, J = 3,5, 7,6 Hz, 1 H), 3,98 (s a, 2 H), 3,60 (s a, 2 H), 1,93 (s a, 2 H), 1,73 -1,57 (m, 5 H); m/z 636 [M + 1]+
18cDa
imagen245 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1 H), 9,86 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 5,49 (quin, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,70 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 537 [M + 1]+
20aDa
imagen246 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1 H), 9,48 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,64 (s a, 2 H), 5,37 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 490 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
22
imagen247 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1 H), 10,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,59 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,55 (s, 2 H), 5,51 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3H); m/z 539 [M + 1]+
10MM
imagen248 m/z 459 [M + 1]+
10G
imagen249 m/z 485 [M + 1]+
10K
imagen250 m/z 489 [M + 1]+
10NN
imagen251 m/z 417 [M + 1]+
10V
imagen252 m/z 429 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
33aDa
imagen253 m/z 537 [M + 1]+
10FF
imagen254 RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,30 -9,39 (m, 1H), 9,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 7,93 (m, 2H), 7,56 -7,62 (m, 1H), 7,48 -7,55 (m, 2H), 7,37 -7,43 (m, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H); m/z = 406 [M + 1]+
23.5
imagen255 RMN 1H (MeOH-d4) δ 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,63 -7,72 (m, 1H), 7,52 -7,60 (m, 2H), 5,46 -5,56 (m, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H); m/z = 445 [M + 1]+
23
imagen256 RMN 1H (MeOH-d4) δ 8,43 (s a, 1H), 8,36 (s a, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,76 -7,82 (m, 2H), 7,49 -7,56 (m, 2H), 7,43 -7,49 (m, 1H), 5,54 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 2,66 (s a, 1H), 1,77 (d, J = 7,1 Hz, 3H); m/z = 425 [M + 1]+
35
imagen257 m/z 549 [M + 1]+
5tDa
imagen258 m/z 584 [M + 1]+
36
imagen259 RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ = 8,93 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 5,55 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,76 (d, J = 7,1 Hz, 2 H); m/z 472 [M + 1 -Ac]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5yDa
imagen260 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,74 (s, 1 H), 9,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 5,41 (m, 1 H), 3,76 3,62 (m, 4 H), 3,50 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,42 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,36-3,30 (m, 4 H), 1,66 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H); m/z 614 [M + 1]+
5zDa
imagen261 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,75 (s, 1 H), 9,58 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 5,48 -5,39 (m, 1 H), 4,18 (s a, 4 H), 3,21 (s a, 4 H), 1,67 (d, 3H); m/z 591 [M + 1]+
5aaDa
imagen262 m/z 584 [M + 1]+
3bB
imagen263 m/z 564 [M + 1]+
3bC
imagen264 m/z 578 [M + 1]+
4dB
imagen265 m/z 554 [M + 1]+
4cB
imagen266 m/z 508 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
1rA
imagen267 m/z 536 [M + 1]+
14dA
imagen268 m/z 608 [M + 1]+
18dDa
imagen269 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,76 (s, 1 H), 9,91 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 5,54 -5,44 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 537 [M + 1]+
33bDa
imagen270 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14,11 (s a, 1 H), 11,76 (s, 1 H), 9,90 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 5,63 -5,41 (m, 1 H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); m/z 591 [M + 1]+
10GG
imagen271 m/z: 426 [M + 1]+
10Z
imagen272 m/z: 438 [M + 1]+
10X
imagen273 m/z: 437 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
10Y
imagen274 m/z: 425 [M + 1]+
10HH
imagen275 m/z: 471 [M + 1]+
17Da
imagen276 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,68 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,55 -8,59 (m, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 5,97 (s a, 2H), 5,55 -5,65 (m, 1H), 1,80 (d, J = 6,95 Hz, 3H); LCMS: m/z: 497 [M + 1]+
14aOO
imagen277 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,79 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,44 (d, J = 3,41 Hz, 2H), 7,35 (ddd, J = 0,76, 2,18, 8,56 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 5,96 (s a, 2H), 5,51 -5,62 (m, 1H), 4,59 (dt, J = 2,04, 6,79 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 4,42 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,78 (d, 3H)
14aPP
imagen278 LCMS: m/z: 573 [M + 1]+
14aQQ
imagen279 LCMS: m/z: 614 [M + 1]+
14aRR
imagen280 LCMS: m/z: 589 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
10SS
imagen281 LCMS: m/z: 496 [M + 1]+
14aK
imagen282 LCMS: m/z: 534 [M + 1]+
14aTT
imagen283 LCMS: m/z: 559 [M + 1]+
4uDa
imagen284 LCMS: m/z: 533 [M + 1]+
25aD
imagen285 m/z 501 [M + 1]+
6kD
imagen286 m/z 565 [M + 1]+
29b
imagen287 m/z 592 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
29a
imagen288 m/z 564 [M + 1]+
24a
imagen289 m/z 530 [M + 1]+
24b
imagen290 m/z 554 [M + 1]+
37
imagen291 m/z 833 [M + 1]+
1tD
imagen292 m/z 577 [M + 1]+
1tDa
imagen293 m/z 577 [M + 1]+
10LL
imagen294 m/z 584 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
10EE
imagen295 m/z 439 [M + 1]+
10EEa
imagen296 m/z 594 [M + 1]+
10II
imagen297 m/z 437 [M + 1]+
10DD
imagen298 m/z 411 [M + 1]+
10DDa
imagen299 m/z 566 [M + 1]+
10W
imagen300 m/z 443 [M + 1]+
15eNa
imagen301 m/z 574 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
15eDa
imagen302 m/z 628 [M + 1]+
2eD
imagen303 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,85 (s, 1H), 9,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 8,58 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,355,25 (m, 1H), 1,67 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 582,7 [M + 1]+
18iD
imagen304 RMN 1H (CD3OD, 200 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,55-5,45 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,77 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 486,8 [M + 1]+
6ID
imagen305 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 9,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,76 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,45-5,43 (m, 1H), 1,72 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 616,5 [M + 1]+
18kD
imagen306 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,55-5,51 (m, 1H), 4,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,76 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 557,7 [M + 1]+
4zD
imagen307 RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 9,18 (s, 1H), 8,62 (s, 2H),8,5 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,02 (s a, 1H), 5,63-5,61 (m, 1H), 4,20 (s a, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 2,65-2,62 (m, 2H), 1,82 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H); m/z 637,8 [M + 1]+
8eD
imagen308 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,63-5,61 (m, 1H), 5,49-5,42 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 510,7 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
18ID
imagen309 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,59-5,56 (m, 1H), 4,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 6H), 1,76 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 543,9 [M + 1]+
8dD
imagen310 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,76 (s, 1H), 9,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,45-5,41 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,543,51 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 538,8 [M + 1]+
10XX
imagen311 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 2,49-2,45 (m, 4H), 1,77 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 569,9 [M + 1]+ .
10WW
imagen312 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 3,85-3,60 (m, 6H), 3,55-3,40 (m, 2H), 1,77 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 583,7 [M + 1]+ .
