ES2636618T3 - Compuestos peptídicos a base de urea útiles para la detección entre otros de cáncer de próstata - Google Patents

Compuestos peptídicos a base de urea útiles para la detección entre otros de cáncer de próstata Download PDF

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Abstract

Compuesto que tiene la estructura**Fórmula** en la que Z es un tetrazolio o CO2Q; cada Q es hidrógeno, a es 1, 2, 3, o 4; R es cada uno independientemente H o alquilo C1-C4, Ch es un resto quelante de metal seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula** que opcionalmente incluye un metal quelado, en donde el metal quelado es Tc, In, Ga, Y, Lu, Re, Cu, Ac, Bi, Pb, Sm, Sc, Co, Ho, Gd, Eu, Tb o Dy. W es -NRC(O)-, NRC(O)NR-, NRC(S)NR-, -NRC(O)O-, -OC(O)NR-, -OC(O)-, -C(O)NR- o -C(O)O-; Y es -C(O)-, NRC(O)-, -NRC(S)-, -OC(O)-; V es - C(O)- o NRC(O)- o NRC(S)- o -OC(O)-; m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; p es 0, en donde uno de R2 y R3 es CO2R4 y el otro es H; R4 es alquilo C1-C6, arilo C2-C12 o alquilarilo C4-C16.

Description

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Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener uno o más centros o planes asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica como preparar formas ópticamente activas tales como por resolución de formas racémicas (racematos), por síntesis asimétrica o por síntesis a partir de materiales de partida formas ópticamente activas. La resolución de los racematos se puede conseguir, por ejemplo, mediante los métodos convencionales como la cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, por ejemplo, una columna de HPLC quiral. Varios isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces c=N, y similares pueden estar también presentes en los compuestos descritos en el documento presente y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y puede ser aislados como una mezcla de isómeros o como unas formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y las formas racémicas, así como todas las formas isoméricas geométricas de la estructura están previstas, a menos que la estereoquímica específica o las formas isoméricas estén indicadas específicamente.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener uno o más átomos cargados. Por ejemplo, los compuestos pueden ser zwitteriónicos, pero pueden ser totalmente neutrales. Otras formas de realización pueden tener uno o más grupos cargados, dependiendo del pH y de otros factores. En estas formas de realización, el compuesto se puede asociar con un contraión adecuado. Es bien conocido en la técnica como preparar formas sales
o contra-iones de intercambio. Generalmente, dichas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas ácidas libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base adecuada (como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K o similares) o bien mediante la reacción de las formas básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido adecuado. Dichas reacciones se llevan a cabo generalmente en agua o en una solvente orgánica, o en una mezcla de los dos. Los contraiones se pueden cambiar, por ejemplo, por técnicas de intercambio de iones como la cromatografía de intercambio iónico. Todas las sales, contraiones de zwitteriones están previstos, excepto que el contraión o la sal estén indicado específicamente. En determinadas formas de realización, la sal o el contraión pueden ser farmacéuticamente aceptables para la administración a un sujeto. Las sales farmacéuticamente aceptables se tratarán más tarde.
Tal como se utilizan en el documento presente, un “grupo protector” es un sustituyente químico que se puede extraer selectivamente por reactivos fácilmente disponible que no atacan al grupo funcional regenerado u otros grupos funcionales en la molécula. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos en la técnica y se siguen desarrollando. Los grupos protectores adecuados se pueden encontrar por ejemplo en Wutz et al. ("Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition," Wiley-Interscience, 2007). Los grupos protectores para la protección del grupo carboxilo, tal como se han descrito por Wutz et al. (páginas 533-643) se usan en determinadas formas de realización. En algunas formas de realización, el grupo protector es eliminable mediante el tratamiento con un ácido. Los ejemplos específicos de grupos protectores incluyen, pero no se limitan a bencilo, p-metoxibencilo (PMB), tertiari butilo (t Bu), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilp (THP), tetrahidrofuranilo (THF), benziloximetilo (BOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), y trifenilmetilo (tritil, Tr). Los expertos en la técnica reconocerán las situaciones adecuadas en las que se necesitan unos grupos protectores y serán capaces de seleccionar un grupo protector adecuado para el uso en una circunstancia particular.
