ES2668694T3 - Derivados de ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico como moduladores de autotaxina (ATX) para tratar inflamaciones y trastornos autoinmunitarios - Google Patents

Derivados de ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico como moduladores de autotaxina (ATX) para tratar inflamaciones y trastornos autoinmunitarios Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (III): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno, un halógeno, haloalquilo C1-6 o ciano, a condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 es un cicloalquilo C3-8 que está opcionalmente sustituido con de 1 a 6; R5 es un cicloalquileno C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a miembros, un sistema de anillos unidos por puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillos espiro que comprende de 5-14 miembros de anillo, o un sistema de anillos bicíclicos representado por la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** en la que B' y B" están seleccionados independientemente del grupo que consiste en carbociclilo C3-8 monocíclico, un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R11 independientemente seleccionados; R6, para cada aparición, está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri-(alquil C1-6)sililo; o dos R6 que están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; R7 es -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O) R15, - Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'): **(Ver fórmula)** R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, un carboxi, alquilo C1-6 o un alquenilo C2-6; o R8 y R9 junto con el carbono al que están unidos es -C(>=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; R10 es hidrógeno o un alquilo C1-6; R11, para cada aparición, es independientemente halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CR17R18)p-R7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa o -N(Ra)S(O)2Rb; R15 para cada aparición está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que R15 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo; R16 es R15; o dos R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-alquil C1-4-sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo; R17 y R18, para cada aparición, son cada uno independientemente un hidrógeno, un halógeno o un haloalquilo C1-4; Ra y Rb, para cada aparición, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halocicloalquilo C3-8; Rc es hidrógeno o un alquilo C1-4; m es 0 o 1, a condición de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrógeno; p es 0 o un número entero de 1 a 6; q es 0, 1, 2 o 3; y r, para cada aparición, es independientemente 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico como moduladores de autotaxina (ATX) para tratar inflamaciones y trastornos autoinmunitarios 5
REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD
La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de EE.UU. N.° 61/676.705, presentada el 27 de julio de 2012.
10
CAMPO TÉCNICO
La presente invención desvela compuestos que son agentes moduladores de ATX, especialmente inhibidores de ATX, y métodos de preparación y uso de tales compuestos.
15
ANTECEDENTES
La autotaxina (ATX, ENPP2) es una glucoproteína ampliamente secretada presente en líquidos biológicos, que incluye sangre, ascitis de cáncer, líquidos sinovial, pleural y cefalorraquídeo, originalmente aislada del sobrenadante 20 de células de melanoma como un factor de estimulación de la motilidad autocrino (Stracke, M.L., et al., Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem 267, 25242529 (1992)). La ATX está codificada por un único gen en el cromosoma 8 humano (cromosoma 15 de ratón) cuya transcripción, regulada por diversos factores de transcripción (Hoxa13, NFAT-1 y v-jun), produce cuatro isoformas alternativamente cortadas y empalmadas (a, p, y y 5). Véanse, por ejemplo, Giganti, A., et al., Murine and Human 25 Autotaxin alpha, beta, and gamma Isoforms: Gene organization, tissue distribution and biochemical characterization. J Biol Chem 283, 7776-7789 (2008); y van Meeteren, L.A. & Moolenaar, W.H. Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis. Prog Lipid Res 46, 145-160 (2007); Hashimoto, et al., "Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform, ATX5", J. of Biochemistry Advance Access (11 de octubre de 2011).
30 La ATX se sintetiza como una prepro-enzima, secretada en el espacio extracelular después de la eliminación proteolítica de su péptido señal del extremo N (Jansen, S., et al., Proteolytic maturation and activation of autotaxin (NPP2), a secreted metastasis-enhancing lysophospholipase D. J Cell Sci 118, 3081-3089 (2005)). La ATX es un miembro de la familia de ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa de ectoenzimas (E-NPP) que hidrolizan los enlaces fosfodiesterasa (PDE) de diversos nucleótidos y derivados (Stefan, C, Jansen, S. & Bollen, M. NPP-type 35 ectophosphodiesterases: unity in diversity. Trends Biochem Sci 30, 542-550 (2005)). La actividad enzimática de ATx fue enigmática, hasta que se mostró que era idéntica a la de la lisofosfolipasa D (lisoPLD) (Umezu-Goto, M., et al., Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production. J Cell Biol 158, 227-233 (2002)), que está ampliamente presente en líquidos biológicos. Como la ATX es una enzima constitutivamente activa, el desenlace biológico de la acción de ATX dependerá en gran medida de sus 40 niveles de expresión y la disponibilidad local de sus sustratos. El principal sustrato de lisofosfolípido para ATX, la lisofosfatidilcolina (LPC), es secretada por el hígado y está abundantemente presente en plasma (a aproximadamente 100 pM) como una forma predominantemente unida a albúmina (Croset, M., Brossard, N., Polette, A. & Lagarde, M. Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt 1, 61-67 (2000)). La LPC también se detecta en medio acondicionado de células de tumor (Umezu-Goto, M., et 45 al.), supuestamente como un constituyente de microvesículas liberadas. La ATX, mediante su actividad de lisoPLD, convierte LPC en ácido lisofosfatídico (LPA).
La LPC es un mediador inflamatorio importante con efectos reconocidos en múltiples tipos de células y procesos patofisiológicos. Es un componente importante de la lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL) y puede existir 50 en varias otras formas que incluyen libres, micelares, unidas a proteínas hidrófobas tales como albúmina e incorporadas en membranas plasmáticas. Se produce por la hidrólisis de fosfatidilcolina (PC) por PLA2 con liberación simultánea de ácido araquidónico y a su vez de otros mediadores proinflamatorios (prostaglandinas y leucotrienos). Además, la externalización de LPC constituye una señal quimiotáctica para las células fagocíticas, mientras que la interacción con sus receptores también puede estimular respuestas linfocíticas. Se ha mostrado que 55 LPC tiene efectos terapéuticos en septicemia experimental, posiblemente suprimiendo la liberación de HMGB1 inducida por endotoxina de macrófagos/monocitos.
LPA, el producto de la acción de ATX sobre LPC, es un fosfolípido bioactivo con diversas funciones en casi cualquier línea celular de mamífero (Moolenaar, W.H., van Meeteren, L.A. & Giepmans, B.N. The ins and outs of 60 lysophosphatidic acid signaling. Bioessays 28, 870-881 (2004)). LPA es un constituyente importante del suero unido
fuertemente a albúmina, gelsolina y posiblemente otras proteínas no identificadas hasta ahora (véanse, por ejemplo, Goetzl, E.J., et al., Gelsolin binding and cellular presentation of lysophosphatidic acid. J Biol Chem 275, 1457314578 (2000); y Tigyi, G. & Miledi, R, Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in pC12 pheochromocytoma cells. J Biol Chem 267, 21360-21367 (1992))
5
LPA también se encuentra en otros líquidos biológicos, tales como saliva y líquido folicular, y participa en una amplia variedad de funciones, tales como cicatrización, invasión y metástasis tumoral, neurogénesis, mielinización, excrecencia de astrocitos y retracción de neuritas. La larga lista de funciones de LPA también fue explicada con el descubrimiento de que señaliza mediante receptores acoplados a proteína G (GPCR), mediante las vías del 10 segundo mensajero clásico. Se han identificado hasta la fecha cinco receptores de LPA de la superficie de células de mamífero. Los más conocidos son LPA1-3 (concretamente Edg-2, Edg-4 y Edg7) que son todos miembros de la llamada familia de 'genes de diferenciación endotelial' (EDG) de GPCR (Contos, J.J., Ishii, I. & Chun, J. Lysophosphatidic acid receptors. Mol Pharmacol 58, 1188-1196 (2000)). Los receptores de LPA pueden acoplarse a al menos tres proteínas G distintas (Gq, Gi y G12/13) que, a su vez, se alimentan en múltiples sistemas efectores. 15 LPA activa Gq y así estimula la fosfolipasa C (PlC), con posterior hidrólisis de fosfatidilinositol-bisfosfato y generación de múltiples segundos mensajeros que conducen a la activación de proteína cinasa C y cambios en el calcio citosólico. LPA también activa Gi, que conduce a al menos tres vías de señalización distintas: inhibición de adenilil ciclasa con inhibición de la acumulación de AMP cíclico; estimulación de la cascada mitogénica RAS-MAPK (proteína cinasa activada por mitógeno); y activación de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), que conduce a la activación 20 del factor de intercambio de guanosina difosfato/guanosina trifosfato (GDP/GTP) TIAM1 y RAC GTPasa aguas abajo, además de a la activación de la vía antiapoptósica AKT/PKB. Finalmente, LPA activa G12/13, conduciendo a la activación de la GTPasa RhoA pequeña, que conduce a la contracción citoesquelética y el redondeado celular. Así, LPA no solo señaliza mediante los segundos mensajeros clásicos tales como calcio, diacilglicerol y AMPc, sino que también activa GTPasas de la familia RAS y RHO, los cambios maestros que controlan la proliferación, migración y 25 morfogénesis celular.
La señalización de LPA mediante la vía de RhoA-Rho cinasa media en la retracción de neuritas y la inhibición del crecimiento de exones. Se ha mostrado que la interferencia con la señalización de LPA promueve la regeneración axonal y recuperación funcional después de la lesión al SNC o isquemia cerebral (véase Broggini, et al., Molecular 30 Biology of the Cell (2010), 21:521-537). Se ha informado que la adición de LPA a fibras de la raíz dorsal en cultivo ex vivo producen la desmielinización, mientras que LPC deja de producir una desmielinización significativa de fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin adición adicional de ATX recombinante al cultivo que, cuando se añadió, causó una desmielinización significativa a niveles equivalentes a LPA que puede suponerse debida a la conversión de LPC en LPA mediante la actividad enzimática de ATX. Además, la desmielinización inducida por la lesión se atenuó 35 aproximadamente el 50 % en ratones atx+/- (Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6:78).
Varias enfermedades o trastornos implican la desmielinización del sistema nervioso central o periférico que puede producirse por varios motivos tales como la disfunción inmunitaria como en esclerosis múltiple, encefalomielitis, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), mielitis transversa y neuritis 40 óptica; desmielinización debida a lesión tal como lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, neuropatía óptica isquémica aguda, u otra isquemia, parálisis cerebral, neuropatía (por ejemplo, neuropatía debida a diabetes, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, insuficiencia hepática o compresión del nervio (por ejemplo, en parálisis de Bell)), lesión posterior a radiación y mielinólisis central pontina (CPM); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de 45 Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, síndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistrofia metacromática (MLD), adrenoleucodistrofia y daño nervioso debido a anemia perniciosa; infección viral tal como leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), enfermedad de Lyme, o tabes dorsal debido a sífilis no tratada; exposición tóxica debida a alcoholismo crónico (que es una causa posible de enfermedad de Marchiafava-Bignami), quimioterapia, o 50 exposición a sustancias químicas tales como organofosfatos; o deficiencias dietéticas tales como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Otros trastornos de desmielinización pueden tener causas desconocidas o causas múltiples tales como neuralgia del trigémino, enfermedad de Marchiafava-Bignami y parálisis de Bell. Un enfoque particularmente satisfactorio para tratar trastornos de desmielinización que se producen por disfunción autoinmunitaria ha sido intentar limitar el grado de desmielinización tratando el paciente con fármacos 55 inmunorreguladores. Sin embargo, normalmente, este enfoque ha pospuesto simplemente, pero no evitado, la aparición de incapacidad en estos pacientes. Pacientes con desmielinización debida a otras causas tienen incluso menos opciones de tratamiento. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para pacientes con enfermedades o trastornos de desmielinización.
60 El documento WO 2011/017561 A1 se refiere a agonistas de 1-fosfato de esfingosina particulares, y su uso en el
tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección donde participa la actividad de los receptores de 1-fosfato de esfingosina.
El documento US2010/160258 A1 se refiere a agonistas de 1-fosfato de esfingosina particulares, y su uso en el 5 tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección donde participa la actividad de los receptores de 1-fosfato de esfingosina.
RESUMEN
10 La presente invención se refiere a compuestos que inhiben ATX. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que LPA inhibe la remielinización de neuronas que han sufrido desmielinización debida a lesión o enfermedad y que la inhibición de ATX prevendrá la conversión de LPC en LPA y así permitirá que se produzca la remielinización. Además, la activación de PLC, ERK y Rho mediante receptores de LPA produce proliferación celular, supervivencia celular y cambios en la morfología celular. Por tanto, se espera que la inhibición de ATX sea útil para tratar 15 desmielinización debida a lesión o enfermedad, además de para tratar trastornos proliferativos tales como cáncer.
En un primer aspecto, un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se representa por la fórmula estructural (III):
20
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R3 es hidrógeno, un halógeno, haloalquilo C1-6 o ciano, a condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 25 sea un cicloalquilo C3-8 que está opcionalmente sustituido con de 1 a 6;
R5 es un cicloalquileno C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un sistema de anillos unidos por puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillos espiro que comprende de 5-14 miembros de anillo, o un sistema de anillos bicíclicos representado por la siguiente fórmula:
30
imagen2
en la que B' y B" están seleccionados independientemente del grupo que consiste en carbociclilo C3-8 monocíclico, un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en 35 la que R5 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R11 independientemente seleccionados;
R6, para cada aparición, está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri-(alquil C1-6)sililo; o dos R6 que están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
40 R7
es -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, - B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, - S(O)2NHC(O)R15, - c(o)NHS(O)2R15, -c(o)NHOH, -C(O)NHCN, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):
5
10
15
20
25
30
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, un carboxi, alquilo C1-6 o un alquenilo C2-6; o R8 y R9 junto con el carbono al que están unidos es -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R10 es hidrógeno o un alquilo C1-6;
R11, para cada aparición, es independientemente halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CR17R18)p-R7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8,
halocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa,
0 -N(Ra)S(O)2Rb;
R15 para cada aparición está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de
1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que R15 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di- (alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)- sulfamoílo;
R16 es R15; o dos R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4- amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-alquil C1-4-sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)- sulfamoílo;
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R17 y R18, para cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno o un haloalquilo
C1-4;
Ra y Rb, para cada aparición, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halocicloalquilo C3-8;
Rc es hidrógeno o un alquilo C1-4;
m es 0 o 1, a condición de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrógeno; p es 0 o un número entero de 1 a 6; q es 0, 1, 2 o 3; y
r, para cada aparición, es independientemente 0, 1 o 2.
También se describe un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se representa por la fórmula estructural (I):
imagen7
En la fórmula (I), X puede ser O, S(O)r, NR12, C(O) o CH2.
A1 y A2 pueden ser cada uno independientemente CR2 o N.
A3, A4 y A5 pueden ser cada uno independientemente CR2, C(R2)2, N o NR19, a condición de que al menos tres de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean independientemente CR2 o C(R2)2.
"------" indica un doble enlace o un enlace sencillo.
R1 puede ser un alquilo C6-20, un carbociclilo C3-14, un heterociclilo de 3 a 15 miembros, un arilo C6-10, o un heteroarilo de cinco a 14 miembros, en la que el heterociclilo y el heteroarilo comprenden de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S u O, y en la que R1 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a seis R6 independientemente seleccionados.
R2, para cada aparición, puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, alcanoílo C1-6, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di-(alquil C1-6)amino, alcoxi C1-6-carbonilo, alcanoiloxi C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N- di-(alquil C1-6)carbamoílo, alquil C1-6-amido, mercapto, alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, N- (alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoílo y alquil C1-6-sulfonamido.
R3 puede ser hidrógeno, un halógeno, haloalquilo C1-6 o ciano, a condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 sea un cicloalquilo C3-8 que está opcionalmente sustituido con de 1 a 6.
R4 es un ácido carboxílico o un grupo representado por la siguiente fórmula:
imagen8
en la que
representa el punto de unión; a condición de que cuando R4 sea un ácido carboxílico, A1 sea N y R1 sea un cicloalquilo C3-8 que está opcionalmente sustituido con de 1 a 6.
R5 puede ser un cicloalquileno C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C6-10, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un sistema de anillos unidos por puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillos espiro que comprende de 5-14 miembros de anillo, o un sistema de anillos bicíclicos representado por la siguiente fórmula:
5
imagen9
en la que B' y B" están seleccionados independientemente del grupo que consiste en carbociclilo C3-8 monocíclico, un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R11 independientemente seleccionados.
10 R6, para cada aparición, puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri-(alquil C1- 6)sililo; o dos R6 que están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R7 puede ser -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -
15 Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15,
-C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHoH, -C(O)NHCN, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):
imagen10
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, un carboxi, alquilo C1-6 o un alquenilo C2-6; o
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R8 y R9 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R10 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6.
R11, para cada aparición, puede ser independientemente halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1.6, -(CR17R18)p-R7, haloalcoxi C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8,-NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, - S(O)rRa o -N(Ra)S(O)2Rb.
R15 para cada aparición puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que R15 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di- (alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(dialquil C1.4)- sulfamoílo.
R16 puede ser R15; o dos R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N- alquil C1-4-sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo.
R17 y R18, para cada aparición, pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno o un haloalquilo C1-4.
R19 para cada aparición puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, carboxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, alcanoílo C1.6, alcoxi C1-6- carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-6)carbamoílo, alquil C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoílo.
Ra y Rb, para cada aparición, pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halocicloalquilo C3-8.
Rc es hidrógeno o un alquilo C1.4.
m puede ser 0 o 1, a condición de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrógeno. n puede ser un número entero de 1 a 6. p puede ser 0 o un número entero de 1 a 6. r, para cada aparición, puede ser independientemente 0, 1 o 2.
El compuesto no es 4,4'-((perfluoronaftaleno-2,7-diil)bis(metilen))dipiridina, ácido 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8- ilamino)-8-metilisoquinolin-6-carboxílico o (2-metoxi-3-(morfolinometil)quinolin-6-il)(4-metoxiciclohexil)metanona.
Se describe un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se representa por la fórmula estructural (Ia):
imagen11
En la fórmula (Ia), X puede ser O, S(O)r, NR12, C(O) o CH2.
1 2 2 Ay A pueden ser cada uno independientemente CR o N.
A3, A4 y A5 pueden ser cada uno independientemente CR2, C(R2)2, N o NR19, a condición de que al menos tres de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean independientemente CR2 o C(R2)2.
"-----" indica un doble enlace o un enlace sencillo.
5
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R1 puede ser un alquilo C6-20, un carbociclilo C3-14, un heterociclilo de 3 a 15 miembros, un arilo C6-10, o un heteroarilo de cinco a 14 miembros, en la que el heterociclilo y el heteroarilo que comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S u O, y en la que R1 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a seis R6 independientemente seleccionados.
R2, para cada aparición, puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, alcanoílo C1-6, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di-(alquil C1-6)amino, alcoxi C1-6-carbonilo, alcanoiloxi C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N- di-(alquil C1-6)carbamoílo, alquil C1-6-amido, mercapto, alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, N- (alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoílo y alquil C1-6-sulfonamido.
R3 puede ser un halógeno, haloalquilo C1-6 o ciano.
R5 puede ser un cicloalquileno C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un sistema de anillos unidos por puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillos espiro que comprende de 5-14 miembros de anillo, o un sistema de anillos bicíclicos representado por la siguiente fórmula:
imagen12
en la que B' y B" están seleccionados independientemente del grupo que consiste en carbociclilo C3-8 monocíclico, un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R11 independientemente seleccionados.
R6, para cada aparición, puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri-(alquil C1. 6)sililo; o dos R6 que están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R7 puede ser -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, - Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHoH, -C(O)NHCN, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):
imagen13
imagen14
imagen15
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, un carboxi, alquilo C1-6 o un alquenilo C2-6; o R8 y R9 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un 5 espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R10 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6.
R11, para cada aparición, puede ser independientemente halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CR17R18)p-R7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, - 10 S(O)rRa o -N(Ra)S(O)2Rb.
R15 para cada aparición puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que R15 puede estar 15 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di- (alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)- sulfamoílo.
20 R16 puede ser R15; o dos R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un
heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, 25 nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo,
N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N- alquil C1-4-sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo.
R17 y R18, para cada aparición, pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno o un haloalquilo C1-4.
30 R19 para cada aparición puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
carboxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, alcanoílo C1.6, alcoxi C1-6- carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-6)carbamoílo, alquil C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoílo.
Ra y Rb, para cada aparición, pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, 35 alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halocicloalquilo C3-8.
Rc es hidrógeno o un alquilo C1-4.
m puede ser 0 o 1, a condición de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrógeno. n puede ser un número entero de 1 a 6. p puede ser 0 o un número entero de 1 a 6.
40 r, para cada aparición, puede ser independientemente 0, 1 o 2.
El compuesto no es 4,4'-((perfluoronaftaleno-2,7-diil)bis(metilen))dipiridina.
En algunos casos, A1 y A2 pueden ser cada uno independientemente CR2. En algunos casos, A1 y A2 pueden ser 45 cada uno independientemente CR2, y uno de A3, A4 y A5 puede ser N. En algunos casos, A1 y A2 pueden ser cada uno independientemente CR2, y uno de A3, A4 y A5 puede ser N, y los otros de A3, A4 y A5 pueden ser cada uno
independientemente CR2. En algunos casos, A1, A2, A3, A4 y A5 son todos CR2 y cada aparición de "---" es un
doble enlace. En algunos casos, A1 es N y A2, A3, A4 y A5 son todos CR2 y cada aparición de "-----" es un doble
enlace.
50
En algunos casos, R1 es un cicloalquilo C3-8 que está opcionalmente sustituido con uno o dos R6 independientemente seleccionados.
En algunos casos, X es O.
En algunos casos, X es NH.
Se describe un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede representarse por la fórmula (II):
imagen16
El compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se representa por la fórmula (III):
10
imagen17
En la fórmula (III), q puede ser 0, 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, m puede ser 0; y R5 puede seleccionarse del grupo que consiste en: 15
imagen18
En algunas realizaciones, m puede ser 1; y R5 puede ser ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R11 independientemente seleccionados.
20
En algunas realizaciones, R7 puede ser -COOH.
En algunas realizaciones, n puede ser 1.
25 En algunas realizaciones, R8 puede ser hidrógeno, y R9 puede ser alquilo C1-6; o n puede ser 1, y R8 y R9 junto con el carbono al que están unidos son -C(=O)-.
En algunas realizaciones, R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno.
30 En algunas realizaciones, R3 puede ser trifluorometilo.
En algunas realizaciones, q es 1 y R6 es alquilo C^.
En algunas realizaciones, q es 1 y R6 es t-butilo.
En algunas realizaciones, q es 1 y R6 es metilo, etilo o isopropilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En algunas realizaciones, R6 es trifluorometilo, difluorometilo o monofluorometilo. En algunas realizaciones, q es 1 y R1 es
imagen19
En algunas realizaciones, el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: 4-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolina;
ácido 9-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 8-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico;
ácido 9-{1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 9-{(S)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 9-1(R)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 8-{1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 8-{(R)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 8-{(S)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2,2-dimetil-3-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 9-[8-trifluorometil-7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 9-{1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico;
ácido ((R)-1-{1-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etil}-piperidin-3-il)-acético; ácido 8-{1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 8-{(S)-1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-
biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico;
ácido 8-1(R)-1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-
biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico;
ácido 9-7-(4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftaleno-2-carbonil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 9-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbonil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 9-[8-cloro-7-(4-metil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-biciclo[3.3.1 ]nonano-3-carboxílico; 9-[1-(8-trifluorometil-7-(cis-4-metilciclohexiloxi)-naftalen-2-il)etil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano; 12-(1-(8-trifluorometil-7-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)-4,6,12-triaza-triciclo[7.2.1.0(2,7)]dodeca- 2(7),3,5-trieno;
ácido 8-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido ((R)-1-{1-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etil}-piperidin-3-il)-acético;
5
10
15
20
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40
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50
55
60
ácido 2-((S)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 8-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico; y
ácido 8-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftaleno-2-carbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en:
ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 9-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 9-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
ácido (1R,3S)-3-((1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 9-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano- 3-carboxílico;
ácido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido 1-(1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico; ácido 1-(1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico; ácido 8-((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)-2,2,2-trideuteroetil)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 9-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1 ]nonano-3-carboxílico;
ácido 1-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 9-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 2-((R)-1-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il) acético;
ácido 3-(((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 8-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 9-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
5
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15
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50
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60
ácido 3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
ácido 2-((R)-1-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético;
ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico; ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido (1R,3S)-3-((1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3S)-3-(((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 9-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 2-((R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético;
ácido 2,2-dimetil-3-(((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
ácido 2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 8-((8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 2-((R)-1-((8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 3-(((8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico; ácido 9-((8-(difluorometil)-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 9-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 9-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
ácido 2-((3R)-1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
ácido cis-3-((1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 1-(1-(8-cloro-7-(cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 9-((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
ácido cis-3-(((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-dimetilciclobutano
carboxílico;
ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 9-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)propil)amino)ciclobutanocarboxílico;
5
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15
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25
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50
55
60
ácido 1-((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 9-((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico;
ácido 3-(((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido cis-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil) amino)ciclobutanocarboxílico; ácido trans-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico; ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(triffuorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3S)-2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido ((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3S)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido ((1R,3S)-3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido ((1R,3S)-3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3S)-2,2-dimetil-3-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
5
10
15
20
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35
40
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60
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)azepano-4-carboxílico; ácido cis-4-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido trans-4-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido 2-(4-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclohexil)acético;
ácido 3-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico;
ácido 3-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido cis-4-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido 4-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)biciclo[2.2.1]heptano-1-
carboxílico;
ácido 3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclopentanocarboxílico; 9-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo;
ácido 9-((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico;
ácido 9-((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico;
ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido cis-4-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido 9-((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
ácido 9-((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil) amino)ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido 8-((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 8-((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)propil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido cis-4-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)propil)amino)ciclohexanocarboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, una composición farmacéutica incluye un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la fórmula estructural (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, un compuesto representado por la fórmula estructural (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en prevenir, tratar o reducir síntomas de una afección mediada por actividad de ATX en un mamífero.
La afección puede seleccionarse del grupo que consiste en un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una fibrosis del pulmón, o un tumor maligno del pulmón. El trastorno inflamatorio puede ser artritis reumatoide. El
trastorno autoinmunitario puede ser esclerosis múltiple. El método puede incluir además administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: un corticosteroide, un broncodilatador, un antiasmático, un antiinflamatorio, un antirreumático, un inmunosupresor, un antimetabolito, un inmunomodulador, un antipsoriásico y un antidiabético.
5
En otro aspecto, un compuesto representado por la fórmula estructural (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en prevenir, tratar o reducir dolor crónico en un mamífero.
En algunas realizaciones, el dolor crónico puede ser dolor inflamatorio o dolor neuropático.
10
Otras características o ventajas serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de varias realizaciones, y también de las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
15
Los compuestos desvelados pueden tener actividad como moduladores de ATX. En particular, los compuestos pueden ser inhibidores de ATX.
En un caso, en el presente documento se describe un compuesto representado por la fórmula (I):
20
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 25
X puede ser O, S(O)r, NR12, C(O) o CH2.
A1 y A2 pueden ser cada uno independientemente CR2 o N.
A3, A4 y A5 pueden ser cada uno independientemente CR2, C(R2)2, N o NR19, a condición de que al menos tres de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean independientemente CR2 o C(R2)2.
30 "------" indica un doble enlace o un enlace sencillo.
R1 puede ser un alquilo C6-20, un carbociclilo C3-14, un heterociclilo de 3 a 15 miembros, un arilo C6-10 o un heteroarilo de cinco a 14 miembros, en la que el heterociclilo y el heteroarilo comprenden de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S u O, y en la que R1 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a seis R6 independientemente seleccionados.
35 R2, para cada aparición, puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, alcanoílo C1-6, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di-(alquil C1-6)amino, alcoxi C1-6-carbonilo, alcanoiloxi C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N- di-(alquil C1-6)carbamoílo, alquil C1-6-amido, mercapto, alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, N- 40 (alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoílo y alquil C1-6-sulfonamido.
R3 puede ser hidrógeno, un halógeno, haloalquilo C1-6 o ciano, a condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 sea un cicloalquilo C3-8 que está opcionalmente sustituido con de 1 a 6.
R4 es un ácido carboxílico o un grupo representado por la siguiente fórmula:
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en la que
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representa el punto de unión; a condición de que cuando R4 sea un ácido carboxílico, A1 sea N y R1 sea un cicloalquilo C3-8 que está opcionalmente sustituido con de 1 a 6.
R5 puede ser un cicloalquileno C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un sistema de anillos unidos por puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillos espiro que comprende de 5-14 miembros de anillo, o un sistema de anillos bicíclicos representado por la siguiente fórmula:
imagen23
en la que B' y B" están seleccionados independientemente del grupo que consiste en carbociclilo C3-8 monocíclico, un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R11 independientemente seleccionados.
R6, para cada aparición, puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri-(alquil C1- 6)sililo; o dos R6 que están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R7 puede ser -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, - Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHoH, -C(O)NHCN, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):
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R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, un carboxi, alquilo Ci-6 o un alquenilo C2-6; o R8 y R9 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R10 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C^.
R11, para cada aparición, puede ser independientemente halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1.6, -(CR17R18)p-R7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, - S(O)rRa o -N(Ra)S(O)2Rb.
R15 para cada aparición puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que R15 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di- (alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)- sulfamoílo.
R16 puede ser R15; o dos R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido,sulfamoílo, N- alquil C1-4-sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo.
R17 y R18, para cada aparición, pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno o un haloalquilo C1-4.
R19 para cada aparición puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, carboxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, alcanoílo C1.6, alcoxi C1-6- carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-6)carbamoílo, alquil C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoílo.
Ra y Rb, para cada aparición, pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halocicloalquilo C3-8.
Rc es hidrógeno o un alquilo C1-4.
m puede ser 0 o 1, a condición de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrógeno. n puede ser un número entero de 1 a 6. p puede ser 0 o un número entero de 1 a 6.
r, para cada aparición, puede ser independientemente 0, 1 o 2, a condición de que el compuesto no sea 4,4'-((perfluoronaftaleno-2,7-diil)bis(metilen))dipiridina, ácido 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilamino)-8- metilisoquinolin-6-carboxílico o (2-metoxi-3-(morfolinometil)quinolin-6-il)(4-metoxiciclohexil)metanona.
En otro caso, en el presente documento se describe un compuesto representado por fórmula estructural (Ia):
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25
30
35
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser un modulador de ATX.
En la fórmula (I), X puede ser O, S(O)r, NR12, C(O) o CH2.
A1 y A2 pueden ser cada uno independientemente CR2 o N.
A3, A4 y A5 pueden ser cada uno independientemente CR2, C(R2)2, N o NR19, a condición de que al menos tres de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean independientemente CR2 o C(R2)2.
"------" indica un doble enlace o un enlace sencillo.
R1 puede ser un alquilo C6-20, un carbociclilo C3-14, un heterociclilo de 3 a 15 miembros, un arilo C6-10 o un heteroarilo de cinco a 14 miembros, en la que el heterociclilo y el heteroarilo comprenden de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S u O, y en la que R1 puede estar opcionalmente sustituido con de uno a seis R6 independientemente seleccionados.
R2, para cada aparición, puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, alcanoílo C1-6, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di-(alquil C1-6)amino, alcoxi C1-6-carbonilo, alcanoiloxi C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N- di-(alquil C1-6)carbamoílo, alquil C1-6-amido, mercapto, alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, N- (alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoílo y alquil C1-6-sulfonamido.
R3 puede ser un halógeno, haloalquilo C1-6 o ciano.
R5 puede ser un cicloalquileno C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un sistema de anillos unidos por puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillos espiro que comprende de 5-14 miembros de anillo, o un sistema de anillos bicíclicos representado por la siguiente fórmula:
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en la que B' y B" están seleccionados independientemente del grupo que consiste en carbociclilo C3-8 monocíclico, un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R11 independientemente seleccionados.
R6, para cada aparición, puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri-(alquil C1- 6)sililo; o dos R6 que están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R7 puede ser -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, - Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHoH, -C(O)NHCN, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):
imagen29
(a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h)
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R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, un carboxi, alquilo C1-6 o un alquenilo C2-6; o R8 y R9 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R10 y R12 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6.
R11, para cada aparición, puede ser independientemente halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CR17R18)p-R7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, - S(O)rRa o -N(Ra)S(O)2Rb.
R15 para cada aparición puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que R15 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di- (alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)- sulfamoílo.
R16 puede ser R15; o dos R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido,sulfamoílo, N- alquil C1-4-sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo.
R17 y R18, para cada aparición, pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno o un haloalquilo C1-4.
R19 para cada aparición puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, carboxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6, alcoxi C1-6- carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-6)carbamoílo, alquil C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoílo.