5bbD
imagen313 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,52-5,51 (m, 1H), 4,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H); m/z 579,7 [M + 1]+
8fD
imagen314 RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 9,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 3,77-3,36 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 2,62 (s a, 4H), 1,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 579,9 [M + 1]+
27fD
imagen315 RMN 1H (CDCl3 + D2O, 200 MHz): δ 9,12 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,63-5,61 (m, 1H), 3,88 (s a, 4H), 2,99-2,97 (m, 2H), 2,75-2,72 (s a, 5H), 2,15-2,12 (m, 3H), 1,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 583,6 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5ccD
imagen316 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,74 (s, 1 H), 9,43 (d, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,53 (s a, 1 H), 7,97 -7,47 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 5,73 -5,14 (m, 1 H), 3,45 3,36 (m, 6 H), 1,80-1,71 (m, 2 H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); m/z 558 [M + 1]+
5ddD
imagen317 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,72 (s, 1H), 9,40 (d, J = 8 Hz), 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 4,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,623,60 (m, 3H), 1,64 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 545,6 [M + 1]+
5eeD
imagen318 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,76 (s, 1H), 9,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,39-5,35 (m, 1H), 3,393,35 (m, 4H), 2,45-2,41 (m, 4H), 1,73-1,65 (m, 9H); m/z 582,7 [M + 1]+
8gD
imagen319 RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 9,20 (s, 1H), 8,63-8,55 (s, 1H),8,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,655,58 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,50 (s a, 4H), 2,61 (s a, 4H), 1,82 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H); m/z 678,5 [M + 1]+
5ffD
imagen320 RMN 1H (CD3OD, 200 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) 8,52 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,525,49 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,78-2,60 (m, 6H),1,90-1,82 (m, 2H) 1,76 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 6H); m/z 584,9 [M + 1]+
27eD
imagen321 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 5,425,39 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,62 (d, J = 8,0 Hz, 3H); m/z 548,8 [M + 1]+
27gD
imagen322 RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,64 (s a, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 3,39 (s a, 4H), 2,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,38 (s a, 6H), 2,01 (s a, 2H), 1,82 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H); m/z 682,9 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
10VV
imagen323 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,40-5,38 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,80 (d, J = 7,0 Hz, 2H); m/z 542 [M + 1]+
18aD
imagen324 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,76 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,45-5,43 (m, 1H), 1,72 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 523,1 [M + 1]+
18dD
imagen325 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,50-5,47 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 536,9 [M + 1]+
5ggD
imagen326 RMN 1H (CD3OD, 200 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,525,51 (m, 1H), 3,59-3,31 (m, 3H), 2,65-2,4 (m, 9H), 2,29 (s, 3H), 1,77 (d, J = 8,0 Hz, 3H); m/z 611,6 [M + 1]+
5hhD
imagen327 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s a, 2H), 7,95 (s a, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,43-5,38 (m, 1H), 3,45 (s a, 2H), 3,12 (s a, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,65 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 556,8 [M + 1]+
27hD
imagen328 RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 9,14 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,62-8,61 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,60-5,59 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 8H), 3,18-10 (m, 2H), 2,98-2,97 (m, 2H), 2,26-2,25 (m, 2H), 1,79 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 582,8 [M + 1]+
18eD
imagen329 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,758,73 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 6,41 (s, 2H), 5,49-5,47 (m, 1H), 1,69 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 521,8 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
18fD
imagen330 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,72 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 3H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,50-5,49 (m, 1H), 1,69 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 522,8 [M + 1]+
5jjD
imagen331 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,97 (d, N-H), 5,43-5,42 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,79-3,29 (m, 4H), 2,152,08 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H); m/z 640,7 [M + 1]+
5iiD
imagen332 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,41 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,81 (s a, 2H), 7,1 (s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 570,9 [M + 1]+
8hD
imagen333 RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 9,70 (s a, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,63-8,57 (m, 3H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 5,62-5,61 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,31-3,26 (m, 4H), 2,90-2,89 (m, 4H), 1,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 578,7 [M + 1]+
19IID
imagen334 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,52 (d, N-H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,445,36 (m, 1H), 3,78-3,58 (m, 4H), 3,54-3,35 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,67 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 582,8 [M + 1]+
5IID
imagen335 RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 8,63-8,58 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,63-5,52 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 4H), 3,60-3,46 (m, 4H), 1,78 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H); m/z 640,7 [M + 1]+ .
18cD
imagen336 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,78 (t, J = 12,5 Hz, 3H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,45-5,43 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,68 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 536,8 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
18gD
imagen337 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,72 (s, 1H), 9,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 5,46-5,45 (m, 1H), 4,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 539,7 [M + 1]+
19jjD
imagen338 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,64 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,56-5,52 (m, 1H), 4,10-4,08 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,86-3,66 (m, 3H), 2,642,44 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,77 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 540,7 [M + 1]+
18hD
imagen339 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,525,46 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 536,7 [M + 1]+
5ttD
imagen340 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,40 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,32 (s a, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (s a, 1H), 5,425,36 (m, 1H), 3,62-3,48 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 542,7 [M + 1]+
26aD
imagen341 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,52 (d, N-H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,445,36 (m, 1H), 3,78-3,58 (m, 4H), 3,54-3,35 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,64 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 582,8 [M + 1]+
5ssD
imagen342 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,45 (d, N-H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,01 (s, 0,5H) 6,96 (s, 0,5H), 5,42-5,39 (m, 1H), 5,06 (s, 0,5H), 4,99 (s, 0,5H), 4,43 (s, 0,5H), 4,37 (s, 0,5H), 3,68-3,50 (m, 3H), 2,04-1,90 (m, 2H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 541,7 [M + 1]+
5mmD
imagen343 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,45 (d, N-H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,00 (s, 1H) 6,97 (s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,65-2,99 (m, 6H), 2,45-2,09 (m, 3H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); m/z 654,8 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
5nnD
imagen344 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,45 (d, N-H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) 6,95 (t, N-H), 5,42-5,39 (m, 1H), 4,45-4,39 (m, 2H), 3,13-2,84 (m, 4H), 1,92-0,9 (m, 4H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); m/z 668,8 [M + 1]+
28a
imagen345 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,45 (d, N-H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,36 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,61-6,43 (m, 3H), 5,37-5,35 (m, 1H), 3,49-3,23 (m, 4H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 591,8 [M + 1]+
28b
imagen346 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,39 (s, N-H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 8,00-7,75 (m, 3H), 7,116,97 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,51-3,28 (m, 4H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 591,8 [M + 1]+
5ooD
imagen347 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,55-5,51 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,514,46 (m, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,20-3,15 (m, 2H), 1,98-1,96 (m, 2H), 1,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,37-1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); m/z 654,7 [M + 1]+
19nnD
imagen348 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,75 (s, 1H), 9,55 (d, N-H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,73 (s a, 2H), 7,36 (s, 1H), 5,44-5,37 (m, 1H), 4,47-4,45 (m, 2H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 1,97-1,12 (m, 5H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 568,7 [M + 1]+
19mmD
imagen349 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,78 (s a, 2H), 7,01 (s a, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 6H), 2,16-2,02 (m, 3H),1,66 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 554,8 [M + 1]+
5ppD
imagen350 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,41-5,37 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 3H), 1,791,68 (m, 4H), 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,03 (d, J = 9,5 Hz, 2H); m/z 568,9 [M -Boc].