Tal como se utiliza en el documento presente, “alquilo” está previsto que incluya los grupos hidrocarburos ramificados, de cadena lineal, cíclicos alifáticos saturados. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y sec-pentilo. En determinadas formas de realización, los grupos alquilo son alquilo C1-C6 o grupos alquilo C1-C4. Grupos alquilo particulares son metilo, etilo, propilo, butilo y 3-pentilo. El término “alquilo C1-C6 “tal como se utiliza en el presente documento significa de cadena lineal, ramificada o hidrocarburos C1-C6 cíclicos que están completamente saturados y sus híbridos como (cicloalquil)alquilo. Los ejemplos de sustituyentes alquilo C1-C6 incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (incluyendo npropilo (n-Pr, nPr), iso-propilo (iPr, i Pr), y ciclopropilo (c-Pr, cPr)), butilo (incluyendo n-butilo (n-Bu, nBu), iso-butilo (i-Bu, i Bu), sec-butilo (s-Bu, sBu), tertc butilo (t-Bu, t Bu), o ciclobutilo (c-Bu, cBu)), y además. "Cicloalquilo" está previsto que incluya los grupos anillo saturados como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo generalmente tienen de 3 a 8 miembros del anillo. En el término “(cicloalquil) alquilo”, cicloalquilo, y alquilo como se han definido anteriormente. Este término engloba, pero no se limita a ciclopropilmetilo, ciclopentilometilo y ciclohexilmetilo. El grupo alquilo se puede sustituir o no sustituir. Los sustituyentes no se cuentan hacia el número total de átomo en el grupo alquilo, siempre y cuando los átomos totales del sustituyente (s) no es mayor que el grupo alquilo.
Tal como se utiliza en el documento presente, “arilo” incluye grupos aromáticos que contiene de 1 a 3 átomos separados o anillos fusionados y desde 2 hasta aproximándote 12 átomos de carbono, y hasta tres heteroátomos con miembros del anillo. Los Ejemplos of heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno o átomos azufre. El grupo arilo puede tener 0, 1, 2 o 3 heteroátomos como anillos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, difenilo y naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo. Los ejemplos de grupos arilo que presentan heteroátomos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, pyridilo, pyrazinilo, pyrimidilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, y benzotiazolilo entre otros. Los grupos arilo se pueden sustituir o no sustituir. Los sustituyentes no se cuentan hacia el número total de átomos
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del grupo arilo, siempre y cuando los átomos torales en los sustituyentes no sean mayores que los del grupo arilo.
Tal como se utiliza en el documento presente, el término “alquilarilo” incluye los grupos alquilo, tal como se han definido anteriormente, sustituidos por grupos arilo tal como se ha definido anteriormente. El grupo arilo puede estar unido en cualquier pneto con el grupo arilo. El término alquilarilo C4-C16 incluye los grupos alquilarilo que presentan de 4 a 16 átomos de carbono, contando los átomos de carbono en el grupo alquilo y el grupo arilo juntos. Los ejemplos de grupos alquilarilo incluyen, pero no se limitan a bencilo (fenilmetilo), feniletilo, y naftilmetilo. El grupo alquilarilo puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes no se cuentan hacia el número total de átomos del grupo alquilarilo, siempre y cuando los átomos torales en los sustituyentes no sean mayores que los del grupo alquilarilo.