Ra y Rb, para cada aparición, pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halocicloalquilo C3-8.
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Rc es hidrógeno o un alquilo C1-4.
m puede ser 0 o 1, a condición de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrógeno. n puede ser un número entero de 1 a 6. p puede ser 0 o un número entero de 1 a 6.
r, para cada aparición, puede ser independientemente 0, 1 o 2, a condición de que el compuesto no sea el compuesto no sea 4,4'-((perfluoronaftaleno-2,7-diil)bis(metilen))dipiridina. En algunos casos, A1 y A2 pueden ser cada uno independientemente CR2. En algunos casos, A1 y A2 pueden ser cada uno independientemente CR2, y uno de A3, A4 y A5 puede ser N. En algunos casos, A1 y A2 pueden ser cada uno independientemente CR2, y uno de A3, A4 y A5 puede ser N, y los otros de A3, A4 y A5 pueden ser cada
uno independientemente CR2. En algunos casos, A1, A2, A3, A4 y A5 son todos CR2 y cada aparición de "
--" es un doble enlace. En algunos casos, A1 es N y A2, A3, A4 y A5 son todos CR2 y cada aparición de "-----
" es un doble enlace.
En algunos casos, R1 es un cicloalquilo C3-8 que está opcionalmente sustituido con uno o dos R6 independientemente seleccionados.
En algunos casos, X es O.
En algunos casos, X es NH.
En algunos casos, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede representarse por la fórmula (II):
imagen32
En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se representa por la fórmula (III):
imagen33
En la fórmula (III), q puede ser 0, 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, m puede ser 0; y R5 puede seleccionarse del grupo que consiste en:
imagen34
En algunas realizaciones, m puede ser 1; y R5 puede ser ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R11 independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R7 puede ser -COOH.
5
En algunas realizaciones, n puede ser 1.
En algunas realizaciones, R8 puede ser hidrógeno, y R9 puede ser alquilo C1-6; o n puede ser 1, y R8 y R9 junto con el carbono al que están unidos son -C(=O)-.
10
En algunas realizaciones En algunas realizaciones 15 En algunas realizaciones En algunas realizaciones En algunas realizaciones
20
En algunas realizaciones En algunas realizaciones
25
En algunas realizaciones
En algunas realizaciones 30
4-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolina;
ácido 9-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 8-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
35 carboxílico;
ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico;
ácido 9-{1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 9-{(S)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
40 carboxílico;
ácido 9-{(R)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 8-{1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
45 ácido 8-{(R)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-triSuorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 8-{(S)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; 50 ácido 2,2-dimetil-3-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 9-[8-trifluorometil-7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 9-{1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
, R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno. , R3 puede ser trifluorometilo.
, q es 1 y R6 es alquilo C^.
, q es 1 y R6 es t-butilo.
, q es 1 y R6 es metilo o etilo.
, q es 1 y R6 es trifluorometilo.
, q es 1 y R1 es
imagen35
, R6 es trifluorometilo.
, el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en:
carboxílico;
ácido ((R)-1-{1-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etil}-piperidin-3-il)-acético; ácido 8-{1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- carboxílico;
5 ácido 8-{(S)-1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-
biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico;
ácido 8-{(R)-1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-
biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico;
ácido 9-[7-(4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftaleno-2-carbonil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
10 carboxílico;
ácido 9-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbonil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico;
ácido 9-[8-cloro-7-(4-metil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-biciclo[3.3.1 ]nonano-3-carboxílico; 9-[1-(8-trifluorometil-7-(cis-4-metilciclohexiloxi)-naftalen-2-il)etil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano;
15 12-(1-(8-trifluorometil-7-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)-4,6,12-triaza-triciclo[7.2.1.0(2,7)]dodeca-
2(7),3,5-trieno;
ácido 8-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
20 ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
ácido ((R)-1-{1-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etil}-piperidin-3-il)-acético; ácido 2-((S)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 8-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico; y
25 ácido 8-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftaleno-2-carbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
30 El término " sistema de anillos unidos por puente", como se usa en el presente documento, es un sistema de anillos que tiene un anillo de carbociclilo o heterociclilo en el que dos átomos del anillo no adyacentes están conectados (unidos) por uno o más (preferentemente de dos a tres) átomos seleccionados de C, N, O o S. Un sistema de anillos unidos por puente pueden tener más de un puente dentro del sistema de anillos (por ejemplo, adamantilo). Un sistema de anillos unidos por puente puede tener de 6-10 miembros de anillo, preferentemente de 7-10 miembros de
35 anillo. Ejemplos de sistemas de anillos unidos por puente incluyen adamantilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 8-aza- biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 3-aza-biciclo[3.1.1]heptanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, (1R,5S)- biciclo[3.2.1]octanilo, 3-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo y biciclo[2.2.1]heptanilo. Más preferentemente, el sistema de anillos unidos por puente está seleccionado del grupo que consiste en 9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 8-aza- biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[2.2.2] octanilo.
40
El término "sistema de anillos espiro", como se usa en el presente documento, es un sistema de anillos que tiene dos anillos cada uno de los cuales está seleccionado independientemente de un carbociclilo o un heterociclilo, en el que las dos estructuras de anillo tienen un átomo en común. Los sistemas de anillos espiro tienen de 5 a 14 miembros de anillo. Ejemplos de sistemas de anillos espiro incluyen 2-azaspiro[3.3]heptanilo, espiropentanilo, 2-oxa-
45 6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 6-oxa-9-
azaespiro[4.5]decanilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo y 2,8-diazaespiro[4.5]decanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo completamente saturado ramificado o sin ramificar. Preferentemente, el alquilo comprende 1 a 20 átomos de carbono, más
50 preferentemente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, un alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n- pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo o n-decilo.
55
"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente. Ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. El alquileno está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo y al grupo de radical mediante un enlace sencillo. Los puntos de unión del alquileno al resto de la molécula y al grupo de radical pueden ser mediante un carbono o cualesquiera dos carbonos dentro de la cadena de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más grupos de halógeno como se define en el presente documento. Un haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo que incluye perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un sustituyente de yodo, bromo, cloro o flúor. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo 5 pueden estar sustituidos con dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos de halógeno. Ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno sustituidos con átomos de halógeno. Grupos haloalquilo preferidos son trifluorometilo y difluorometilo.
10
"Halógeno" o "halo" pueden ser flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo insaturado que puede ser linear o ramificado y tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Pueden preferirse grupos alquenilo con 2-8 átomos de carbono. El grupo alquenilo 15 puede contener 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono, o más. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n- propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.
"Alquinilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo insaturado que puede ser linear o ramificado y tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Pueden preferirse grupos alquinilo con 2-8 átomos de carbono. El grupo alquinilo 20 puede contener 1, 2 o 3 triple enlaces carbono-carbono, o más. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, n- propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a alquil-O-, en la que alquilo se ha definido en el presente documento anteriormente. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, 25 etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. Preferentemente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-6 átomos de carbono, más preferentemente aproximadamente 1-4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalcoxi" se refiere a haloalquil-O-, en la que haloalquilo se ha 30 definido en el presente documento anteriormente. Ejemplos representativos de grupos haloalcoxi son trifluorometoxi, difluorometoxi y 1,2-dicloroetoxi. Preferentemente, los grupos haloalcoxi tienen aproximadamente 1-6 átomos de carbono, más preferentemente aproximadamente 1-4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "carbociclilo" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclicos, 35 bicíclicos o tricíclicos saturados o parcialmente insaturados (pero no aromáticos) de 3-14 átomos de carbono, preferentemente 3-9, o más preferentemente 3-7 átomos de carbono. Los carbociclilos incluyen sistemas de anillos condensados o unidos por puente. El término "carbociclilo" engloba grupos cicloalquilo. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos completamente saturados de 3-12 átomos de carbono, preferentemente 3-9, o más preferentemente 3-8 átomos de carbono. Grupos carbociclilo monocíclicos a 40 modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o ciclohexenilo. Grupos carbociclilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. Grupos carbociclilo tricíclicos a modo de ejemplo incluyen adamantilo.
45 "Cicloalcoxi" se refiere a cicloalquil-O-, en la que cicloalquilo se ha definido en el presente documento anteriormente.
"Halocicloalcoxi" se refiere un cicloalquiloxi como se ha definido en el presente documento anteriormente que está sustituido con uno o más grupos de halógeno.
50 "Cicloalquenilo" se refiere a un grupo carbocíclico insaturado de 3-12 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo.
El término "espirocicloalquilo", como se usa en el presente documento, es un cicloalquilo que tiene un átomo de anillo en común con el grupo al que está unido. Los grupos espirocicloalquilo pueden tener de 3 a 14 miembros de 55 anillo. En una realización preferida, el espirocicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo y es monocíclico.
El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburo aromático monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono en la porción de anillo. En una realización, el término arilo se refiere a grupos de hidrocarburo aromático monocíclicos y bicíclicos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos 60 arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antracenilo.
El término "arilo" también se refiere a un grupo bicíclico o tricíclico en el que al menos un anillo es aromático y está condensado con uno o dos anillo(s) de hidrocarburo no aromático. Ejemplos no limitantes incluyen tetrahidronaftaleno, dihidronaftalenilo e indanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático saturado o insaturado que tiene de 3 a 15 miembros de anillo al menos uno de los cuales es un heteroátomo, y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroátomos, en el que los heteroátomos están seleccionados independientemente de O, S y N, y en el que N y S pueden estar opcionalmente oxidados a diversos 10 estados de oxidación. En una realización, un heterociclilo es un monocíclico de 3-7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un bicíclico de 6-12 miembros. En otra realización más, un heterociclilo es un sistema de anillos tricíclico de 10-15 miembros. El grupo heterociclilo puede unirse en un heteroátomo o un átomo de carbono. Los heterociclilos incluyen sistemas de anillos condesados o unidos por puente. El término "heterociclilo" engloba grupos heterocicloalquilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico 15 completamente saturado que comprende 3-15 miembros de anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo, y hasta 10 de los cuales puede ser heteroátomos, en el que los heteroátomos están seleccionados independientemente de O, S y N, y en el que N y S pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidación. Ejemplos de heterociclilos incluyen dihidrofuranilo, [1,3]dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, piperazinilo, 1,3-dioxolano, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolidina, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditianilo, 20 oxatianilo, tiomorfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxazepinilo y diazepinilo.
El término "espiroheterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, es un heterocicloalquilo que tiene un átomo de anillo en común con el grupo al que está unido. Los grupos espiroheterocicloalquilo pueden tener de 3 a 25 15 miembros de anillo. En una realización preferida, el espiroheterocicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de anillo seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno y es monocíclico.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5-14 miembros que tiene 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o 30 S, en el que N y S pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidación, y en el que al menos un anillo en el sistema de anillos es aromático. En una realización, el heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 miembros de anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoílo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo. En otra realización, el heteroarilo es bicíclico y tiene de 8 a 10 miembros de anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen 35 indolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolilo, indolizinilo, benzamidazolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina.
Un amino es un grupo que tiene la fórmula NH2-. El término N-alquilamino es un grupo amino en el que uno de los átomos de hidrógeno está sustituido con un grupo alquilo. El término N,N-dialquilamino es un grupo amino en el que 40 cada uno de los átomos de hidrógeno está sustituido con un grupo alquilo que puede ser igual o diferente.
"Alcanoílo" se refiere a alquil-C(=O)-, donde alquilo se ha definido en el presente documento anteriormente.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a alquil-O-C(=O)-, donde alquilo se ha definido en el presente documento anteriormente. 45
"Alcanoiloxi" se refiere a alquil-C(=O)-O-, donde alquilo se ha definido en el presente documento anteriormente.
"Carbamoílo" se refiere a -C(=O)-NH2. El término N-alquilcarbamoílo se refiere a un grupo carbamoílo en el que uno de los átomos de hidrógeno está sustituido con un grupo alquilo. El término N,N-dialquilcarbamoílo se refiere a un 50 grupo carbamoílo en el que cada uno de los átomos de hidrógeno está sustituido con un grupo alquilo que puede ser igual o diferente.
El número de átomos de carbono en un grupo se especifica en el presente documento por el sufijo "Cx-xx", en el que x y xx son números enteros. Por ejemplo, "alquilo C1-4" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; 55 alcoxi C1-6 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo C6-10 es un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; haloalquilo C1-4 es un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y N,N-di-alquil C1-6-amino es un grupo N,N-dialquilamino en el que el nitrógeno está sustituido con dos grupos alquilo cada uno de los cuales es independientemente de 1 a 6 átomos de carbono.
60 La expresión "compuesto de la invención", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos
representados por las fórmulas (III), y cualquiera de los ejemplos específicos desvelados en el presente documento.
Los compuestos desvelados pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. Según la presente divulgación, cualquier estructura que no designe la estereoquímica debe entenderse como que engloba todos los 5 diversos isómeros ópticos (por ejemplo, diaestereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, además de mezclas de los mismos (tales como una mezcla racémica, o una mezcla enantioméricamente enriquecida). Es muy conocido en la técnica cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Los 10 compuestos pueden ser compuestos isotópicamente marcados, por ejemplo, compuestos que incluyen diversos isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo o cloro. Los compuestos desvelados pueden existir en formas tautómeras y mezclas y se contemplan tautómeros individuales separados. Además, algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. A modo de claridad, los compuestos de la invención incluyeron todos los isótopos de los átomos presentes en las fórmulas (III) y cualquiera de los ejemplos o realizaciones desvelados en 15 el presente documento. Por ejemplo, H (o hidrógeno) representa cualquier forma isotópica de hidrógeno que incluye 1H, 2H (D) y 3H (T); C representa cualquier forma isotópica de carbono que incluye 12C, 13C y 14C; O representa cualquier forma isotópica de oxígeno que incluye 16O, 17O y 18O; N representa cualquier forma isotópica de nitrógeno que incluye 13N, 14N y 15N; P representa cualquier forma isotópica de fósforo que incluyen 31P y 32P; S representa cualquier forma isotópica de azufre que incluye 32S y 35S; F representa cualquier forma isotópica de flúor 20 que incluye 19F y 18F; Cl representa cualquier forma isotópica de cloro que incluye 35Cl, 37Cl y 36Cl; y similares. En una realización preferida, los compuestos representados por las fórmulas (III) y cualquiera de los ejemplos o realizaciones desvelados en el presente documento comprenden isótopos de los átomos en su interior en su abundancia que existe de forma natural. Sin embargo, en ciertos casos, se desea enriquecer uno o más átomos en un isótopo particular que normalmente estaría presente en menos abundancia. Por ejemplo, 1H estaría normalmente 25 presente en más del 99,98 % de abundancia; sin embargo, un compuesto de la invención puede enriquecerse en 2H o 3H en una o más posiciones donde H está presente. En realizaciones particulares de los compuestos de las fórmulas (III), cuando, por ejemplo, el hidrógeno está enriquecido en el isótopo de deuterio, el símbolo "D" puede usarse para representar el enriquecimiento en deuterio. En una realización, cuando un compuesto de la invención está enriquecido en un isótopo radiactivo, por ejemplo 3H y 14C, puede ser útil en los ensayos de distribución en 30 tejido de fármaco y/o sustrato. Debe entenderse que la invención engloba todas aquellas formas isotópicas que modulan la actividad de ATX.
Los compuestos de la invención son moduladores de ATX, es decir, modulan la actividad de ATX. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser un inhibidor de ATX. Un compuesto de la invención puede ser un modulador 35 de ATX selectivo. Que es selectivo puede significar que el compuesto se une a ATX preferencialmente cuando se expone a una variedad de posibles componentes de unión. El compuesto puede tener una mayor afinidad por ATX, de al menos 100 veces, al menos 50 veces, al menos 10 veces, al menos 5 veces o al menos 2 veces, que por otros componentes de unión. La afinidad puede medirse, por ejemplo, como una constante de disociación (Kd), como una constante de inhibición (tal como CI50), u otra medida; a condición de que la afinidad se mida de un modo coherente 40 entre ATX y los otros componentes de unión con los que se compara.
Un inhibidor de actividad mediada por ATX puede bloquear la interacción de ATX con su(s) sustrato(s) nativo(s), tales como LPC. Por ejemplo, el inhibidor puede mostrar un valor de CI50 inferior a 1 pM, inferior a 750 nM, inferior a 500 nM, inferior a 250 nM, inferior a 100 nM, inferior a 50 nM, inferior a 25 nM o inferior a 10 nM, cuando se mide en 45 un ensayo basado en FRET usando el sustrato FS-3 (véase, por ejemplo, Ferguson, C.G., et al., Org Lett. 2006 May 11; 8(10): 2023-2026).
Algunos sustratos e inhibidores de ATX se describen en el documento WO 2011/151461.
50 Posibles usos de un agente modulador de ATX incluyen, pero no se limitan a, prevención o tratamiento de una afección patológica o síntoma en un mamífero. El trastorno patológico puede ser un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una fibrosis del pulmón, o un tumor maligno del pulmón. La prevención o el tratamiento de la afección patológica o síntoma puede incluir administrar al mamífero una cantidad eficaz de un agente modulador de ATX, por ejemplo, un inhibidor de ATX, para prevenir, tratar o reducir los síntomas del trastorno inflamatorio, 55 trastorno autoinmunitario, la fibrosis del pulmón, o el tumor maligno del pulmón. En una realización, el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide (AR). En otra realización, el trastorno autoinmunitario es esclerosis múltiple (EM). Un ejemplo particular de fibrosis pulmonar es una enfermedad pulmonar intersticial, por ejemplo, fibrosis pulmonar. Véase, por ejemplo, el documento WO 2011/151461.
60 En una realización preferida, puede usarse un inhibidor de ATX de la presente invención para tratar o prevenir una
enfermedad o trastorno desmielinizante. Las enfermedades o trastornos desmielinizantes incluyen esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), mielitis transversa y neuritis óptica, lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular u otra isquemia, parálisis cerebral, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de 5 Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, daño nervioso debido a anemia perniciosa, leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), enfermedad de Lyme, tabes dorsal debido a sífilis no tratada, desmielinización debida a exposición a organofosfatos, desmielinización debida a deficiencia de vitamina B12 o deficiencia de cobre.
10 Trastornos neurológicos
Varios estudios han mostrado que ATX se expresa en afecciones no patológicas, durante el desarrollo, con altos niveles de expresión en el SNC entre otros tejidos. Se identificó ARNm de ATX como altamente regulado por incremento durante la diferenciación de oligodendrocitos y la expresión de proteínas ATX también es evidente en 15 ODC en maduración, correlacionado temporalmente con el proceso de mielinización. Finalmente, en el cerebro adulto, ATX se expresa en células epiteliales secretoras, tales como el plejo coroideo, ciliar, pigmento del iris y células epiteliales del pigmento retiniano, mientras que hay evidencia de expresión de ATX en células leptomenigneas y células de la vasculatura del SNC. Véanse, por ejemplo, Fuss, B., et al., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997); Kawagoe, H., et al., Genomics 30, 380-384 (1995); Lee, H.Y., et al., J Biol Chem 271,24408- 24412 (1996); 20 Narita, M., et al., J Biol Chem 269, 28235-28242 (1994); Bachner, D., et al., Mechanisms of Development 84, 121125 (1999); Awatramani, R., et al., Nat Genet 35, 70-75 (2003); Li, Y., et al., J Neurol Sci 193,137-146 (2002); Dugas, J.C., et al., J Neurosci 26, 10967-10983 (2006); Fox, M.A., et al., Molecular and Cellular Neuroscience 27, 140-150 (2004); Hoelzinger, D.B., et al., Neoplasia 7, 7-16 (2005); y Sato, K., et al., J Neurochem 92, 904-914 (2005).
25
Aunque las neuronas y astrocitos no parecen expresar ATX en condiciones fisiológicas, ATX es altamente regulado por incremento en astrocitos tras la lesión cerebral. Dos distintivos de la astrogliosis reactiva pueden ser inducidos por el propio LPA: hipertrofia de astrocitos y formación de fibras de estrés. Esto puede indicar un bucle de autorregulación de la activación astrocítica, en la que los astrocitos regulan por incremento la enzima generadora de 30 LPA ATX y llegan a ser activados por su metabolito LPA, mientras que elevadas cantidades del metabolito inhiben la actividad catalítica de ATX. Véanse, por ejemplo, Savaskan, N.E., et al., Cell Mol Life Sci 64, 230-243 (2007); Ramakers, G.J, & Moolenaar, W.H., Exp Cell Res 245, 252-262 (1998); y van Meeteren, L.A., et al., J Biol Chem 280, 21155-21161 (2005).
35 Se mostró que los niveles de expresión de ATX eran elevados en muestras de glioblastoma multiforme, y se mostró que ATX aumentaba la invasividad de las células transformadas con ras, una molécula de señalización clave que promueve la gliomagénesis. La expresión de ATX también se detectó en tejidos tumorales primarios de pacientes con neuroblastoma y el ácido retinoico indujo la expresión de ATX en células de neuroblastoma amplificadas por N- myc.
40
Hay evidencia significativa de señalización de ATX en los procesos de desmielinización y en otras afecciones neurodegenerativas. Como se observa anteriormente, se ha informado que la adición de LPA a fibras de la raíz dorsal en cultivo ex vivo produce desmielinización, mientras que LPC deja de producir desmielinización significativa de fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin adición de ATX recombinante al cultivo. La adición de ATX recombinante 45 causó desmielinización significativa a niveles equivalentes a LPA que puede suponerse debida a la conversión de LPC en LPA mediante la actividad enzimática de ATX. Además, la desmielinización inducida por la lesión se atenuó aproximadamente el 50 % en ratones atx+/' con respecto a sus homólogos naturales (Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6:78).
50 Los niveles de proteína ATX se encontraron desregulados en un modelo animal de EM (encefalitis experimental autoinmunitaria; EAE) en la aparición de síntomas clínicos. Véase, por ejemplo, Neoplasia 7,7-16 (2005); Nam, S.W., et al., Oncogene 19,241-247 (2000); Kawagoe, H., et al., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Dufner-Beattie, J., et al., Mol Carcinog 30, 181- 189 (2001); Umemura, K., et al., Neuroscience Letters 400, 97-100 (2006); y Fuss, B., et al., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997). Además, se detectó expresión de ATX significativa en el líquido cefalorraquídeo de 55 pacientes que padecían esclerosis múltiple (EM), mientras que carecían completamente las muestras de control, sugiriendo una función para ATX en el mantenimiento de la homeostasis del líquido cefalorraquídeo durante las afecciones patológicas/desmielinizantes. Hammack, B.N., et al., Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid. Mult Scler 10, 245-260 (2004); y Dennis, J., et al., J Neurosci Res 82, 737-742 (2005). De forma interesante, se encontró que la expresión de ARNm de ATX era elevada en la corteza frontal de pacientes con 60 demencia de tipo Alzheimer que indica una posible participación de la señalización de ATX en enfermedades
neurodegenerativas. Los receptores de LPA están enriquecidos en el SNC y sus patrones de expresión sugieren su posible participación en el proceso de desarrollo que incluye neurogénesis, migración neuronal, extensión y mielinización de axones. Digno de ser tenido en cuenta, solo dos receptores tienen la misma expresión espaciotemporal que ATX en el SNC (Contos, J.J., et al., Mol Cell Biol 22, 6921-6929 (2002); Jaillard, C, et al., 5 Edg8/Sl P5: an oligodendroglial receptor with dual function on process retraction and cell survival. J Neurosci 25, 1459-1469 (2005); y Saba, J.D. Journal of cellular biochemistry 92, 967-992 (2004)). LPAi y SIP5 son específicos para ODC, y su expresión se correlaciona altamente con el proceso de mielinización. LPA1 se expresa de modo restringido dentro de los neuroblastos de la zona ventricular (VZ) neuroproliferativa de la corteza en desarrollo, en el bulbo olfativo dorsal, a lo largo de las células de la piamadre de origen de la cresta neural, y en tejido de hueso facial 10 en desarrollo. La expresión se observa durante E11-E18, correspondiente a un periodo de tiempo durante el que se produce la neurogénesis. La expresión de LPA1 es indetectable en la VZ después de este momento, para reaparecer durante la primera semana postnatal dentro de ODC. En particular, células de Schwann (las células mielinizantes del sistema nervioso periférico; SNP) expresan altos niveles de LPA1 pronto en el desarrollo y continuamente durante toda la vida, sugiriendo una influencia en LPA sobre los procesos mielinizantes (Weiner. J.A. 15 & Chun, J., Proc Natl Acad Sci U S A 96, 5233-5238 (1999)).
Los datos anteriores respaldan fuertemente una función crítica para la señalización de ATX y LPA en el desarrollo neuronal, diferenciación y mielinización de oligodendrocitos, además de posiblemente en la autorregulación de la activación de astrocitos. Además, la regulación de ATX, y así la producción de LPA en sitios locales de lesión del 20 SNC, inflamatorios o autoinmunitarios, podría contribuir a la homeostasis de tejido mediante los numerosos efectos de LPA. Como la desmielinización y la homeostasis desregulada del líquido cefalorraquídeo son los distintivos de la esclerosis múltiple, parece muy probable una función de ATX y señalización de LPA en la fisiopatología de la esclerosis múltiple.
25 Los inhibidores de ATX de la invención pueden usarse para diversas formas de EM que incluyen recidivante- recurrente, secundaria-progresiva, primaria-progresiva y progresiva-recidivante. Además, los inhibidores de ATX de la invención pueden usarse solos o conjuntamente con otros agentes para tratar o prevenir EM. En una realización preferida, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o prevenir EM en combinación con una terapia inmunomoduladora tal como corticosteroides, beta interferón-1a (tal como Avonex® o Rebif®), beta interferón-lb 30 (Betaseron®), natalizumab (Tysabri®), glatiramer y mitoxantrona.
Mediación del dolor
El dolor sentido por los mamíferos puede dividirse en dos categorías principales: dolor agudo (o nociceptivo) y dolor 35 crónico que puede ser subdividido en dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático crónico. El dolor agudo es una respuesta a estímulo que produce lesión de tejido y es una señal para alejarse del estímulo para minimizar el daño al tejido. El dolor crónico, por otra parte, no atiende a función biológica y se desarrolla como resultado de la inflamación producida por el daño al tejido (dolor inflamatorio) o por el daño al sistema nervioso tal como desmielinización (dolor neuropático). El dolor crónico se caracteriza generalmente por dolor persistente 40 independiente de estímulos o por percepción de dolor anormal desencadenada por estímulos inocuos.
Se ha encontrado que LPA es un mediador de tanto el dolor inflamatorio como el dolor neuropático. Se sabe que el canal de potencial de receptores transitorios TRPV1 es el creador del dolor inflamatorio. Se ha mostrado que LPA activa directamente TRPV1, creando así el estímulo de dolor por unión a su extremo C intracelular (Tigyi, Nature 45 Chemical Biology (Enero de 2012), 8:22-23). Así, los compuestos que inhiben la formación de LPA inhibiendo la acción de ATX serían útiles en el tratamiento de dolor inflamatorio.
También se ha mostrado que LPA desempeña una función en el dolor neuropático. Por ejemplo, se ha mostrado que la lesión al nervio ciático induce desmielinización, regulación por disminución de glucoproteína asociada a mielina 50 (MAG) y daño a la separación de células de Schwann de haces de Remak que contienen fibra C en el nervio ciático y la raíz dorsal. Sin embargo, la desmielinización, regulación por disminución de MAG y daño al haz de Remak en la raíz dorsal fueron suprimidos en ratones deficientes en receptores de LPA1 (Lpar1'/‘) (Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6:78). Estos resultados indican que los compuestos que inhiben la formación de LPA inhibiendo la acción de ATX disminuirían la desmielinización de la raíz dorsal tras la lesión nerviosa y disminuirían o eliminarían el dolor 55 neuropático.
Así, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de dolor crónico tal como dolor inflamatorio y dolor neuropático en mamíferos.
60 Artritis reumatoide (AR)
Estudios en modelos humanos y animales de AR sugieren que ATX desempeña una función en el desarrollo y progreso de la enfermedad. Por ejemplo, se detectó elevada expresión de ARNm de ATX en fibroblastos sinoviales (FS) de modelos animales de aR durante el perfilado de expresión diferencial, y se mostró que los FS de AR 5 expresaban ARNm para tanto ATX como LPAR (Aidinis, V., et al., PLoS genetics 1, e48 (2005); Zhao, C, et al., Molecular pharmacology 73, 587-600 (2008)). ATX se expresa en exceso en FS activados en articulaciones artríticas, tanto en modelos animales como pacientes humanos (véase el documento WO 2011/151461). Se mostró que la expresión de ATX se inducía a partir de TNF, el principal factor proinflamatorio que conduce a AR.
10 Se evaluó el desarrollo de enfermedad en modelos animales bien establecidos de AR. Cuando la expresión de ATX se suprimió condicionalmente específicamente en FS, la falta de expresión de ATX en las articulaciones produjo una marcada disminución de la inflamación e hiperplasia sinovial. Esto sugirió una participación activa del eje ATX-LPA en la patogénesis de la enfermedad. También se obtuvieron resultados similares con inhibición farmacológica de la actividad enzimática de ATX y señalización de LPA. Una serie de experimentos ex vivo en FS primarios reveló que 15 ATX, mediante la producción de LPA, estimula transposiciones del citoesqueleto de actina, proliferación y migración a la matriz extracelular (ECM), además de la secreción de procitocinas inflamatorias y metaloproteinasa de la matriz (MMP). Además, se mostró que el efecto de LPA era sinérgico con TNF y dependiente de la activación de vías de señalización celular de MAPK. Véase, por ejemplo, Armaka, M., et al., The Journal of experimental medicine 205, 331-337 (2008).
20
En una realización, un método de tratamiento de un individuo con AR o el individuo en riesgo de padecer la misma comprende administrar a dicho individuo un inhibidor de ATX de la invención en combinación con un anticuerpo anti- TNF para su uso en el tratamiento de AR. Ejemplos de anticuerpos anti-TNF adecuados son adalimumab, etanercept, golimumab e infliximab (Taylor PC, Feldmann M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for 25 rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2009 Oct;5(10):578-82).
Fibrosis pulmonar
La evidencia también sugiere una función para ATX en la fibrosis pulmonar. Se protegieron ratones que carecían del 30 receptor 1 de ácido lisofosfatídico (LPA) (LPAR1) de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (BLM) y mortalidad, sugiriendo una función importante para LPA en la fisiopatología de enfermedad. La mayoría del LPA circulante se produce por la actividad de fosfolipasa D de autotaxina (ATX) y la hidrólisis de lisofosfatidilcolina (LPC). La elevada expresión de ATX ha sido previamente informada en el epitelio hiperplásico de pulmones fibróticos de pacientes humanos y modelos animales.
35
Por tanto, los presentes inventores supusieron que la inhibición genética o farmacológica de la actividad de ATX reduciría los niveles de LPA local o circulante y, por tanto, atenuaría la patogénesis de la enfermedad.
Cáncer de pulmón
40
Se ha detectado elevada expresión de ATX en un gran número de tumores malignos, que incluyen carcinomas de mama, tiroideos, hepatocelulares y de células renales, glioblastoma y neuroblastoma, además de CPCNP. Sorprendentemente, se mostró que la expresión en exceso transgénica de ATX inducía carcinogénesis de mama espontánea. En concordancia, la expresión en exceso de ATX in vitro en diversos tipos de células promueve la 45 proliferación y metástasis mientras que se inhibe la apoptosis. Las acciones de LPA están de acuerdo con muchos de los "distintivos del cáncer", que indica una función para LPA en el inicio o la progresión de la enfermedad maligna. De hecho, los niveles de LPA son significativamente elevados en efusiones malignas, y sus receptores se expresan de forma anómala en varios cánceres humanos.
50 Véanse, por ejemplo: Euer, N., et al., Anticancer Res 22, 733-740 (2002); Liu, S., et al., Cancer Cell 15, 539-550 (2009); Zhang, G., et al., Chin Med J (Engl) 112, 330- 332 (1999); Stassar, M.J., et al., Br J Cancer 85. 1372- 1382 (2001); Kishi, Y., et al., J Biol Chem 281, 17492- 17500 (2006); Kawagoe, H., et al., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Yang, Y., et al., Am J Respir Cell Mol Biol 21, 216-222 (1999); y Toews, M.L., et al., Biochim Biophys Acta 1582, 240-250 (2002).
55
Se ha mostrado que LPA está implicado en el tráfico de linfocitos y ayuda a promover la entrada de linfocitos en órganos linfoides secundarios (véase Kanda, et al., Nat. Immunology (2008), 9:415-423). Por tanto, se espera que los compuestos desvelados sean útiles para alterar el tráfico de linfocitos como método para prolongar la supervivencia del aloinjerto, por ejemplo, trasplante que incluye trasplantes de órganos sólidos, tratamiento de la 60 enfermedad injerto contra huésped, trasplante de médula ósea, y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, tales compuestos pueden formularse como composiciones farmacéuticas usando vehículos, cargas, agentes solubilizantes y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales 5 conocidos para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, o una sal, del mismo, como se describe en el presente documento, se usa para administrar el compuesto apropiado a un sujeto.