N.º
Estructura Datos de caracterización
19rrD
imagen351 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,93 (s a, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 4,20 (s a, 1H), 3,05-3,03 (m, 4H), 2,04-2,02 (m, 4H), 1,65 (d, J = 6,0 Hz, 3H); m/z 554,8 [M + 1]+
19qqD
imagen352 RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,72 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,78 (s a, 2H), 7,01 (s a, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 3H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,88-1,70 (m, 1H), 1,66 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 554,8 [M + 1]+
5qqD
imagen353 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 3,65-3,51 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,00-2,82 (m, 3H), 2,42-2,37 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,691,66 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); m/z 654,7 [M + 1]+
19ooD
imagen354 RMN 1H (CD3OD-D4, 500 MHz): δ 8,60 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,54-5,51 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 2H), 4,53 (s a, 1H), 3,13-3,08 (m, 2H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,79 (d, J = 5,0 Hz, 3H) 1,52-1,50 (m, 2H); m/z 555,0 [M + 1]+
19uuD
imagen355 RMN 1H (CD3OD-D4, 500 MHz): δ 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,53-5,50 (m, 1H), 3,57 (s a, 2H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,77 (d, J = 5,0 Hz, 3H); m/z 528,8 [M + 1]+
5vvD
imagen356 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,68 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,39 (s a, 1H), 7,22 (s a, 1H), 7,00 (s a, 1H), 5,415,37 (m, 1H), 3,93 (s a, 2H), 1,65 (d, J = 5,0 Hz, 3H); m/z 528,7 [M + 1]+
5rrD
imagen357 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,81 (s a, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 4,06 (s a, 1H), 3,87 (s a, 2H), 2,92 (s a, 2H), 1,86 (s a, 2H), 1,64 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,291,22 (m, 2H); m/z 654,9 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
28c
imagen358 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,41-5,33 (m, 1H), 3,24-3,16 (m, 4H), 1,63 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 581,96 [M + 1]+
28d
imagen359 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,73 (s a, 1H), 9,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,42-5,34 (m, 1H), 3,53-3,23 (m, 4H), 1,65 (d, J = 5,0 Hz, 3H); m/z 582,8 [M + 1]+
28e
imagen360 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s a, 1H), 9,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,18-7,10 (s a, 2H), 5,42-5,35 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 4H), 1,65 (d, J = 5,0 Hz, 3H); m/z 592,8 [M + 1]+
20aD
imagen361 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s a, N-H), 9,44 (s a, N-H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 5,36 (m, 1H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 489,9 [M + 1]+
28f
imagen362 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz, Rotámeros ): δ 12,41 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 11,73 (s, 2H), 9,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,76 (s, 2H), 8,76 (s, 2H), 8,72 (s, 2H), 8,54 (s, 4H), 7,96 (s a, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,57 (s a, 1H), 6,34 (s a, 1H), 5,41-5,32 (m, 2H), 3,51-3,20 (m, 8H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 6H); m/z 605,8 [M + 1]+
26cD
imagen363 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,45-5,37 (m, 1H), 4,66 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,803,40 (m, 8H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H); m/z 598,7 [M + 1]+
5wwD
imagen364 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 4,43 (s a, 2H), 3,04-3,02 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 1H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,64 (d, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,49-1,46 (m, 2H); m/z 582,7 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
39a
imagen365 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,20 (s a, 1H), 9,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,91 (s a, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,40-5,36 (m, 1H), 3,403,39 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,64 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 556,8 [M + 1]+
5xxD
imagen366 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,70 (s, 1H), 9,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,83-3,82 (m, 1H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 4H), 1,861,84 (m, 2H), 1,64 (d, 7 = 7,5 Hz, 3H); m/z 568,8 [M + 1]+
26bD
imagen367 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,63 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,56-5,52 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,933,82 (m, 4H), 3,81-3,70 (m, 4H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,78 (d, J = 7,5 Hz, 3H) 0,94-0,85 (m, 4H); m/z 608,7 [M + 1]+
5aaaD
imagen368 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,41-5,38 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 2H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 1,971,93 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 564,8 [M + 1]+
26eD
imagen369 RMN 1H (Acetona-D6, 500 MHz): δ 10,34 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,53-5,49 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 2H), 3,77-3,60 (m, 9H), 2,60-2,57 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 613,3 [M + 1]+
5yyD
imagen370 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 1,631,47 (m, 6H), 1,34 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,331,22 (m, 4H); m/z 582,9 [M + 1]+
40b
imagen371 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,71 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,48-3,47 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H); m/z 570,9 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
20bDa
imagen372 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,75 (s, 1H), 9,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 378-3,65 (m, 8H), 1,67 (d, J = 8,0 Hz, 3H); m/z 559,6 [M + 1]+
26dD
imagen373 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,65 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,55 -5,53 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,92-3,84 (m, 4H), 3,80-3,76 (m, 2H), 3,633,59 (m, 2H), 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 598,2 [M + 1]+
18mD
imagen374 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,77 (s, 1H), 9,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 5,47-5,43 (m, 1H), 4,23-4,13 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 554,8 [M + 1]+
28g
imagen375 RMN 1H (Acetona-D6, 500 MHz): δ 10,74 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,20-7,16 (m, 3H), 5,49-5,40 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 6H), 1,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 580,7 [M + 1]+
28h
imagen376 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 3,803,60 (m, 1H), 1,64 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 598,7 [M + 1]+
5bbbDa
imagen377 RMN 1H (DMSO-D6 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,20 (s, 0,5H), 6,97 (s, 0,5H), 5,41-5,38 (m, 1H), 4,99 (s, 0,5H), 4,80 (s, 0,5H), 4,25 (s, 0,5H), 3,95 (s, 0,5H), 3,63-3,49 (m, 3H), 2,04-1,93 (m, 4H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 555,7 [M + 1]+
41
imagen378 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 4H), 2,49-2,41 (m, 4H), 1,66 (d, J = 7 Hz, 3H), m/z 568,7 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
28i
imagen379 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,9 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,405,37 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,50 (s a, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 1,64 (d, J = 7 Hz, 3H), m/z 599,7 [M + 1]+
28j
imagen380 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,26 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,53-3,44 (m, 4H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H), m/z 592,6 [M + 1]+
28k
imagen381 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,82 (s, 1H), 9,44 (d, NH), 8,75 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,00 (s a, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,39-5,37 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 4H), 1,64 (d, J = 7,5 Hz, 3H), m/z 592,6 [M + 1]+
5dddDa
imagen382 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,435,40 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 4H), 3,31-3,29 (m, 4H), 1,66 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 553,7 [M + 1]+
5vvDa
imagen383 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,45 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 1,64 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 528,7 [M + 1]+
26cDa
imagen384 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,73 (s, 1H), 9,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,42 -5,39 (m, 1H), 4,69-4,68 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,80-3,64 (m, 4H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 598,7 [M + 1]+
18fDa