El término “sustituido” tal como se utiliza en el documento presente, significa que uno o más hidrógeno en el átomo o grupo designado se sustituye por un sustituyente, siempre que la valencia normal del átomo designado no sea superada, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Cuando el sustituyente es oxo (ceto, es decir =O), entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo. La presente invención tiene como objetivo incluir todos los isótopos (incluyendo los radioisótopos) de átonos que se encuentran en los compuestos presentes. Cuando se sustituyen los compuestos, se deben sustituir en una o más posiciones disponibles, generalmente 1,2,3 ó 4 posiciones por uno o más grupos adecuados como los que se han descrito en el documento presente. Los grupos adecuados que pueden estar presentes en un grupo “sustituido” incluyen por ejemplo halógeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; amino; alcanoilo (como el grupo alcanoilo C1-C6 como acilo o similares); carboxamido; grupos alquilo (incluyendo grupos cicloalquilo que presentan de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 1,2,3,4, 5 ó 6 átomos de carbono) y grupos alquenilo y alquinilo (incluyendo grupos que presentan uno o más enlaces insaturados y desde 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 2,3,4, 5 ó 6 átomos de carbono); grupos alcoxilo que presentan uno más enlaces de oxígeno de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 1,2,3,4, 5 ó 6 átomos de carbono; ariloxi como fenoxi; grupos alquiltio que incluyen aquellos que presentan enlaces tioéter y de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 1,2,3,4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellos que presentan uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 1,2,3,4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos que presentan uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 1,2,3,4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo que incluyen grupos que tienen uno o más átomos de N de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 1,2,3,4, 5 ó 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que presenta 4, 5, 6 o más carbonos y uno o más anillos (por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo o similares, cada anillo bien aromático sustituido o aromático no sustituido); arilalquilo que presenta 1 a 3 anillos fusionados o separados y de 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono en anillo (por ejemplo, bencilo); arilalcoxi que presenta de 1 a 3 anillos fusionados o separados y de 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono en anillo (por ejemplo, O-bencilo); o un grupo saturado, no saturado o aromático que presenta de 1 a 3 anillos fusionados o separados con 3 hasta aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos N,O o S ( por ejemplo, coumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo). Dichos grupos heterocíclicos pueden estar más sustituidos, por ejemplo, con hidroxilo, alquilo, alcoxi, halógeno y amino.
Tal como se usa en el documento presente, cuando un sustituyente interno está flaqueado por enlaces (por ejemplo -NRC(O)-) el orden de los átomos se debe fijar, la orientación del grupo no se debe invertir y se inserta en la estructura en la orientación presentada.
Tal como se usa en el documento presente, cuando un sustituyente interno está flaqueado por enlaces (por ejemplo -NRC(O)-) el orden de los átomos se debe fijar, la orientación del grupo no se debe invertir y se inserta en la estructura en la orientación presentada. Dicho de otra forma, NRC(O)-no representa lo mismo que -C(O)NR-. Tal como se utiliza en el documento presente el término C(O) (por ejemplo –NRC(O)-) se usa para indicar un grupo carbonilo (C=O), en el que el oxígeno está unido al carbono por un doble enlace.
Un sustituyente que presenta un enlace roto, como en el ejemplo que se muestra a continuación, significa que el sustituyente está unido directamente a la molécula en la posición indicada. Ningún grupo metileno (C2H2) adicional está implicado.
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Un sustituyente que presenta un enlace roto, como en el ejemplo que se muestra a continuación, significa que el sustituyente está unido directamente a la molécula en la posición indicada. Ningún grupo metileno (C2H2) adicional
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está implicado.
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Formas de realización
Tal como se describe en el siguiente documento, todas las formas de realización o subcombinaciones se pueden 5 utilizar en combinación con toras las otras formas de realización o subcombinaciones, excepto que sean mutuamente excluyentes.
En algunas de las formas de realización siguientes, z es CO2Q. En algunas de las formas de realización siguientes, Q es H. En algunas de las formas de realización siguientes, m es 4, 5, ó 6. En algunas de las formas de realización siguientes m es 6. En algunas de las formas de realización siguientes, n es 2, 3, ó 4. En algunas de las formas de
10 realización siguientes, n es 3. En algunas de las formas de realización siguientes, a es 3 ó 4. En algunas de las formas de realización siguientes, a es 4. En algunas de las formas de realización siguientes, Y es –C(O)-. En algunas de las formas de realización siguientes, W es –NH(O)-.