Los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para tratar una 10 enfermedad o trastorno asociado a actividad de ATX. En una realización, se administra una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto en necesidad del mismo. En otra realización, se administra una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, a un sujeto en necesidad del mismo.
15
Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con al menos un principio activo adicional, tal como un medicamento usado en el tratamiento de esclerosis múltiple tal como Tysabri®, fumarato de dimetilo, un interferón (tal como interferones pegilados o no pegilados, preferentemente interferón p-1a o interferón p-1a pegilado), acetato de glatiramer, un compuesto que mejora la función vascular, un agente inmunomodulador (tal 20 como Fingolimod, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, etc.); corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; mitoxantrona, metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetilo; 15-desoxiespergualina; diflucortolona valerato; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona; 25 dipropionato de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captoprilo; clorhidrato de clormetina; propionato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metasulfobenzoato sódico de dexametasona; dexametasonafosfato; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de doxorubicina; clorhidrato de epirubicina; fluclorolona acetónido; acetato de 30 fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; acetónido de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitabina; halcinonida; hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; melfalán; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato 35 mofetilo; acetato de parametansona; prednazolina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; metasulfobenzoato sódico de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; prednisona; prednilideno; rifampicina; rifampicina sódica; tacrolimus; teriflunomida; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; triamcinolona; hemisuccinato de acetónido de triamcinolona; benetónido de triamcinolona; diacetato de triamcinolona; hexacetónido de triamcinolona; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores 40 de leucocito, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4,CD7, CD20 (por ejemplo, rituximab y ocrelizumab), CD25, CD28, B7, CD40, CD45, CD56 (por ejemplo, daclizumab), o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo CTLA41g, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo mAb o inhibidores de bajo peso molecular que incluyen antagonistas de selectina y antagonistas de VLA-4 (tales como Tysabri®); agentes remielinizantes tales como BIIB033. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con 45 agentes que tratan los síntomas de esclerosis múltiple tales como fampridina.
Los axones y las dendritas pueden extenderse desde las neuronas. La punta distal de un axón o neurita que se extiende puede incluir una región especializada, conocida como el cono de crecimiento. Los conos de crecimiento pueden detectar el entorno local y pueden guiar el crecimiento axonal hacia una célula diana de neurona. Los conos 50 de crecimiento pueden responder a señales ambientales, por ejemplo, adhesividad superficial, factores de crecimiento, neurotransmisores y campos eléctricos. Los conos de crecimiento pueden avanzar a una tasa de uno a dos milímetros por día. El cono de crecimiento puede explorar el área delante de él y en cualquier lado, por medio de extensiones clasificadas como lamelipodios y filopodios. Cuando una extensión se pone en contacto con una superficie desfavorable, puede retractarse. Cuando una extensión se pone en contacto con una superficie de 55 crecimiento favorable, puede continuar extendiéndose y guía el cono de crecimiento en esa dirección. Cuando el cono de crecimiento alcanza una célula diana apropiada, puede crearse una conexión sináptica.
Puede influirse la función de las células nerviosas por el contacto entre neuronas y otras células en su entorno inmediato (Rutishauser, et al., 1988, Physiol. Rev. 68:819). Estas células puede incluir células de la glía 60 especializadas, oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) y células de Schwann en el sistema nervioso
periférico (SNP), que pueden envainar el axón neuronal con mielina (Lemke, 1992, en An Introduction to Molecular Neurobiology, Z. Hall, Ed., p. 281, Sinauer). El LPA produce el colapso del cono de crecimiento de neuronas y tiende a inhibir o invertir la diferenciación morfológica de muchas líneas celulares neuronales (véase Gendaszewska- Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240). Como la actividad de ATX participa en la generación de 5 LPA, los inhibidores de ATX deben aumentar la capacidad del sistema nervioso para hacer conexiones sinápticas. Así, los inhibidores de ATX pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson (incluyendo demencia de Parkinson), demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ataxia de Friedreich, atrofia muscular espinal.
10 Las neuronas del SNC pueden tener el potencial inherente de regenerarse después de la lesión, pero pueden inhibirse de hacerlo por proteínas inhibidoras presentes en la mielina (Brittis et al., 2001, Neuron 30:11-14; Jones et al., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe et al., 2002, J. Neurosci.:22:3144-3160).
Tales enfermedades, trastornos o lesiones pueden incluir, pero no se limitan a, esclerosis múltiple (EM), leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), encefalomielitis (EPL), mielinolisis pontina central (CPM), 15 adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander, enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PMZ), leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe) y degeneración walleriana, neuritis óptica, mielitis transversa, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, lesión posterior a radiación, complicaciones neurológicas de la quimioterapia, accidente cerebrovascular, neuropatía óptica isquémica aguda, deficiencia de vitamina E, síndrome 20 de deficiencia aislada de vitamina E, AR, síndrome de Bassen-Kornzweig, síndrome de Marchiafava-Bignami, leucodistrofia metacromática, neuralgia del trigémino o parálisis de Bell. Entre estas enfermedades, la EM puede ser la más generalizada, que afecta aproximadamente a 2,5 millones de personas en el mundo.
La EM puede empezar con un patrón recidivante-recurrente de participación neurológica, que luego puede progresar 25 a una fase crónica con daño neurológico creciente. La EM puede asociarse a la destrucción de mielina, oligodendrocitos o axones localizados en lesiones crónicas. La desmielinización observada en EM puede no siempre ser permanente y la remielinización ha sido documentada en fases tempranas de la enfermedad. La remielinización de neuronas puede requerir oligodendrocitos.
30 Pueden estar disponibles diversos tratamientos modificadores de la enfermedad para EM, que incluyen el uso de corticosteroides e inmunomoduladores tales como interferón beta o Tysabri®. Además, debido a la función central de los oligodendrocitos y la mielinización en EM, ha habido esfuerzos por desarrollar terapias para aumentar los números de oligodendrocito o potenciar la mielinización. Véanse, por ejemplo, Cohen et al., patente de EE.UU. N.° 5.574.009; Chang et al., N. Engl. J. Med. 346: 165-73 (2002). Sin embargo, sigue existiendo una necesidad urgente 35 de idear terapias adicionales para EM y otros trastornos de desmielinización y dismielinización.
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede promover la mielinización o remielinización. Un método puede incluir administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a células. Un método de promoción de la diferenciación de células progenitoras de 40 oligodendrocitos puede incluir administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a células. Un método de tratamiento de esclerosis múltiple puede incluir administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto.
La dosis de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un 45 sujeto puede ser inferior a 10 pg, inferior a 25 pg, inferior a 50 pg, inferior a 75 pg, inferior a 0,10 mg, inferior a 0,25 mg, inferior a 0,5 mg, inferior a 1 mg, inferior a 2,5 mg, inferior a 5 mg, inferior a 10 mg, inferior a 15 mg, inferior a 20 mg, inferior a 50 mg, inferior a 75 mg, inferior a 100 mg, o inferior a 500 mg.
Administrar puede incluir administrar por administración tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, 50 inhalatoria, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea.
La duración de la administración puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, entre 55 12 horas y 24 horas o durante más de 24 horas.
La administración del inhibidor o compuesto puede incluir múltiples administraciones. La duración entre las administraciones puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 60 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas
o durante más de 24 horas.
La duración entre administraciones sucesivas puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 5 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas, entre 24 horas y 48 horas, entre 48 horas y 72 horas, entre 72 horas y 1 semana o entre 1 semana y 2 semanas.
La administración de un inhibidor o compuesto a las células puede incluir células de un sistema o modelo in vitro o in 10 vivo. Las células pueden ser parte de una línea celular. La línea celular puede ser una línea celular primaria o secundaria. La línea celular puede ser una línea celular inmortal. Las células pueden estar rotas y estar en forma de un lisado celular. Las células pueden ser parte de un organismo vivo, es decir, un sujeto, por ejemplo, un mamífero. Un mamífero puede incluir una rata, un ratón, un jerbo, un hámster, un conejo o un ser humano. El ser humano puede ser un sujeto o un paciente.
15
Un método puede incluir monitorizar adicionalmente una propiedad de una muestra o un sujeto. Una muestra puede extraerse de un sujeto. Por ejemplo, una muestra puede incluir una muestra de células o un tejido de un sujeto. Una muestra puede incluir sangre, plasma, o tejido neuronal que incluye neuronas o células de la glía. Una muestra también puede permanecer en el sujeto. Por ejemplo, una muestra puede ser un tejido o células que se observan 20 dentro del paciente.
Un método puede incluir adicionalmente proporcionar células, muestra o sujeto de control no tratados y medir una propiedad de una muestra de las células, muestra o sujeto de control no tratados.
25 Una propiedad puede incluir la presencia o ausencia de una molécula, la concentración de una molécula, por ejemplo proteína básica de mielina, glucoproteína asociada a mielina o glucoproteína de oligodendrocitos de mielina. En algunas realizaciones, determinar la presencia de una molécula puede incluir determinar la concentración de la molécula, determinar la pureza de la molécula o determinar la cantidad de la molécula.
30 Una propiedad puede ser la conductividad de un tejido o célula. Una propiedad puede ser una emisión, por ejemplo, radiación electromagnética.
Monitorizar una propiedad puede incluir observar la propiedad de la muestra o sujeto solo. Monitorizar una propiedad puede incluir monitorizar la propiedad antes de que la muestra o sujeto haya sido administrado con un compuesto de 35 la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Monitorizar una propiedad puede incluir monitorizar la propiedad después de que la muestra o sujeto haya sido administrado con un compuesto. Monitorizar una propiedad puede incluir monitorizar una propiedad después de la muestra o sujeto haya sido administrado con una concentración conocida de un compuesto.
40 Monitorizar una propiedad de una muestra o sujeto puede incluir observar la propiedad mediante un microscopio. Monitorizar una propiedad de la composición puede incluir medir la propiedad usando un microscopio. Monitorizar una propiedad de la composición puede incluir monitorizar la propiedad usando fotografía fija o películas. La fotografía o películas pueden ser en medios de película o formato digital. Monitorizar una propiedad puede incluir hacer una ecografía, por ejemplo, una IRM o TAC.
45
Promover la mielinización, remielinización o diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos puede prevenir o puede tratar una afección patológica o síntoma en un mamífero. Varias enfermedades o trastornos implican la desmielinización del sistema nervioso central o periférico que puede producirse por varios motivos tales como disfunción inmunitaria como en esclerosis múltiple, encefalomielitis, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía 50 desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), mielitis transversa y neuritis óptica; desmielinización debida a lesión tal como lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, neuropatía óptica isquémica aguda, u otra isquemia, parálisis cerebral, neuropatía (por ejemplo, neuropatía debida a diabetes, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, insuficiencia hepática o compresión del nervio), lesión posterior a radiación y mielinólisis central pontina (CPM); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), 55 síndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, síndrome de Bassen- Kornzweig, leucodistrofia metacromática (MLD), adrenoleucodistrofia y daño nervioso debido a anemia perniciosa; infección viral tal como leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), enfermedad de Lyme, o tabes dorsal debido a sífilis no tratada; exposición tóxica debida a alcoholismo crónico (que es una causa posible de enfermedad de 60 Marchiafava-Bignami), quimioterapia, o exposición a sustancias químicas como organofosfatos; o deficiencias
dietéticas tales como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Algunos trastornos de desmielinización pueden tener causas desconocidas o múltiples tales como neuralgia del trigémino, enfermedad de Marchiafava-Bignami y parálisis de Bell. Además, la desmielinización puede contribuir a dolor neuropático. Se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de trastornos de la 5 desmielinización.
Como el LPA es un factor proinflamatorio que reduce la cantidad de LPA producido, inhibir ATX es útil para tratar trastornos inflamatorios tales como asma, alergias, artritis, neuropatías inflamatorias, rechazo de trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, una afección inflamatoria del intestino y 10 diabetes.
Se ha mostrado que LPA está implicado en la cicatrización y estimula la proliferación y migración de células endoteliales, promoviendo procesos tales como la angiogénesis. Sin embargo, estos mismos procesos, cuando están desregulados, pueden promover el crecimiento tumoral y la metástasis, y se cree que LPA contribuye al 15 desarrollo, progresión y metástasis de varios tipos de cáncer que incluyen cánceres de ovario, próstata, melanoma, mama, de cabeza y cuello (véase Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240). Además, como la ATX está localizada fuera de la célula en la circulación, se espera que los inhibidores de ATX sean de mayor beneficio fuera de la célula. Por tanto, se espera que los inhibidores de aTx sean útiles en el tratamiento de cáncer, particularmente cánceres multirresistentes (MDR) donde los mecanismos de salida de fármaco son el 20 mayor contribuyente a la resistencia al fármaco.
El compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica. Una composición farmacéutica puede incluir un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse como 25 composiciones farmacéuticas usando vehículos, cargas, agentes solubilizantes y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales conocidos para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, puede usarse una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, o una sal de mismo, como se describe en el presente documento, para administrar el compuesto apropiado a un sujeto.
30 Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser útil para tratar una enfermedad o trastorno, por ejemplo, en un método que incluye administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente aceptable del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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En casos en los que un compuesto de la invención puede ser suficientemente básico o ácido para formar sales de ácido o base no tóxicas estables, puede ser apropiada la preparación y administración de los compuestos como sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, 40 metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, o a- glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas, que incluyen las sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos convencionales muy conocidos en la 45 técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También puede prepararse sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
Pueden prepararse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y 50 orgánicas. Sales de bases inorgánicas pueden incluir, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquil sustituido- aminas, di(alquil sustituido)aminas, tri(alquil sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenil sustituido-aminas, di(alquenil sustituido)aminas, tri(alquenil sustituido)aminas, cicloalquilaminas, 55 di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquil sustituido-aminas, cicloalquil disustituido-amina, cicloalquil trisustituido-aminas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenil sustituido- aminas, cicloalquenil disustituido-amina, cicloalquenil trisustituido-aminas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, o di- y tri-aminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes en la amina pueden ser diferentes 60 y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterocíclico y similares. También pueden estar incluidas aminas donde los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Ejemplos no limitantes de aminas pueden incluir isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n- propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, 5 hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, morfolina o N-etilpiperidina, y similares. Otros derivados de ácido carboxílico pueden ser útiles, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, que incluyen carboxamidas, alquil inferior-carboxamidas, o dialquilcarboxamidas, y similares.
10 Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, formulado como una composición farmacéutica y administrado a un hospedador mamífero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas para la vía de administración elegida, por ejemplo, por vía oral o por vía parenteral, como colirios, por vías intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea. Además, el término "administrar engloba suministrar un compuesto de la invención como un profármaco que se convierte o metaboliza en el cuerpo del mamífero en un 15 compuesto de la invención. En una realización, un compuesto de la invención se administra en una forma no de profármaco.
Así, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser administrado por vía sistémica, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un 20 diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Puede estar encerrado en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, puede comprimirse en comprimidos, o puede incorporarse directamente con la comida de la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, u obleas, y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos aproximadamente el 25 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60 % del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles puede ser tal que se obtenga un nivel de dosificación eficaz.
30 Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, y similares, pueden incluir lo siguiente: pueden añadirse aglutinantes tales como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; o un edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria o aromatizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una 35 cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Diversos otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, comprimidos, píldoras, o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, Shellac o azúcar, y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como un edulcorante, metil o propilparabenos como conservantes, un colorante y 40 aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones de liberación sostenida y dispositivos.
45 El compuesto activo también puede administrarse por vía intravenosa o por vía intraperitoneal por infusión o inyección. Pueden prepararse disoluciones del compuesto activo o sus sales en agua, mezcladas opcionalmente con un tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
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Formas de dosificación farmacéuticas a modo de ejemplo para inyección o infusión pueden incluir disoluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el principio activo que están adaptadas para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación definitiva debe ser estéril, líquida y estable 55 en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El excipiente o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y similares), aceites vegetales, o ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o usando tensioactivos. La prevención de la acción de 60 microorganismos puede provocarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, o timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede provocarse por el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
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Pueden prepararse disoluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con algunos de los otros componentes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden ser secado a vacío y las técnicas de liofilización, que 10 pueden dar un polvo del principio activo más cualquier componente deseado adicional presente en las disoluciones previamente esterilizadas por filtración.
Para administración tópica, puede aplicarse un compuesto de la invención en forma pura, por ejemplo, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente puede ser deseable administrarlos a la piel como composiciones o 15 formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Vehículos sólidos a modo de ejemplo pueden incluir sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de 20 agua-alcohol/glicol, en las que los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse de almohadillas absorbentes, usadas para impregnar vendas y otros apósitos, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o de aerosol.
25
También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales o ésteres de ácido graso, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas extensibles, geles, pomadas, jabones, y similares, para aplicación directamente a la piel del usuario.
30 Ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden usarse para administrar los compuestos de la invención a la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, véanse Jacquet et al., (patente de EE.UU. N.° 4.608.392), Geria (patente de EE.UU. N.° 4.992.478), Smith et al., (patente de EE.UU. N.° 4.559.157) y Wortzman (patente de EE.UU. N.° 4.820.508).
35 Pueden determinarse dosificaciones útiles de los compuestos de la invención comparando su actividad in vitro, y actividad in vivo en modelos animales. Métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente de EE.UU. N.° 4.938.949.
Generalmente, la concentración del (de los) compuesto(s) de la invención en una composición líquida, tal como una 40 loción, puede ser de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,5-10 por ciento en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como un gel o un polvo puede ser aproximadamente del 0,1-5 % en peso, preferentemente aproximadamente del 0,5-2,5 por ciento en peso basado en el peso total de la composición.
45 La cantidad de compuesto, o una sal activa o derivado de la misma, requerida para su uso en el tratamiento puede variar no solo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que está tratándose y la edad y afección del paciente y puede ser por último lugar a criterio del médico adjunto o profesional clínico. En general, sin embargo, una dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día.
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El compuesto puede ser convenientemente administrado en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene 0,01 a 10 mg, o 0,05 a 1 mg, de principio activo por forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, una dosis de 5 mg/kg o menos puede ser adecuada.
55 El principio activo puede administrarse para lograr una concentración plasmática pico deseada del compuesto activo. La concentración plasmática pico deseada puede ser de aproximadamente 0,5 pM a aproximadamente 75 pM, preferentemente, aproximadamente 1 pM a 50 pM, o aproximadamente 2 pM a aproximadamente 30 pM. Esto puede lograrse, por ejemplo, por la inyección intravenosa de una disolución al 0,05 al 5 % del principio activo, opcionalmente en solución salina, o por vía oral administrada como un bolo que contiene entre aproximadamente 1 60 mg y aproximadamente 100 mg del principio activo.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro, o más subdosis por día. La propia subdosis puede ser adicionalmente dividida, por ejemplo, en varias administraciones holgadamente separadas discretas; tales como 5 múltiples inhalaciones de un insuflador o por administración de una pluralidad de gotas en el ojo.
El método desvelado puede incluir un kit que comprende un compuesto de la invención y material de instrucciones que puede describir la administración del compuesto o una composición que comprende el compuesto a una célula o un sujeto. Esto debe interpretarse para incluir otras realizaciones de kits que son conocidas para aquellos expertos 10 en la materia, tales como un kit que comprende un disolvente (preferentemente estéril) para disolver o suspender el compuesto o composición antes de administrar el compuesto o composición a una célula o un sujeto. Preferentemente, el sujeto puede ser un ser humano.
Según los métodos desvelados, como se ha descrito anteriormente o como se trata en los ejemplos a continuación, 15 pueden emplearse técnicas químicas, celulares, histoquímicas, bioquímicas, de biología molecular, microbiología e in vivo convencionales que son conocidas para aquellos expertos en la materia. Tales técnicas se explican completamente en la bibliografía.
EJEMPLOS
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En general, puede prepararse un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según el Esquema 1 (en el esquema 1, "LG" representa un grupo saliente).
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Ejemplo 1: 4-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolina
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30 Etapa 1: 2-bromo-7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-naftaleno
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A una mezcla de 2-bromo-7-hidroxinaftaleno (1,2 g, 0,0053 moles) y carbonato de cesio (3,440 g, 0,01056 moles) en N,N-dimet¡lformamida (10 ml, 0,1 moles) se añadió éster cis-4-metil-ciclohexílico de ácido metanosulfónico (2 g, 0,01 5 moles) en dos porciones. La mezcla resultante se calentó a 85 °C durante la noche, y se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con Et2Ü, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. Entonces, la mezcla en bruto se purificó por gel de sílice (gradiente de EtOAc/heptano 0 % al 30 %) dando el producto 2-bromo-7-(cis-4-metil- ciclohexiloxi)-naftaleno como un sólido (778 mg, 46 %). Tr de CL-EM = 2,53 min, m/z = 319,10 [M+], RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 7,86 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,66 Hz, 10 1H), 7,17 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,65 (s a, 1H), 2,08 (d, J = 13,55 Hz, 2H), 1,34- 1,73 (m, 8H), 0,97 (d, J = 4,71Hz, 3H).
Etapa 2: 7-bromo-1-yodo-2-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-naftaleno
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Se calentó a reflujo una mezcla de 2-bromo-7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-naftaleno (0,778 g, 0,00244 moles), N- yodosuccinimida (614 mg, 0,00273 moles) y tetracloruro de circonio (85 mg, 0,00036 moles) en cloruro de metileno (15,6 ml, 0,244 moles) bajo Ar en un vial durante 2 h. El precipitado se separó por filtración y el residuo se purificó 20 con columna de gel de sílice eluida con EtOAc en hexano del 0 al 40 % dando el producto, 7-bromo-1-yodo-2-(cis-4- metil-ciclohexiloxi)-naftaleno como un sólido (1,03 g, 95 %). Tr de CL-EM = 2,76 min, m/z = 445,9 [M+], RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 8,35 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 10,54 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,81 (s a, 1H), 2,07 (d, J = 10,42 Hz, 2H), 1,42 - 1,74 (m, 8H), 1,00 (d, J = 5,90 Hz, 3H).
25
Etapa 3: 7-bromo-2-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-1-tr¡fluoromet¡l-naftaleno
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30 A una disolución de 7-bromo-1-yodo-2-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-naftaleno (1,03 g, 2,31 mmoles), hexametilfosforamida (2,0 ml, 12 mmoles) y yoduro de cobre (I) (660 mg, 3,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5,37 ml, 69,4 mmoles) se añadió fluorosulfonildifluoroacetato de metilo (1,5 ml, 12 mmoles). La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. La CL-EM mostró el pico de producto deseado Tr = 2,62 min, m/z = 372,10. El disolvente se evaporó y se purificó sobre gel de sílice con aE/HE dando el producto, bromo-2-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-1- 35 trifluorometil-naftaleno (848 mg, 95 %) , RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 8,39 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,78 (s a, 1H), 2,07 (d, J = 13,11 Hz, 2H), 1,38 - 1,76 (m, 7H), 0,92 - 1,05 (m, 3H).
Etapa 4: 7-íc¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftaleno-2-carbaldehído 40
XX
cf3
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Se añadió 7-bromo-2-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-1-trifluorometil-naftaleno (4,00E2 mg, 1,03 mmoles) en tetrahidrofurano (5,03 ml, 62,0 mmoles) a -78 °C a 2,0 M de n-butil-litio en ciclohexano (0,671 ml, 1,34 mmoles) y se 45 agitó 15 min. Se añadió N,N-dimetilformamida (0,400 ml, 5,16 mmoles) a la mezcla anterior a -78 °C y se agitó durante 1 h. Después de calentarse a ta, se añadió agua y se ajustó el pH a 3~4 con HCl I N. La mezcla se extrajo con EtOAC y fase orgánica se secó con Na2SO4 dando el producto, 7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-
naftaleno-2-carbaldehído como un aceite (342 mg, 98 %). CL-EM: Tr = 2,26 min, m/z = 337,10. Etapa 5: f7-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡loxi)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡l1-metanol
5
A una mezcla de 7-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftaleno-2-carbaldehído (342 mg, 1,02 mmoles) en tetrah¡drofurano (16 ml, 2,0E2 mmoles) se añad¡ó 1,00 M de tetrah¡droalum¡nato de l¡t¡o en tetrah¡drofurano (2,542 ml, 2,542 mmoles). Se observó desprend¡m¡ento de gas. La reacc¡ón se ag¡tó entonces a ta durante 30 m¡n, la CL- 10 EM mostró la convers¡ón completa. Se añad¡ó EtOAc y se añad¡ó sal de Rochele y se ag¡tó durante 30 m¡n. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó y se evaporó, y se secó bajo alto vacío dando el producto deseado, 7-(c¡s-4- met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡l]-metanol (343 mg, 99,7 %). CL-EM: Tr = 2,02 m¡n; m/z = 338,30; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 8,17 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,87 (d, J = 5,90 Hz, 2H), 4,77 (s a, 1H), 1,94- 2,18 (m, 2H), 1,78 (t, J = 6,05 Hz, 1H), 15 1,38 - 1,69 (m, 6H), 0,97 (d, J = 4,52 Hz, 3H).
Etapa 6: éster 7-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡lmetíl¡co de ác¡do metanosulfón¡co
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CF3
20
A una d¡soluc¡ón de [7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡l]-metanol (343 mg, 1,01 mmoles) y N,N- d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,52971 ml, 3,0411 mmoles) en cloruro de met¡leno (4,7 ml, 73 mmoles) se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (0,15692 ml, 2,0274 mmoles) gota a gota. Se formó un prec¡p¡tado blanco. La d¡soluc¡ón se ag¡tó a ta durante 1 h. La CL-EM mostró que no quedaba mater¡al de part¡da, y convers¡ón completa a 2:1 de mezcla de Tr = 25 2,13 m¡n y 2,41 m¡n. La mezcla se d¡luyó con DCM y se lavó con d¡soluc¡ón ac. de b¡carbonato sód¡co y agua, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró, se concentró. El res¡duo (420 mg) se usó como en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 7: 4-[7-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡lmet¡l1-morfol¡na
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A una d¡soluc¡ón de éster 7-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡lmetíl¡co de ác¡do metanosulfón¡co (105 mg, 0,252 mmoles) en N,N-d¡met¡lformam¡da (2,9 ml, 38 mmoles) se añad¡ó morfol¡na (43,931 mg, 0,50426 mmoles), segu¡do de carbonato de ces¡o (246,44 mg, 0,75638 mmoles). Entonces, la reacc¡ón se calentó a 80 °C 35 durante 1 h. La CL-EM mostró que no quedaba SM, y la complet¡tud de la reacc¡ón. Enfr¡ada, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y se lavó con MeOH, y se pur¡f¡có por HLPC dando el compuesto del título como un polvo blanco (65 mg, 63 %). CL-EM: Tr = 1,46 m¡n; m/z = 408,2, MH+; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,41 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 4,95 (s a, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,40 (s a, 8H), 2,06 (d, J = 15,75 Hz, 2H), 1,28 - 1,79 (m, 7H), 0,98 (s, 3H), RMN 19F (376 MHz, 40 METANOL-d4) 6 53,24 (3F), 77,25 (3F).
Ejemplo 2: ácido 9-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxílico
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A una disolución de éster 7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetílico de ácido metanosulfónico (105 mg, 0,252 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2,9 ml, 38 mmoles) se añadió éster metílico de ácido 9-aza- biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; sal de HCl (110,79 mg, 0,50426 mmoles), seguido de carbonato de cesio (246,44 5 mg, 0,75638 mmoles). Entonces, la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La CL-EM mostró que no quedaba SM, y la completitud de la reacción (Tr 1,60 min; MH+ 504,3). Enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x). Entonces, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El bruto se purificó por HPLC, se eliminó el disolvente, entonces el éster se disolvió en tetrahidrofurano (1,2 ml, 14 mmoles), se trató con 1,0 M de hidróxido de litio en agua (1,8 ml, 1,8 mmoles) a ta durante la noche. Se acidificó con HCl conc., la fase orgánica se 10 secó y se concentró (50 mg, 40 %). Entonces, el bruto se purificó por HPLC dando el compuesto del título como un polvo blanco. CL-EM: Tr = 1,50 min; MH+ 490,20; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,42 (s a, 1H), 8,15 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,54- 7,68 (m, 2H), 4,96 (s a, 1H), 4,61 - 4,82 (m, 2H), 3,54- 3,74 (m, 2H), 3,43 (s a, 2H), 1,37 - 2,71 (m, 18H), 0,97 (d, J = 5,77 Hz, 3H).
15 Ejemplo 3: ácido 8-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano- 3-carboxílico
o
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cf3
20 A una disolución de éster 7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetílico de ácido metanosulfónico (105 mg, 0,252 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2,9 ml, 38 mmoles) se añadió éster metílico de ácido 8-aza- biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; sal de HCl (103,72 mg, 0,50426 mmoles), seguido de carbonato de cesio (246,44 mg, 0,75638 mmoles). Entonces, la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La CL-EM mostró que no quedaba SM, y la completitud de la reacción (Tr 1,56 min; MH+ 490,3 y 1,49 min, 476,30. Enfriada, la mezcla de reacción se diluyó 25 con EtOAc, se lavó con agua (2x). Entonces, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El bruto se purificó por HPLC, se eliminó el disolvente, entonces el éster se disolvió en tetrahidrofurano (1,2 ml, 14 mmoles), se trató con 1,0 M de hidróxido de litio en agua (1,8 ml, 1,8 mmoles) a ta durante la noche. Se acidificó con HCl conc., la fase orgánica se secó y se concentró. Entonces, el bruto se purificó por HPLC dando el compuesto del título como un polvo blanco (57,6 mg, 48 %). CL-EM: Tr = 1,49 min; MH+ 476,20; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,36 (s, 1H), 30 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,96 (s a, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,02 (s a, 2H), 2,81 - 3,09 (m, 2H), 1,44- 2,63 (m, 16H), 0,98 (d, J = 5,84 Hz, 3H).
Ejemplo 4: ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico
35
A una disolución de éster 7-(4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetílico de ácido metanosulfónico (105 mg, 0,252 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2,9 ml, 38 mmoles) se añadió éster etílico de ácido piperidin-4- carboxílico, sal de HCl; (97,660 mg, 0,50426 mmoles), seguido de carbonato de cesio (246,44 mg, 0,75638 mmoles). 40 Entonces, la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La CL-EM mostró que no quedaba SM, y la completitud de la reacción (Tr = 1,58 min; MH+ 478,3). Enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x). Entonces, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El bruto se purificó por HPLC, se eliminó el disolvente, entonces el éster se disolvió en tetrahidrofurano (1,2 ml, 14 mmoles), se trató con 1,0 M de hidróxido de litio en agua (1,8 ml, 1,8 mmoles) a ta durante la noche. Se acidificó con HCl conc., la fase orgánica se secó y se concentró. 45 Entonces, el bruto se purificó por HPLC dando el compuesto del título como un polvo blanco (63 mg, 56 %). CL-EM: Tr = 1,46 min; MH+ 450,2; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 4,96 (s a, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,46 - 3,66 (m, 2H), 2,99 - 3,24 (m, 2H), 2,55 - 2,74 (m, 1H), 1,37 - 2,38 (m, 13H), 0,98 (d, J = 5,84 Hz, 3H).
50 Ejemplo 5: ácido 9-{1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
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Etapa 1: 1-[7-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡l]-etanol
5
A una d¡soluc¡ón de 7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftaleno-2-carbaldehído (134 mg, 0,398 mmoles) en tetrah¡drofurano seco (2,00 ml, 24,7 mmoles) a 0 °C) bajo N2 se añad¡ó gota a gota una d¡soluc¡ón de react¡vo de Gr¡gnard 1,4 M de bromuro de met¡lmagnes¡o en tolueno (0,427 ml, 0,598 mmoles). Después de ag¡tar a ta durante 10 40 m¡n, la reacc¡ón se ext¡ngu¡ó con NH4Cl sat., se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó, se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón en columna d¡o el producto (129 mg, 92 %). Tr de CL-EM = 2,10 m¡n, m/z = 335,10 [M-H2O], RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 8,16 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,00 - 5,16 (m, 1H), 4,77 (s a, 1H), 2,00 - 2,14 (m, 2H), 1,91 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 1,60 - 1,79 (m, 2H), 1,58 (d, J = 6,46 Hz, 3H), 1,50 (s a, 4H), 0,97 (d, J = 3,26 Hz, 3H).