imagen385 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,76-8,74 (m, 3H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,52-5,47 (m, 1H), 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 522,8 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
42a
imagen386 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,75 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,435,40 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 2H), 3,08-2,97 (m, 2H), 2,18 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,78 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22-1,14 (m, 2H); m/z 597,7 [M + 1]+
42b
imagen387 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,75 (s, 1H), 9,64 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,45 (s a, 1H), 5,44-5,41 (m, 1H), 4,44-4,24 (m, 2H), 3,243,18 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,93 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 11,5 Hz, 2H); m/z 583,7 [M + 1]+
5eeeDa
imagen388 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,51 (d, NH), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,415,38 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 4H), 3,48-3,43 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,29-3,22 (m, 4H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 598,7 [M + 1]+
4vDa
imagen389 RMN 1H (DMSO-D6, 200 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 5,46-5,43 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,67 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 536,8 [M + 1]+
4vD
imagen390 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,77 (d, NH), 9,19 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 5,48-5,45 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,5 Hz, 3H), m/z 536,7 [M + 1]+
5ttDa
imagen391 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s a, 1H), 9,43 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,39-5,34 (m, 1H), 3,473,44 (m, 2H), 2,41-2,38 (m, 2H), 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 542,6 [M + 1]+
28I
imagen392 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,74 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 4H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H); m/z 598,6 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
4wD
imagen393 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 9,28 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,62-5,61 (m, 1H), 1,82 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 522,6 [M + 1]+
4cD
imagen394 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 13,41 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 9,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 5,48-5,45 (m, 1H), 1,69 (d, J = 7 Hz, 3H), m/z 522,9 [M + 1]+
28m
imagen395 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 12,12 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,51 (s, 1H ), 7,98 (s a, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,455,37 (m, 1H), 3,49 (s a, 4H), 2,82 (s a, 2H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 580,8 [M + 1]+
1nDa
imagen396 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,76 (s, 1H), 9,56 (d, J = 7,0, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 8H), 1,58 (d, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 575,7 [M + 1]+
5zzD
imagen397 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 9,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,43-5,38 (m, 1H), 3,65 (s a, 4H),1,67 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s a, 6H); m/z 539,7 [M + 1]+
10U
imagen398 RMN 1H: (DMSO-D6, 500 MHz) δ: 10,50 (s, 1H), 9,10 (d, NH), 8,31 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 5,29-5,31 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 442,7 [M + 1]+
4qU
imagen399 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,48 (s, 1H), 9,60 (s, 2H), 9,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 9,37 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 1,64 (d, J = 7,0 Hz, 3H);m/z 471,7 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
4qV
imagen400 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,48 (s, 1H), 9,60 (s, 2H), 9,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 9,37 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,51 (d, J = 3,0 Hz, 2H); m/z 457,9 [M + 1]+
5dV
imagen401 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,45 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,50 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,63-3,60 (m, 8H); m/z 464,9 [M + 1]+
18dV
imagen402 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,49 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H); m/z 459,9 [M + 1]+
5vV
imagen403 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,47 (s, 1H), 9,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 2H), 1,791,77 (m, 2H), 1,40-1,39 (m, 2H); m/z 478,9 [M + 1]+
10CC
imagen404 RMN 1H (DMSO-D6-500 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 9,10 (d, NH) 8,25 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,23-5,19 (m, 1H), 1,45 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H); m/z 425,9 [M + 1]+
5vU
imagen405 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,47 (s, 1H), 9,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,30-5,27 (m, 1H), 4,79 (s a, 1H), 4,02 (s a, 1H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,25-3,21 (m, 2H), 1,78 (s a, 2H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35-1,21 (m, 2H); m/z 493,2 [M + 1]+
18dU
imagen406 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,49 (s, 1H), 9,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,37-5,35 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 474,1 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
10BB
imagen407 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz) δ 8,3 (s, 1H), 7,9 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,19-5,23 (m, 1H), 1,30 (s, 3H); m/z 438 [M + 1]+
10AA
imagen408 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 9,92 (s, 1H), 9,03 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = A Hz, 2H), 7,64 (d, J = 4 Hz, 2H), 5,10 (m, 1H), 1,47 (d, J = 4 Hz, 3H); m/z 438 [M + 1]+
5dJJ
imagen409 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,88 (s, 1H), 9,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 5,44-5,41 (m, 1H), 3,67 (s, 8H), 3,30 (s, 3H), 1,64 (d, J = 7,0, 3H); m/z 570,9 [M + 1]+
5vJJ
imagen410 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,87 (s, 1H), 9,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 5,42-5,34 (m, 1H), 4,78 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,8 (s a, 1H), 1,77 (s, 2H), 1,67 (d, J = 7,0, 3H), 1,35 ( m, 4H); m/z 584,8 [M + 1]+
33aJJ
imagen411 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 13,17 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,54 (d, J = 10 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 5,45-5,41 (m, 1H), 2,25 (d, J = 10 Hz, 3H), 1,69 (d, J = 7,0, 3H); m/z 565,8 [M + 1]+
4qJJ
imagen412 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,90 (s, 1H), 9,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 9,62 (d, J = 10 Hz, 2H), 9,52 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,55 (d, J = 15 Hz, 3H), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,51-5,55 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,72 (d, J = 5 Hz, 3H); m/z 563,9 [M + 1]+
4bU
imagen413 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,46 (s, 1H), 9,44-9,38 (m, 3H), 8,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 5,405,37 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z 470,7 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
4eU
imagen414 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 12,32 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,70-8,68 (m, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,47 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 1,62 (d, J = 10 Hz, 3H); m/z 486,9 [M + 1]+
6gU
imagen415 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 4H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,34-531 (m, 1H), 1,61 (d, J = 4,2 Hz, 3H); m/z 486 [M + 1]+
5dKK
imagen416 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,585,52 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 8H), 1,77 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H); m/z 485,9 [M + 1]+
10KK
imagen417 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,50-5,48 (m, 1H), 1,73 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H); m/z 449,8 [M + 1]+
5dU
imagen418 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,44 (s, 1H), 9,08 (d, J = 7,0, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,23-5,22 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 8H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 479 [M + 1]+
5vvU
imagen419 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,45 (s, 1H), 8,98 (d, J = 7,0, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H),7,43 (s a, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,24-5,22 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H); m/z 465,7 [M + 1]+
5vKK