Formas de realización de la descripción incluyen compuestos que presentan la estructura
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15 en la que las subunidades asociadas con elementos p, q, r y s pueden estar en cualquier orden. Z es tetrazolio o CO2Q; cada Q se selecciona independientemente de entre hidrógeno o un grupo protector, a es 1, 2, 3 ó 4, y R es cada uno independientemente H o alquilo C1-C4.
La variable r es 0 ó 1. Tz es un grupo triazolio seleccionado de entre el grupo que consiste en
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20 en la queL1es
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X1 es -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRC(S)NR-, o -NRC(O)O-; X2 es -C(O)NR-,-NRC(O)NR-, -NRC(S)NR-, o -OC(O)NR
25 ; R5 es H , CO2 H, o CO2R6 en el que R6 es alquilo C1-C6, arilo C2-C12 o alquilarilo C4-C16; b es 1, 2, 3, ó 4; y d es 1, 2, 3, ó 4.
La variable q es 0 ó 1. W es -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, NRC(S)NR-, -NRC(O)O-, -OC(O)NR-, -OC(O)-,-C(O)NR-; o -C(O)O-; R2 y R3 son independientemente H, CO2H o CO2R4, en el que R4 es alquilo C1-C6, arilo C2-C12 o alquilarilo C4-C16; en el que si uno de R2 y R3 es CO2H o CO2R2, entonces el otro es H; n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
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La variable s es 0 ó 1.Y es –C(O)-, -NRC(O)-, NRC(S)-, -OC(O)-; y m es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6.
La variable p es 0, 1, 2, ó 3, y cuando p es 2 ó 3, cada R1 puede ser el mismo o diferente. R1 es H, alquilo C1-C6, arilo C2-C12 o alquilarilo C4-C16. G es un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en
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5
en el que Ch es un grupo quelante de metal, que incluye opcionalmente un metal quelado; FG es un grupo colorante fluorescente que emite en el espectro visible o en el espectro infrarrojo cercano; uno de A y A’ es Ch y el otro es FG; V y V’ son independientemente -C(O)-, -NRC(O)-, NRC(S)-, o -OC(O)-; y g es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6. Las condiciones siguientes se aplican también:
10 1) cuando G es
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y r es 0, entonces q y s son ambos 1;
2) cuando G es
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15 y r es 0, entonces q y s son ambos 0 o ambos 1; 3) Cuando G es
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entonces p es 0 y R2 es H, la estructura incluye opcionalmente un ion metal quelado.
4) Cuando G es
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y r es 0, entonces si p es 0, entonces uno de R2 y R3 es CO2R2, y el otro es H; y
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En algunas formas de realización de la invención, el compuesto incluye además un metal quelado. En algunas formas de realización, el metal quelado es Tc, In, Ga, Y, Lu, Re, Cu, Ac, Bi, Pb, Sm, Sc, Co, Ho, Gd, Eu, Tb, o Dy. En algunas formas de realización, el metal quelado es Tc, Ga, In, Y, Ac, Lu, Re o Bi. En algunas formas de realización el metal es un isotopo, por ejemplo, un isótopo radioactivo. En algunas formas de realización, el isótopo es Tc-94m, Tc-99m, In-111, Ga-67, Ga-68, Y-86, Y-90, Lu-177, Re-186, Re-188, Cu-64, Cu-67, Co-55, Co-57, Sc47, Ac-225, Bi-213, Bi-212, Pb-212, Sm-153, Ho-166, o Dy-166. En algunas formas de realización, el isótopo es Tc94m, Tc-99m, In-111, Ga-67, Ga-68, Y-86, Y-90, Lu-177, Re-186, Re-188, Cu-64, Cu-67, Ac-225, Bi-213 o Bi-212.