15
Etapa 2: 7-(1-bromo-et¡l)-2-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-1-tr¡fluoromet¡l-naftaleno
XX
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20 A una d¡soluc¡ón de 1-[7-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡l]-etanol (129 mg, 0,366 mmoles) en THF bajo N2 se añad¡ó 1 M de tr¡bromuro de fósforo en cloruro de met¡leno gota a gota a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 10 m¡nutos. La CCF no muestra más mater¡al de part¡da, pr¡nc¡palmente una mancha menos polar. Se procesó con EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se secó, se f¡ltró y se concentró dando un ace¡te ¡ncoloro, y se usó como tal para la s¡gu¡ente etapa d¡rectamente, RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 25 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,37 (q, J = 6,90 Hz, 1H), 4,77 (s a, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,87 - 2,09 (m, 4H), 1,40 - 1,72 (m, 5H), 0,97 (d, J = 5,21 Hz, 3H).
Etapa 3: carboxíl¡co 30
ác¡do 9-(1-[7-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡l1-et¡l}-9-aza-b¡c¡clo[3.3.11nonano-3-
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A una mezcla de carbonato de ces¡o (179 mg, 0,549 mmoles) y éster metíl¡co de ác¡do 9-aza-b¡c¡clo[3.3.1]nonano-3- carboxíl¡co; sal de HCl (121 mg, 0,549 mmoles) se añad¡ó d¡soluc¡ón de 7-(1-bromo-et¡l)-2-(c¡s-4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)- 35 1-tr¡fluoromet¡l-naftaleno (152 mg, 0,366 mmoles) en N,N-d¡met¡lformam¡da (4 ml, 50 mmoles). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 30 m¡n. Y se calentó a 50 °C durante la noche. La CL-EM mostró bastante l¡mp¡o. CL- EM: Tr = 1,65 m¡n, m/z =518,3. La mezcla se d¡luyó con MeOH, se f¡ltró para el¡m¡nar el sól¡do y se pur¡f¡có por HPLC (método de TFA) para consegu¡r el éster. El éster anter¡or se d¡solv¡ó en MeOH (0,5 ml) y tHf (0,5 ml), se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (0,0104 ml, 1,10 mmoles) y agua (0,5 ml), se ag¡tó a 50 °C durante 1 h. La CL-EM muestra que la 40 reacc¡ón se completó. Se neutral¡zó con d¡soluc¡ón concentrada de HCl, la HPLC prep d¡o el producto como un
sólido (30,3 mg, 16,4 %). CL-EM: Tr = 1,55 min, m/z = 504,2, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,41 (s, 0,64H), 8,38 (s, 0,36H), 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,66 - 7,70 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 5,24- 5,34 (m, 0,64H), 5,07 - 5,16 (m, 0,36H), 4,96 (s a, 1H), 3,36 - 3,47 (m, 2H), 1,42 - 2,64 (m, 23H), 0,98 (d, J = 5,77 Hz, 3H).
5
Ejemplo 5a: ácido 9-{(S)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
y
10
Ejemplo 5b: ácido 9-{(R)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
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15
Se puso ácido [9-11-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico (90 mg, 0,2 mmoles) bajo la siguiente separación de SFC dando 15 mg del Pico-1 (pureza química >99 %, ee >99 %) y 13 mg del Pico-2 (pureza química >99 %, ee >99 %). IC (2 x15 cm), 40 % de etanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar; 60 ml/min, 220 nm; vol. de iny.: 1 ml, 1,5 mg/ml de metanol. Pico 1: CL-EM m/z = 504,10, 20 RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,27 (s a, 1H), 8,06 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 4,90 (s a, 1H), 4,08-4,83 (m, 1H), 3,34- 3,85 (m, 2H), 3,00 (q, J = 7,28 Hz, 2H), 1,39 - 2,62 (m, 21H), 1,29 (t, J = 7,28 Hz, 3H), 1,06 - 1,23 (m, 2H), 0,97 (d, J = 5,58 Hz, 3H); el Pico 1 se asignó como el Ejemplo 5a.
25 Pico 2: CL-EM m/z = 504,10, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,28 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,90 (s a, 1H), 3,34- 4,86 (m, 3H), 3,01 (q, J = 7,28 Hz, 2H), 1,38 - 2,54 (m, 21H), 1,29 (t, J = 7,28 Hz, 3H), 1,04- 1,23 (m, 2H), 0,97 (d, J = 5,52 Hz, 3H); el Pico 2 se asignó como el Ejemplo 5b.
Ejemplo 6: ácido 8-{1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-
30 biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
o
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A una mezcla de carbonato de cesio (179 mg, 0,549 mmoles) y éster metílico de ácido 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- 35 carboxílico; sal de HCl (113 mg, 0,549 mmoles) se añadió disolución de 7-(1-bromo-etil)-2-(4-metil-ciclohexiloxi)-1- trifluorometil-naftaleno (152 mg, 0,366 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml, 50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, y se calentó a 50 °C durante la noche. La CL-EM mostró bastante limpio. Tr = 1,61 min, m/z = 504,3. La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró para eliminar el sólido, y se purificó por HPLC (método de TFA) para conseguir el éster. El éster anterior se disolvió en MeOH (0,5 ml) y tHf (0,5 ml), se añadió hidróxido de litio 40 (0,0104 ml, 1,10 mmoles) y agua (0,5 ml), se agitó a 50 °C (placa caliente) durante 1 h. La CL-EM muestra que la reacción se completó. Se neutralizó con disolución concentrada de HCl, la HPLC prep dio el producto como un sólido (32,7 mg, 18 %). CL-EM: Tr = 1,54 min, m/z = 490,3, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,30 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,53 - 7,66 (m, 2H), 4,91 - 5,02 (m, 1H), 4,37 - 4,60 (m, 1H), 3,39 - 3,48 (m, 1H), 2,88 - 3,04 (m, 1H), 1,34- 2,66 (m, 21H), 0,98 (s, 3H).
45
Ejemplo 6a: ácido 8-{(R)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
y
Ejemplo 6b: ácido 8-{(S)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
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Se puso ácido 8-{1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- 5 carboxílico (18 mg, 0,037 mmoles) bajo la siguiente separación de SFC dando 10 mg del Pico-1(pureza química >99 %, ee >99 %) y 6 mg del Pico-2 (pureza química >99 %, ee >99 %). IC (2 x 15 cm), 35 % de 1:1 de heptano:iPOH (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar; 70 ml/min, 220 nm; vol. de iny.: 1 ml, 1,5 mg/ml de isopropanol. Pico 1: CL-EM m/z = 490,20, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 4,94 (s a, 1H), 3,85 - 4,69 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,34- 3,44 (m, 1H), 10 3,05 (q, J = 7,28 Hz, 2H), 1,81 - 2,53 (m, 9H), 1,78 (s, 3H), 1,38 - 1,76 (m, 7H), 1,32 (d, J = 3,83 Hz, 3H), 1,08 - 1,25 (m, 1H), 0,92 - 1,02 (m, 3H); el Pico 1 se asignó como el Ejemplo 6a.
Pico 2: CL-EM m/z = 490,20, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,28 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,98 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 4,94 (s a, 1H), 3,59 - 4,65 (m, 1H), 3,48 (d, J = 4,71 15 Hz, 1H), 3,36 - 3,44 (m, 1H), 3,04 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 1,79 - 2,75 (m, 9H), 1,76 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,37 - 1,72 (m, 7H), 1,26 - 1,35 (m, 3H), 1,08 - 1,25 (m, 1H), 0,98 (s, 3H). El Pico 2 se asignó como el Ejemplo 6b.
Ejemplo 7: ácido 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin- 3-il)acético
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Etapa 1: 7-bromo-1-(tr¡fluoromet¡l)-2-((c¡s-4-(tr¡fluorometil)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito para 7-bromo-2-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-1- trifluorometil-naftaleno a partir de metanosulfonato de trans-4-(trifluorometil)ciclohexilo y 7-bromo-naftalen-2-ol en 3 etapas.
30 CL-EM m/z 441,00. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,40 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,69, 8,66 Hz, 1H), 7,21 - 7,31 (m, 1H), 4,78 - 4,92 (m, 1H), 2,22 (d, J = 15,18 Hz, 2H), 2,12 (ttd, J = 4,06, 8,05, 16,05 Hz, 1H), 1,72 - 1,96 (m, 4H), 1,53 - 1,69 (m, 2H).
Etapa 2: 8-(tr¡fluoromet¡l)-7-(((1s.4s)-4-(tr¡fluorometil)c¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído
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Un matraz seco se cargó con 7-bromo-1-trifluorometil-2-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno (1,0 g, 2,27 mmoles), N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0,41 ml, 2,74 mmoles) y tolueno (5,0 ml, 47 mmoles). Se desgasificó con
argón. La disolución se enfrió a -35 °C, se añadió gota a gota 2,5 M de n-butil-litio en hexano (1,2 ml, 2,9 mmoles) a la mezcla mientras se mantenía la temperatura a -35 °C. Entonces, la reacción se agitó a -35 °C durante 20 min. Se añadió gota a gota una disolución de N,N-dimetilformamida (0,2 ml, 2,7 mmoles) en tolueno (1 ml). Entonces, la reacción se agitó a -35 °C a -25 °C durante 20 min. La CL-EM mostró que no quedaba material de partida y 5 formación de producto deseado (Tr 2,10 min, MH+ 391,0). Entonces, la reacción se inactivó con HCl 1 N (5 ml) a -20 °C hasta -10 °C. Se diluyó con EtOAc, la fase acuosa se separó, se extrajo con EtOAc (2x). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró. El bruto se purificó por recristalización en metanol dando el producto deseado como un cristal blanco (0,50 g). CL-EM: Tr 2,11 min; MH+ 391,0; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,19 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,53 Hz, 10 1H), 7,80 - 7,91 (m, 2H), 5,14 (s a, 1H), 2,36 - 2,46 (m, 1H), 2,06 (d, J = 13,05 Hz, 2H), 1,51 - 1,83 (m, 6H)
Etapa 3: ácido 2-((R)-1-((8-(tr¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-il)met¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co
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CF3
15
A una mezcla de clorhidrato de 2-(piperidin-3-il)acetato de (R)-etilo (64 mg, 0,31 mmoles) y 8-trifluorometil-7-(cis-4- trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbaldehído (80,0 mg, 0,205 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 ml) se añadió ácido acético (0,02 ml, 0,41 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (87 mg, 0,41 mmoles), y la reacción se calentó en microondas a 100 °C durante 20 min. La CL-EM mostró la conversión completa (Tr 1,52 min, MH+ 546,0). La 20 reacción se procesó con EtOAc y salmuera. Se secó sobre MgSO4 y se concentró. Entonces, el producto intermedio de éster en bruto se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 ml, 12 mmoles) y metanol (1,0 ml, 25 mmoles), se trató con 3,0 M de hidróxido sódico acuoso (1,0 ml, 3,0 mmoles). La reacción se calentó en microondas a 100 °C durante 10 min. El bruto se neutralizó con HCl 2 N, se purificó por HPLC dando el producto deseado como un polvo blanco (67 mg, sal de TFA). CL-EM: Tr 1,41 min; MH+ 518,0; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,23 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 25 1H), 7,93 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,38 - 7,58 (m, 2H), 4,93 (s a, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,50 (d, J = 11,80 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 11,55 Hz, 1H), 2,81 - 2,95 (m, 1H), 2,72 (t, J = 11,92 Hz, 1H), 1,96 - 2,35 (m, 6H), 1,55 - 1,92 (m, 9H), 1,09 - 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 8: ácido 2,2-dimetil-3-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-
30 il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
imagen59
A una mezcla de ácido 3-Amino-2,2-dimetil-ciclobutanocarboxílico (44 mg, 0,31 mmoles) y 8-trifluorometil-7-(4- 35 trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbaldehído (80,0 mg, 0,205 mmoles) en metanol (2,0 ml, 49 mmoles) se añadió ácido acético (0,02 ml, 0,41 mmoles), y la reacción se calentó en microondas a 100 °C durante 10 min. Enfriada, entonces se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (87 mg, 0,41 mmoles), y la reacción se agitó a TA durante 2 h. La reacción se procesó con EtOAc y salmuera. Se secó sobre MgSO4 y se concentró. El bruto se purificó por HPLC dando el producto deseado como un polvo blanco (81 mg, sal de TFA). CL-EM: Tr 1,41 min; MH+ 40 518,0; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,51 - 7,63 (m, 2H), 5,02 (s a, 1H), 4,27 - 4,43 (m, 2H), 3,56 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 9,04 Hz, 1H), 2,10 - 2,45 (m, 5H), 1,66 - 1,91 (m, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,17 - 1,26 (m, 3H).
Ejemplo 9: ácido 9-[8-trifluorometil-7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-
45 biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
imagen60
Etapa 1: [7-(c¡s-4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡ll-metanol
5
A una mezcla de 8-tr¡fluoromet¡l-7-(4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftaleno-2-carbaldehído (115 mg, 0,295 mmoles) en tetrah¡drofurano (4,6 ml, 57 mmoles) se añad¡ó 1,00 M de tetrah¡droalum¡nato de l¡t¡o en tetrah¡drofurano (0,7366 ml, 0,7366 mmoles). Se observó desprend¡m¡ento de gas. Entonces, la reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, la CL-EM 10 mostró la convers¡ón completa. Se añad¡ó EtOAc y se añad¡ó sal de Rochele y se ag¡tó durante 30 m¡n. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó y se evaporó, y se secó bajo alto vacío dando el producto deseado (55,7 mg, 48 %). CL-EM: Tr = 1,87 m¡n; m/z = 375,10 [M-H2O].
Etapa 2: éster 7-(c¡s-4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡lmetíl¡co de ác¡do metanosulfón¡co 15
imagen61
imagen62
A una d¡soluc¡ón de [8-tr¡fluoromet¡l-7-(4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftalen-2-¡l]-metanol (55,6 mg, 0,142 mmoles) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,074053 ml, 0,42515 mmoles) en cloruro de met¡leno (0,66 ml, 1,0E1 mmoles) se añad¡ó 20 cloruro de metanosulfon¡lo (0,021938 ml, 0,28343 mmoles) gota a gota. Se formó un prec¡p¡tado blanco. La d¡soluc¡ón se ag¡tó a ta durante 1 h. La CL-EM mostró que no quedaba mater¡al de part¡da, y convers¡ón completa a mezcla 2:1 de Tr = 1,98 m¡n y 2,26 m¡n. La mezcla se d¡luyó con DCM y se lavó con d¡soluc¡ón ac. de b¡carbonato sód¡co y agua, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró, se concentró. El res¡duo se usó como en la s¡gu¡ente etapa.
25 Etapa 3: ác¡do 9-[8-tr¡fluoromet¡l-7-(c¡s-4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftalen-2-¡lmet¡ll-9-aza-b¡c¡clo[3.3.1lnonano-3- carboxíl¡co
imagen63
30 A una d¡soluc¡ón de éster 8-tr¡fluoromet¡l-7-(4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftalen-2-¡lmetíl¡co de ác¡do metanosulfón¡co (92,5 mg, 0,197 mmoles) en N,N-d¡met¡lformam¡da (2,3 ml, 29 mmoles) se añad¡ó éster metíl¡co de ác¡do 9-aza-b¡c¡clo[3.3.1]nonano-3-carboxíl¡co; sal de HCl (86,402 mg, 0,39326 mmoles), segu¡do de carbonato de ces¡o (192,20 mg, 0,58989 mmoles). Entonces, la reacc¡ón se calentó a 50 °C durante la noche. Después de enfr¡arse, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con MeOH, f¡ltrac¡ón y se pur¡f¡có por HPLC, se el¡m¡nó el d¡solvente.
35 Entonces, el éster se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (0,91 ml, 11 mmoles), se trató con 1,0 M de h¡dróx¡do de l¡t¡o en agua (1,4 ml, 1,4 mmoles) a 50 °C durante 1 h. Se ac¡d¡f¡có con HCl 1 M, la fase orgán¡ca se secó y se concentró. Entonces, el bruto se pur¡f¡có por HPLC dando el compuesto del título como un polvo blanco (40,7 mg, 38 %). CL- EM: Tr = 1,43 m¡n; MH+ 544,20; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 8,44 (d, J = 6,02 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,47 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,22 Hz, 2H), 5,05 (s a, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,66 (d, J = 15,94
Hz, 2H), 3,35 - 3,49 (m, 2H), 1,60 - 2,67 (m, 18H).
Ejemplo 10: ácido 9-{1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
5
imagen64
Etapa 1: 1-[7-(c¡s-4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡l1-etanol
10
A una d¡soluc¡ón de 8-tr¡fluoromet¡l-7-(4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftaleno-2-carbaldehído (100 mg, 0,2 mmoles) en tetrah¡drofurano seco (2,00 ml, 24,7 mmoles) a 0 °C bajo N2 se añad¡ó gota a gota una d¡soluc¡ón de react¡vo de Gr¡gnard 1,4 M de bromuro de met¡lmagnes¡o en tolueno (0,366 ml, 0,512 mmoles). Después de ag¡tar a ta durante 15 40 m¡n, la reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl sat., se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó, se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón en columna d¡o el producto deseado (56,2 mg, 50 %). Tr de CL-EM = 1,95 m¡n, m/z = 389,10 [M-H2O].
imagen65
Etapa 2: metanosulfonato de 1-(8-(tr¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)et¡lo
20
imagen66
A una d¡soluc¡ón de 1-[8-tr¡fluoromet¡l-7-(4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftalen-2-¡l]-etanol (387 mg, 0,952 mmoles) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,49765 ml, 2,8570 mmoles) en cloruro de met¡leno (4,4 ml, 69 mmoles) se añad¡ó cloruro 25 de metanosulfon¡lo (0,14742 ml, 1,9047 mmoles) gota a gota. Se formó un prec¡p¡tado blanco. La d¡soluc¡ón se ag¡tó a ta durante 5 h. La CL-EM mostró que no quedaba mater¡al de part¡da, y convers¡ón completa a mezcla 1:1 de Tr = 2,26 m¡n y 2,34 m¡n. La mezcla se d¡luyó con DCM y se lavó con d¡soluc¡ón ac. De b¡carbonato sód¡co y agua, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró, se concentró. El res¡duo se usó como en la s¡gu¡ente etapa.
30 Etapa 3: ác¡do 9-{1-[7-(c¡s-4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡l1-et¡l}-9-aza-b¡c¡clo[3.3.11nonano-3- carboxíl¡co
imagen67
35 A una mezcla de carbonato de ces¡o (311 mg, 0,954 mmoles) y éster metíl¡co de ác¡do 9-aza-b¡c¡clo[3.3.1]nonano-3- carboxíl¡co; sal de HCl (1,40E2 mg, 0,636 mmoles) se añad¡ó d¡soluc¡ón de éster 1-[8-tr¡fluoromet¡l-7-(4-tr¡fluoromet¡l- c¡clohex¡lox¡)-naftalen-2-¡l]-etíl¡co de ác¡do metanosulfón¡co (154 mg, 0,318 mmoles) en N,N-d¡met¡lformam¡da (3,69 ml, 47,7 mmoles). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, y se calentó a 50 °C durante la noche. La CL-
EM mostró bastante limpio. La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró para eliminar el sólido, y se purificó por HPLC (método de TFA) para conseguir el éster. Tr de CL-EM = 1,58 min, m/z = 572,00. El éster anterior se disolvió en MeOH (0,5 ml) y THF (0,5 ml), se añadió hidróxido de litio (0,0150 ml, 1,59 mmoles) y agua (0,5 ml), se agitó a 50 °C (placa caliente) durante 1 h. La CL-EM muestra que la reacción se completó. Después de neutralizar con disolución 5 1 N de HCl, la HPLC prep dio el producto como un sólido (15 mg, 9 %). Tr de Cl-EM = 1,48 min, m/z = 559,00, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,34- 8,47 (m, 1H), 8,17 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,65 - 7,77 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,09 - 5,36 (m, 1H), 5,05 (s a, 1H), 3,35 - 3,47 (m, 2H), 1,66 - 3,05 (m, 23H).
Ejemplo 11: ácido ((R)-1-{1-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etil}-piperidin-3-il)- 10 acético
imagen68
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 10. CL-EM: Tr = 1,45 min; MH+ 532,0, 15 RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 5,05 (s a, 1H), 4,55 - 4,76 (m, 1H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 1,13 - 3,06 (m, 21H).
Ejemplo 12: ácido 8-{1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
imagen69
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito para ácido 9-{1-[7-(cis-4-trifluorometil- ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico a partir de CL-EM: Tr = 1,46 25 min; MH+ 544,00, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,41 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,49 - 7,73 (m, 2H), 5,05 (s a, 1H), 4,29 - 4,67 (m, 1H), 3,39 - 3,55 (m, 2H), 1,62 - 3,11 (m, 21H).
Ejemplo 12a: ácido 8-{(S)-1-[7-(cis-4-trifluorometil-cicloheailoxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
30
y
Ejemplo 12b: ácido 8-{(R)-1-[7-(cis-4-trifluorometil-cicloheailoxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
35
imagen70
Se puso ácido 8-{1 -[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-3- carboxílico (52 mg, 0,19 mmoles) bajo la siguiente separación de SFC dando 16 mg del Pico-1 (pureza química >99
%, ee >99 %) y 18 mg del Pico-2 (pureza química >99 %, ee >99 %). Celulosa LUX2 (3 x 15 cm), 35 % de MeOH (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar; 60 ml/min, 220 nm; vol. de iny.: 0,5 ml, 5 mg/ml de MeOH.
Isómero I: CL-EM m/z = 544,00, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,92 (d, 5 J = 8,47 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 4,98 (s a, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 1H), 3,33 - 3,80 (m, 2H), 2,96 (q, J = 7,26 Hz, 4H), 1,58 - 2,69 (m, 18H), 1,55 (d, J = 6,53 Hz, 3H), 1,18 - 1,35 (m, 6H);
Isómero II: CL-EM m/z = 544,00, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 4,98 (s a, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 1H), 3,33 - 3,80 10 (m, 2H), 2,96 (q, J = 7,26 Hz, 4H), 1,58 - 2,69 (m, 18H), 1,55 (d, J = 6,53 Hz, 3H), 1,18 - 1,35 (m, 6H)
Ejemplo 13: ácido 9-[7-(4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftaleno-2-carbonil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxílico
15
imagen71
Etapa 1: éster metílico de ácido 9-[7-(4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftaleno-2-carbonil]-9-aza- b¡ciclo[3.3.11nonano-3-carboxíl¡co
O
imagen72
Se desgasificó una mezcla de 7-bromo-2-(4-metil-ciclohexiloxi)-1-trifluorometil-naftaleno (0,200 g, 0,000516 moles), éster metílico de ácido 9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxíl¡co (0,189 g, 1,03 mmoles), carbonato de potasio (0,21 g, 0,0015 moles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (21,1 mg,
25 0,0000258 moles) y 1,4-dioxano (2 ml, 0,03 moles) con monóxido de carbono. Entonces, la mezcla se calentó a 120 °C bajo CO (balón) durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se aclaró con EtOAc. El filtrado entonces se lavó con salmuera, y luego agua. La fase orgánica se secó y se concentró. El bruto se purificó por ISCO (gradiente de EtOAc/heptano) dando el producto deseado como un gel incoloro (6,5 mg, 2,4 %). Tr = 2,25 min; MH+ 518,10.
30
Etapa 2: ácido 9-[7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluorometil-naftaleno-2-carbon¡l1-9-aza-b¡c¡clo[3.3.11nonano-3-
carboxílico
XX
____________cf3 o____________
35
Entonces se disolvió éster metílico de ácido 9-[7-(4-netil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftaleno-2-carbonil]-9-aza- biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico (6,5 mg, 0,012 mmoles) en tetrahidrofurano (0,5 ml, 6 mmoles), metanol (0,5 ml, 10 mmoles), agua (0,25 ml, 14 mmoles), se trató con hidróxido de litio (4,6 mg, 0,19 mmoles) a ta durante 1 h. Después de acidificarse con HCl 1 N, entonces, el bruto se purificó por HPLC dando el compuesto del título como un 40 polvo blanco (4,3 mg, 68 %). CL-EM: Tr = 1,99 min, MH+ 504,00, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 8,17 (s, 1H),
imagen73
8,13 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 4,94 (s a, 1H), 3,96 (s a, 1H), 3,40 (s a, 1H), 1,37 - 2,40 (m, 20H), 0,98 (d, J = 5,58 Hz, 3H).
Ejemplo 14: ácido 9-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbonil]-9-aza-
5 biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
imagen74
Etapa 1: éster metílico de ácido 9-[7-(4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftaleno-2-carbonil1-9-aza- 10 b¡c¡clo[3.3.11nonano-3-carboxíl¡co
imagen75
Se desgas¡f¡có una mezcla de 7-bromo-1-tr¡fluoromet¡l-2-(4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftaleno (0,200 g, 0,000453 15 moles), éster metíl¡co de ác¡do 9-aza-b¡c¡clo[3.3.1]nonano-3-carboxíl¡co (0,166 g, 0,907 mmoles), carbonato de potas¡o (0,19 g, 0,0014 moles), [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II), complejo con d¡clorometano (1:1) (18,5 mg, 0,0000227 moles) y 1,4-d¡oxano (2 ml, 0,02 moles) con monóx¡do de carbono. Entonces, la mezcla se calentó a 120 °C bajo CO (balón) durante 2 h. La mezcla se f¡ltró a través de Cel¡te y se aclaró con EtOAc. Entonces, el f¡ltrado se lavó con salmuera, y luego agua. La fase orgán¡ca se secó y se concentró. El bruto se pur¡f¡có por ISCO 20 (grad¡ente de EtOAc/heptano) dando el producto deseado como un gel ¡ncoloro (36 mg, 14 %). Tr = 2,09 m¡n; MH+ 572,00.
25
Etapa 2: ác¡do 9-[8-tr¡fluoromet¡l-7-(4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftaleno-2-carbon¡l1-9-aza-b¡c¡clo[3.3.11nonano-3- carboxíl¡co
O
imagen76
cf3 o
Se d¡solv¡ó éster metíl¡co de ác¡do 9-[8-tr¡fluoromet¡l-7-(4-tr¡fluoromet¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftaleno-2-carbon¡l]-9-aza- b¡c¡clo[3.3.1]nonano-3-carboxíl¡co (36 mg, 0,063 mmoles) en tetrah¡drofurano (1 ml, 10 mmoles), metanol (1 ml, 20 30 mmoles), agua (0,5 ml, 30 mmoles), se trató con h¡dróx¡do de l¡t¡o (23 mg, 0,96 mmoles) a ta durante 1 h. Después de ac¡d¡f¡carse con HCl 1 N, entonces, el bruto se pur¡f¡có por HPLC dando el compuesto del título como un polvo blanco (27,8 mg, 79 %). CL-EM: Tr = 1,85 m¡n; MH+ 558,00, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 8,09 - 8,23 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 5,03 (s a, 1H), 4,93 (s a, 1H), 3,95 (s a, 1H), 1,59 - 2,39 (m, 20H).
35
Ejemplo 15: ácido 9-[8-cloro-7-(4-metil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico
imagen77
Etapa 1: 7-bromo-1-cloro-2-í4-metil-c¡clohex¡lox¡)-naftaleno
5
imagen78
Se calentó a reflujo una mezcla de 2-bromo-7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftaleno (1,00E2 mg, 0,000313 moles), N- clorosuccinimida (46,8 mg, 0,000351 moles) y tetracloruro de circonio (11 mg, 0,000047 moles) en cloruro de metileno (2,01 ml, 0,0313 moles) bajo Ar en un vial durante 2 h. El precipitado se separó por filtración y el residuo se 10 purificó con columna Isco eluida con EtOAc en hex del 0 al 40 % dando el producto como un sólido (110 mg, 99 %). Tr de CL-EM = 2,68 min, m/z = 354,10 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,40 (s, 1H), 7,64- 7,74 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (d, J = 10,54 Hz, 1H), 7,22 - 7,36 (m, 1H), 4,73 (s a, 1H), 2,06 (d, J = 11,11 Hz, 2H), 1,16 - 1,73 (m, 7H), 1,00 (s, 3H).
15 Etapa 2: 8-cloro-7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftaleno-2-carbaldehído
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Se añadió 7-bromo-1-cloro-2-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftaleno (111 mg, 0,314 mmoles) en tetrahidrofurano (1,53 ml, 20 18,8 mmoles) a -78 °C 1,60 M de n-butil-litio en ciclohexano (0,255 ml, 0,408 mmoles) y se agitó 15 min. Se añadió N,N-dimetilformamida (0,122 ml, 1,57 mmoles) a la mezcla anterior a -78 °C y se agitó durante 1 h. Después de calentarse a ta, se añadió agua y se ajustó el pH a 3~4 con HCl 1 N. El extraer con EtOAC y secar da el producto como un aceite (95 mg). CL-EM: Tr = 2,27 min, m/z 303,00.
25 Etapa 3: ^-cloro^-^-metil-ciclohexiloxQ-naftalen^-ill-metanol
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A una mezcla de 8-cloro-7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftaleno-2-carbaldehído (95 mg, 0,31 mmoles) en tetrahidrofurano 30 (4,9 ml, 61 mmoles) se añadió 1,00 M de tetrahidroaluminato de litio en tetrahidrofurano (0,7844 ml, 0,7844 mmoles). Se observó desprendimiento de gas. Entonces, la reacción se agitó a ta durante 30 min, la CL-EM mostró la conversión completa. Se añadió EtOAc y se añadió sal de Rochele y se agitó durante 30 min. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó, y se secó bajo alto vacío dando el producto deseado (77 mg, 80 %). CL- EM: Tr = 1,99 min; m/z = 287,00[M-H2O];
Etapa 4: éster 8-cloro-7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftalen-2-¡lmetíl¡co de ácido metanosulfónico
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Cl
5 A una d¡soluc¡ón de [8-cloro-7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftalen-2-¡l]-metanol (77 mg, 0,25 mmoles) y N,N- d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,13200 ml, 0,75785 mmoles) en cloruro de met¡leno (1,2 ml, 18 mmoles) se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (0,039105 ml, 0,50523 mmoles) gota a gota. Se formó un prec¡p¡tado blanco. La d¡soluc¡ón se ag¡tó a ta durante 1 h. La CL-EM mostró que no quedaba mater¡al de part¡da, y convers¡ón completa a mezcla 2:1 de Tr 2,12 m¡n y 2,44 m¡n. La mezcla se d¡luyó con DCM y se lavó con d¡soluc¡ón ac. b¡carbonato sód¡co y agua, se secó 10 sobre MgSO4, se f¡ltró, se concentró. El res¡duo se usó como en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 5: ác¡do 9-[8-cloro-7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftalen-2-¡lmet¡l]-9-aza-b¡c¡clo[3.3.1 ]nonano-3-carboxíl¡co
XX "
______________Cl_______________________
15
A una d¡soluc¡ón de éster 8-cloro-7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-naftalen-2-¡lmetíl¡co de ác¡do metanosulfón¡co (97 mg, 0,25 mmoles) en N,N-d¡met¡lformam¡da (2,9 ml, 38 mmoles) se añad¡ó éster metíl¡co de ác¡do 9-aza-b¡c¡clo[3.3.1]nonano- 3-carboxíl¡co; sal de HCl (111,32 mg, 0,50666 mmoles), segu¡do de carbonato de ces¡o (247,62 mg, 0,75998 mmoles). Entonces, la reacc¡ón se calentó a 50 °C durante la noche. La CL-EM mostró que no quedaba SM, y la 20 complet¡tud de la reacc¡ón (Tr = 1,61 m¡n; MH+ 470,0). Enfr¡ada, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró con HE/AE dando el éster. Entonces, el éster se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (1,2 ml, 14 mmoles), se trató con 1,0 M de h¡dróx¡do de l¡t¡o en agua (1,8 ml, 1,8 mmoles) a 50 °C durante 1 h. Después de ac¡d¡f¡carse con HCl 1 N, la fase orgán¡ca se secó y se concentró. Entonces, el bruto se pur¡f¡có por HPLC dando el compuesto del título como un polvo blanco (80,7 mg, 70 %). CL-EM: Tr = 1,49 m¡n; MH+ 456,00; RMN 1H (400 25 MHz, METANOL-d4) 6 8,32 - 8,45 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,57 - 7,74 (m, 2H), 4,92 (s a, 1H), 4,59 - 4,83 (m, 2H), 3,41 - 3,59 (m, 3H), 1,29 - 2,48 (m, 20H), 0,92 (d, J = 5,90 Hz, 3H).