imagen420 RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,525,49 (m, 1H), 4,26-4,18 (m, 2H), 3,98-3,87 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 2H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,74 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,52-1,50 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); m/z 499,8 [M + 1]+
N.º
Estructura Datos de caracterización
26cU
imagen421 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,46 (s, 1H), 9,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,31-5,28 (m, 1H), 4,66 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,78-3,65 (m, 4H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 1,59 (d, J = 7 Hz, 3H); m/z = 536 [M + 1]+
5ccU
imagen422 RMN 1H (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,44 ( s, 1H), 8,95 (d, J = 7,0, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8 Hz+, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,255,11 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 6H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H); m/z 495,1 [M + 1]+
43
imagen423 RMN 1H (CDCl3) δ = 8,25 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,22 (c, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,88 (d, 3H)-
Se pueden preparar compuestos adicionales de la presente invención de acuerdo con el Esquema ZZ. Tales compuestos se exponen a continuación en la Tabla 4.
Tabla 4. Compuestos de Fórmula I a modo de ejemplo
Compuestos adicionales
1aA
imagen424 1aB imagen425
1aC
imagen426 1aDa imagen427
1aDb
imagen428 1aE imagen429
Compuestos adicionales
1aEa
imagen430 1aEb imagen431
1aF
imagen432 1aG imagen433
1aH
imagen434 1al imagen435
1aJ
imagen436 1aK imagen437
1aL
imagen438 1aMa imagen439
1aMb
imagen440 1aNa imagen441
Compuestos adicionales
1aNb
imagen442 1aO imagen443
1aQ
imagen444 1aRa imagen445
1aRb
imagen446 2aA imagen447
2aB
imagen448 2aC imagen449
2aDa
imagen450 2aDb imagen451
2aE
imagen452 2aEa imagen453
Compuestos adicionales
2aEb
imagen454 2aF imagen455
2aG
imagen456 2aH imagen457
2al
imagen458 2aJ imagen459
2aK
imagen460 2aL imagen461
2aMa
imagen462 2aMb imagen463
2aNa
imagen464 2aNb imagen465
2aO
imagen466 2aP imagen467
Compuestos adicionales
2aQ
imagen468 2aRa imagen469
2aRb
imagen470 3aA imagen471
3aB
imagen472 3aC imagen473
3aD
imagen474 3aDa imagen475
3aDb
imagen476 3aE imagen477
3aEa
imagen478 3aEb imagen479
3aF
imagen480 3aG imagen481
Compuestos adicionales
3aH
imagen482 3al imagen483
3aJ
imagen484 3aK imagen485
3aL
imagen486 3aMa imagen487
3aMb
imagen488 3aNa imagen489
3aNb
imagen490 3aO imagen491
3aP
imagen492 3aQ imagen493
3aRa
imagen494 3aRb imagen495
Compuestos adicionales
4aA
imagen496 4aB imagen497
4aC
imagen498 4aDb imagen499
4aE
imagen500 4aEa imagen501
4aEb
imagen502 4aF imagen503
4aG
imagen504 4aH imagen505
4al
imagen506 4aJ imagen507
Compuestos adicionales
4aK
imagen508 4aL imagen509
4aMa
imagen510 4aMb imagen511
4aNb
imagen512 4aO imagen513
4aP
imagen514 4aQ imagen515
4aRa
imagen516 4aRb imagen517
4ba
imagen518 4bB imagen519
Compuestos adicionales
4bC
imagen520 4bDb imagen521
4bE
imagen522 4bEa imagen523
4bEb
imagen524 4bF imagen525
4bG
imagen526 4bH imagen527
4bl
imagen528 4bJ imagen529
4bK
imagen530 4bL imagen531
Compuestos adicionales
4bMa
imagen532 4bMb imagen533
4bNa
imagen534 4bNb imagen535
4bP
imagen536 4bQ imagen537
4bRa
imagen538 4bRb imagen539
4eA
imagen540 4eB imagen541
Compuestos adicionales
4eC
imagen542 4eDb imagen543
4eE
imagen544 4eEa imagen545
4eEb
imagen546 4eF imagen547
4eG
imagen548 4eH imagen549
4el
imagen550 4eJ imagen551
4eK
imagen552 4eL imagen553
Compuestos adicionales
4eMa
imagen554 4eMb imagen555
4eNa
imagen556 4eNb imagen557
4eO
imagen558 4eP imagen559
4eQ
imagen560 4eRa imagen561
4eRb
imagen562 7aA imagen563
7aB
imagen564 7aC imagen565
Compuestos adicionales
7aDa
imagen566 7aDb imagen567
7aE
imagen568 7aEa imagen569
7aEb
imagen570 7aF imagen571
7aG
imagen572 7aH imagen573
7al
imagen574 7aJ imagen575
7aK
imagen576 7aL imagen577
7aMa
imagen578 7aMb imagen579
Compuestos adicionales
7aNa
imagen580 7aNb imagen581
7aO
imagen582 7aP imagen583
7aQ
imagen584 7aRa imagen585
7aRb
imagen586 8bA imagen587
8bB
imagen588 8bC imagen589
8bDa
imagen590 8bDb imagen591
Compuestos adicionales
8bE
imagen592 8bEa imagen593
8bEb
imagen594 8bF imagen595
8bG
imagen596 8bH imagen597
8bl
imagen598 8bJ imagen599
8bK
imagen600 8bL imagen601
8bMa
imagen602 8bMb imagen603
8bNa
imagen604 8bNb imagen605
Compuestos adicionales
8bO
imagen606 8bP imagen607
8bQ
imagen608 8bRa imagen609
8bRb
imagen610 9B imagen611
9C
imagen612 9Da imagen613
9Db
imagen614 9E imagen615
9Ea
imagen616 9Eb imagen617
Compuestos adicionales
9F
imagen618 9G imagen619
9H
imagen620 9I imagen621
9J
imagen622 9K imagen623
9L
imagen624 9Ma imagen625
9Mb
imagen626 9Na imagen627
9Nb
imagen628 9O imagen629
Compuestos adicionales
9P
imagen630 9Q imagen631
9Ra
imagen632 9Rb imagen633
10B
imagen634 10C imagen635
10Ea
imagen636 10Eb imagen637
10G
imagen638 10H imagen639
10I
imagen640 10J imagen641
Compuestos adicionales
10K
imagen642 10L imagen643
10Ma
imagen644 10Mb imagen645
10Na
imagen646 10Nb imagen647
10O
imagen648 10Q imagen649
10Ra
imagen650 10Rb imagen651
11A
imagen652 11B imagen653
Compuestos adicionales
11C
imagen654 11Db imagen655
11E
imagen656 11Ea imagen657
11Eb
imagen658 11F imagen659
11G
imagen660 11H imagen661
11I
imagen662 11J imagen663
11K
imagen664 11L imagen665
11Ma
imagen666 11Mb imagen667
Compuestos adicionales
11Na
imagen668 11Nb imagen669
11O
imagen670 11P imagen671
11Q
imagen672 11Ra imagen673
11Rb
imagen674 12aA imagen675
12aB
imagen676 12aC imagen677
12aD
imagen678 12aDb imagen679
12aE
imagen680 12aEa imagen681
Compuestos adicionales
12aEb
imagen682 12aF imagen683
12aG
imagen684 12aH imagen685
12al
imagen686 12aJ imagen687
12aK
imagen688 12aL imagen689
12aMa
imagen690 12aM b imagen691
12aNa
imagen692 12aNb imagen693
12aO
imagen694 12aP imagen695
Compuestos adicionales
12aQ
imagen696 12aRa imagen697
12aRb
imagen698 12bA imagen699
12bB
imagen700 12bC imagen701
12bD
imagen702 12bDb imagen703
12bE
imagen704 12bEa imagen705
12bEb
imagen706 12bF imagen707
12bG
imagen708 12bH imagen709
Compuestos adicionales
12bl
imagen710 12bJ imagen711
12bK
imagen712 12bL imagen713
12bMa
imagen714 12bM b imagen715
12bNa
imagen716 12bNb imagen717
12bO
imagen718 12bP imagen719
12bQ
imagen720 12bRa imagen721
12bRb
imagen722 5dA imagen723
Compuestos adicionales
5dC
imagen724 5dDa imagen725
5dDb
imagen726 5dE imagen727
5dEa
imagen728 5dEb imagen729
5dF
imagen730 5dG imagen731
5dH
imagen732 5dl imagen733
5dJ
imagen734 5dK imagen735
Compuestos adicionales
5dL
imagen736 5dMa imagen737
5dMb
imagen738 5dNa imagen739
5dNb
imagen740 5dO imagen741
5dP
imagen742 5dQ imagen743
5dRa
imagen744 5dRb imagen745
15aA
imagen746 15aB imagen747
Compuestos adicionales
15aC
imagen748 15aD imagen749
15aDb
imagen750 15aE imagen751
15aEa
imagen752 15aEb imagen753
15aF
imagen754 15aG imagen755
15aH
imagen756 15aI imagen757
15aJ
imagen758 15aK imagen759
15aL
imagen760 15aMa imagen761
Compuestos adicionales
15aMb
imagen762 15aNa imagen763
15aNb
imagen764 15aO imagen765
15aP
imagen766 15aQ imagen767
15aRa
imagen768 15aRb imagen769
15bA
imagen770 15bB imagen771
15bC
imagen772 15bD imagen773
Compuestos adicionales
15bDb
imagen774 15bE imagen775
15bEa
imagen776 15bEb imagen777
15bF
imagen778 15bG imagen779
15bH
imagen780 15bI imagen781
15bJ
imagen782 15bK imagen783
15bL
imagen784 15bM a imagen785
15bMb
imagen786 15bNa imagen787
Compuestos adicionales
15bNb
imagen788 15bO imagen789
15bP
imagen790 15bQ imagen791
15bRa
imagen792 15bRb imagen793
15cA
imagen794 15cB imagen795
15cC
imagen796 15cD imagen797
15cDb
imagen798 15cE imagen799
15cEa
imagen800 15cEb imagen801
Compuestos adicionales
15cF
imagen802 15cG imagen803
15cH
imagen804 15cI imagen805
15cJ
imagen806 15cK imagen807
15cL
imagen808 15cMa imagen809
15cMb
imagen810 15cNa imagen811
15cNb
imagen812 15cO imagen813
15cP
imagen814 15cQ imagen815
Compuestos adicionales
15cRa
imagen816 15cRb imagen817
15dA
imagen818 15dB imagen819
15dC
imagen820 15dD imagen821
15dDb
imagen822 15dE imagen823
15dEa
imagen824 15dEb imagen825
15dF
imagen826 15dG imagen827
15dH
imagen828 15dl imagen829
Compuestos adicionales
15dJ
imagen830 15dK imagen831
15dL
imagen832 15dM a imagen833
15dMb
imagen834 15dNa imagen835
15dNb
imagen836 15dO imagen837
15dP
imagen838 15dQ imagen839
15dRa
imagen840 15dRb imagen841
10 WW
imagen842 8fD imagen843
Compuestos adicionales
I-1
imagen844 5fD imagen845
I-2
imagen846 I-3 imagen847
I-4
imagen848 5cD imagen849
I-5
imagen850 I-6 imagen851
5eeD
imagen852 I-7 imagen853
I-8
imagen854 5ggD imagen855
5ffD
imagen856 5ccD imagen857
5ddD
imagen858 I-9 imagen859
Compuestos adicionales
I-10
imagen860 I-11 imagen861
I-12
imagen862 I-13 imagen863
I-14
imagen864 5ttD imagen865
5iiD
imagen866 5vvD imagen867
5hhD
imagen868 I-15 imagen869
6mD
imagen870 6oD imagen871
6nD
imagen872 33bD imagen873
Compuestos adicionales
I-16
imagen874 20aD imagen875
I-17
imagen876 I-18 imagen877
10S
imagen878 10T imagen879
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los que se exponen en la siguiente Tabla 5, donde cada n.º de compuesto corresponde a un número de compuesto que se ha indicado en la Tabla 3 o Tabla 4, véase anteriormente.