Formas de realización de la descripción incluyen compuestos que presentan la estructura
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10 que opcionalmente incluye un ión metal quelado. Z es tetrazolio o CO2Q; cada Q se selecciona independientemente de entre hidrógeno o un grupo protector, a es 1, 2, 3 ó 4. R es cada uno independientemente H o alquilo C1-C4. W es -NRC(O)-,NRC(O)NR-, NRC(S)NR-, -NRC(O)O-, -OC(O)NR-, -OC(O)-,-C(O)NR-, o –C(O)O-. Y es –C(O)-, NRC(O)-, -NRC(S)-, -OC(O)-. En algunas formas de realización, subunidades asociadas a q y s pueden estar en el orden mostrado o en el orden inverso.
15 En las formas de realización ejemplares de la descripción m es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; q es 0 ó 1; y s es 0 ó 1. R3 es H, CO2H o -CO2R4 , en el que R4 es alquilo C1-C6, arilo C2-C12 o alquilarilo C4-C16. Algunas formas de realización incluyen además un ión metal quelado. En algunas formas de realización de la descripción, el ión metal es Tc, Re, Ga, ó Cu. En algunas formas de realización de la descripción, el ión metal es Tc-99m, Re-186, Re-188, Cu-64 ó Ga-68. En algunas formas de realización de la descripción, el ión metal es Tc-99m, Re-186 o Re-188.
20 En algunas formas de realización de la descripción, el compuesto presenta la estructura
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que opcionalmente incluye un ión metal quelado. Z es tetrazolio o CO2Q; cada Q se selecciona independientemente de entre hidrógeno o un grupo protector, a es 1, 2, 3 ó 4. R es cada uno independientemente H o alquilo C1-C4. W es -NRC(O)-,NRC(O)NR-, NRC(S)NR-, -NRC(O)O-, -OC(O)NR-, -OC(O)-,-C(O)NR-, o –C(O)O-. Y es –C(O)-, NRC(O)-, 25 -NRC(S)-, -OC(O)-. En formas de realización ejemplares de la descripción m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y n es 1, 2, 3, 4, 5 ó
6. R3 es H, CO2H o CO2R4, en el que R4 es alquilo C1-C6, arilo C2-C12 o alquilarilo C4-C16 .
En algunas formas de realización de la descripción, el compuesto presenta la estructura
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En la que a es 1, 2, 3 ó 4. Y es –C(O)-, NRC(O)-, -NRC(S)-, -OC(O)-, y en algunas formas de realización ejemplares de la descripción m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
En algunas formas de realización de la descripción, el compuesto presenta la estructura
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en la que a es 1, 2, 3, ó 4. W es -NRC(O)-,NRC(O)NR-, NRC(S)NR-, -NRC(O)O-, -OC(O)NR-, -OC(O)-,-C(O)NR-, o –C(O)O-, y n es 1, 2, 3,4, 5, o 6. R3 es H, CO2H o CO2R4 , en el que R4 es alquilo C1-C6, arilo C2-C12 o alquilarilo C4-C16.
En algunas formas de realización de la descripción, el compuesto presenta la estructura
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10 en la que a es 1, 2, 3, ó 4. En algunas formas de realización de la descripción, Y es –C(O)-. En algunas formas de realización de la descripción, W es NHC(O)-. En algunas formas de realización de la descripción, m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. En algunas formas de realización de la 15 descripción, m es 6. En algunas formas de realización de la descripción, n es 2, 3 ó 4. En algunas formas de realización de la descripción, n es 3. En algunas formas de realización de la descripción, R3 es CO2H. En algunas formas de realización de la descripción, R3 es H. En algunas formas de realización de la descripción, R3 es CO2R4. 20 Ejemplos de compuestos de la descripción incluyen aquellos que presentan la estructura que se muestra a continuación
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En algunas formas de realización de la descripción, el compuesto incluye además un ion metal quelado. En algunas formas de realización de la descripción, el ion metal es Tc, Re, Cu, ó Ga. En algunas formas de realización de la descripción, el ion metal es Tc-99m, Re-186, Re-188, Cu-64 ó Ga-68. En algunas formas de realización de la descripción, el ión metal es Tc-99m.