Ejemplo 16: 9-[1-(8-trifluorometil-7-(cis-4-metilciclohexiloxi)-naftalen-2-il)etil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano
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30
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A una d¡soluc¡ón de éster 1-[7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡l]-etíl¡co de ác¡do metanosulfón¡co (0,200 g, 0,464 mmoles) en N,N-d¡met¡lformam¡da (1,7987 ml, 23,230 mmoles) se añad¡ó clorh¡drato de 9-aza- b¡c¡clo[3.3.1]nonano (0,15022 g, 0,92919 mmoles), segu¡do de carbonato de ces¡o (0,45412 g, 1,3938 mmoles).
35 Entonces, la reacc¡ón se calentó a 60 °C durante la noche. Enfr¡ada, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con agua (3x). Entonces, la fase orgán¡ca se separó, se secó y se concentró. El bruto se pur¡f¡có por HPLC prep dando un sól¡do (45 mg, 22 %). CL-EM: Tr = 1,71 m¡n; m/z = 460,30 [MH]+, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,54, 8,50 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 5,22 (q, J = 6,69 Hz, 1H), 4,92 (s a, 1H), 4,06 (s a, 1H), 3,03 (s a, 1H), 1,80 - 2,65 (m, 12H),1,74 (d, J = 6,7 Hz,
40 3H), 1,33 - 1,72 (m, 8H), 0,94 (d, J = 5,77 Hz, 3H).
Ejemplo 17: 12-(1-(8-trifluorometil-7-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)-4,6,12-triaza-
triciclo[7.2.1.0(2,7)]dodeca-2(7),3,5-trieno
45 Se añad¡ó una d¡soluc¡ón de éster 7-(4-met¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡lmetíl¡co de ác¡do metanosulfón¡co (215 mg, 0,516 mmoles) y sal de clorh¡drato de 4,6,12-tr¡aza-tr¡c¡clo[7.2.1.0(2,7)]dodeca-2(7),3,5- tr¡eno (204,1 mg, 1,032 mmoles) en N,N-d¡met¡lformam¡da (2 ml, 20 mmoles) carbonato de ces¡o (504,6 mg, 1,549
mmoles) y se calentó a 60 °C durante la noche. Después de enfriarse a ta, y filtración, y lavarse con MeOH, el bruto se purificó con HPLC prep dando un sólido como producto (196 mg, 79 %). CL-EM: Tr = 1,49 min, m/z = 482,30 [M+1], RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 9,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,30 (s a, 0H), 8,15 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 4,94 (s a, 1H), 4,52 - 4,73 (m, 2H), 4,47 (t, J 5 = 5,40 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 18,82 Hz, 1H), 1,25 - 2,82 (m, 15H), 0,95 (d, J = 5,77 Hz, 3H)).
Ejemplo 18: ácido 8-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
10 El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 6, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,25 (s a, 1H), 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 4,95 (s a, 1H), 4,50 - 4,63 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 3,26, 11,55 Hz, 1H), 3,37 (s a, 1H), 2,87 - 3,04 (m, 1H), 2,53 - 2,69 (m, 1H), 1,85 - 2,46 (m, 11H), 1,70 (t, J = 13,18 Hz, 2H), 1,36 - 1,57 (m, 5H), 0,96 (d, J = 5,77 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 7,28 Hz, 3H), MH+ 504,3 15
Ejemplo 19: ácido 1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-
carboxílico
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 6, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,22 (s, 1H), 20 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 4,95 (s a, 1H), 4,35 - 4,56 (m, 1H), 3,90 (d, J = 12,05 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 12,05 Hz, 1H), 2,78 - 3,06 (m, 2H), 2,46 - 2,65 (m, 1H), 2,12 - 2,41 (m, 4H), 1,63 - 2,10 (m, 6H), 1,36 - 1,59 (m, 5H), 0,95 (d, J = 5,77 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,15 Hz, 3H); MH+ 478,2
25 Ejemplo 20: ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 6, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,21 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 4,94 (s a, 30 1H), 4,40 (dd, J = 4,02, 11,55 Hz, 1H), 3,74- 3,94 (m, 1H), 3,35 - 3,50 (m, 1H), 2,49 - 2,91 (m, 2H), 2,16 - 2,42 (m,
5H), 1,97 - 2,12 (m, 2H), 1,65 - 1,98 (m, 5H), 1,36 - 1,58 (m, 5H), 1,08 - 1,27 (m, 1H), 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H), 0,80
(t, J = 7,28 Hz, 3H); MH+ 492,3
Ejemplo 21: ácido ((R)-1-{1-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etil}-piperidin-3-il)- 35 acético
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 10, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 5,05 (s a, 1H), 4,55 - 4,76 (m, 1H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 1,13 - 3,06 (m, 21H); MH+ 532,0 40
Ejemplo 22: ácido 2-((S)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)
metil)piperidin-3-il)acético
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 7, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,32 (s, 1H), 45 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,50 - 7,66 (m, 2H), 5,02 (s a, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,43 - 3,68 (m,
2H), 2,97 (t, J = 11,67 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 11,92 Hz, 1H), 2,07 - 2,46 (m, 6H), 1,67 - 2,04 (m, 9H), 1,18 - 1,39 (m,
1H); MH+ 518
Ejemplo 23: ácido 8-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftoil)-8-aza-
50 biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 14, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,27 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,41 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,96 - 4,24 (m, 1H), 2,91 - 3,11 (m, 1H), 1,60 - 2,52 (m, 18H); MH+ 544,0 55
Ejemplo 24: ácido 8-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftaleno-2-carbonil]-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 13, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,27 (s, 60 1H), 8,17 (d, J = 9,41 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 5,04 (s,
1H), 3,96 - 4,24 (m, 1H), 2,91 - 3,11 (m, 1H), 1,60 - 2,52 (m, 18H).
Ejemplo 25: ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico
5 Etapa 1: 2-bromo-7-((c¡s-4-(tr¡fluorometil)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno
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10 Se ag¡tó una mezcla de 7-bromonaftalen-2-ol (6,6 g, 30,0 mmoles, 1,0 eq), CS2CO3 (19,5 g, 60,0 mmoles, 2,0 eq) y metanosulfonato de c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡lo (11,2 g, 45,0 mmoles, 1,5 eq) en DMF (80 ml) a 80°C durante 16 h y se enfr¡ó. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (200 ml*2). La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando un producto en bruto, que se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo como eluyente) dando 2-bromo-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno (6,5 g, Y: 55 %) 15 como un sól¡do amar¡llo, RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,86 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,26-2,22 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 4H), 1,64-1,59 (m, 2H).
Etapa 2: 7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído
20
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A una d¡soluc¡ón de 2-bromo-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno (3,72 g, 10,0 mmoles, 1,0 eq) en THF (10 ml) se añad¡ó n-BuL¡ (10,0 ml, 2,5 M en hexano, 25,0 mmoles, 2,5 eq) gota a gota a -78 °C. Después de la ad¡c¡ón, la 25 mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 30 m¡n. Se añad¡ó DMF (3,65 g, 50,0 mmoles, 5,0 eq) a la mezcla y la ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 1 h a -78 °C. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con d¡soluc¡ón ac. De NH4Cl (200 ml) y se extrajo con DCM (200 ml*2). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (200 ml*2), salmuera (200 ml) y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/EtOAc = 50:1) dando 7-((c¡s- 4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído (1,6 g, Y: 55 %) como un sól¡do amar¡llo, RMN 1H (400 Mhz, CDCb) 5: 30 10,14 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 2H), 4,78-4,77 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 3H), 1,89-1,79 (m, 4H), 1,68-1,59 (m, 2H); ESI-EM (M+H)+: 323,1.
Etapa 3: 8-cloro-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído
35
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A una mezcla de 7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído (3,22 g, 10,0 mmoles, 1,0 eq) y NCS (2,00 g, 15,0 mmoles, 1,5 eq) en CH3CN (30 ml) se añad¡ó TFA (342 mg, 3,0 mmoles, 0,3 eq). La mezcla se ag¡tó a ta
durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 50:1) dando 8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (2,3 g, Y: 70 %) como un sólido amarillo, RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5; 10,22 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,81 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 2,24-1,94 (m, 5H), 1,82-1,79 (m, 2H) 1,66-1,58 (m, 2H); ESI-EM (M+H)+: 357,1.
5
Etapa 4: 1-((8-cloro-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-il)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de etilo
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10
Se agitó una mezcla de 8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (100 mg, 0,3 mmoles, 1,0 eq), NaBH(OAc)3 (125 mg, 0,6 mmoles, 2,0 eq), HOAc (55 mg, 0,9 mmoles, 3,0 eq) y piperidin-4-carboxilato de etilo (75 mg, 0,45 mmoles, 1,5 eq) en DCE (2 ml) a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml*2).
15
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por CCF prep sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5:1) dando 1-((8- cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo (50 mg, Y: 30 %) como un aceite amarillo. ESI-EM (M+H)+: 498,2.
20
Etapa 5: ácido 1-((8-cloro-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-il)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
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25 Se agitó una mezcla de 1-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo (30 mg, 0,06 mmoles, 1,0 eq) y NaOH (12 mg, 0,30 mmoles, 5,0 eq) en MeOH (2 ml) y H2O (0,5 ml) a 60 °C durante 2 h. Entonces, la reacción se enfrió a ta y se acidificó con HCl 1 N a pH = 6,0. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN y H2O como fase móvil) dando ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico como un sólido amarillo (8 mg, Y: 30 %). ESI-EM 30 (M+H)+: 470,0, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,31 (s, 1H), 7,93 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,32-3,30 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,38-2,13 (m, 4H), 2,06-1,88 (m, 6H), 1,77-1,67 (m, 4H).
Ejemplo 26: ácido 8-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-
35 biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
Etapa1: 8-((8-cloro-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.11octano-3-carboxilato de isopropilo
imagen89
A una mezcla de ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico (105 mg, 0,30 mmoles, 1,0 eq), TEA (30 mg, 0,30 mmoles, 1,0 eq) y 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo (75 5 mg, 0,45 mmoles, 1,5 eq) en THF (1 ml) se añadió Ti(OiPr)4 (175 mg, 0,60 mmoles, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h bajo condición de microondas y se enfrío a ta. Entonces se añadió NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,60 mmoles, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h adicionales y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml*2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por CCF prep sobre gel de sílice (éter de 10 petróleo/EtOAc = 5:1) dando 8-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de isopropilo (50 mg, Y: 30 %) como un sólido amarillo. ESl-EM (M+H)+: 538,2.
Etapa 2: ácido 8-((8-cloro-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)metil)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.11octano-3- carboxílico 15
imagen90
La preparación del ácido 8-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-3-carboxíl¡co fue la misma que la del ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2- 20 il)metil)piperidin-4-carboxílico, peso: 15 mg, aceite amarillo, Y: 30 %. Esl-EM (M+H)+: 496,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,41 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,92-3,88 (m, 2H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,45-2,42 (m, 2H), 2,33-2,04 (m, 7H), 1,99-1,90 (m, 4H), 1,79-1,68 (m, 4H).
25 Ejemplo 27: ácido 9-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
OH
imagen91
30 El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26. 20 mg como un sólido amarillo, Y: 40 %. ESI-EM (M+H)+: 510,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,49 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,82-4,75 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,49-3,37 (m, 1H), 2,632,57 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 9H), 1,93-1,69 (m, 8H).
35 Ejemplo 28: ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico
Etapa 1. 1-(8-cloro-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)oxi)naftalen-2-¡l)etanol
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A una disolución de 8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (700 mg, 2,0 mmoles, 1,0 eq) en THF (2 ml) se añadió lentamente CI-^MgBr (3,0M en hexano, 1,7 ml, 2,5 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C 5 durante 1 h y se extinguió con NH4Cl ac. (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml*3) y las fases orgánicas se secaron y se concentraron dando 1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanol, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. Peso: 600 mg, aceite amarillo, Y: 80 %. ESI-EM (M-OH)+: 355,2.
Etapa 2. 1-(8-cloro-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)oxi)naftalen-2-¡l)etanona
10
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Se agitó una mezcla de 1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanol (700 mg, 1,6 mmoles, 1,0 eq), PCC (700 mg, 3,2 mmoles, 2,0 eq) y gel de sílice (700 mg) en DCM (3 ml) a ta durante 16 h. La mezcla se filtró 15 y el filtrado se concentró dando un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) dando 1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona como un sólido amarillo (480 mg, Y: 70 %). ESI-EM (M+H)+: 371,2, RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5; 8,84 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 2,77 (s, 3H),
imagen94
25 La preparación de 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxilato de isopropilo fue la misma que la del Ejemplo 26. 70 mg como un sólido amarillo, Y: 45 %. ESI-EM (M+H)+: 526,2.
Etapa 4: ácido 1-(1-(8-cloro-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-il)et¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
imagen95
La preparación del ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 25 mg como un sólido blanco, Y: 35 %. ESI-EM (M+H)+: 484,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,27 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,45-4,40 5 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,20-3,18 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,31-2,14 (m, 4H), 2,08-1,86 (m, 6H), 1,78-1,67 (m, 7H).
Ejemplo 29: ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
10
u
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La preparación del ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 25 mg como un sólido blanco, Y: 40 %. ESI- 15 EM (M+H)+: 510,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,43-1,68 (m, 20H).
Ejemplo 30: ácido 9-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-
20 biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
imagen97
La preparación del ácido 9-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza- 25 biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 7 mg como un aceite amarillo, Y: 25 %. ESI- EM (M+H)+: 524,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,39 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,47-2,06 (m, 8H), 2,01-1,91 (m, 4H), 1,78-1,60 (m, 11H).
30 Ejemplo 31: ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-
carboxílico
imagen98
35 La preparación del ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 11 mg como un aceite amarillo, Y: 25 %. ESI-EM (M+H)+: 498,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,32 (s, 1H), 8,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,534,45 (m, 1H), 3,95-3,79 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,01-2,83 (m, 2H), 2,57-2,14 (m, 8H), 2,02-1,69 (m, 8H), 0,82 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
40
Ejemplo 32: ácido (1R,3S)-3-((1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propy l)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico
imagen99
o
La preparación del ácido (1R,3S)-3-((1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 18 mg como un sólido blanco, Y: 60 %. ESI-EM (M+H)+: 512,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD, una mezcla de diaestereómeros) 5; 8,08-8,06 (m, 1H), 7,82-7,69 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,09-3,94 (m, 1H), 2,93-2,71 (m, 1H), 2,33-1,50 (m, 14H), 1,15-0,97 (m, 6H), 5 0,72-0,64 (m, 3H).
Ejemplo 33: ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico
Etapa 1: 7-form¡l-2-((c¡s-4-(trifluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-1 -naftonitrilo
10
imagen100
Se agitó una mezcla de 8-yodo-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (2,0 g, 4,3 mmoles, 1,0 eq), CuCN (580 mg, 6,5 mmoles, 1,5 eq) y CusO4 (65 mg, 0,43 mmoles, 0,1 eq) en piridina (10 ml) a 150 °C durante 2 h 15 bajo condición de microondas. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con H2O (15 ml*3). La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) dando 7-formil-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1 -naftonitrilo (1,0 g, Y: 75 %) como un sólido amarillo. ESI-EM (M+H)+: 348,2.
20 Etapa 2: ácido 1-((8-c¡ano-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-il)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
imagen101
La preparación del ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico fue 25 la misma que la del Ejemplo 26. 30 mg como un sólido blanco, Y: 44 %. ESI-EM (M+H)+: 461,2, RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5; 12,13 (s a, 1H), 8,24 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 4H), 1,81-1,53 (m, 10H).
30 Ejemplo 34: ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
imagen102
35 La preparación del ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 40 mg como un sólido blanco, Y: 51 %. ESI- EM (M+H)+: 487,2, RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5; 12,05 (s a, 1H), 8,23 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 4H), 1,78-1,72 (m, 8H), 1,62-1,57 (m, 4H).
Ejemplo 35: ácido 9-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
imagen103
La preparación del ácido 9-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza- biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 13 mg como un sólido blanco, Y: 16 %. ESI- 5 EM (M+H)+: 501,2, RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5; 8,22 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,86-2,84 (m, 2H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,05-1,61 (m, 16H), 1,52-1,47 (m, 2H).
Ejemplo 36: ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico
10
Etapa1: 7-(1-h¡drox¡et¡l)-2-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohexil)ox¡)-1-nafton¡tr¡lo
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15 La preparación de 7-(1-hidroxietil)-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftonitrilo fue la misma que la del 1-(8- cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanol. 250 mg como un aceite incoloro, Y: 80 %. ESI-EM (M- OH)+: 346,2.
20
Etapa 2: ácido 1-(1-(8-c¡ano-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-il)et¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
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La preparación del ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 9 mg como un sólido blanco, Y: 24 %. ESI-EM (M+H)+: 475,2, RMN 1H (400 25 MHz, DMSO-de) 5; 8,23 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 1,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,63 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,70-2,67 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 5H), 1,82-1,72 (m, 8H), 1,64-1,45 (m, 2H), 1,35 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 37: ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-
30 biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
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La preparación del ácido 8-(1-(8-c¡ano-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)et¡l)-8-aza- 35 biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 20 mg como un sólido blanco, Y: 53 %. ESI- EM (M+H)+: 501,3, RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5; 8,09-8,06 (m, 2H), 7,94 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,45 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,37-4,36 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,37-3,35 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,27-2,04 (m, 6H), 1,92-1,62 (m, 14H).
40 Ejemplo 38: ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
imagen107
5 La preparación del ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza- biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 13 mg como un sólido blanco, Y: 47 %. ESI- EM (M+H)+: 515,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 8,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,27 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 3,06-2,91 (m, 3H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,57 (m, 16H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,26 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
10
Ejemplo 39: ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-
carboxílico
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15
La preparación del ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28,30 mg como un sólido blanco, Y: 59 %. ESI-EM (M+H)+: 489,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,20 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 3,963,92 (m, 1H), 3,40-3,37 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,53-1,74 (m, 18H), 0,78 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
20
Ejemplo 40: ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
25
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La preparación del ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 30 mg como un sólido blanco, Y: 65 %. ESI- EM (M+H)+: 515,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,22 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,17-3,99 (m, 2H), 3,46-3,43 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 30 2,33-1,75 (m, 19H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 41: ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
35
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La preparación del ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 23 mg como un sólido blanco, Y: 42 %. ESI-EM (M+H)+: 529,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,19 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 40 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,09-3,04 (m, 1H), 2,35-1,66 (m, 22H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 42: ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
Etapa 1: 7-bromo-2-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-1-naftaldehído
5
A una mezcla de 2-bromo-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno (372 mg, 1,0 mmoles, 1,0 eq) y d¡cloro(metox¡)metano (140 mg, 1,1 mmoles, 1,1 eq) en DCM (3 ml) se añad¡ó T¡CU (300 mg, 1,5 mmoles, 1,5 eq) gota a gota a 0 °C. Después de la ad¡c¡ón, la mezcla se ag¡tó a ta durante 16 h. Se añad¡ó HCl 1 N (10 ml) y la 10 mezcla se extrajo con dCm (20 ml*2). Las fases orgán¡cas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron dando 7-bromo-2-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-1-naftaldehído (380 mg, Y: 95 %) como un sól¡do amar¡llo, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ón. ESI-EM (M+H)+: 401,1, RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 10,92 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,99 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 2,29-2,11 (m, 3H), 1,89-1,66 (m, 6H).
15
Etapa 2: 7-bromo-1-(d¡fluoromet¡l)-2-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno
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20 A una d¡soluc¡ón de 7-bromo-2-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-1-naftaldehído (1,4 g, 3,5 mmoles, 1,0 eq) en DCE (10 ml) se añad¡ó DAST (3,4 g, 21,0 mmoles, 6,0 eq) a ta. La mezcla se agitó a 80 °C durante 24 h y se enfr¡ó. Se añad¡ó agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (50 ml*2). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaHCÜ3 ac. (100 ml), se secaron sobre Na2SÜ4. La fase orgán¡ca se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/EtOAc = 50:1) dando 7-bromo-1-(d¡fluoromet¡l)-2-((c¡s- 25 4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno (1,3 g, Y: 90 %) como un sól¡do amar¡llo, RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 8,52 (s, 1H), 7,86 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 54,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 2,12-2,09 (m, 3H), 1,86-1,60 (m, 6H).
Etapa 3: 8-(d¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído 30
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La preparac¡ón de 8-(d¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído fue la misma que la de 7- ((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído, peso: 540 mg, sól¡do amar¡llo, rend¡m¡ento: 50 %. ESI-EM (M+H)+: 35 373,2. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 10,19 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,73 (t, J= 54,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 2,24-2,10 (m, 3H), 1,88-1,65 (m, 6H).
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5 La preparac¡ón de 1-(8-(d¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)etanol fue la m¡sma que la de 1-(8-cloro-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)etanol. 80 mg como un ace¡te amar¡llo, Y: 60 %. ESI-EM (M-OH)+: 371,2.
Etapa 5: 7-(1-bromoet¡l)-1-(d¡fluoromet¡l)-2-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno
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A una d¡soluc¡ón de 1-(8-(d¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)etanol (80 mg, 0,2 mmoles, 1,0 eq) en THF (2 ml) bajo N2 se añad¡ó PBr3 (0,2 ml, 1M en DCM, 1,0 eq) a ta. La mezcla de reacc¡ón se agitó a ta 15 durante 30 m¡nutos y se diluyó con EtOAc (20 ml). La mezcla se lavó con agua (10 ml*2) y la fase orgán¡ca se secó, se f¡ltró y se concentró dando 7-(1-bromoet¡l)-1-(d¡fluoromet¡l)-2-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno (80 mg, Y: 90 %) como un ace¡te amar¡llo, que se usó en la s¡gu¡ente etapa ¡nmed¡atamente.
Etapa 6: 8-(1-(8-(d¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)et¡l)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.11octano-3- 20 carbox¡lato de met¡lo
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A una mezcla de 7-(1-bromoet¡l)-1-(d¡fluoromet¡l)-2-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno (80 mg, 0,2 mmoles, 25 1,0 eq) y 8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octano-3-carbox¡lato de met¡lo (51 mg, 0,3 mmoles, 1,5 eq) en DMF (2 ml) se añad¡ó K2CO3 (56 mg, 0,4 mmoles, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de enfr¡arse a ta, la mezcla se pur¡f¡có por pre-CCF sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/EtOAc = 5:1) dando 8-(1-(8-(d¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4- (tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)et¡l)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octano-3-carbox¡lato (30 mg, Y: 30 %) como un ace¡te amar¡llo. ESI-EM (M+H)+: 540,2.
Etapa 7: ác¡do 8-(1-(8-(d¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)et¡l)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.11octano- 3-carboxíl¡co
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La preparación de ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 10 mg como un aceite amarillo, Y: 30 %. ESI- 5 EM (M+H)+: 526,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,44 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 2H), 7,63 (t, J= 55,2 Hz, 1H), 7,62-7,49 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,55-4,44 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,36-1,94 (m, 10H), 1,84-1,76 (m, 9H).
Ejemplo 43: ácido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4- 10 carboxílico
Etapa 1: 8-yodo-7-((c¡s-4-(tr¡fluorometil)c¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído
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La preparación de 8-yodo-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído fue la misma que la de 8-cloro-7-((cis- 4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído, peso: 1,4 g, sólido amarillo, Y: 80 %. ESI-EM (M+H)+: 449,0.
Etapa 2: 8-(tr¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohexil)ox¡)-2-naftaldehído
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Se agitó una mezcla de 8-yodo-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1,4 g, 3,0 mmoles, 1,0 eq), FSO2CF3COOCH3 (5,8 g, 30,0 mmoles, 10,0 eq), HMPA (5,4 g, 30,0 mmoles, 10,0 eq) y Cul (1,4 g, 7,5 mmoles, 2,5 25 eq) en DMF (10 ml) a 80 °C durante 2 h bajo atmósfera de N2 y se enfrió. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con H2O (100 ml*2). La fase orgánica se secó y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20:1) dando 8-(trifluorometil)-7-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (800 mg, Y: 70 %) como un sólido amarillo. ESI-EM (M+H)+: 391,1, RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5; 10,17 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,43 (d, J= 9,2 Hz, 30 1H), 4,89 (s, 1H), 2,26-2,08 (m, 3H), 1,94-1,63 (m, 6H).
Etapa 3: ácido 1-((8-(tr¡fluoromet¡l)-7-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)oxi)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
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La preparación del ácido 1 -((8-(trifluorometM)-7-((cis-4-(trifluorometM)ciclohexM)oxi)naftalen-2-M)metM)piperidin-4- carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 27 mg como un sólido blanco, Y: 50 %. ESI-EM (M+H)+: 504,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 7,96 (s, 1H), 7,92 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,83-2,80 (m, 2H), 2,18-1,97 (m, 6H), 1,79-1,56 (m, 10H).
5
Ejemplo 44: ácido 1-(1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4- carboxílico
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La preparación del ácido 1-(1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4- carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 40 mg como un aceite amarillo, rendimiento: 40 %. ESI-EM (M+H)+:
518,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 2H), 2,31-2,16 (m, 4H), 15 2,02-1,70 (m, 13H).
Ejemplo 45: ácido 1-(1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-il)propil)piperidin- 4-carboxílico
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La preparación del ácido 1-(1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidina-4- carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 25 mg como un sólido blanco, rendimiento: 50 %. ESI-EM (M+H)+:
532,2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 7,92 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 25 2H), 4,84 (s, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,01-2,74 (m, 2H), 2,19-1,98 (m, 3H), 1,75-1,54 (m, 15H), 0,61 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 46: ácido 8-((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)-2.2.2- trideuteroetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
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La preparación del ácido 8-((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il) [2.2.2-2H3]etil)- 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. Sólido blanco (340 mg, Y: 70 %). ESI- EM (M+H)+: 547,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 1H), 2,76-2,70 35 (m, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 2,29-1,71 (m, 16H).
Ejemplo 47: ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico
Etapa1: 2-bromo-7-((cis-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)naftaleno:
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A una mezcla de 7-bromonaftalen-2-ol (10 g, 45 mmoles, 1,0 eq) y trans-4-etilciclohexanol (6,92 g, 54 mmoles, 1,2 eq) en THF (100 ml) se añadió PPh3 (23,6 g, 90 mmoles, 2,0 eq), seguido de DIAD (18,1 g, 90 mmoles, 2,0 eq) a ta. 45 La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se diluyó con éter de petróleo (1000 ml). El precipitado se separó por filtración
y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo como eluyente) dando 2-bromo-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftaleno como un sólido blanco (7,5 g, Y: 50 %). ESI-EM (M+H)+: 333,1. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5; 7,85 (s, 1H), 7,69 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,08-2,04 (m, 2H), 5 1,66-1,55 (m, 4H), 1,16-1,30 (m, 5H), 0,90 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
Etapa 2:7-((c¡s-4-et¡lc¡clohexil)ox¡)-2-naftaldehído:
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A una disolución de 2-bromo-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftaleno (3,32 g, 10 mmoles) en THF (10 ml) se añadió n- BuLi (10 ml, 2,0 M en hexano, 20 mmoles, 2,0 eq) gota a gota a -78 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a - 78 °C durante 30 min. Se añadió DMF (1,46 g, 30 mmoles, 3,0 eq) a la mezcla y la agitación continuó durante 30 min a -78 °C. Después de completarse la reacción, la reacción se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con CH2Ch 15 (200 ml*2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml*2), salmuera (200 ml*2) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 30:1) dando 7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído como un sólido blanco (2,1 g, Y: 75 %). ESI-EM (M+H)+: 283,1. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5; 10,13 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86-7,77 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 2,112,07 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 4H) 1,44-1,29 (m, 5H), 0,91 (t, J=6,8 Hz, 3H).
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Etapa 3:8-cloro-7-ííc¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído:
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25 A una mezcla de 7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1,20 g, 4,25 mmoles, 1,0 eq) y NCS (1,14 g, 8,51 mmoles, 2,0 eq) en CH3CN (10 ml) se añadió TFA (146 mg, 1,27 mmoles, 0,3 eq). La mezcla se agitó a ta durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 40:1) dando 8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído como un aceite amarillo (343 mg, Y: 26 %). ESI-EM (M+H)+: 317,1, RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5; 10,21 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,78 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,42 30 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 6H) 1,36-1,26 (m, 3H), 0,92 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
Etapa 4: 1-((8-cloro-7-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de etilo
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A una mezcla de 8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (90 mg, 0,28 mmoles) y piperidin-4-carboxilato de etilo (68 mg, 0,43 mmoles, 1,5 eq) en DCE (2 ml) se añadió HOAc (36 mg, 0,57 mmoles, 2,0 eq). La mezcla se agitó a ta durante 10 min y se añadió NaBH(OAc^ (121 mg, 0,57 mmoles, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (10 ml*2) y las fases orgánicas combinadas se 40 lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O-0,05 % de TFA) dando 1-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2- il)metil)piperidin-4-carboxilato como un aceite amarillo (70 mg, rendimiento: 53 %). ESI-EM (M+H)+: 458,3.
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5
A una d¡soluc¡ón de 1-((8-cloro-7-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato (70 mg, 0,15 mmoles) en MeOH (3 ml) se añad¡ó NaOH (13 mg, 0,30 mmoles, 2,0 eq) y H2O (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 16 h. Entonces, la mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 1 N a pH = 6 y se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (MeCN/H2O) dando ác¡do 1-((8-cloro-7-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co 10 como un sól¡do blanco (16 mg, rend¡m¡ento: 24 %). ESI-EM (M+H)+: 430,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,09 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,43 (dd, J= 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 3H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 6H), 1,34-1,27 (m, 3H), 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H).
15 Ejemplo 48: ácido 8-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- carboxílico
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20 La preparac¡ón del ác¡do 8-((8-cloro-7-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octano-3- carboxíl¡co fue la m¡sma que la del Ejemplo 26. 30 mg como un sól¡do blanco, rend¡m¡ento: 55 %. ESI-EM (M+H)+:
456,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,36 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,82-3,80 (m, 2H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 6H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,66-1,36 (m, 6H), 1,36-1,31 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
25
Ejemplo 49: ácido 9-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico
OH
'"O, '
30
La preparac¡ón del ác¡do 9-((8-cloro-7-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)-9-aza-b¡c¡clo[3.3.1]nonano-3- carboxíl¡co fue la m¡sma que la del Ejemplo 26. 30 mg, sólido blanco, rend¡m¡ento: 58 %. ESI-EM (M+H)+: 470,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,43 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 4H), 35 2,11-2,03 (m, 5H), 1,86-1,75 (m, 3H), 1,69-1,52 (m, 6H), 1,37-1,29 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 50: ácido 1-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico
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La preparac¡ón del ác¡do 1-((7-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)-8-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)mcth¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxil¡co fue la m¡sma que la del Ejemplo 43. 60 mg como un sól¡do blanco, rend¡m¡ento: 67 %. ESI-eM (M+H)+: 464,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,90 (s,
Ejemplo 51: ácido 8-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-8-aza-
5 biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
cf3
La preparación del ácido 8-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano- 10 3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 30 mg, sólido blanco, rendimiento: 45 %. ESI-EM (M+H)+: 490,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,77-3,74 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 6H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,35-1,30 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
15 Ejemplo 52: ácido 9-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
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20 La preparación del ácido 9-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 42 mg como un sólido blanco, rendimiento: 62 %. ESI-EM (M+H)+:
504,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,25 (s, 1H), 8,04 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,14-3,08 (m, 3H), 2,35-2,04 (m, 7H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 7H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,34-1,29 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
25
Ejemplo 53: ácido 2-((R)-1-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3- il)acético
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cf3
30
La preparación del ácido 2-((R)-1-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético ácido fue la misma que la del Ejemplo 26. 12 mg como un sólido blanco, rendimiento: 90 %. ESI-Em (M+H)+: 478,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,31 (s, 1H), 8,13 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,61-3,58 (m, 1H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,85-2,79 35 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 3H), 2,08-1,92 (m, 4H), 1,81-1,58 (m, 5H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 4H), 0,93 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 54: ácido 3-(((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico
40
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o
La preparación del ácido 3-(((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 5 mg como un sólido blanco, rendimiento: 29 %. 45 ESI-EM (M+H)+: 478,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,30 (s, 1H), 8,11 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,23 (AB, 2H), 3,53-3,48 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 2H), 2,08-2,04 (m,
Ejemplo 55: ácido 8-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
5
XX
La preparación del ácido 8-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano- 3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 33 mg como un sólido blanco, rendimiento: 67 %. ESI-EM (M+H)+: 10 504,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,29 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,30-1,91 (m, 9H), 1,82 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,34-1,29 (m, 3H), 0,93 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
15 Ejemplo 56: ácido 9-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
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20 La preparación del ácido 9-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 10 mg como un sólido blanco, rendimiento: 53 %. ESI-EM (M+H)+:
518,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,38 (s, 1H), 8,13 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,28-5,09 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 4H), 2,30-2,20 (m, 5H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,77 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,73-1,58 (m, 5H), 1,49-1,40 25 (m, 2H), 1,34-1,30 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 57: ácido 1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico
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La preparación del ácido 1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 47 mg como un sólido blanco, rendimiento: 70 %. EsI-EM (M+H)+: 478,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,01-3,68 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,66-2,54 35 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 5H), 1,84 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 2H), 1,341,30 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 58: ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
40
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La preparación del ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético fue la misma que la del Ejemplo 28. 18 mg como un sólido blanco, rendimiento: 78 %. ESI-EM (M+H)+: 492,3, 45 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,26 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 3,91-3,74 (m, 1H), 3,46-3,26 (m, 1H), 2,94-2,58 (m, 2H),
2,35-2,21 (m, 3H), 2,28-2,00 (m, 3H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,84 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 4H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 59: ácido 3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
5 dimetilciclobutanocarboxílico
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o
La preparación del ácido 3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- 10 dimetilciclobutanocarboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 3 mg como un sólido blanco, rendimiento: 10 %. ESI-EM (M+H)+: 492,2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, una mezcla de diaestereómeros) 5; 8,27-8,23 (m, 1H), 8,12 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,59-4,54 (m, 1H), 3,39-3,18 (m, 1H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 3H), 1,78-1,72 (m, 3H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 6H), 1,23-1,28 (m, 4H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
15
Ejemplo 60: ácido 1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico
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20 La preparación del ácido 1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28: 16 mg como un sólido blanco, rendimiento: 37 %. ESI-EM (M+H)+: 492,2.

RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,23 (s, 1H), 8,15 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 9,2 Hz, 1H),

7,50 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,07-2,83 (m, 2H), 2,62-2,51 (m, 1H),

2,37-2,15 (m, 4H), 2,08-1,94 (m, 4H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,49-1,42 (m, 3H), 1,34-1,29 (m, 3H),
25 0,94 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 0,81 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 61: ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético
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La preparación del ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético fue la misma que la del Ejemplo 28. 7 mg como un sólido blanco, rendimiento: 21 %. ESI-EM (M+H)+:
506,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,22 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 9,6 35 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,47-4,42 (m, 1H), 3,89-3,71 (m, 1H), 3,51-3,49 (m, 1H), 2,87-2,62 (m, 2H), 2,35-1,87 (m, 10H), 1,66-1,58 (m, 4H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,34-1,26 (m, 4H), 0,94 (t, J= 6,8 Hz, 3H), 0,81 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 62: ácido 2-((R)-1-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético
40
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La preparación del ácido 2-((R)-1-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético fue la misma que la del Ejemplo 26. 27 mg como un sólido blanco, rendimiento: 48 %. ESI-EM (M+H)+: 444,3, RMN 1H 45 (400 MHz, CD3OD) 5; 8,11 (s, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,46 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 6H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 8H), 1,37-1,30 (m, 3H), 1,03-0,99 (m, 1H), 0,95 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 63: ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftaleii-2-il)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 3-carboxílico
5
La preparación del ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano- 3-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 42. 26 mg como un sólido blanco, rendimiento: 66 %. ESI-EM (M+H)+:
486,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,42 (s, 1H), 8,08-8,03 (m, 2H), 7,62 (t, J= 54,8 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 10 4,91 (s, 1H), 4,54-4,41 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,34-1,90 (m, 9H), 1,83 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,73-1,64 (m, 4H), 1,39-1,34 (m, 5H), 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 64: ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico
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La preparación del ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 20 mg como un sólido blanco, rendimiento: 35 %. ESI-eM (M+H)+: 444,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,28 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,5220 4,50 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,06-1,86 (m, 6H), 1,79 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,69-1,53 (m, 6H), 1,36-1,30 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 65: ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- carboxílico
25
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La preparación del ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 31 mg como un sólido blanco, rendimiento: 39 %. ESI-eM (M+H)+: 30 470,2, RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5; 12,05 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 1H), 1,93-1,67 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 10H), 1,30-1,23 (m, 7H), 0,88 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 66: ácido 9-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- 35 carboxílico
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La preparación del ácido 9-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- 40 carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 31 mg como un sólido blanco, rendimiento: 32 %. ESI-EM (M+H)+:
484,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,43 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,15-5,13 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,05-3,03 (m, 1H), 2,491,53 (m, 21H), 1,35-1,31 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
dimeti Iciclobutanocarboxíl ico
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5 La preparación del ácido (1R,3S)-3-((1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico fue la m¡sma que la del Ejemplo 28. 42 mg como un sól¡do blanco, rend¡m¡ento: 43 %. ESI-EM (M+H)+: 458,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,25 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,93 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,52-4,39 (m, 1H), 3,18-2,97 (m, 1H), 2,51-2,26 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,73-1,51 (m, 9H), 1,38-1,33 (m, 5H), 1,17-1,15 (m, 4H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
10
Ejemplo 68: ácido (IR,3S)-3-(((8-cIoro-7-((cis-4-etiIcicIohexiI)oxi)naftaIen-2-iI)metiI)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico
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o
15
La preparación del ácido (1R,3S)-3-(((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 28 mg como un sólido blanco, rendimiento: 29 %. ESI-EM (M+H)+: 444,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,32 (s, 1H), 7,94 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,29 (AB, 2H), 3,34-3,30 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 20 1H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,36-1,31 (m, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 69: ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-etiIcicIohexiI)oxi)naftaIen-2-iI)metiI)piperidin-4-carboxíIico
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CN
25
La preparación del ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 33. 20 mg como un sólido blanco, rendimiento: 21 %. ESI-eM (M+H)+: 421,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,16 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,34-2,29 (m, 1H), 2,09-1,83 (m, 6H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,37-1,29 (m, 3H), 30 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 70: ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-etiIcicIohexiI)oxi)naftaIen-2-iI)metiI)-8-aza-bicicIo[3.2.1]octano-3- carboxíIico
35
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La preparación del ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26: 26 mg como un sólido blanco, rendimiento: 33 %. ESI-eM (M+H)+:
447,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 9,19 (s, 1H), 8,18 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 1,6 40 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,88-3,84 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,09-1,93 (m, 8H), 1,73-1,49 (m, 6H), 1,36-1,28 (m, 3H), 0,93 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
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La preparación del ácido 9-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 26. 8 mg como un sólido blanco, rendimiento: 8 %. ESI-EM (M+H)+: 5 461,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,11 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,12-3,06 (m, 3H), 2,34-2,06 (m, 7H), 1,80-1,53 (m, 11H), 1,37-1,29 (m, 3H), 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 72: ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico
10
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La preparación del ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28: 30 mg como un sólido blanco, rendimiento: 32 %. ESI-eM (M+H)+: 435,2, RMN 1H (400 MHz, 15 CD3OD) 5; 8,14 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,57 (dd, J= 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,95-3,93 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 3H), 2,00-1,51 (m, 14H), 1,37-1,31 (m, 3H), 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 73: ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- 20 carboxílico
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La preparación del ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- 25 carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 24 mg como un sólido blanco, rendimiento: 45 %. ESI-EM (M+H)+:
461,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,16 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,38-4,36 (m, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,46-3,43 (m, 1H), 2,652,60 (m, 1H), 2,27-1,83 (m, 9H), 1,73-1,50 (m, 10H), 1,37-1,29 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
30 Ejemplo 74: ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico
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35 La preparación del ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 30 mg como un sólido blanco, rendimiento: 28 %. ESI-EM (M+H)+:
475,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,06-5,01 (m, 2H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,28-1,93 (m, 8H), 1,78-1,49 (m, 12H), 1,37-1,29 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
40
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La preparación del acido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxilico fue la 5 misma que la del Ejemplo 28. 36 mg como un sólido blanco, rendimiento: 48 %. eSi-EM (M+H)+: 458,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,23 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,56-3,53 (m, 1H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,33-2,25 (m, 3H), 2,06-1,87 (m, 6H), 1,68-1,54 (m, 6H), 1,35-1,30 (m, 3H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 0,79 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
10
Ejemplo 76: ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico
imagen156
15 La preparación del ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etMciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la del Ejemplo 28. 33 mg como un sólido blanco, rendimiento: 18 %. eSi-EM (M+H)+: 449,3, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,20 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,47-3,44 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,75-2,73 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 5H), 1,751,35 (m, 12H), 1,29-1,26 (m, 3H), 0,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H), 0,72 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
20
Ejemplo 77: ácido 2-((R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3- il)acético
25
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (30 mg, 21 % de rendimiento, 2 etapas) ESI-EM (M+H)+: 464,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,11 (s, 1H), 7,96 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,12-2,07 (m, 2H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,74-1,47 (m, 5H), 1,41-1,19 (m, 5H), 1,14-1,05 (m, 30 1H), 0,82 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 78: ácido 2,2-dimetil-3-(((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un aceite amarillo (36 mg,: 14 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 464,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,77 (AB, 2H), 2,78-2,73 (m, 40 1H), 2,23-2,19 (m, 1H), 2,04-1,77 (m, 4H), 1,56-1,32 (m, 7H), 1,18 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,84 (d, J= 4,8 Hz, 3H).
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (35 mg, 47 % de 5 rendimiento). ESI-EM (M+H)+: 416,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,30 (s, 1H), 7,93 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,061,87 (m, 6H), 1,70-1,54 (m, 7H), 0,98 (d, J= 5,2 Hz, 3H).
10
Ejemplo 80: ácido 1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (10 mg, 43 % de rendimiento). ESI-EM (M+H)+: 464,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 15 8,4 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,47-4,46 (m, 1H), 3,56-3,55 (m, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,11-1,88 (m, 6H), 1,82-1,67 (m, 5H), 1,55-1,40 (m, 5H), 0,96 (d, J= 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 81: ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
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F
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (15 mg, 13 % de rendimiento, 2 etapas) ESI-EM (M+H)+: 478,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 25 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 3,61-3,45 (m, 1H), 3,28-3,06 (m, 1H), 2,68-2,36 (m, 2H), 2,22-2,04 (m, 5H), 1,93-1,62 (m, 8H), 1,54-1,40 (m, 5H), 1,19-1,09 (m, 1H), 0,96 (d, J= 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 82: ácido 2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)
30 etil)amino)ciclobutanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (5 mg, 20 % de 35 rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 478,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,14 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 1H), 7,977,92 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,35-4,22 (m, 1H), 3,02-2,87 (m, 1H), 2,44-2,15 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 3H), 1,59-1,41 (m, 7H), 1,30 (s, 3H), 1,15-1,12 (m, 3H), 0,97 (d, J= 5,6 Hz, 3H).
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (25 mg, 18 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 442,2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,31 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,82-3,80 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,36-2,34 (m, 2H), 2,02-1,87 (m, 8H), 1,61-1,33 (m, 7H), 0,90 (d, J= 4,8 Hz, 3H).
Ejemplo 84: ácido 2-((R)-1-((8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético
10
imagen164
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (90 mg, 60 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 430,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,23 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,25-3,23 (m, 1H), 2,69-2,63 15 (m, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,20-1,98 (m, 5H), 1,86-1,51 (m, 10H), 1,20-1,15 (m, 1H), 0,97 (d, J= 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 85: ácido 3-(((8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico
20
imagen165
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (30 mg, 21 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 430,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,18 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,03-2,99 25 (m, 1H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 3H), 1,69-1,51 (m, 7H), 1,33 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,99 (d, J= 5,2 Hz, 3H).
30
Ejemplo 86: ácido 9-((8-(difluorometil)-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
imagen166
El compuesto del título se preparó según el método en el Ejemplo 42 dando un sólido blanco (20 mg, 28 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 472,2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,53 (s, 1H), 8,07 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 35 8,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J= 55,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,65-3,63 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,59-1,53 (m, 17H), 1,41-1,32 (m, 2H), 0,99 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 87: ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
40
imagen167
El compuesto del título se obtuvo según el método en el Ejemplo 28 como un sólido blanco (25 mg, 57 % de rendimiento). ESI-EM (M+H)+: 472,2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,42 (s, 1H), 8,06 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 5 8,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J= 54,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 1,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,55-4,36 (m, 2H), 3,54-3,47(m, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,32-1,93 (m, 9H), 1,82 (d, J= 6,8 Hz, 3H). 1,751,68 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 3H), 1,41-1,30 (m, 2H), 0,99 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 88: ácido 9-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-
10 biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
tx
imagen168
El compuesto del título se prepara según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (10 mg, 7 % de 15 rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 486,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 54,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,624,60 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,41-1,28 (m, 23H), 0,99 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
20
Ejemplo 89: ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico
O
imagen169
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (50 mg, 45 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 430,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,01 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,39 25 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,65 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 5H), 1,86-1,44 (m, 14H), 0,90 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 90: carboxílico
30
ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
imagen170
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (35 mg, 24 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 456,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,16 (s, 1H), 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 35 7,76 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,14-2,00 (m, 6H), 1,68-1,44 (m, 11H), 1,42 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,98 (d, J= 5,6 Hz, 3H).
imagen171
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (20 mg, 13 % de 5 rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 470,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,32 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,84-4,82 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,40-1,53 (m, 22H), 0,98 (d, J= 4,8 Hz, 3H).
Ejemplo 92: ácido 2-((3R)-1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético
10
imagen172
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (20 mg, 17 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 444,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,70 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,48 15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,27 (m, 0,5H), 3,14-3,12 (m, 0,5H), 2,982,94 (m, 0,5H), 2,82-2,79 (m, 0,5H), 2,17-1,93 (m, 6H), 1,84-1,52 (m, 15H), 0,99-0,91 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 93: ácido cis-3-((1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico
20
imagen173
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (30 mg, 22 % de rendimiento, 2 etapas) ESI-EM (M+H)+: 444,3, RMN 1H (400 Mhz, CD3OD, una mezcla de diaestereómeros) 5; 8,15 25 (s, 1H), 7,88-7,79 (m, 2H), 7,51-7,39 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,35-2,03 (m, 4H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,69-1,49 (m, 10H), 1,29-1,08 (m, 6H), 0,99 (d, J= 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 94: ácido 1-(1-(8-cloro-7-(cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico
30
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (10 mg, 7 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 444,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,17 (s, 1H), 7,93 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,41-3,40 (m, 1H), 3,12-3,10 (m, 35 1H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,25-1,54 (m, 16H), 0,98 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 0,78 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 95: ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- carboxílico
imagen174
imagen175
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (12 mg, 7 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 470,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,29 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5 7,87 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,33-1,54 (m, 20H), 0,98 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 0,76 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 96: carboxílico
10
ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
imagen176
El compuesto del título se obtuvo según el método del Ejemplo 33 como un sólido blanco (15 mg, 34 % de rendimiento). ESI-EM (M+H)+: 433,2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,21-8,18 (m, 2H), 8,03 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,63 15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,87-3,84 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 6H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,58-1,54 (m, 5H), 1,00 (d, J= 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 97: ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico
20
imagen177
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (50 mg, 22 % de rendimiento, 3 etapas). ESI-EM (M+H)+: 407,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,17 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H),
7,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,26-3,23 (m, 2H), 2,77-2,72 (m, 2H), 2,40-2,35 25 (m, 1H), 2,08-1,70 (m, 8H), 1,55-1,60 (m, 5H), 0,99 (d, J= 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 98: ácido 9-((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico
30
imagen178
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (35 mg, 18 % de rendimiento, 3 etapas). ESI-EM (M+H)+: 447,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,20 (s, 1H), 8,16 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,43-3,39 35 (m, 2H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,43-1,99 (m, 9H), 1,82-1,69 (m, 5H), 1,57-1,54 (m, 5H), 0,98 (d, J= 4,8 Hz, 3H).
Ejemplo 99: ácido cis-3-(((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico
imagen179
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (40 mg, 26 % de 5 rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 421,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,16 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,23 (AB, 2H), 3,26 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 2,53 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,581,54 (m, 5H), 1,35 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,99 (d, J= 5,2 Hz, 3H).
10 Ejemplo 100: ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico
imagen180
El compuesto del título se preparó según el método en el Ejemplo 28 como un sólido blanco (25 mg, 18 % de 15 rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 421,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,16 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H),
7,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,43-3,40 (m, 1H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,60-2,58 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,08-1,69 (m, 8H), 1,68 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,56-1,55 (m, 5H), 0,99 (d, J= 5,6 Hz, 3H).
20 Ejemplo 101: ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3- carboxílico
imagen181
25 El compuesto del título se preparó según el método en el Ejemplo 28 como un sólido blanco (25 mg, 20 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 447,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,20-8,18 (m, 2H), 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,51-3,46 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,38-2,19 (m, 3H), 2,08-1,70 (m, 12H), 1,58-1,54 (m, 5H), 1,00 (d, J= 5,6 Hz, 3H).
30
Ejemplo 102: ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxílico
imagen182
El compuesto del título se preparó según el método en el Ejemplo 28 como un sólido blanco (30 mg, 23 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 461,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,09 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 1,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,45 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,28-2,01 (m, 7H), 1,72-1,50 (m, 12H), 1,35 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J=
5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 103: ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico
imagen183
El compuesto del título se preparó según el método en el Ejemplo 28 como un sólido blanco (25 mg, 19 % de rendimiento). ESI-EM (M+H)+: 435,2, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,07 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,97-7,87 (m, 2H), 7,447,41 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,52-2,48 (m, 2H), 2,16-1,57 (m, 10 11H), 1,45-1,44 (m, 5H), 0,88 (d, J= 5,6 Hz, 3H), 0,67 (d, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 104: ácido 9-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
15
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (6 mg, 5 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 518,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,71-4,70 (m, 1H), 2,95-2,92 20 (m, 1H), 2,30-1,76 (m, 11H), 1,65-1,55 (m, 5H), 1,44-1,30 (m, 6H), 0,88 (d, J= 5,6 Hz, 3H), 0,83-0,77 (m, 1H), 0,63 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 105: ácido 2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)
propil)amino)ciclobutanocarboxílico
25
imagen184
imagen185
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un sólido blanco (10 mg, 9 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 492,1, RMN 1H (400 MHz, CD3OD, una mezcla de diaestereómeros) 5; 30 8,12-8,07 (m, 2H), 8,00-7,94 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,16-4,00 (m, 1H), 3,01-2,85 (m, 1H), 2,48-1,67 (m, 9H), 1,55-1,41 (m, 5H), 1,29-1,17 (m, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,97 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 0,88-0,81 (m, 3H).
Ejemplo 106: ácido 1-((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-4- carboxílico
35
Etapa1: 7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)-2-naftaldehído
imagen186
40 El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 1 como un aceite amarillo (680 mg, 63 % de
rendimiento, 3 etapas). ESI-EM (M+H)+: 365,2, RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 10,16 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,99 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,44 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 2,14-2,11 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 7H), 1,20-1,14 (m, 1H), 0,91 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
5 Etapa 2: ácido 1-((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico
imagen187
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (25 mg, 25 % de 10 rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 478,2, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,12 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 5H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,61-1,36 (m, 9H), 1,23-1,15 (m, 1H), 0,86 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 107: ácido 8-((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-8-aza-
15 biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (25 mg, 18 % de 20 rendimiento, 2 etapas) ESI-EM (M+H)+: 504,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,10 (s, 1H), 7,96 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 1H), 2,11-1,89 (m, 6H), 1,73-1,39 (m, 11H), 1,21-1,13 (m, 1H), 0,84 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 108: ácido 9-((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-9-aza-
25 biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
imagen189
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (30 mg, 20 % de 30 rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 518,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,37 (s, 1H), 8,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H),
7,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 4H), 2,18-2,05 (m, 5H), 1,85-1,48 (m, 10H), 1,31-1,21 (m, 1H), 0,94 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
35 Ejemplo 109: ácido 3-(((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 26 como un sólido blanco (20 mg, 15 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-EM (M+H)+: 492,3, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5 7,85 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,09 (AB, 2H), 3,21-3,14 (m, 1H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,302,23 (m, 1H), 2,11-1,98 (m, 3H), 1,57-1,37 (m, 7H), 1,24 (s, 3H), 1,15-1,08 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,82 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 110: ácido cis-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
10 il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un polvo blanco (4 mg, 3 %). CL-EM: MH+ 15 450,0, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,24 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,22 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,47 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,47 Hz, 1H), 4,95 (s a, 1H), 4,58 (q, J= 6,84 Hz, 1H), 3,52 - 3,90 (m, 2H), 1,44- 3,22 (m, 16H), 0,98 (d, J= 5,8 Hz, 3H).
Ejemplo 111: ácido trans-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
20 il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un polvo blanco (5,9 mg, 4 %). CL-EM: 25 MH+ 450,00, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,23 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,35 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 4,95 (s a, 1H), 4,58 (q, J= 6,71 Hz, 1H), 3,79 - 4,04 (m, 2H), 1,36 - 3,29 (m, 16H), 0,98 (s, 3H).
Ejemplo 112: ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2- 30 il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un polvo blanco (2,0 mg, 1 %). CL-EM: Tr 35 1,58 min; MH+ 478,10; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,22 - 8,37 (m, 1H), 8,14 (d, J = 9,41 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,45 - 7,66 (m, 2H), 4,95 (s a, 1H), 4,60 (q, J = 6,94 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,85 Hz, 2H), 1,97 - 2,93 (m, 6H), 1,15 - 1,86 (m, 16H), 0,98 (d, J = 5,71 Hz, 3H).
Ejemplo 113: ácido (1 R,3S)-2,2-dimetil-3-((1 -(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2- 40 il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un polvo blanco (15 mg, 6 %). CL-EM: Tr 5 1,59 min; MH+ 478,10, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,22 - 8,33 (m, 1H), 8,14 (d, J =9,22 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,37 - 7,64 (m, 2H), 4,95 (s a, 1H), 4,60 (q, J = 6,76 Hz, 1H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 1,97 - 2,93 (m, 5H), 1,42 - 1,85 (m, 10H), 1,12 - 1,40 (m, 6H), 0,98 (d, J = 5,77 Hz, 3H).
Ejemplo 114:
10
Ejemplo 114a: ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2- il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico,
Ejemplo 114b: ácido (1R,3S)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2- il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico,
15 Ejemplo 114c: ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2- il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
y
Ejemplo 114d: ácido (1R,3S)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2- il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
20
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25 La siguiente separación de SFC de ácido (1R,3S)-2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8- (trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico dio 7 mg del Pico-1(pureza química >99 %), 10 mg del Pico-2 (pureza química >99 %, ee >99 %), 5 mg del Pico-3 (pureza química >94 %) y 9 mg del Pico-4 (pureza química >99 %, ee >99 %). Ambos Picos 2 y 4 volvieron a procesarse para obtener el ee deseado. Método preparativo: IC (2 x 15 cm), 12 % de isopropanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar, 60 ml/min, 220 nm. vol. de iny.: 0,5 30 ml, 4 mg/ml de metanol. Pico 1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, J= 9,16 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 1,44, 8,47 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 9,22 Hz, 1H), 4,90 - 4,95 (m, 1H), 4,32 (q, J= 6,40 Hz, 1H), 3,05 (q, J= 7,32 Hz, 2H), 2,37 (t, J= 8,41 Hz, 1H), 2,01 - 2,14 (m, 2H), 1,83 - 1,99 (m, 2H), 1,65 - 1,76 (m, 2H), 1,62 (d, J= 6,71 Hz, 3H), 1,42 - 1,58 (m, 5H), 1,27 - 1,35 (m, 6H), 1,16 (s, 3H), 0,97 (d, J= 5,71 Hz, 3H). Tr de CL-EM = 1,59 min, m/z = 478,10.
35
Pico 2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 8,47 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 1,47, 8,50 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 9,22 Hz, 1H), 4,89 - 4,95 (m, 1H), 4,31 - 4,41 (m, 1H), 3,10 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 2,36 - 2,44 (m, 1H), 2,06 (dd, J= 2,98, 14,09 Hz, 1H), 1,82 - 2,01 (m, 1H), 1,66 - 1,76 (m, 2H), 1,64 (d, J= 6,71 Hz, 2H), 1,43 - 1,58 (m, 4H), 1,31 (s, 3H), 1,17 (s, 2H), 0,97 (d, J= 5,65 Hz, 2H). Tr de CL-EM = 1,59 min, m/z = 478,10.
40
Pico 3: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,17 (s, 1H), 8,09 (d, J= 9,22 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,47 Hz, 1H), 7,48 - 7,56 (m, 2H), 4,93 (s a, 1H), 4,43 (q, J= 6,96 Hz, 1H), 2,96 (t, J= 7,44 Hz, 1H), 2,44- 2,52 (m, 1H), 2,19 - 2,38 (m, 2H), 2,06 (dd, J= 3,07, 13,18 Hz, 2H), 1,63 - 1,77 (m, 6H), 1,43 - 1,58 (m, 6H), 1,31 (d, J= 3,07 Hz, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,97 (d, J= 5,65 Hz, 3H). Tr de CL-EM = 1,59 min, m/z = 478,10.
Pico 4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,15 (s, 1H), 8,08 (d, J= 9,41 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 8,47 Hz, 1H), 7,47 - 7,55 (m,
2H), 4,90 - 4,95 (m, 1H), 4,37 (q, J= 6,73 Hz, 1H), 3,04 (q, J= 7,30 Hz, 1H), 2,92 (t, J= 7,50 Hz, 1H), 2,40 - 2,48 (m, 1H), 2,14- 2,35 (m, 2H), 2,06 (dd, J= 3,20, 13,36 Hz, 2H), 1,68 - 1,76 (m, 2H), 1,66 (d, J= 6,71 Hz, 3H), 1,41 - 1,59 (m, 4H), 1,31 (t, J= 7,28 Hz, 2H), 1,13 (d, J= 12,05 Hz, 6H), 0,97 (d, J= 5,65 Hz, 3H). Tr de CL-EM = 1,59 min, m/z = 478,10.
5
Ejemplo: 115: ácido (1S,3R)-3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico
10
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Etapa 1:1-(7-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)oxi)-8-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)etanona
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15 A una d¡soluc¡ón de 1 -[7-(4-etil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etanol (2,0 g, 5,4 mmoles) en cloruro de met¡leno (30,0 ml, 468 mmoles) se añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (2,5 g, 6,0 mmoles). Después de ag¡tar a TA durante la noche, la CCF mostró convers¡ón completa, se d¡luyó con EtOAc, se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se cargó sobre gel de síl¡ce y se pur¡f¡có por ISCO (grad¡ente de EtOPAc/heptano de 5/95 a 50/50) dando el producto deseado como un sól¡do blanco (1,70 g). CL-EM: Tr 2,45 m¡n; MH+ 365,0; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 20 ppm 0,92 (t, J=7,28 Hz, 3H) 1,21 - 1,38 (m, 3H) 1,40 - 1,70 (m, 6H) 2,03 - 2,15 (m, 2H) 2,74 (s, 3H) 4,82 (s a, 1H) 7,41 (d, J=9,29 Hz, 1H) 7,85 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,92 - 8,00 (m, 2H) 8,86 (s, 1H).
Etapa_____2:_____ác¡do
d¡met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co
25
(1S.3R)-3-((1-(7-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)-8-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)et¡l)am¡no)-2,2-
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Se calentó una mezcla de 1-[7-(4-et¡l-c¡clohex¡lox¡)-8-tr¡fluoromet¡l-naftalen-2-¡l]-etanona (270 mg, 0,73 mmoles), ác¡do (1S,3R)-3-am¡no-2,2-d¡met¡l-c¡clobutanocarboxíl¡co (157,2 mg, 1,098 mmoles), ác¡do acét¡co (41,61 ul, 0,7318 30 mmoles) y tetra¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (0,4 ml, 1,46 mmoles) en 1,2-d¡cloroetano (4,0 ml, 51 mmoles) en m¡croondas a 130 °C durante 1 h. Enfr¡ada, entonces se añad¡ó 1,0 M de c¡anoboroh¡druro de sod¡o en THF (1,5 ml, 1,46 mmoles). La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante la noche. La reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con salmuera, Entonces, la fase orgán¡ca se secó y se concentró. El bruto se pur¡f¡có por HPLC dando el producto deseado como un polvo blanco (181 mg). CL-EM: Tr: 1,68 m¡n, MH+ 492,1; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5= 8,20 - 8,31 (m, 1H), 35 8,12 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,98 - 8,07 (m, 1H), 7,47 - 7,62 (m, 2H), 4,94 (s a, 1H), 4,52 - 4,64 (m, 1H), 3,40 (dd, J=9,8, 8,0 Hz, 1H), 2,22 - 2,76 (m, 2H), 1,97 - 2,13 (m, 2H), 1,53 - 1,84 (m, 8H), 1,39 - 1,52 (m, 2H), 1,26 - 1,37 (m, 5H), 1,13 - 1,26 (m, 4H), 0,93 ppm (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo: 116: ácido ((1R,3S)-3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil) amino)-2,2- 40 dimetilciclobutanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 115 dando un polvo blanco (102 mg). CL-EM: Tr: 1,67 min, MH+ 492,1; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,93 (t, J=7,03 Hz, 3H) 1,14- 1,25 (m, 4H) 1,26 - 1,37 (m, 5 5H) 1,38 - 1,52 (m, 2H) 1,53 - 1,83 (m, 8H) 1,97 - 2,12 (m, 2H) 2,23 - 2,74 (m, 2H) 3,40 (dd, J=9,79, 7,78 Hz, 1H) 4,52 - 4,65 (m, 1H) 4,95 (s a, 1H) 7,47 - 7,62 (m, 2H) 7,98 - 8,07 (m, 1H) 8,12 (d, J=9,29 Hz, 1H) 8,19-8,31 (m, 1H).
Ejemplo: 117:
10 Ejemplo 117a: ácido (1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico,
Ejemplo 117b: ácido (1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico,
Ejemplo 117c: ácido (1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- 15 dimetilciclobutanocarboxílico
y
Ejemplo 117d: ácido (1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico
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Se envió ácido (1S,3R)-3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- 25 dimetilciclobutanocarboxílico (168 mg, 0,342 mmoles) para separación quiral. La separación quiral (condiciones: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 20 % de metanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar; 60 ml/min, 220 nm; vol. de iny.: 0,6 ml, 10 mg/ml de metanol) dio 77 mg del Pico-1 (pureza química >99 %), 10 mg del Pico-2 (pureza química >99 %), 85 mg del Pico-3 (pureza química >99 %) y 5 mg del Pico-4 (pureza química >99 %). No se asignaron los estereocentros. Pico#1 (Tr de HPLC quiral 2,27 min): CL-EM: Tr 1,67 min. MH+492,1; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,93 (t, 30 J=7,15 Hz, 3H) 1,16 - 1,52 (m, 11H) 1,53 - 1,84 (m, 8H) 1,97 - 2,12 (m, 3H) 2,59 (dd, J=10,29, 7,78 Hz, 1H) 3,40 (dd, J=9,79, 8,03 Hz, 1H) 4,58 (q, J=6,78 Hz, 1H) 4,95 (s a, 1H) 7,52 - 7,61 (m, 2H) 8,03 (d, J=8,53 Hz, 1H) 8,12 (d, J=9,29 Hz, 1H) 8,27 (s, 1H); Pico#2 (Tr de HPLC quiral 2,57 min): CL-EM: Tr 1,67 min. MH+ 492,1; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5= 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 2H), 4,95 (s a, 1H), 4,58 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,40 (dd, J=9,8, 7,8 Hz, 1H), 2,60 (dd, J=10,5, 7,8 Hz, 1H), 1,96 - 2,13 (m, 3H), 1,54- 1,83 (m, 35 8H), 1,38 - 1,52 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,23 (s, 3H), 0,93 ppm (t, J=7,0 Hz, 3H); Pico#3 (Tr de HPLC quiral 3,02 min): CL-EM: Tr 1,67 min. MH+ 492,1; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5= 8,23 (s, 1H), 8,13 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J=9,3 Hz, 2H), 4,92 - 4,99 (m, 1H), 4,52 - 4,62 (m, 1H), 3,19 - 3,28 (m, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,24- 2,50 (m, 2H), 1,99 - 2,13 (m, 2H), 1,54- 1,83 (m, 7H), 1,38 - 1,52 (m, 2H), 1,26 - 1,38 (m, 3H), 1,19 (d, J=12,0 Hz, 6H), 0,93 ppm (t, J=7,2 Hz, 3H); Pico#4 (Tr de HPLC quiral 3,59 min): CL-EM: Tr 1,68 min. MH+ 492,1; RMN 1H (400 40 MHz, CD3OD) 5= 8,23 (s, 1H), 8,13 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,63 (m, 2H), 4,95 (s a, 1H), 4,57 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,25 (dd, J=9,8, 8,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=10,3, 7,8 Hz, 1H), 2,25 - 2,49 (m, 2H), 1,99 - 2,12 (m, 2H), 1,78 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,69 (t, J=13,4 Hz, 2H), 1,59 (d, J=10,3 Hz, 2H), 1,39 - 1,51 (m, 2H), 1,30 - 1,36 (m, 3H), 1,19 (d, J=11,3 Hz, 6H), 0,93 ppm (t, J=7,2 Hz, 3H).