Tabla 5. Compuestos de Fórmula I seleccionados
N.º
Estructura Nombre
33bDa
imagen880 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)pirimidina4-carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
26cD
imagen881 N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1-(6-(4(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
5vvD
imagen882 2-(1-(6-(2-amino-2-oxoetilamino)pirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
N.º
Estructura Nombre
18cDa
imagen883 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
5vDa
imagen884 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
21
imagen885 dihidrogenofosfato de (R)-1-(6-(1-(5-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)tiazol-2il)etilcarbamoil)pirimidin-4-il)piperidin-4-ilo
19mmD
imagen886 2-(1-(6-((R)-3-(aminometil)pirrolidin-1il)pirimidina-4-carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
5wDa
imagen887 N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-((R)-1(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
18fD
imagen888 2-(1-(6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
N.º
Estructura Nombre
18dDa
imagen889 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
5dDa
imagen890 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-morfolinopirimidina-4-carboxamido)etil)tiazol5-carboxamida
4qDa
imagen891 (R)-2-(1-(4,5'-bipirimidina-6-carboxamido)etil)N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5carboxamida
5aDa
imagen892 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
15dDa
imagen893 (R)-2-(1-(6-amino-5-(pirrolidin-1ilmetil)pirimidina-4-carboxamido)etil)-N-(5-cloro4-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
5zDa
imagen894 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4,4-dioxotiomorfolin-1-il)-pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
N.º
Estructura Nombre
35
imagen895 2-(1-(6-acetamidopirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
18aDa
imagen896 (R)-2-(1-(6-(1H-imidazol-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
5yDa
imagen897 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(4-(2-etoxietil)piperazin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
10E
imagen898 2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4carboxamido)etil)-N-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)tiazol-5-carboxamida
10Da
imagen899 (R)-2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
10Db
imagen900 (S)-2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
N.º
Estructura Nombre
1jDa
imagen901 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(5-cloro-6-(metilamino)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
5jDa
imagen902 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(metilamino)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
17D
imagen903 (R)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
11Da
imagen904 (R)-2-(1-(6-amino-pirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
4eDa
imagen905 (R)-N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1(6-(2-fluoropiridin-3-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
4bD
imagen906 N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1-(6(piridin-3-il)pirimidina-4-carboxamido)etil)tiazol5-carboxamida
N.º
Estructura Nombre
10D
imagen907 2-(1-(6-amino-5-cloropirimidina-4carboxamido)etil)-N-(5-cloro-4(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
10U
imagen908 6-amino-5-cloro-N-(1-(2-(4(trifluorometil)fenilamino)tiazol-5il)etil)pirimidina-4-carboxamida
5aD
imagen909 N-(5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(1-(6-(4hidroxipiperidin-1-il)pirimidina-4carboxamido)etil)tiazol-5-carboxamida
Ensayos biológicos
(1) Ensayo FRET bioquímico
5 Método utilizado para medir la fosforilación de MEK mediante B-Raf de tipo natural (WT) como método para cuantificar la capacidad de las moléculas para inhibir la actividad enzimática de WT-B-Raf.
En los métodos de ensayo que se describen posteriormente, se aplican las siguientes definiciones:
10 "HEPES" se refiere a ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico; "MEK" se refiere a quinasa relacionada con la señal extracelular activada por mitógenos; "DTT" se refiere a ditiotreitol; "APC" se refiere a aloficocianina;
15 "TR-FRET" se refiere a transferencia de energía por florescencia resuelta en el tiempo; "PBS" se refiere a solución salina tamponada con fosfato; "PMSF" se refiere a fenil metil sulfonamida; y "BSA" se refiere a albúmina de suero bovino.
20 Tabla 6. Reactivos
Nombre
Unidades/Cantidad Fuente Número de catálogo Almacenamiento
Biotina-MEK1 (15:1)
DB021505 767 µg/ml (10,8 µM) Biogen Idec. En la casa -80 ºC
ATP
10 mM, 500 µl Gibco BRL 8330-019 -20 ºC
B-Raf (WT)
12 µg/480 µl puro al 54 % (2,1 µM) Upstate 14-530M -80 ºC
DMSO
100 % Fisher D128-500 TA
Estreptoavidina Aloficocianina (SA-APC)
14,8 uM SA (2,20 mg/ml) Prozyme PJ25S 4 ºC, en oscuridad
imagen910
imagen911
imagen912
imagen913

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    190
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    imagen21
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    imagen25
    imagen26
    imagen27
    imagen28
    imagen29
    imagen30
    imagen31
    imagen32
    imagen33
    imagen34
    imagen35
    imagen36
    imagen37
    imagen38
    imagen39
    imagen40
    imagen41
    imagen42
    imagen43
    imagen44
    imagen45
    imagen46
    imagen47
    imagen48
    imagen49
    imagen50
    imagen51
    imagen52
    imagen53
    imagen54
    imagen55
    imagen56
    imagen57
    imagen58
    imagen59
    imagen60
    imagen61
    imagen62
ES08772238.5T 2007-06-29 2008-06-30 Compuestos útiles como inhibidores de quinasa Raf Active ES2635729T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94729107P 2007-06-29 2007-06-29
US947291P 2007-06-29
PCT/US2008/068762 WO2009006389A2 (en) 2007-06-29 2008-06-30 Pyrimidine derivatives useful as raf kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2635729T3 true ES2635729T3 (es) 2017-10-04

Family

ID=40029124

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17168722T Active ES2776169T3 (es) 2007-06-29 2008-06-30 Compuestos para preparar inhibidores de quinasa Raf
ES08772238.5T Active ES2635729T3 (es) 2007-06-29 2008-06-30 Compuestos útiles como inhibidores de quinasa Raf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17168722T Active ES2776169T3 (es) 2007-06-29 2008-06-30 Compuestos para preparar inhibidores de quinasa Raf

Country Status (19)

Country Link
US (4) US8293752B2 (es)
EP (2) EP2167489B1 (es)
JP (3) JP5649445B2 (es)
KR (2) KR101764076B1 (es)
CN (3) CN104370828B (es)
AR (1) AR067354A1 (es)
AU (1) AU2008273002C1 (es)
BR (1) BRPI0813499B8 (es)
CA (1) CA2693182C (es)
CL (1) CL2008001933A1 (es)
DK (1) DK3231798T3 (es)
ES (2) ES2776169T3 (es)
IL (1) IL202835A (es)
NZ (1) NZ582352A (es)
RU (1) RU2492166C2 (es)
TW (1) TWI444379B (es)
UA (1) UA101478C2 (es)
WO (1) WO2009006389A2 (es)
ZA (1) ZA200909223B (es)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
US7968536B2 (en) * 2007-06-29 2011-06-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as RAF kinase inhibitors
BRPI0813629A2 (pt) * 2007-07-26 2018-07-10 Novartis Ag derivados de pirimidina úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas
CN101790519B (zh) * 2007-08-08 2013-10-16 默克雪兰诺有限公司 用于治疗多发性硬化症的结合于鞘氨醇1-磷酸(s1p)的6-氨基-嘧啶-4-羧酰胺衍生物及相关化合物
FR2934265B1 (fr) * 2008-07-23 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5693452B2 (ja) 2008-08-04 2015-04-01 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド 特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物およびそれらの使用方法
JP2012514044A (ja) * 2008-12-30 2012-06-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
TWI720517B (zh) * 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
KR20110131302A (ko) * 2009-03-23 2011-12-06 엠에스디 가부시키가이샤 오로라 ａ 선택적 억제 작용을 갖는 신규한 아미노피리딘 유도체
JP2012521426A (ja) * 2009-03-24 2012-09-13 Ｍｓｄ株式会社 オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
CA2765053C (en) 2009-06-09 2015-08-18 California Capital Equity, Llc Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling
EP2440053A4 (en) 2009-06-09 2012-10-31 California Capital Equity Llc BENZYL SUBSTITUTED TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
JP5785940B2 (ja) 2009-06-09 2015-09-30 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
CA2768924A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
CA2787365A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9296722B2 (en) 2010-05-27 2016-03-29 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
CN102406646B (zh) * 2010-09-20 2015-09-09 北大方正集团有限公司 芳基脲衍生物用于制备治疗移植排斥药物的用途
CN102153515B (zh) * 2011-02-24 2013-02-27 中国药科大学 N,N′-双取代脲类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
SI2750677T1 (sl) 2011-08-30 2017-10-30 Chdi Foundation, Inc. Inhibitorji kinurenin-3-monooksigenaze, farmacevtski sestavki in postopki njihove uporabe
KR20140072037A (ko) 2011-08-30 2014-06-12 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CA2868954A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of a raf inhibitor and a mek inhibitor in the treatment of melanoma
KR20150087400A (ko) 2012-11-20 2015-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제로서 유용한 화합물
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
WO2014151630A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
WO2014151729A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9296754B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
BR112016014004B1 (pt) 2013-12-19 2022-11-01 Novartis Ag Compostos para tratamento de doenças parasíticas, seus usos, e composições farmacêuticas
UY36046A (es) * 2014-03-26 2015-10-30 Millennium Pharm Inc Formulaciones farmacéuticas, procesos para la preparación y métodos de uso
AU2015289492B2 (en) 2014-07-17 2020-02-20 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
UY36294A (es) * 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
CN107405348B (zh) * 2014-12-23 2021-06-11 点疗法-1公司 Raf抑制剂与紫杉烷的组合
WO2016106351A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of raf inhibitors and mtor inhibitors
CA2972076A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of raf inhibitors and aurora kinase inhibitors
JP6666673B2 (ja) * 2015-09-07 2020-03-18 キリンホールディングス株式会社 細胞内送達ベヒクル
WO2017066664A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy including a raf inhibitor for the treatment of colorectal cancer
KR20180088412A (ko) * 2015-12-11 2018-08-03 데이진 화-마 가부시키가이샤 아미노아졸 유도체
JP7069032B2 (ja) 2016-03-24 2022-05-17 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド がん免疫治療における胃腸の免疫関連有害事象の治療方法
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
WO2017165491A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Use of a pd-1 antagonist and a raf inhibitor in the treatment of cancer
KR101725292B1 (ko) * 2016-03-30 2017-04-10 한국과학기술연구원 항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체
JP2019196307A (ja) * 2016-09-15 2019-11-14 武田薬品工業株式会社 複素環アミド化合物
AU2017329090B9 (en) 2016-09-19 2019-09-05 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a RAF inhibitor and a ERK inhibitor
WO2018146253A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
AU2018258581A1 (en) * 2017-04-28 2019-11-07 Quartz Therapeutics, Inc. RAF-degrading conjugate compounds
CA3057969A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Novartis Ag Combination therapy
EP4406609A3 (en) 2017-05-30 2024-10-02 Day One Biopharmaceuticals, Inc. Method for producing optically active compound
WO2019133810A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
JP2022500385A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
TW202106684A (zh) 2019-05-03 2021-02-16 美商奇奈特生物製藥公司 Raf激酶抑制劑
EP3969449B1 (en) 2019-05-13 2025-02-12 Novartis AG New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
AU2020368368B2 (en) * 2019-10-14 2026-03-19 The Regents Of The University Of California Broad spectrum anti-cancer compounds
JP7626910B2 (ja) * 2019-10-24 2025-02-05 ピエール ファーブル メディカモン Ｒａｆキナーゼの阻害剤
JP7707166B2 (ja) * 2019-11-27 2025-07-14 デイ ワン バイオファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐａｎ－ｒａｆキナーゼインヒビターの固体分散物
WO2021117759A1 (ja) 2019-12-10 2021-06-17 塩野義製薬株式会社 含窒素芳香族複素環式基を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
IL296025A (en) * 2020-03-02 2022-10-01 Sironax Ltd Proptosis inhibitors - diarylamine para-acetamides
WO2021228734A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Bayer Aktiengesellschaft Triazine and pyrimidine (thio)amides as fungicidal compounds
WO2022060996A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
CN117940130A (zh) * 2021-03-09 2024-04-26 基因泰克公司 用于脑癌治疗的贝伐拉非尼
BR112023021913A2 (pt) 2021-04-23 2024-01-16 Kinnate Biopharma Inc Tratamento de câncer com inibidor de raf
WO2023111996A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Reglagene Holding, Inc. Compositions and methods of making and using small molecules in the treatment of cancer
US12215102B2 (en) 2023-02-28 2025-02-04 Reglagene, Inc. Compositions and methods for making and using small molecules for tubulin-targeted therapy in the treatment of cancers and related conditions
CN117567388B (zh) * 2023-11-14 2024-04-16 济南悟通生物科技有限公司 一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法
WO2025264645A1 (en) * 2024-06-18 2025-12-26 Latigo Biotherapeutics, Inc. Sodium channel blocking compounds, derivatives thereof, and methods of their use
WO2026028053A2 (en) 2024-07-27 2026-02-05 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of tovorafenib
CN119241529B (zh) * 2024-09-20 2026-04-10 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种Tovorafenib的制备方法
CN119241530B (zh) * 2024-09-20 2026-04-10 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种Tovorafenib的药物合成工艺

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5563158A (en) 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
AU7095296A (en) 1995-09-26 1997-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Phosphorylamides, their preparation and use
US5760028A (en) 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
AU1345697A (en) 1995-12-22 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel integrin receptor antagonists
US5872136A (en) 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507590A (ja) 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
ATE239004T1 (de) 1996-05-20 2003-05-15 Darwin Discovery Ltd Benzofuran carboxamide und ihre therapeutische anwendung
US5877182A (en) 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
ES2200163T3 (es) * 1996-11-15 2004-03-01 Darwin Discovery Limited Aril-carboxamidas biciclicas y su utilizacion terapeutica.