El ion metal quela la porción aminoácido del triazolio de la molécula para formar la estructura que se muestra a continuación utilizando Tc como un ejemplo.
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Formas de realización de la descripción incluyen compuestos que presentan la estructura
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en la que p, q y s están en el orden dibujado, y q y s son o bien ambos 0 o bien ambos 1. Z es tetrazolio o CO2Q; cada Q se selecciona independientemente de entre hidrógeno o un grupo protector, a es 1, 2, 3 ó 4. FG es un grupo colorante fluorescente que emite en el espectro visible o en el espectro infrarrojo cercano. R es cada uno independientemente H o alquilo C1-C4. V es – C(O)-o -NRC(O)-o -NRC(S)-. W es --NRC(O)-,NRC(O)NR-,
15 NRC(S)NR-, -NRC(O)O-, -OC(O)NR-, -OC(O)-,-C(O)NR-, o –C(O)O--. Y es –C(O)-, NRC(O)-, -NRC(S)-, -OC(O)-. En las formas de realización ejemplares de la descripción m es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; p es 0, 1, 2, ó 3, y cuando p es 2 ó 3, cada R1 puede ser el mismo o diferente. R1 es H, alquilo C1-C6, arilo C2-C12 o alquilarilo C4-C16. R2 y R3 son independientemente, H, CO2H o
CO2R2, en el que R2 es alquilo C1-C6, arilo C2-C12 o alquilarilo C4-C16; en el que cuando uno de R2 y R3 es CO2H o
20 CO2R2, el otro es H. En algunas formas de realización de la descripción, el grupo colorante fluorescente emite en el espectro del infrarrojo cercano.
Algunas formas de realización de la descripción presentan la estructura que se muestra a continuación.
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Formas de realización de la descripción incluyen compuestos que presentan la estructura
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los pulmones, el hígado, el estómago, el páncreas, el bazo, la grasa, los riñones, el músculo, los intestinos delgado y grueso, la vejiga urinaria y los tumores PC-3 PIP y flu. Se extrajeron también muestras de 0,1 ml. Cada órgano se pesó y se midió la actividad radioactiva del tejido con un contador gamma automático (1282 Compugamma CS, Pharmacia/LKB Nuclear, Inc., Gaithersburg, MD). Se calculó el %ID/g mediante comparación con las muestras de la dilución estándar de la dosis inicial. Todas las medidas fueron correctas para el decaimiento.
Se evaluó el compuesto para su farmacocinética ex vivo en ratones con inmunodeficiencia severa-combinada (SCID) portadores de ambos xenoinjectos de PC-3 PIP PSMA+ y PC-3 flu PSMA-. La Tabla 1 muestra el porcentaje de dosis inyectada por gramo (%Id/g) del radiomarcador en los órganos seleccionados para [Ga 68] SRV27.