45 Ejemplo: 118:
Ejemplo 118a: ácido (1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico,
Ejemplo 118b: ácido (1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico,
Ejemplo 118c: ácido (1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico
5 y
Ejemplo 118d: ácido (1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico
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Se envió ácido (1R,3S)-3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2- dimetilciclobutanocarboxílico (92 mg, 0,19 mmoles) para separación quiral. La separación quiral (método: IC (2 x 15 15 cm)-(3 x 15 cm), 20 % de metanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar; 60 ml/min, 220 nm; vol. de iny.: 0,5 ml, 9 mg/ml de metanol) dio 9 mg del Pico-1 (pureza química >99 %), 41 mg del Pico-2 (pureza química >99 %), 8 mg del Pico-3 (pureza química >99 %) y 20 mg del Pico-4 (pureza química >99 %). No se asignaron los estereocentros. Pico#1 (Tr de HPLC quiral 3,24 min): CL-EM: Tr 1,66 min; MH+492,1; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,20 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,91 Hz, 2H), 4,92 (s a, 1H), 4,40 (q, J = 6,53 Hz, 1H), 3,15 (t, J =
20 8,03 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 8,03 Hz, 1H), 1,77 - 2,13 (m, 4H), 1,53 - 1,74 (m, 7H), 1,38 - 1,52 (m, 2H), 1,24- 1,37 (m,
6H), 1,17 (s, 3H), 0,90 - 0,98 (m, 3H); Pico#2 (Tr de HPLC quiral 3,68 min): CL-EM: Tr 1,66 min; MH+ 492,1; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,49 - 7,62 (m, 2H), 4,95 (s a, 1H), 4,58 (q, J = 6,78 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 8,03, 9,79 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 7,78, 10,54 Hz, 1H), 1,96 - 2,13 (m, 3H), 1,53 - 1,83 (m, 8H), 1,38 - 1,52 (m, 2H), 1,15 - 1,37 (m, 9H), 0,93 (d, J = 14,31 Hz, 3H); Pico#3 (Tr de HPLC quiral
25 4,53 min): CL-EM: Tr 1,67 min; MH+ 492,1; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,18 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,29 Hz, 1H),
7,99 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,44- 7,59 (m, 2H), 4,94 (s a, 1H), 4,48 (q, J = 6,53 Hz, 1H), 3,03 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 2,54
(s a, 1H), 2,31 (s a, 2H), 1,98 - 2,13 (m, 2H), 1,54- 1,77 (m, 7H), 1,39 - 1,52 (m, 2H), 1,24- 1,38 (m, 3H), 1,15 (s a,
6H), 0,93 (t, J = 7,15 Hz, 3H); Pico#4 (Tr de HPLC quiral 5,44 min): CL-EM: Tr 1,66 min; MH+ 492,1; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,23 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,45 - 7,63 (m, 2H), 4,95 (s a, 1H), 30 4,57 (q, J = 6,78 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 8,03, 9,79 Hz, 1H), 2,63 - 2,72 (m, 1H), 2,25 - 2,49 (m, 2H), 1,99 - 2,12 (m,
2H), 1,53 - 1,84 (m, 7H), 1,10 - 1,52 (m, 11H), 0,93 (t, J = 7,15 Hz, 3H).
Ejemplo: 119: ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen- 2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 115 dando un polvo blanco (198 mg, 30 %). CL-EM: Tr: 1,52 min, MH+ 532,0; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5= 8,22 - 8,32 (m, 1H), 8,15 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,00 - 8,09 (m, 40 1H), 7,48 - 7,65 (m, 2H), 5,03 (s a, 1H), 4,52 - 4,65 (m, 1H), 3,41 (dd, J=9,8, 7,8 Hz, 1H), 2,54- 2,72 (m, 1H), 2,18 (d, J=12,5 Hz, 4H), 1,55 - 1,90 (m, 10H), 1,34 (s, 2H), 1,13 - 1,27 ppm (m, 4H).
Ejemplo: 120: (1R,3S)-2,2-dimetil-3-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino) ácido ciclobutanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 114 dando un polvo blanco (210 mg, 53 %). CL-EM: Tr: 1,52 min, MH+ 532,0; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5= 8,22 - 8,33 (m, 1H), 8,15 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,00 - 8,08 (m, 5 1H), 7,50 - 7,63 (m, 2H), 5,02 (s a, 1H), 4,51 - 4,65 (m, 1H), 3,41 (dd, J=9,8, 7,8 Hz, 1H), 2,53 - 2,74 (m, 1H), 1,96 - 2,50 (m, 4H), 1,55 - 1,91 (m, 10H), 1,34 (s, 2H), 1,12 - 1,27 ppm (m, 4H).
Ejemplo: 121:
10 Ejemplo 121a: ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-
(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico,
Ejemplo 121b: ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-
(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico,
Ejemplo 121c: ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-
15 (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
y
Ejemplo 121d: ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-
(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
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Se envió ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-{1-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etilamino}- 25 ciclobutanocarboxílico (183 mg, 0,344 mmoles) para separación quiral. La separación quiral dio 75 mg del Pico-1 (pureza química >99 %), 12 mg del Pico-2 (pureza química >99 %), 39 mg del Pico-3 (pureza química >99 %) y 8 mg del Pico-4 (pureza química >98 %). Método quiral: Etapa 1: separación de los Picos 1+2 de los Picos 3+4, método analítico: iC (25 x 0,46 cm), 20 % de metanol (DEA)/CO2, 100 bar, 3,0 ml/min, 220 y 254 nm, método prep: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 15 % de metanol (0,1 % de dEa)/CO2, 100 bar, 60 ml/min, 220 nm; Etapa 2: Aislamiento del 30 Pico 1 y Pico 2, método analítico: IC (15 x 0,46 cm), 15 % de isopropanol (DEA)/CO2, 100 bar, 3,0 ml/min, 220 y 254 nm, método prep: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 20 % de isopropanol (0,1 % de dEa)/CO2, 100 bar, 70 ml/min, 220 nm; Etapa 3: Aislamiento del Pico 3 y Pico 4, método analítico: iC (15 x 0,46 cm), 20 % de metanol (DEA)/CO2, 100 bar, 3,0 ml/min, 220 y 254 nm, método prep: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 12 % de metanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar, 70 ml/min, 220 nm. No se asignaron los estereocentros. Pico#1: CL-EM: Tr 1,52 min. MH+ 532,0; RMN 1H (400 35 MHz, CD3OD) 5 8,29 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,51 - 7,64 (m, 2H), 5,03 (s a, 1H), 4,59 (q, J = 6,78 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 7,78, 9,79 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 7,78,10,54 Hz, 1H), 2,11 - 2,38 (m, 3H), 2,03 (q, J = 10,54 Hz, 1H), 1,55 - 1,91 (m, 10H), 1,34 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); Pico#2: CL-EM: Tr 1,52 min. MH+ 532,0; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,30 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,51 -7,65 (m, 2H),
5,03 (s a, 1H), 4,59 (q, J = 6,78 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 8,03, 9,79 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 7,78, 10,54 Hz, 1H), 2,12 - 40 2,38 (m, 3H), 1,97 - 2,10 (m, 1H), 1,57 - 1,89 (m, 10H), 1,32 - 1,38 (m, 3H), 1,23 (s, 3H); Pico#3: CL-EM: Tr 1,52 min. MH+ 532,0; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,26 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,49 - 7,65 (m, 2H), 5,03 (s a, 1H), 4,58 (q, J = 6,78 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 8,03, 9,54 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 7,91, 10,16 Hz, 1H), 2,11 - 2,50 (m, 5H), 1,67 - 1,90 (m, 9H), 1,20 (d, J = 10,79 Hz, 6H); Pico#4: CL-EM: Tr 1,51 min. MH+ 532,0;
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,20 (d, J= 11,29 Hz, 6H), 1,68 - 1,89 (m, 9H), 2,10 - 2,50 (m, 5H), 2,68 (dd, J=10,29, 7,78 Hz, 1H), 3,25 (dd, J=9,79, 8,03 Hz, 1H), 4,58 (q, J=6,61 Hz, 1H), 5,03 (s a, 1H), 7,48 - 7,66 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,53 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,29 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H).
5 Ejemplo: 122:
Ejemplo 122a: ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-
(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico,
Ejemplo 122b: ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-
10 (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico,
Ejemplo 122c: ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-
(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
y
Ejemplo 122d: ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-
15 (trifluorometil)ciclohexi1)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
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Se envió ácido (1R,3S)-2,2-dimetil-3-{1-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etilamino}- ciclobutanocarboxílico (205 mg, 0,39 mmoles) para la separación quiral. La separación quiral dio 20 mg del Pico-1 (pureza química >99 %), 82 mg del Pico-2 (pureza química >99 %), 12 mg del Pico-3 (pureza química >99 %) y 38 mg del Pico-4 (pureza química >99 %). The método quiral: Etapa 1: Separación de los Picos 1, 2, 3 y 4, IC (2 x 15 25 cm)-(3 x 15 cm), 15 % de metanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar, 65 ml/min, 220 nm; Etapa 2: Re-purificación del Pico-2: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 15 % de isopropanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar, 70 ml/min, 220 nm; Etapa 3: Re-purificación del Pico-3 y Pico-4, IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 15 % de metanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar, 65 ml/min, 220 nm. No se asignaron los estereocentros. Pico#1 CL-EM: Tr 1,52 min; MH+ 532,0; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5= 8,30 (s, 1H), 8,15 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,51 - 7,64 (m, 2H), 5,03 (s a, 1H), 4,59 (q, 30 J=6,8 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=9,7, 7,9 Hz, 1H), 2,60 (dd, J=10,5, 7,8 Hz, 1H), 2,11 - 2,37 (m, 3H), 1,97 - 2,09 (m, 1H), 1,56 - 1,91 (m, 10H), 1,34 (s, 3H), 1,23 ppm (s, 3H); Pico#2: CL-EM: Tr 1,51 min; MH+ 532,0; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5= 8,29 (s, 1H), 8,15 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,64 (m, 2H), 5,02 (s a, 1H), 4,59 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=9,8, 8,0 Hz, 1H), 2,59 (dd, J=10,3, 7,8 Hz, 1H), 2,11 - 2,39 (m, 3H), 1,97 - 2,10 (m, 1H), 1,68 - 1,90 (m, 9H), 1,63 (dt, J=11,8, 7,8 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,23 ppm (s, 3H); Pico#3: CL-EM: Tr 1,52 min; MH+ 35 532,0; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5= 8,22 - 8,32 (m, 1H), 8,16 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,01 - 8,10 (m, 1H), 7,48 - 7,66 (m, 2H), 5,03 (s a, 1H), 4,58 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,20 - 3,27 (m, 1H), 2,68 (dd, J=10,2, 7,9 Hz, 1H), 2,10 - 2,49 (m, 5H), 1,67 - 1,90 (m, 9H), 1,12 - 1,26 ppm (m, 6H); Pico#4: CL-EM: Tr 1,52 min; MH+ 532,0; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5= 8,26 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, H), 7,61 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1H),
5,03 (s a, 1H), 4,58 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,25 (dd, J=9,8, 8,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=10,2, 7,9 Hz, 1H), 2,09 - 2,50 (m, 5H), 40 1,67 - 1,91 (m, 9H), 1,20 ppm (d, J=10,8 Hz, 6H).
Ejemplo 123: ácido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)azepano-4- carboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 7, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,46 - 7,68 (m, 2H), 5,03 (s a, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,21 - 3,65 (m, 4H), 2,77 (s a, 1H), 1,63 - 2,40 (m, 15H); CL-EM m/z 518,0 [M+H]+
5 Ejemplo 124: ácido cis-4-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclohexanocarboxílico
imagen210
10 El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 7, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,31 (s, 1H), 8,13 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,47 - 7,64 (m, 2H), 5,01 (s a, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,18 - 3,32 (m, 1H), 2,71 (d, J= 3,26 Hz, 1H), 2,06 - 2,37 (m, 7H), 1,57 - 1,89 (m, 10H); CL-EM m/z 518,0 [M+H]+
Ejemplo 125: ácido trans-4-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
15 il)metil)amino)ciclohexanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 7, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,32 (s, 1H), 8,14 20 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,45 - 7,66 (m, 2H), 5,02 (s a, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,16 - 3,32 (m, 1H), 1,38 - 2,41 (m, 18H); CL-EM m/z 518,0 [M+H]+
Ejemplo 126: ácido 2-(4-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclohexil)acético
25
imagen212
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 7, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,31 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 7,44- 7,64 (m, 2H), 5,02 (s a, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,06 - 3,23 (m, 1H), 30 2,11 - 2,35 (m, 6H), 1,98 (d, J= 12,30 Hz, 2H), 1,65 - 1,87 (m, 7H), 1,42 - 1,60 (m, 2H), 1,03 - 1,25 (m, 2H); CL-EM m/z 532,0 [M+H]+
Ejemplo 127: ácido 3-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico
35
imagen213
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 7, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,32 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 8,78, 19,33 Hz, 2H), 5,02 (s a, 1H), 4,34- 4,50 (m, 2H), 40 3,73 (quin, J= 7,53 Hz, 1H), 2,97 (quin, J= 7,91 Hz, 1H), 2,35 - 2,53 (m, 1H), 1,66 - 2,33 (m, 14H); CL-EM m/z 504,0 [M+H]+
Ejemplo 128: ácido 3-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
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(d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,41 - 7,64 (m, 2H), 5,02 (s a, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,81 (quin, J= 8,28 Hz, 5 1H), 2,96 - 3,09 (m, 1H), 2,62 (dtd, J= 2,76, 7,78, 10,04 Hz, 2H), 2,36 - 2,48 (m, 2H), 2,08 - 2,33 (m, 3H), 1,65 - 1,92 (m, 6H); CL-EM m/z 490,0,0 [M+H]+
10
Ejemplo 129: ácido cis-4-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28 como un polvo blanco después de liofilización (443 mg, rendimiento 84 %), RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5; 8,27 (s, 1H), 8,16 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 15 1H), 7,61 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,79 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,30-2,11 (m, 6H), 1,93-1,44 (m, 14H). CL-EM m/z 532,2 [M+H]+
Ejemplo 130: ácido 4-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico
20
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,26 (s, 1H), 8,11 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,48 - 7,63 (m, 2H), 4,94 (s a, 1H), 4,70 - 4,80 (m, 1H), 1,90 - 2,22 (m, 25 7H), 1,53 - 1,88 (m, 11H), 1,10 - 1,52 (m, 6H), 0,93 (t, J= 7,15 Hz, 3H); CL-EM m/z 504,1 [M+H]+
Ejemplo 131: ácido 3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclopentanocarboxílico
30
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,25 (s a, 1H),
8,12 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,91, 19,95 Hz, 2H), 4,94 (s a, 1H), 4,52 - 4,74 (m, 1H), 3,36 - 3,53 (m, 1H), 2,71 - 2,92 (m, 1H), 1,52 - 2,47 (m, 15H), 1,37 - 1,50 (m, 2H), 1,24- 1,36 (m, 3H), 0,93 (t, J= 35 7,15 Hz, 3H); CL-EM m/z 478,1 [M+H]+
Ejemplo 132: 9-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxilato de metilo
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40
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 5, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,11 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,90 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,34- 7,59 (m, 2H), 4,97 (s a, 1H), 4,18 (q, J= 6,02 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,14 (qd, J= 6,14, 12,20 Hz, 1H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 1,10 - 2,11 (m, 24H), 0,87 (t, J= 7,03 Hz, 3H); CL-EM m/z 45 532,1 [M+H]+
Ejemplo 133:
Ejemplo 133a: ácido 9-((8)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
5 y
Ejemplo 133b: ácido 9-((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
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10
Se puso 9-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo (265 mg) bajo la siguiente separación de SFC dando 120 mg del Pico-1 (pureza química >99 %, ee >99 %) y 127 mg del Pico-2 (pureza química >99 %, ee >99 %). IC (2 x 15 cm); 35 % de metanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar; 60 ml/min, 220 nm; vol. de iny.: 1 ml, 9 mg/ml de 1:2 de DCM:metanol. Se hidrolizaron isómeros del Pico-1 y 15 Pico-2 por separado.
Pico-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,37 (d, J= 9,54 Hz, 1H), 7,97 - 8,18 (m, 2H), 7,51 - 7,76 (m, 2H), 5,03 - 5,35 (m, 1H), 4,95 (s a, 1H), 4,18 (d, J= 13,55 Hz, 1H), 3,36 - 3,44 (m, 1H), 3,05 - 3,20 (m, 1H), 1,82 - 2,64 (m, 11H), 1,53
- 1,80 (m, 8H) 1,38 - 1,51 (m, 2H), 1,20 - 1,37 (m, 3H), 0,93 (t, J= 7,15 Hz, 3H); CL-EM m/z 518,1 [M+H]+
20 Pico-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,37 (d, J= 9,54 Hz, 1H), 7,97 - 8,18 (m, 2H), 7,51 - 7,76 (m, 2H), 5,03 - 5,35 (m, 1H), 4,95 (s a, 1H), 4,18 (d, J= 13,55 Hz, 1H), 3,36 - 3,44 (m, 1H), 3,05 - 3,20 (m, 1H), 1,82 - 2,64 (m, 11H), 1,53
- 1,80 (m, 8H), 1,38 - 1,51 (m, 2H), 1,20 - 1,37 (m, 3H), 0,93 (t, J=7,15 Hz, 3H); CL-EM m/z 518,1 [M+H]+
Ejemplo 134: ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
25 il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,24 (s, 1H), 8,12 30 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,41 - 7,62 (m, 2H), 4,95 (s a, 1H), 4,68 - 4,81 (m, 1H), 2,87 (tt, J= 3,92, 11,14 Hz, 1H), 2,61 (s a, 1H), 1,99 - 2,32 (m, 5H), 1,83 - 1,97 (m, 1H), 1,38 - 1,77 (m, 13H), 1,15 - 1,37 (m, 3H), 0,93 (t, J= 7,15 Hz, 3H); CL-EM m/z 492,1 [M+H]+
Ejemplo 135: ácido cis-4-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
35 il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico
y
ácido cis-4-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico
40
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Se puso ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-Etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico (89 mg) bajo la siguiente separación de SFC dando 31 mg del Pico-1 (pureza química >99 %, ee >99 %) y 23 mg del 45 Pico-2 (pureza química >99 %, ee >98 %). OJ-H (2 x 15 cm); 15 % de isopropanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar; 80 ml/min, 220 nm; vol. de iny.: 0,5 ml, 4,4 mg/ml de 2:1 de DCM:isopropanol.
Pico-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,24 (s, 1H), 8,12 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,41 - 7,62 (m, 2H), 4,95 (s a, 1H), 4,68 - 4,81 (m, 1H), 2,87 (tt, J= 3,92, 11,14 Hz, 1H), 2,61 (s a, 1H), 1,99 - 2,32 (m, 5H), 1,83 - 50 1,97 (m, 1H), 1,38 - 1,77 (m, 13H), 1,15 - 1,37 (m, 3H), 0,93 (t, J= 7,15 Hz, 3H); CL-EM m/z 492,1 [M+H]+
Pico-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,24 (s, 1H), 8,12 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,41 - 7,62 (m, 2H), 4,95 (s a, 1H), 4,68 - 4,81 (m, 1H), 2,87 (tt, J= 3,92, 11,14 Hz, 1H), 2,61 (s a, 1H), 1,99 - 2,32 (m, 5H), 1,83 -
Ejemplo 136: ácido cis-4-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico
5
y
ácido cis-4-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico
10
Se puso ácido cis-4-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico (340 mg) bajo la siguiente separación de SFC dando 141 mg del Pico-1 (pureza química >99 %, ee >99 %) y 162 mg del Pico-2 (pureza química >99 %, ee >98 %). OJ-H (2 x 15 cm); 15 % etanol 15 (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar; 60 ml/min, 220 nm; vol. de iny.: 0,25 ml, 14 mg/ml de 1:2 de DCM:metanol.
Pico-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,46 - 7,67 (m, 2H), 5,02 (s a, 1H), 4,69 - 4,80 (m, 1H), 2,78 - 2,96 (m, 1H), 2,61 (s a, 1H), 2,03 - 2,37 (m, 6H), 1,41 - 1,95 (m, 14H); CL-EM m/z 532,0 [M+H]+
20 Pico-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,46 - 7,67 (m, 2H), 5,02 (s a, 1H), 4,69 - 4,80 (m, 1H), 2,78 - 2,96 (m, 1H), 2,61 (s a, 1H), 2,03 - 2,37 (m, 6H), 1,41 - 1,95 (m, 14H); CL-EM m/z 532,0 [M+H]+
Ejemplo 137: ácido 9-((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza- 25 biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
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y
ácido 9-((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-
biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
30
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Se puso 9-(1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3- carboxilato de isopropilo (330 mg) bajo la siguiente separación de SFC dando 99 mg del Pico-1 (pureza química >99 35 %, ee >99 %) y 99 mg del Pico-2 (pureza química >99 %, ee >99 %). IC (2 x 15 cm); 25 % de metanol (0,1 % de DEA)/CO2, 100 bar; 60 ml/min, 220 nm; vol. de iny.: 0,7 ml, 9 mg/ml de metanol. Los isómeros del Pico-1 y Pico-2 se hidrolizaron por separado.
El isómero hidrolizado del Pico-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,34 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 40 8,03 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 5,03 (s a, 1H), 4,58 (d, J = 6,02 Hz, 1H), 4,09 (dd, J
= 2,89, 11,42 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 2,86 - 3,03 (m, 1H), 1,65 - 2,62 (m, 19H), 0,78 (t, J = 7,28 Hz, 3H);
CL-EM m/z 558,0 [M+H]+
El isómero hidrolizado del Pico-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,34 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H),
8,03 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 5,03 (s a, 1H), 4,58 (d, J = 6,02 Hz, 1H), 4,09 (dd, J
45 = 2,89, 11,42 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 2,86 - 3,03 (m, 1H), 1,65 - 2,62 (m, 19H), 0,78 (t, J = 7,28 Hz, 3H);
CL-EM m/z 558,0 [M+H]+
Ejemplo de referencia 138: ácido 9-((3-fluoro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)- 9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
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Etapa 1: 7-bromo-6-fluoronaftalen-2-ol
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5
A una disolución con agitación de 7-bromo-6-fluoro-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (2,0 g, 8,26 mmoles, 1,0 eq) y NBS (1,6 g, 9,02 mmoles, 1,1 eq) en MeCN (50 ml) se añadió TMSOTf (92 mg, 0,41 mmoles, 0,05 eq). La mezcla se agitó a ta durante 16 h y se diluyó con EtOAc (150 ml). La mezcla se lavó con H2O (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa dando 7-bromo-6- 10 fluoronaftalen-2-ol como un sólido marrón (466 mg, rendimiento: 23 %), RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,90 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 2,0 Hz, 1H).
Etapa 2: 3-bromo-2-fluoro-6-((cis-4-met¡lc¡clohex¡l)ox¡)naftaleno
15
A una disolución de 7-bromo-6-fluoronaftalen-2-ol (466 mg, 1,94 mmoles) y (cis)-1-metil-4-(metilsulfonil)ciclohexano (560 mg, 1,5 eq) en t-BuOH (10 ml) se añadió Cs2CO3 (1,26 g, 3,88 mmoles, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó 20 por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 40:1) dando 3-bromo-2-fluoro-6-(((cis)-4- metilciclohexil)oxi)naftaleno como un sólido blanco (360 mg, rendimiento: 55 %), RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,90 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,64-1,30 (m, 7H), 0,95 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
25 Etapa 3: 3-fluoro-7-((c¡s-4-met¡lc¡clohex¡l)ox¡)-2-naftaldehído
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A una disolución de 3-bromo-2-fluoro-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (95 mg, 0,28 mmoles, 1,0 eq) en THF 30 seco (4 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M, 0,23 ml, 2,0 eq) gota a gota a -78 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C. Entonces se añadió DMF (41 mg, 0,56 mmoles, 2,0 eq) y la mezcla se agitó durante 1 h adicional a -78 °C. La reacción se inactivó con NH4Cl ac. (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3*10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por CCF sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 20:1) dando 35 3-fluoro-7-(((cis)-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído como un aceite amarillo (50 mg, rendimiento: 62 %), RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,90 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,64-1,30 (m, 7H), 0,95 (d, J= 6,0 Hz, 3H). CL-EM m/z 287,1 [M+H]+
40 Etapa 4: ácido 9-((3-fluoro-7-((c¡s-4-met¡lc¡clohex¡l)ox¡)-8-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)met¡l)-9-aza-b¡c¡clo[3.3.11nonano- 3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 7, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,49 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,60-2,02 (m, 11H), 1,87-1,67 (m, 3H), 155-1,41 (m, 5H), 0,96 (d, J= 7,2 Hz, 3H). CL-EM m/z
508,1 [M+H]+
5
Ejemplo de referencia 139: ácido 8-(1-(3-fluoro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)- 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
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10
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 5, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,43 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,74-4,69 (m, 1H), 4,564,51 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,51-2,48 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 2,19-2,02 (m, 8H), 1,85 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 5H), 0,96 (d, J= 6,0 Hz, 3H). CL-EM m/z 508,3 [M+H]+
15
Ejemplo de referencia 140: ácido 8-(1-(3-fluoro-8-(trifluorometil)-7-((cis-4-
(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
20
25
imagen230
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 5, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,45 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,72-4,71 (m, 1H), 4,564,55 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,60-2,58 (m, 1H), 2,37-1,97 (m, 10H), 1,85 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,80-1,72 (m, 6H). CL-EM m/z 562,2 [M+H]+
Ejemplo de referencia 141: ácido 8-((3-fluoro-8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen- 2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
30
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 7, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,49 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,01-2,97 (m, 1H), 2,58-2,53 (m, 2H), 2,30-2,11 (m, 9H), 1,84-1,72 (m, 6H). CL-EM m/z 548,2 [M+H]+
35 Ejemplo 142: ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico
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40 El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,25 (s, 1H),
8,13 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 1,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,78 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 2,91-2,85 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,26-2,04 (m, 5H), 1,92-1,89 (m, 1H), 1,74-1,44 (m, 14H), 0,97 (d, J= 6,4 Hz, 3H); CL-EM m/z 478,3 [M+H]+
45 Ejemplo 143: ácido trans-4-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico
imagen233
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,28 (s, 1H), 8,16 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 5 1H), 4,80 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 2,93-2,88 (m, 1H), 2,33-2,08 (m, 8H), 1,89-1,72 (m, 9H), 1,52-1,34 (m, 4H); CL-EM m/z
532,2 [M+H]+
Ejemplo 144: ácido 8-((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
10
y
ácido 8-((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico
15
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Se puso 8-(1-(7-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)-8-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)etil)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octano-3-carbox¡lato de metilo bajo la s¡gu¡ente separac¡ón de SFC dando el P¡co-1 y P¡co-2. OZ-H (3 x 25 cm); 35 % de metanol/CO2, 100 bar; 80 ml/m¡n, 220 nm; vol. de ¡ny.: 3,5 ml, 5,4 mg/ml de metanol. Los ¡sómeros del P¡co-1 y P¡co-2 se h¡drol¡zaron
20 por separado.
El ¡sómero h¡drol¡zado del P¡co-1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,29 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 3,44-3,43 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,30-1,91 (m, 9H), 1,82 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,73-1,30 (m, 9H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H). CL-EM m/z 504,2 [M+H]+
25 El ¡sómero h¡drol¡zado del P¡co-2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,28 (s, 1H), 8,11 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 8,03
(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,56 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,50-3,25 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,26-1,92 (m, 8H), 1,85-1,77 (m, 4H), 1,701,56 (m, 4H), 1,47-1,30 (m, 5H), 0,93 (t, J= 6,8 Hz, 3H). CL-EM m/z 504,2 [M+H]+
30 Ejemplo 145: ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)propil)amino)ciclohexanocarboxílico
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35 El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,22 (s, 1H),
8,14 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,53
4,49 (m, 1H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,25-2,03 (m, 7H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,73-1,59 (m, 6H), 1,501,33 (m, 7H), 0,94 (t, J= 6,8 Hz, 3H), 0,84 (t, J= 6,8 Hz, 3H). CL-EM m/z 506,2 [M+H]+
40 Ejemplo 146: ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)propil)amino)ciclohexanocarboxílico
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45 El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,22 (s, 1H), 8,13 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,53
4,49 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 7H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,74-1,43 (m, 11H), 0,97 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 0,83 (t, J= 7,2 Hz, 3H). CL-EM m/z 492,2 [M+H]+
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5
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 28, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,54-4,50 (m, 1H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 1H), 2,30-2,02 (m, 8H), 1,88-1,72 (m, 7H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,51-1,41 (m, 2H), 0,83 (t, J= 7,2 Hz, 3H). CL-EM m/z 546,2 [M+H]+
10
Ejemplo de referencia 148: ácido 3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino) isoquinolin-6-carboxílico
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15 Etapa 1: 3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)¡soauinol¡n-6-carbox¡lato de metilo y 3-((cis-4-(terc- but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)¡soauinol¡n-6-carbox¡lato de metilo
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20 A una mezcla de 3-cloroisoquinol¡n-6-carbox¡lato de metilo (500 mg, 2,26 mmoles, 1,0 eq.) en dioxano (25 ml) se añadió amina (700,6 mg, 4,52 mmoles, 2,0 eq.), Cs2CO3 (1,1 g, 3,39 mmoles, 1,5 eq.), Pd2(dba)3 (62,1 mg, 0,068 mmoles, 0,03 eq.) y Xantphos (78,4 mg, 0,136 mmoles, 0,06 eq.) bajo N2. La reacción se dispuso en 9 lotes en paralelo. Entonces, las mezclas de reacción se agitaron en tubo cerrado a 110 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se combinó y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con PE/EA 25 (40/1 a 20/1) dando dos isómeros mezclados. Los isómeros mezclados se purificaron por HPLC prep, luego CCF prep para proporcionar el isómero trans (1,11 g, 16,0 % de rendimiento) y el isómero cis (1,05 g, 15,2 % de rendimiento), ambos como sólidos amarillos.
Isómero trans: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) ó: 8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,8 30 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (a, 1H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 4H), 1,43-1,14 (m, 3H), 0,92 (s, 9H).
Isómero cis: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) ó: 8,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,51 (a, 1H), 2,21-2,20 (m, 2H), 1,92-1,90 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 6H), 0,93 (s, 9H).