US6017925A (en) 1997-01-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
AU6422798A (en) 1997-03-25 1998-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized urease inhibitor
US6214834B1 (en) 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
JPH11209366A (ja) 1998-01-23 1999-08-03 Nissan Chem Ind Ltd クロマン誘導体及び心不全治療薬
EP0982030A3 (en) 1998-08-17 2000-05-10 Pfizer Products Inc. 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands
CA2348740A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
EP1161431A4 (en) 1999-03-10 2002-04-24 Merck & Co Inc 6-AZAINDOL COMPOUNDS AS AN ANTAGONISTS OF THE GONADOTROPIN RELEASE HORMONES
AU3514200A (en) 1999-03-10 2000-09-28 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU2830800A (en) 1999-03-25 2000-10-16 Nissan Chemical Industries Ltd. Chroman derivatives
DE19915364A1 (de) 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
US6127382A (en) 1999-08-16 2000-10-03 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
CA2392576A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Lingyan Wang .beta.-amino acid-, aspartic acid- and diaminopropionic-based inhibitors of factor xa
GB0007245D0 (en) 2000-03-24 2000-05-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2413957A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals for use in combination therapy
CA2443108A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co. Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
CA2471566A1 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of mtp inhibitors or apob-secretion inhibitors with fibrates for use as pharmaceuticals
US20040048866A1 (en) 2002-03-08 2004-03-11 Teodozyj Kolasa Indazole derivatives that are activators of soluble guanylate cyclase
US7202244B2 (en) 2002-05-29 2007-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chk-1 inhibitors
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
CN1665506A (zh) * 2002-07-02 2005-09-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ccr－3受体拮抗剂ⅸ的2,5－取代的嘧啶衍生物
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
EP1400244A1 (en) 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
AU2003266607A1 (en) 2002-09-25 2004-04-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for rheumatism containing benzamide derivative as active ingredient
ES2298621T3 (es) * 2002-11-02 2008-05-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nuevas diamidas del acido pirimidin-4,6-dicarboxilico para la inhibicion selectiva de colagenasas.
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
JP2004339159A (ja) 2003-05-16 2004-12-02 Sankyo Co Ltd ４−オキソキノリン誘導体を含有する医薬組成物
DE10328999B4 (de) 2003-06-27 2006-08-31 Lanxess Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexpigmenten mit niedriger Dispergierhärte
AU2004260738B2 (en) 2003-07-16 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
EP1781659B1 (en) 2003-07-16 2008-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
EP1670771A4 (en) 2003-09-30 2010-09-01 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS INHIBITING PROTEIN-KINASES
DK1704145T3 (da) 2004-01-12 2012-09-24 Ym Biosciences Australia Pty Selektive kinaseinhibitorer
WO2005072733A1 (en) 2004-01-20 2005-08-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Dyarylurea compounds as chk-1 inhibitors
GB0403635D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
US7348346B2 (en) * 2004-03-08 2008-03-25 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
TW200616974A (en) * 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX2007004480A (es) * 2004-10-15 2007-05-08 Astrazeneca Ab Quinoxalinas como inhibidores b raf.
WO2006045010A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
MX2007006790A (es) 2004-12-07 2007-08-15 Toyama Chemical Co Ltd Novedosos derivado de acido antranilico o sal del mismo.
US7767687B2 (en) * 2004-12-13 2010-08-03 Biogen Idec Ma Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
US7563781B2 (en) 2005-01-14 2009-07-21 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyrimidine derivatives
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP2008533166A (ja) * 2005-03-16 2008-08-21 ターゲジェン インコーポレーティッド ピリミジン化合物および使用法
KR101417136B1 (ko) * 2005-12-13 2014-08-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｅｒｋ 억제제인 폴리사이클릭 인다졸 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TW200804349A (en) 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
US20070155746A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases
AU2006332694A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Alantos Pharmaceuticals, Holding, Inc. Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors
WO2007087429A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
US7816535B2 (en) * 2006-01-25 2010-10-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US7951824B2 (en) 2006-02-17 2011-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives
US20080207641A1 (en) 2006-11-13 2008-08-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Cyclohexenyl-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
US7968536B2 (en) 2007-06-29 2011-06-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as RAF kinase inhibitors
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
JP2012514044A (ja) 2008-12-30 2012-06-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2492166C2 (ru) 2013-09-10
TWI444379B (zh) 2014-07-11
AU2008273002A1 (en) 2009-01-08
CN106957314B (zh) 2019-12-31
BRPI0813499B8 (pt) 2021-05-25
CN106957314A (zh) 2017-07-18
IL202835A0 (en) 2010-06-30
KR101650140B1 (ko) 2016-08-23
EP2167489B1 (en) 2017-05-03
JP2010532380A (ja) 2010-10-07
KR20160027992A (ko) 2016-03-10
US20090036419A1 (en) 2009-02-05
RU2009149214A (ru) 2011-07-10
US9556177B2 (en) 2017-01-31
CN101784545A (zh) 2010-07-21
CN104370828B (zh) 2017-01-18
UA101478C2 (ru) 2013-04-10
US8802657B2 (en) 2014-08-12
CL2008001933A1 (es) 2009-09-25
AR067354A1 (es) 2009-10-07
US9920048B2 (en) 2018-03-20
CN101784545B (zh) 2016-04-20
NZ582352A (en) 2012-06-29
ZA200909223B (en) 2014-05-28
TW200916467A (en) 2009-04-16
WO2009006389A2 (en) 2009-01-08
WO2009006389A8 (en) 2009-03-26
EP3231798B1 (en) 2019-10-09
CA2693182A1 (en) 2009-01-08
US20130065858A1 (en) 2013-03-14
ES2776169T3 (es) 2020-07-29
BRPI0813499A2 (pt) 2015-01-06
WO2009006389A3 (en) 2009-05-07
IL202835A (en) 2014-12-31
JP2015117249A (ja) 2015-06-25
US20150080568A1 (en) 2015-03-19
KR20100033384A (ko) 2010-03-29
EP3231798A1 (en) 2017-10-18
BRPI0813499B1 (pt) 2020-02-11
AU2008273002B2 (en) 2013-10-03
US20170158686A1 (en) 2017-06-08
EP2167489A2 (en) 2010-03-31
CN104370828A (zh) 2015-02-25
DK3231798T3 (da) 2020-01-20
KR101764076B1 (ko) 2017-08-01
JP2013256534A (ja) 2013-12-26
JP5962622B2 (ja) 2016-08-03
AU2008273002C1 (en) 2017-07-20
CA2693182C (en) 2018-01-02
JP5649445B2 (ja) 2015-01-07
US8293752B2 (en) 2012-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2635729T3 (es) Compuestos útiles como inhibidores de quinasa Raf
CN115734966B (zh) 杂环化合物及其用途
ES2936517T3 (es) Triazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
TWI908723B (zh) 含氮雜環類衍生物調節劑、其製備方法和應用
ES2962367T3 (es) Acidos carbamoil ciclohexílicos N-enlazados a pirazol como antagonistas de receptores del ácido lisofosfatídico (LPA)
ES2971712T3 (es) Derivados de cromenopiridina como inhibidores de la fosfatidilinositol fosfato cinasa
AU2012284540B2 (en) TRPV4 antagonists
KR20260010430A (ko) Kras g12s 및 g12c 억제제
TWI580679B (zh) 雜芳基並嘧啶類衍生物、其製備方法和用途
AU2017219846B2 (en) 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
JP2011506417A (ja) 抗菌活性縮合チアゾール
CN116888108A (zh) 新型egfr降解剂
AU2013354552A1 (en) Substituted pyridopyrazines as Syk inhibitors
WO2022261204A1 (en) Anticancer compounds
JP2024517861A (ja) ＰＫＣ－θモジュレーター
EP3856735B1 (en) Fused bicyclic heterocycles as therapeutic agents
BR112017024719B1 (pt) Compostos de hidroxil purina e seu uso
CN114599653B (zh) 作为造血祖细胞激酶1(hpk1)抑制剂的吲唑及其使用方法
AU2019344240B2 (en) Novel thiazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2015144614A1 (en) Diazaspiroalkaneone-substituted oxazole derivatives as spleen tyrosine kinase inhibitors
CN116249692B (zh) 吡唑类化合物及其制备方法和用途
JP2024518784A (ja) 含窒素複素環式化合物
CN112654604B (zh) 7-取代吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
WO2024125451A1 (en) Piperindin-ones derivatives, preparation methods and medicinal uses thereof
TW202504586A (zh) 治療發炎性疾病之方法