Tabla 1. Biodistribución Ex vivo en el tejido de [Ga 68] SRV27
Tejido
30 minutos 60 minutos 120 minutos 300 minutos
Sangre
2,20 ± 0,90 1,93 ± 0,70 0,80 ± 0,30 0,62 ± 0,34
Corazón
0,70 ± 0,13 0,50 ± 0,08 0,21 ± 0,08 0,20 ± 0,02
Hígado
0,84 ± 0,24 0,83 ± 0,10 0,42 ± 0,07 0,50 ± 0,03
Estómago
0,73 ± 0,13 0,75 ± 0,32 0,24 ± 0,07 0,24 ± 0,05
riñón
4,90 ± 1,10 3,35 ± 1,20 0,43 ± 0,19 0,32 ± 0,13
músculo
97,19 ± 16,07 64,68 ± 4,10 5,35 ± 2,12 2,13 ± 0,11
Intestino delgado
0,46 ± 0,16 0,25 ± 0,07 0,08 ± 0,04 0,05 ± 0,01
Intestino grueso
0,79 ± 0,12 0,70 ± 0,34 0,26 ± 0,11 0,34 ± 0,20
vejiga
0,77 ± 0,14 0,95 ± 0,53 0,34 ± 0,10 0,4,6 ± 0,10
PC-3 PIP
8,96 ± 5,30 25,29 ± 8,63 2,70 ± 4,02 5,39 ± 2,98
PC-3
3,78 ± 0,90 3,32 ± 0,33 1,31 ± 0,06 1,10 ± 0,19
PIP: flu
flu 0,82 ± 0,20 0,67 ± 0,08 0,41 ± 0,09 0,39 ± 0,02
PIP: músculo
4,61 4,93 3,24 2,77
Flu:músculo
8,30 13,13 17,40 20,37
Sangre
1,80 2,67 5,37 7,34
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El compuesto [Ga 68] SRV27 mostró una clara unión dependiente de PSMA en las xenoinjertos de PSMA+PC3 PIP, que alcanzó una absorción máxima 3,78 ± 0,90 (DS)% ID/g a los 30 minutos post-inyección (p.i.). La sangre, el bazo y el riñón mostraron una absorción superior a los 30 minutos. En los 60 minutos, la vejiga urinaria mostró la absorción más elevada, sin embargo, esta absorción representa excreción en todos los puntos temporales. Los
15 valores elevados destacados en el riñón son debidos parcialmente a una alta expresión de PSMA dentro de los túbulos renales proximales (Silver et al., Clin Cancer Res, vol. 3, pp. 81-85, 197; Slusher et al., J Comp Neurol, vol. 315, pp. 271-229, 1992). Se demostró un aclaramiento rápido de los riñones, disminuyendo desde 97,19 ± 16,07 % IDg a los 30 minutos hasta 2,31 ± 0,11 % ID/g a las 3 horas. La radioactividad en el tumor PSMA+ PIP se limpió más lentamente, desde el valor mencionado anteriormente a los 30 minutos a 1,08 ± 0,19 % ID/g a las 3 horas.
20 También se estudiaron las características farmacocinéticas del compuesto [Ga 68] SRV100 (no es parte de la invención) en ratones portadores de tumor a los 5 minutos, 1 hora, 2 horas y 3 horas p.i. La tabla 2 muestra el % ID/g del radiomarcador en órganos seleccionados para [Ga 68] SRV100.
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Tabla 2. Biodistribución Ex vivo en el tejido de [Ga 68] SRV100
Tejido
5 minutos 60 minutos 120 minutos 180 minutos
Sangre
6,28 ± 0,08 0 41 ± 0,05 0,15 ± 0,07 0,13 ± 0,01
Corazón
2,01 ± 0,24 0,19 ± 0,07 0,05 ± 0,03 0,03 ± 0,01
Pulmón
4,59 ± 0,68 0,74 ± 0,54 0,20 ± 0,05 0,14 ± 0,03
Hígado
1,57 ± 0,16 0,24 ± 0,09 0,19 ± 0,03 0,14 ± 0,02
Estómago
2,38 ±0,35 0,38 ± 0,16 0,18 ± 0,02 0,04 ± 0,02
Páncreas
1,52 ±0,19 0,25 ± 0,14 0,08 ± 0,03 0,04 ± 0,02
bazo
5,17 ± 2,22 2,43 ± 1,07 0,78 ± 0,15 0,34 ± 0,09
grasa
1,03 ± 0,02 0,40 ± 0,04 0,08 ± 0,02 0,02 ± 0,01
Riñón
64,75 ± 12,00 26,57 ± 10,93 12,25 ± 1,79 10,04 ± 1,22
músculo
1,58 ±0,33 0,12 ± 0,08 0,03 ± 0,02 0,00 ± 0,01
Intestino delgado