35
Etapa 2: ácido 3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-6-carboxíl¡co
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40 A la mezcla de 3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)amino)¡soqu¡nol¡n-6-carbox¡lato de metilo (500 mg, 1,47 mmoles, 1,0 eq.) en MeOH (6 ml) y agua (1,5 ml) se añadió NaOH (235,2 mg, 5,88 mmoles, 4,0 eq.) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche hasta que el éster se consumió completamente. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en agua y se acidificó con HCl 2 N a pH=2. La suspensión se filtró y se lavó con un poco Ae, se secó a vacío proporcionando ácido 3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)amino)¡soqu¡nol¡n-6-carboxíl¡co como
un sólido amarillo (460 mg, rendimiento 96 %), RMN 1H (400 MHz, DMSO) ó: 8,90 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,83 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,53- (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,40 (a, 1H), 3,46 (a, 1H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,21-1,00 (m, 5H), 0,85 (s, 9H). CL-EM m/z 327,2 [M+H]+
5 Ejemplo de referencia 149: 3-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)isoquinolin-6-
carboxamidojciclohexanocarboxilato de metilo
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Se agitó una mezcla de ácido 3-(((trans)-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)isoquinolin-6-carboxílico (32 mg, 0,1 mmoles, 10 1,0 eq.), 3-aminociclohexanocarboxilato de metilo (24 mg, 0,15 mmoles, 1,5 eq.), HATU (34 mg, 0,12 mmoles, 1,2 eq.) y DlEA (39 mg, 0,3 mmoles, 3,0 eq.) en DMF (1 ml) a 35 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se secó dando el bruto, que se purificó por HPLC prep proporcionando 3-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)isoquinolin-6- carboxamido)ciclohexanocarboxilato de metilo como un aceite verde, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,82 (s, 1H), 15 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 8,8 Hz, &1,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,97-3,96 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,51-3,50 (m, 1H), 2,55-2,53 (m, 1H), 2,23-2,20 (m, 3H), 2,00-1,91 (m, 5H), 1,52-1,11 (m, 9H), 0,93 (s, 9H). CL-EM m/z 466,3 [M+H]+
Ejemplo de referencia 150: ácido 3-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)isoquinolin-6-
20 carboxamido)ciclohexanocarboxílico
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Se agitó una mezcla de 3-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)isoquinolin-6-carboxamido)ciclohexanocarboxilato 25 de metilo (180 mg, 0,4 mmoles, 1,0 eq.) y NaOH (69 mg, 1,7 mmoles, 4,0 eq.) en MeOH/H2O (1 ml) a 35 °C durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en agua. La fase acuosa se lavó con AE (10 ml) y el pH de fase acuosa se ajustó a aproximadamente 1. El precipitado se recogió por filtración y se secó dando el bruto que se purificó por HPLC prep dando el compuesto objetivo como un sólido verde (30 mg, 16,6 % de rendimiento), RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,83 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 30 1H), 6,74 (s, 1H), 3,98-3,97 (m, 1H), 3,50-3,54 (m, 1H), 2,53-2,50 (m, 1H), 2,22-2,20 (m, 3H), 2,03-1,93 (m, 5H), 1,53-1,13 (m, 9H), 0,94 (s, 9H). CL-EM m/z 452,2 [M+H]+
Ejemplo de referencia 151: 3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)-N-ciclohexil isoquinolin-6-carboxamida
35
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 149, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,82 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8,4 Hz&1,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,50 (a, 1H), 2,20 (a, 2H), 2,03-1,99 (m, 6H), 1,84-1,83 (m, 1H), 1,43-1,12 (m, 11H), 0,93 (s, 9H). CL-EM m/z 408,4 [M+H]+
Ejemplo de referencia 152: ácido 4-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)isoquinolin-6-
carboxamido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
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Etapa 1: 4-í3-íítrans-4-íterc-but¡hc¡clohex¡ham¡no)¡soau¡nol¡n-6-carboxam¡do)bic¡clor2.2.21octano-1-carbox¡lato de metilo 5
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A una suspens¡ón de ác¡do 3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-6-carboxíl¡co (80 mg, 0,245 mmoles, 1 eq) y clorh¡drato de 4-am¡nob¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carbox¡lato de met¡lo (81 mg, 0,368 mmoles, 1,5 eq) en DCM (30 10 ml) se añad¡ó DIEA (95 mg, 0,735 mmoles, 3 mmoles) y HATU (140 mg, 0,368 mmoles, 1,5 eq) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a vacío dando el producto en bruto. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC prep dando 4-(3-((trans-4-(terc- but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡do)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carbox¡lato de met¡lo (73 mg, 61 %) como un sól¡do amar¡llo, RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,64 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 15 1H), 6,86 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,32-3,34 (m, 1H), 2,21-2,24 (m, 2H), 2,08-2,12 (m, 6H), 1,91-2,01 (m, 8H), 1,40-1,43 (m, 2H), 1,14-1,20 (m, 3H), 0,91 (s, 9H).
Etapa 2: ác¡do 4-(3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡do)b¡c¡clo[2.2.21octano-1-carboxíl¡co
20
A una d¡soluc¡ón de 4-(3-(((trans)-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no) ¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡do)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1- carbox¡lato de met¡lo (70 mg, 0,142 mmoles, 1 eq) en una mezcla de metanol (5 ml) y THF (10 ml) se añad¡ó una d¡soluc¡ón de h¡dróx¡do sód¡co (17 mg, 0,427 mmoles, 3 eq) en agua (5 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla de 25 reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío dando el producto en bruto. El producto en bruto se vert¡ó en 6 ml de agua. La suspens¡ón se f¡ltró y la torta de f¡ltrac¡ón se secó dando ác¡do 4- (3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡do)b¡c¡clo[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co (55 mg, 82 %) como un sól¡do amar¡llo, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,84 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,34 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,43-3,45 (m, 1H), 2,03-2,06 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 30 6H), 1,76-1,80 (m, 8H), 1,00-1,20 (m, 5H), 0,85 (s, 9H). CL-EM m/z 478,2 [M+H]+
Ejemplo de referencia 153: ácido 8-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)isoquinolin-6-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
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35
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 152, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 8,97 (s, 1H), 8,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,38 (dd, J= 1,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,12-4,10 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,22-1,84 (m, 12H), 1,39-1,24 (m, 4H), 1,17-1,11 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). CL-EM 40 m/z 464,2 [M+H]+
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5
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 152, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ó: 8,85 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,50-2,49 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 4H), 1,85-1,57 (m, 8H), 1,31-1,14 (m, 4H), 1,06-1,01 (m, 1H), 0,82 (s, 9H). CL-EM m/z 452,2 [M+H]+
10
Ejemplo de referencia 155: ácido trans-4-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino) isoquinolin-6- carboxamido)ciclohexanocarboxílico
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15
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 152, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ó: 8,96 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 2,34-1,93 (m, 9H), 1,64-1,14 (m, 9H), 0,94 (s, 9H). CL-EM m/z 452,2 [M+H]+
20 Ejemplo de referencia 156: ácido 1-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)isoquinolin-6-carbonil)piperidin-4- carboxílico
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25 El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 152, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ó: 8,83 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,14 (dd, J= 8,4 Hz&1,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,53-4,50 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,51-3,50 (m, 1H), 3,33-3,32 (m, 2H), 2,68-2,67 (m, 1H), 2,22-2,20 (m, 3H), 1,92-1,90 (m, 3H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 5H), 0,93 (s, 9H). CL-EM m/z 438,2 [M+H]+
30 Ejemplo de referencia 157: ácido 2-(1-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)isoquinolin-6-carbonil)piperidin- 4-il)acético
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7,87 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,69-4,66 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,50
3,49 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,33-1,72 (m, 8H), 1,36-1,12 (m, 8H), 0,93 (s, 9H). CL-EM m/z
452,2 [M+H]+
40 Ejemplo de referencia 158: ácido 2-(1-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)isoquinolin-6-carbonil)piperidin- 4-il)acético
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El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 152, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 9,04 (s, 1H), 8,12-8,02 (m, 2H), 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,99 (a, 2H), 2,64 (a, 1H), 2,15-2,02 (m, 4H), 1,86-1,75 (m, 5 9H), 1,39-1,15 (m, 4H), 0,93 (s, 9H). CL-EM m/z 452,2 [M+H]+
Ejemplo de referencia 159: ácido cis-4-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)-4-cloroisoquinolin-6- carboxamido)ciclohexanocarboxílico
10
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Etapa 1: 3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)-4-cloro¡soauinol¡n-6-carbox¡lato de metilo
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15
A una d¡soluc¡ón de 3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-6-carbox¡lato de met¡lo (290 mg, 0,853 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (10 ml) se añad¡ó NCS (136,7 mg, 1,024 mmoles, 1,2 eq.) a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche. La CCF mostró que el mater¡al de part¡da se consum¡ó completamente. La mezcla se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío proporc¡onando 3-((trans-4-(terc- 20 but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)-4-cloro¡soqu¡nol¡n-6-carbox¡lato de met¡lo como un ace¡te amar¡llo (330 mg, rend¡m¡ento 100 %).
Etapa 1: ác¡do 3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)-4-cloro¡soqu¡nol¡n-6-carboxíl¡co
25
A una mezcla de 3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)-4-cloro¡soqu¡nol¡n-6-carbox¡lato de met¡lo (320 mg, 0,86 mmoles, 1,0 eq.) en MeOH (3,5 ml) se añad¡ó NaOH ac. 3 N (1,15 ml, 4,0 eq.) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche, segu¡do de calentamiento a 80 °C durante 3 h, y la CCF mostró que la reacc¡ón estaba completo. 30 El d¡solvente se el¡m¡nó a vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en agua. La fase acuosa se lavó con AE (10 ml x 2) y la fase acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl 2 N a aprox¡madamente pH 2. El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó dando ác¡do 3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)-4-cloro¡soqu¡nol¡n-6-carboxíl¡co como un sól¡do amar¡llo (210 mg, rend¡m¡ento 68 %). CL-EM m/z 361,0 [M+H]+
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35 Etapa 2: ác¡do c¡s-4-(3-((trans-4-(terc-but¡l)c¡clohex¡l)am¡no)-4-cloro¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡do)c¡clohexanocarboxíl¡co
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8,30 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,03-3,96 (m, 2H), 2,63 (a, 1H), 2,18-2,16 (m, 4H), 2,051,88 (m, 4H), 1,76-1,74 (m, 4H), 1,41-1,14 (m, 5H), 0,93 (s, 9H). CL-EM m/z 486,2 [M+H]+
Ejemplo 160: Mediciones de actividad
5
ATX (autotaxina) es una glucoproteína de 125 KDa con actividad de lisofosfolipasa D (LPLD) que genera el lípido bioactivo ácido lisofosfatídico (LPA) a partir de lisofosfatidilcolina (LPC). El ensayo bioquímico de ATX utiliza una plataforma de tecnología FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia). La señal de fluorescencia del sustrato de FRET FS-3 se inactiva debido a FRET intramolecular de un fluoróforo a un extintor no 10 fluorescente (Ferguson, C.G., et al., Org Lett. 2006 May 11; 8(10): 2023-2026). La ATX cataliza la hidrólisis del sustrato que separa el extintor dabcilo del indicador de fluoresceína, que llega a ser fluorescente. La reacción se monitoriza por un SpectraMax M5 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a longitud de onda de excitación 485 nm y longitud de onda de emisión 535 nm.
15 Reactivos
BSA libre de ácido graso (Sigma A8806): 10 mg/ml en H2O, se guardó a 4 °C.
2X tampón de ensayo de ATX: Tris 100 mM, NaCl 280 mM, KCl 10 mM, CaCh 2 mM, MgCh 2 mM, pH 7,4.
20
Proteína ATX humana: se expresó y se purificó internamente. Se guardó a -80 °C.
Sustrato FS-3 (Echelon, L-2000): 100 pg en 77,74 pl de H2O (disolución madre 1 mM), se guardó a -20 °C.
25 Placas de 384 pocillos de fondo plano - Corning # 3575.
Ensayo
Dilución del compuesto - Todos los compuestos se proporcionaron a 10 mM en 100 % de DMSO. En el primer 30 pocillo, se añadió 2 pl de compuesto 10 mM a 78 pl de DMSO (dilución 1:40). En pocillos posteriores se realizó dilución triple (total 10 diluciones).
Se preparó 1X tampón de ensayo de ATX con una concentración final de 1 mg/ml de BSA libre de ácido graso usando 2X tampón de ensayo de ATX, 10 mg/ml de BSA libre de ácido graso y ddH2O.
35
Se diluyó proteína ATX con 1x tampón de ensayo de ATX a una concentración de 1,32 pg/ml (1,32X). Se añadieron 38 pl por pocillo a la placa de ensayo. La concentración final de ATX en la reacción es 1,0 pg/ml.
Se transfirieron 2 pl por pocillo de compuestos proporcionando la concentración deseada. La placa se centrifugó, 40 luego se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos en el agitador.
Se diluyó FS-3 con 1x tampón de ensayo de ATX a una concentración de FS-3 de 10 pM (5X). Entonces, se añadieron 10 pl por pocillo a la placa de ensayo. La concentración final de FS-3 en la reacción fue 2 pM. La placa se centrifugó. La placa se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Debido a que el sustrato FS- 45 3 es sensible a la luz, las placas se mantuvieron cubiertas y protegidas de la luz.
La fluorescencia se midió usando SpectraMax M5 (excitación a 485 nm/ emisión a 538 nm, lectura superior).
Los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 5, 5b, 6, 6a, 7, 10, 12, 12b 14, 15, 27, 37, 38, 42, 44, 46, 48, 49, 51, 52, 55, 50 56, 57, 59, 63, 70, 71, 73, 74, 82, 86, 87, 88, 98, 101, 102, 105, 107, 108, 112, 113, 114b, 114c, 115, 116, 117b, 117c, 118b, 119, 120, 121b, 121c, 122b, 122c, 129, 131, 133a, 134, 135a, 136a, 137a, 137b, 139, 140, 141, 142, 145, 144b, 147, 152, 154 y 155 tuvieron una CI50 de no más de 100 nM.
Los compuestos de los Ejemplos 6b, 8, 18, 21, 23,24, 26, 29,30, 34, 35, 41, 45, 58, 60, 61,65, 66, 67, 78, 80, 81, 83, 55 90, 91, 93, 96, 99, 104, 118c, 123, 124, 130,132, 133b,135b, 136b, 138, 146 y 150 tuvieron una CI50 de no más de 250 nM.
Los compuestos de los Ejemplos 7, 12a, 13, 32, 40, 43, 50, 53, 54, 72, 95, 106, 110, 114d, 118a, 118d, 125, 126, 127, 143 y 144a tuvieron una CI50 de no más de 500 nM.
60
Ensayo de diferenciación de OPC
Se cultivaron poblaciones enriquecidas de oligodendrocitos a partir de ratas Sprague Dawley hembra desde el día posnatal 2 (P2). Se diseccionó el prosencéfalo y se dispuso en solución salina tamponada con Hanks (HBSS; 5 Invitrogen, Grand Island, NY). El tejido se cortó en fragmentos de 1 mm y se incubó a 37 °C durante 15 minutos en 0,01 % de tripsina y 10 pg/ml de DNasa. Se sembraron en placa células disociadas en matraces de cultivo de tejido T75 recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron a 37 °C durante 10 días en medio Eagle modificado con Dulbecco (DMEM) con 20 % de suero de ternero fetal (Invitrogen). Se recogieron A2B5+OPC agitando el matraz durante la noche a 200 rpm y 37 °C, produciendo una población el 95 % pura.
10
Para el ensayo de diferenciación, se aplicaron antagonista 2 pM y 20 pM o las mismas concentraciones de vehículo (DMSO) a OPC cultivados que contienen medios CNTF/T3. Después de una incubación de 3 días, las células se lisaron en 80 pl de tampón de lisis (HEPES 50 mM [ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico], pH 7,5, NaCl 150 mM, MgCl2 1,5 mM, ácido etilenglicoltetraacético 1 mM [EGTA], 1 % de Triton X-100 y 10 % de glicerol) durante 15 30 minutos a 4 °C. Después de la centrifugación a 14.000 g durante 15 minutos, los sobrenadantes se hirvieron en tampón de muestra de Laemmli, se sometieron a 4-20 % de SDS-PAGE y se analizaron por transferencia Western con anticuerpos anti-MBP, anti-glucoproteína asociada a mielina (mAg) o anti-beta-actina. Los anticuerpos secundarios usados fueron anti-IgG-HRP de ratón (peroxidasa de rábano picante) y anti-IgG-HRP de conejo, respectivamente.
20
Ensayo de mielinización de DRG-OPC
Se diseccionan neuronas neocorticales embrionarias de ratas Sprague Dawley del día embrionario 18 (E18), y luego se sembraron en cubreobjetos recubiertos con poli-D-lisina (100 pg/ml) y se cultivaron en medio neurobasal 25 complementado con B27 (Invitrogen) durante una semana. Se preparan A2B5+OPC como se ha descrito anteriormente y luego se añadieron a las neuronas neocorticales cultivadas. Un día después, se aplican diferentes concentraciones de un inhibidor de ATX y reactivos de control en los cocultivos. Se suministran medios frescos que contenían las diferentes concentraciones de un inhibidor de ATX o compuestos de control cada tres días. Después de diez días, los cocultivos se someten a electroforesis en gel de dodecilsulfato de sodio-poliacrilamida (SDS- 30 PAGE)/análisis de transferencia Western para cuantificar MAG, MBP y MOG.
Ensayo de remielinización en cultivo de cortes de cerebro
Se toman aproximadamente tres a cuatro cortes de 300 pm consecutivos de la zona de unión del cuerpo calloso al 35 hipocampo en ratas Sprague Dawley del día 17 posnatal, (Charles River, Willmington, MA). Los cortes se cultivan en DMEM basal complementado con 25 % de suero de caballo durante tres días, antes que se trate con 6 mg/ml de LPC (Sigma L-4129) durante tres días adicionales. Entonces se cambia el medio, y los cortes se incuban con un medio que contiene un inhibidor de ATX o control de vehículo durante un periodo final de tres días, después del cual se visualiza la mielinización por tinción Black Gold (Millipore, Bedford, MA) siguiendo el protocolo de fabricación. Las 40 imágenes se adquieren usando un microscopio Leica M420 (Bannockburn, IL) y se analiza la intensidad de tinción del cuerpo calloso usando el software Metamorph (Molecular Devices, Downingtown, PA). Se usan tres o cuatro cortes de cerebro para cada grupo de tratamiento.
Modelo de desmielinización de lisolecitina
45
Se anestesian ratas adultas Sprague Dawley (220-260 g) mediante inyección intraperitoneal de una mezcla que consiste en ketamina (35 mg/kg), xilazina (6 mg/kg) y acepromazina (1 mg/kg). Se rasura el dorso del animal desde la región torácica inferior hasta la lumbar, posteriormente se desinfecta con 70 % de isopropanol, disolución de Betadine Scrub, y 70 % de isopropanol otra vez. Entonces, el animal se coloca sobre un marco estereotáxico.
50
Después de asegurar un nivel anestésico adecuado, la piel se corta a lo largo de la línea central sobre la región torácica. Se corta la fascia dorsal y se separan los músculos paraespinales de los procesos espinosos de las vértebras torácicas T-9 a T-11. Se destruye la vértebra T-10, y se elimina la lámina con micropinzas gubias. Una vez se expone la región de la médula espinal dorsal, se inserta una aguja de vidrio microcapilar en la columna dorsal a 55 un profundidad de 0,6 mm. Se inyecta el reactivo desmielinizante, 1,5 pl de 1 % de lisolecitina (LPC, Sigma# L1381) en solución salina, con la velocidad de infusión de 2 nl/s controlada por una micro-bomba (World Precision Instrument #micro4). Una vez se ha completado la inyección, se coloca la aguja durante 1 min adicional antes de sacarla. Se cierran los músculos paraespinales y la fascia lumbar con sutura (#5, seda). La incisión de la piel se cierra con grapas para heridas. Se deja que los animales se recuperen de la anestesia y se observan en la 60 incubadora humidificada.
Se administra buprenorfina (0,05 mg/kg) por vía subcutánea (s.c.) dos veces al día durante dos días adicionales tras la operación.
5 Tres días tras la cirugía primaria, se inyectan los tratamientos con un inhibidor de ATX (30 pmoles), LPA (30 pmoles) o control (0,1 % de DMSO en solución salina) en la región de inyección primaria en un volumen de 1,5 pl con la misma velocidad de infusión que se indica anteriormente. Nueve días tras la cirugía primaria, los animales se anestesian y se perfunden transcardíacamente con heparina (10 iu/ml) en solución salina seguido de 4 % de PFA en PBS. Se extraen las médulas espinales y se fijan posteriormente en PFA durante la noche. Entonces, se cortan las 10 médulas espinales en espesor de 100 pM longitudinalmente y luego se tiñen con 1 % de Luxol fast blue y se evalúa la evaluación histológica para remielinización y reparación bajo microscopio.
Para el tratamiento sistémico, los animales se administran una vez al día por vía intraperitoneal con o bien un inhibidor de ATX (10 mg/kg) o bien control (15 % de HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina)) 2 días tras la cirugía 15 primaria. Nueve días después de la cirugía primaria, los animales se sacrifican y las médulas espinales se procesan como se indica anteriormente.
Modelo de dolor inflamatorio por CFA
20 En el modelo de CFA (adyuvante completo de Freund), ratas SD macho adultas (250-300 g) se anestesian con inhalación de isoflurano (4,5 % de inducción/ 2,0 % de mantenimiento). Se usa H37Ra de M. tuberculosis termoinactivado (no viable) suspensa a una concentración de 1,0 mg/ml en adyuvante incompleto de Freund (Chondrex Inc., catálogo #7008). En el día 0, se perfunde lentamente inyección intradérmica (i.d.) de 100 pl de CFA (1:1 de aceite/solución salina) en la almohadilla plantar derecha de las ratas. En el día 1, se realiza la prueba de 25 alodinia táctil de referencia: las ratas que desarrollan respuesta dolorosa sensible se enrolan en el estudio. En el día 2, las ratas se administran por vía oral una vez con o bien vehículo o bien inhibidor de ATX, luego 2 h, 4 h, 6 h y 24 h después de la dosificación, todas las ratas se prueban para la respuesta de alodinia mecánica.
La alodinia táctil se prueba del siguiente modo. Se coloca una rata en una cámara de observación de Plexiglas 30 elevada (aproximadamente 4"x6"x10") que tiene un suelo de malla de rejilla de alambre (1 cm2 de separación) debajo de jaulas de policarbonato. Se deja que la rata se aclimate a las condiciones experimentales durante 20 minutos antes de empezar la prueba. Después de que la rata esté tranquila, la alodinia táctil se evalúa usando una serie de filamentos de von Frey que oscilan de 2,04-28,84 g (Stoelting, Wood Dale, IL). Se presenta la presión graduada a un área localizada sobre la superficie plantar de la pata mediante el uso de pelos de von Frey 35 (monofilamentos que se calibran para flexionarse a una presión conocida). Se registra una respuesta al pelo de von Frey a medida que la rata quita la pata probada y normalmente va seguido de levantarla y lamerla. Se usan una serie de filamentos para determinar la respuesta umbral usando el método "arriba-abajo" establecido. Cada pata se prueba 4-6 veces repetidamente con 1-2 segundos (modificado de Seltzer et al., 1991) entre cada sonda para evaluar con exactitud el comportamiento. Una elevación nítida de la pata se puntúa como una respuesta positiva.
40
Modelo de rata de dolor neuropático
Cirugía de lesión por constricción crónica (CCI): En el modelo de CCI (Bennett y Xie, Pain, 1989), se anestesian ratas SD macho adultas (250-275 g) con inhalación de isoflurano (4,5 % de inducción/ 2,0 % de mantenimiento). La 45 cirugía se realiza bajo condiciones asépticas e implica exponer el nervio ciático al nivel del medio muslo. Se usa lubricante ocular según se necesite para prevenir el secado de la córnea. Después de rasurar y desinfectar la piel (betadine seguido de 70 % de etanol), se hace una pequeña incisión justamente caudal al bíceps femoral. Se tiene cuidado de no alterar el nervio ciático. Se eleva ligeramente el nervio, y se insertan 4 ligaduras poco apretadas de sutura de catgut cromado 4-0 bajo el nervio, y entonces se ata sin apretar alrededor de él. Las suturas constriñen el 50 nervio, pero no lo estrangulan. Antes de insertar catgut cromado, se aclara dos veces en una solución salina estéril. La incisión se cierra con grapas para heridas, y se deja que las ratas se recuperen de la anestesia en una almohadilla térmica con circulación de agua antes de ser devueltas a sus jaulas hogar. En los controles de referencia, la piel se abre y se identifica el nervio ciático y se eleva, pero no se atan suturas alrededor del nervio. Todas las ratas se criban para la respuesta de dolor aproximadamente el día 7 después de la cirugía y solo ratas 55 con respuesta al dolor sensible se enrolan en el estudio.
Los animales se administran por vía oral dos veces/día durante 3 veces/semana con o bien un vehículo o bien un inhibidor de ATX después de la cirugía en los días 10, 12, 14, 17, 19 y 21, y los animales también se prueban en el mismo programa para tres tipos de dolor neuropático: hiperalgesia térmica, alodinia táctil e incapacidad.
(1) Hiperalgesia térmica plantar: Las ratas se prueban para hiperalgesia usando un dispositivo plantar (Ugo Basile Inc., Cat. #37370). Después de la aclimatación a la sala de prueba, las ratas se colocan en un suelo de vidrio elevado debajo de jaulas de plástico claro invertidas, y una fuente de calor radiante debajo del vidrio tiene como objetivo la superficie plantar media de la pata trasera después de que haya cesado todo comportamiento
5 exploratorio. La aparición de luz activa un cronómetro, que se para por una respuesta de retirada de la pata trasera. Se usa un tiempo de corte de 30 segundos para evitar el daño al tejido en ausencia de una respuesta. El valor de latencia de retirada promedio de tres ensayos de la pata trasera ipsilateral se mide con al menos 5-10 minutos entre cada ensayo para evitar cualquier daño al tejido.
(2) Se prueba la alodinia táctil como se ha descrito anteriormente.
10 (3) Incapacidad: l a prueba de incapacidad mide el peso que la rata aplica sobre cada una de las patas traseras. Se pone la rata en una caja de Plexiglas clara pequeña (6" de largo x 3" de ancho x 4" de alto). La caja se inclina y se abre en la parte de delante. La rata se coloca en la caja de manera que sus patas traseras estén en la parte trasera (más baja) de la caja, y las patas delanteras estén la parte delantera (elevada) de la caja. La cabeza de la rata está en la abertura en la parte de delante de la caja. La caja se coloca en una balanza dividida de forma que cada una de 15 las patas traseras de la rata esté en uno de los dos platillos de la balanza. Entonces se mide el peso que la rata aplica sobre cada pata trasera. El procedimiento es rápido (aproximadamente 10 s) y no producen ningún dolor al animal.
Otras realizaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
20

Claims (13)

1.
Un compuesto representado por la fórmula (III):
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R3 es hidrógeno, un halógeno, haloalquilo C1-6 o ciano, a condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R1 es 10 un cicloalquilo C3-8 que está opcionalmente sustituido con de 1 a 6;
R5 es un cicloalquileno C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un sistema de anillos unidos por puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillos espiro que comprende de 5-14 miembros de anillo, o un sistema de anillos bicíclicos representado por la siguiente fórmula:
15
imagen2
en la que B' y B" están seleccionados independientemente del grupo que consiste en carbociclilo C3-8 monocíclico, un heterociclilo de 3 a 8 miembros monocíclico, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en 20 la que R5 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R11 independientemente seleccionados;
R6, para cada aparición, está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri-(alquil C1-6)sililo; o dos R6 que están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
25 R7
es -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)
R15, -
Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHoH, -C(O)NHCN, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que 30 consiste en las fórmulas (a)-(i'):
imagen3
HQ HO HO
imagen4
JW /w /w
imagen5
imagen6
j\i\r
(t)
imagen7
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen9
R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, un carboxi, alquilo C1-6 o un alquenilo C2-6; o R8 y R9 junto con el carbono al que están unidos es -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R10 es hidrógeno o un alquilo C1-6;
R11, para cada aparición, es independientemente halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CR17R18)p-R7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, - S(O)rRa o -N(Ra)S(O)2Rb;
R15 para cada aparición está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que R15 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di- (alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)- sulfamoílo;
R16 es R15; o dos R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, en la que el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en la que el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4- amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-alquil C1-4-sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)- sulfamoílo;
R17 y R18, para cada aparición, son cada uno independientemente un hidrógeno, un halógeno o un haloalquilo C1-4;
Ra y Rb, para cada aparición, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halocicloalquilo C3-8;
Rc es hidrógeno o un alquilo C1-4;
m es 0 o 1, a condición de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrógeno; p es 0 o un número entero de 1 a 6; q es 0, 1, 2 o 3; y
r, para cada aparición, es independientemente 0, 1 o 2.
2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es un halógeno, haloalquilo C1-6 o ciano.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(i) m es 0; y
R5 está seleccionado del grupo que consiste en:
imagen10
(ii) m es 1; y
R5 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 5 de 1 a 3 R11 independientemente seleccionados.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R7 es -COOH.
10 5. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
(i) R8 es hidrógeno, y R9 es alquilo C1-6; o R8 y R9 junto con el carbono al que están unidos son -C(=O)-; o
(ii) R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno.
15 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R3 es trifluorometilo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que q es 1 y R6 es alquilo C1-6.
20
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que q es 1 y R6 es trifluorometilo, difluorometilo o monofluorometilo.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable 25 del mismo, en el que q es 1 y R6 es metilo, etilo o isopropilo.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que q es 1 y R1 es
imagen11
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en el que R6 es t-butilo.
35 12. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(i) el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en:
ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
40 ácido 9-((8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico; ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
45 ácido (1R,3S)-3-((1-(8-cloro-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-((8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico;
5 ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico; ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
10 ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido 1-(1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico; ácido 1-(1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
15 ácido 8-((S)-1--(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)-2.2.2-trideuteroetil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
ácido 9-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
20 ácido 1-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 2-((R)-1-((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 3-(((7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico;
25 ácido 8-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico;
30 ácido 1-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 2-((3R)-1 -(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((R)-1-((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico;
35 ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido (1R,3S)-3-((1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico; ácido (1R,3S)-3-(((8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico; ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
40 ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-((8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico; ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
45 ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico; ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico; ácido 2-((R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2,2-dimetil-3-(((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
50 ácido 1-((8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico; ácido 8-((8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
55 ácido 2-((R)-1-((8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético;
ácido 3-(((8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico; ácido 9-((8-(difluorometil)-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 8-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-(1-(8-(difluorometil)-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
60 ácido 1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido cis-3-((1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico;
5 ácido 1-(1-(8-cloro-7-(cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 8-(1-(8-cloro-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 8-((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 1-((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido 9-((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
10 ácido cis-3-(((8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico; ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)piperidin-4-carboxílico; ácido 8-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 1-(1-(8-ciano-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
15 ácido 9-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)amino)ciclobutanocarboxílico; ácido 1-((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido 8-((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 9-((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; 20 ácido 3-(((7-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)amino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico; ácido cis-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico; ácido trans-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico; ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
25 ácido (1R,3S)-2,2-dimetil-3-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido ((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
30 il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3S)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
35 ácido (1S,3R)-3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido ((1R,3S)-3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido ((1R,3S)-3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
40 dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
45 ácido (1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
50 dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
55 ácido (1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3S)-2,2-dimetil-3-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
60 il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
5 ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
10 il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
15 ácido (1S,3R)-2,2-dimetil-3-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)azepano-4-carboxílico; ácido cis-4-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido trans-4-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexanocarboxílico; 20 ácido 2-(4-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexil)acético; ácido 3-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico; ácido 3-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico; ácido cis-4-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido 4-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico;
25 ácido 3-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclopentanocarboxílico;
9-(1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo; ácido 9-((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 9-((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico;
30 ácido cis-4-(((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-(((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido cis-4-(((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
35 il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido 9-((S)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
ácido 9-((R)-1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
40 ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido trans-4-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)etil)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido 8-((S)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 8-((R)-1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
45 ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido cis-4-((1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)amino)ciclohexanocarboxílico; y ácido cis-4-((1-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)propil)amino)ciclohexanocarboxílico;
50 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o
(ii) el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en:
4-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolina;
55 ácido 9-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 8-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico; ácido 9-{1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 9-{(S)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; 60 ácido 9-{(R)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico;
ácido 8-{1-[7-(cis4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 8-{(R)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 8-{(S)-1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético;
5 ácido 2,2-dimetil-3-(((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 9-[8-trifluorometil-7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-ilmetil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 9-{1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxílico;
10 ácido ((R)-1-{1-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etil}-piperidin-3-il)-acético;
ácido 8-{1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 8-{(S)-1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
15 ácido 8-{(R)-1-[7-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-il]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-
carboxílico;
ácido 9-[7-(4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftaleno-2-carbonil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 9-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbonil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; ácido 9-[8-Cloro-7-(4-metil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il metil]-9-aza-biciclo[3.3.1 ]nonano-3-carboxílico;
20 9-[1-(8-trifluorometil-7-(cis-4-metilciclohexiloxi)-naftalen-2-il)etil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano;
12-(1-(8-trifluorometil-7-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)-4,6,12-triaza-triciclo[7.2.1.0(2,7)]dodeca-2(7),3,5-
trieno;
ácido 8-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; ácido 1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-4-carboxílico;
25 ácido 2-((3R)-1-(1-(7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido ((R)-1-{1-[8-trifluorometil-7-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]-etil}-piperidin-3-il)-acético; ácido 2-((S)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 8-(8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; y ácido 8-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftaleno-2-carbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
30
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del
35 mismo.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención, tratamiento o reducción de síntomas de una afección mediada por actividad de ATX en un mamífero.
40
15. El compuesto para su uso de la reivindicación 14,
(i) en el que la afección está seleccionada del grupo que consiste en un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una fibrosis del pulmón, o un tumor maligno del pulmón, y opcionalmente
45 a) en el que el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide, o b) en el que el trastorno autoinmunitario es esclerosis múltiple; o
(ii) en el que el compuesto se usa en combinación con una cantidad eficaz de uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: un corticosteroide, un broncodilatador, un antiasmático, un antiinflamatorio, un
50 antirreumático, un inmunosupresor, un antimetabolito, un inmunomodulador, un antipsoriásico y un antidiabético.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención, tratamiento o reducción de dolor crónico en un mamífero.
55 17. El compuesto para su uso de la reivindicación 16, en el que
(i) el dolor crónico es dolor inflamatorio; o
(ii) el dolor crónico es dolor neuropático.
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