2,04 ±0,25 0,23 ± 0,05 0,09 ± 0,04 0,06 ± 0,03
Intestino grueso
2,02 ± 0,49 0,50 ± 0,70 0,12 ± 0,03 0,12 ± 0,03
vejiga
5,97 ±1,50 7,65 ± 3,34 1,41 ± 1,17 0,75 ± 0,54
PC-3 PIP
6,61 ± 0,55 2,80 ± 1,32 3,29 ± 0,77 1,80 ± 0,16
PC-3 flu
2,63 ± 0,51 0,16 ± 0,08 0,18 ± 0,03 0,12 ± 0,03
PIP: flu
2,50 17,30 18,28 15,20
PIP: músculo
4,17 23,27 122,13 436,29
Flu:músculo
1,67 1,34 6,68 28,70
Como para [Ga 68] SRV27, [Ga 68] SRV100 (no es parte de la invención) mostró una absorción PSMA dependiente en el tumor. Después de pico, relacionado con el flujo, de absorción a los 5 minutos p.i. de 6,61 ± 0,55 %, [Ga 68] 5 SRV100 demostró un valor de absorción a las 2 horas de 3,29 ± 0,77 %, que disminuyó a 1,80 ± 0,16 % a las 3 horas. La absorción en sangre fue alta a los 5 minutos y se eliminó rápidamente en 1 horas. Los órganos no diana como el riñón, el bazo y el pulmón mostraron una absorción máxima a los 5 minutos y se redujo rápidamente con el tiempo. Con la excepción de los riñones y el bazo, el aclaramiento desde la sangre y los órganos normales fue más rápida para [Ga 68] SRV100 que para [Ga 68] SRV27. De nuevo, una absorción elevada en el riñón se asoció con la
10 expresión elevada de PSMA en los túbulos renales proximales (Silver et al., Clin Cancer Res, vol. 3, pp. 81-85, 197; Slusher et al., J Comp Neurol, vol. 315, pp. 271-229, 1992). De forma similar a [Ga 68] SRV27, [Ga 68] SRV100 demostró un aclaramiento más rápido de radioactividad en los riñones que el el tumor PSMA+. Sin embargo, la velocidad de aclaramiento del riñón para [Ga 68] SRV100 fue mucho más lenta que para a [Ga 68] SRV27, es decir, 65 ± 12 % a los 5 minutos p.i. hasta 10,04 ± 1,22 % a las 3 horas.
15 Estudio por la imagen PET de pequeños animales
Un solo ratón SCID implantado con un xenoinjerto con LNCaP PSMA+ se inyectó por vía intravenosa con 0,2 mCi (7,4 MBq) de [Ga68] SRV27 en 200 µl de NaCl. A las 0,5 horas p.i. se anestesió el ratón con isoflurano al 3% en oxígeno para inducción y se mantuvo bajo isoflurano al 1% en oxígeno a una velocidad de flujo de 0,8 l/min. . El ratón se colocó en posición prona en la abertura de un escáner PET para animales pequeños GE eXplore VISTA 20 (GE Healthcare, Milwaukee, WI). La adquisición de imágenes se realizó usando el protocolo siguiente: Se adquirieron las imágenes con un escáner pseudodinámico, es decir, se adquirió una secuencia de imágenes sucesivas de cuerpo total en las tres posiciones de cama durante un total de 120 minutos. El tiempo de permanencia en cada posición fue de 5 minutos, de modo que una posición de cama determinada (u órgano del ratón) se revisitó cada 15 minutos. Se usó una ventana de energía de 250-700 KeV. Las imágenes se reconstruyeron usando el 25 método FORE/2D-OSEM (dos iteraciones, 16 subconjuntos) y se incluyó el decaimiento de la radioactividad, el tiempo muerto del escáner y la radiación dispersa. Después de la captura de la imagen PET, la plataforma móvil que
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