ES2636749T3 - Cristales del compuesto 2-acilaminotiazol - Google Patents
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Abstract
Un cristal de la sal del ácido maleico del ácido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxílico, en el que las temperaturas máximas de los picos endotérmicos en el análisis de calorimetría diferencial de barrido están entre 229 y 232 grados C, y entre 300 y 303 grados C.
Description
DESCRIPCION
Cristales del compuesto 2-acilaminotiazol Campo tecnico
La presente invencion se refiere a cristales del compuesto de 2-acilaminotiazol que son utiles como un ingrediente 5 activo en composiciones farmaceuticas, tales como composiciones farmaceuticas para tratar la trombocitopenia.
Antecedentes de la tecnica
El acido 1 -(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il)piperidina-4- carbox^lico como se expresa mediante la siguiente formula qmmica (denominado en lo sucesivo como "Compuesto X") y sales farmaceuticamente aceptables se sabe que tienen excelentes efectos de trombocitos (literatura de 10 patente 1, literatura de patente 2).
La literatura de patente 1 describe un clorhidrato del compuesto X como el ejemplo 16 (denominado en lo sucesivo como "compuesto X clorhidrato").
Ademas, la literatura de patente 2 describe una sal del acido maleico del compuesto X que tiene picos endotermicos 15 cercanos a 198 grados C y 271 grados C en el analisis termogravimetrico (denominado en lo sucesivo como "sal del acido maleico del compuesto X"). Sin embargo, la literatura de patente 2 no describe ni sugiere que la sal del acido maleico del compuesto X muestra polimorfismo cristalino.
Por otra parte, los compuestos que presentan polimorfismo cristalino demuestran efectos completamente diferentes independientemente de que sean el mismo compuesto, debido a que diversas propiedades ffsicas incluyendo 20 propiedades fisicoqmmicas difieren dependiendo de la forma cristalina. En los productos farmaceuticos en particular, si se espera que los compuestos que tienen diferentes efectos funcionales tengan el mismo efecto, se producira un efecto funcional diferente del esperado, que se cree que induce circunstancias inesperadas, y por lo tanto hay demanda de suministro de una sustancia farmaceutica con calidad constante. Por lo tanto, cuando un compuesto que tiene polimorfismo cristalino se usa como medicamento, siempre se debe proporcionar constantemente un tipo 25 de cristal de ese compuesto para asegurar la calidad constante y los efectos constantes que se necesitan del medicamento.
Bajo las condiciones anteriormente mencionadas, desde la perspectiva de suministrar una sustancia farmaceutica para farmacos, existe la necesidad de que el compuesto X o cristales de sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, lo que puede asegurar una calidad constante y efectos constantes y que se puede suministrar 30 establemente en produccion en masa tal como produccion industrial o similares, asf como para el establecimiento de un metodo de fabricacion del mismo.
Lista de citas
Literatura de Patentes
PTL 1: publicacion de patente internacional WO 03/062233 35 PTL 2: publicacion de patente internacional WO 2004/029049
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Resumen de la invencion Problema tecnico
Los cristales de la sal del acido maleico compuesto X descritos en literatura de patente 2 (denominado en lo sucesivo como "cristales tipo A de la sal del acido maleico compuesto X") no se pueden aislar como cristales tipo A de la sal del acido maleico compuesto X cuando se aumentan a escala para la produccion en masa utilizando el metodo descrito en el ejemplo 1 de la literatura de patente 2, y por lo tanto debe ser aislado en una forma de cristal diferente. (Esta otra forma de cristal se denomina como "cristales tipo B de la sal del acido maleico compuesto X"). Por lo tanto, los cristales tipo A de la sal del acido maleico compuesto X tienen una posibilidad de que la forma cristalina se modificara dependiendo de la escala de produccion, y es claramente inapropiada como una sustancia farmaceutica para medicamentos que necesitan calidad constante y efectos constantes.
Por lo tanto, la presente invencion proporciona un cristal de la sal del acido maleico compuesto X que puede asegurar calidad constante y efectos constantes como una sustancia farmaceutica para medicamentos, y que puede ser suministrado establemente en la produccion en masa tal como produccion industrial.
Solucion al problema
Como resultado de una investigacion diligente en relacion con los cristales de la sal del acido maleico compuesto X, los presentes inventores descubrieron que los cristales de la sal del acido maleico compuesto X presentan polimorfismo cristalino, y de estas formas, cristales tipo C (denominados en lo sucesivo como "cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X") tienen una excelente absorcion oral, garantizan una calidad constante incluso en la produccion en masa, tal como produccion industrial, y pueden ser suministrados de forma estable, y de este modo se logro la presente invencion.
En otras palabras, la presente invencion se refiere a cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X, y a una composicion farmaceutica que contiene cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X y excipientes.
Como se ilustra en la figura 1 hasta la figura 6, los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X se caracterizan por los siguientes parametros.
Analisis de calorimetna diferencial de barrido
Las temperaturas maximas de los picos endotermicos estan entre 229 y 232 grados C y entre 300 y 303 grados C.
Otras realizaciones incluyen los graficos de analisis de calorimetna diferencial de barrido mostrados en la figura 1, figura 3, figura 5, asf como otros graficos que se reconocen por un experto en el arte como esencialmente identicos a ellos.
Difraccion de rayos X de rayos en polvo
Cuando se miden utilizando un haz de Cu-K alfa, se observan picos a 8.5 grados, 9.5 grados, 12.1 grados, 20.4 grados, 22.7 grados, y 23.3 grados, para un angulo de difraccion de 2-theta.
Como otra realizacion, cuando se miden utilizando un haz de Cu-K alfa, se observan picos a 5.8 grados, 8.5 grados, 9.5 grados, 12.1 grados, 16.9 grados, 17.4 grados, 17.8 grados, 19.3 grados, 20.4 grados, 22.7 grados, y 23.3 grados para un angulo de difraccion de 2-theta.
Como incluso otra realizacion, cuando se miden utilizando un haz de Cu-K alfa, se observan picos a 8.4 grados-8.8 grados, 9.3 grados-9.7 grados, 11.9 grados-12.3 grados, 20.2 grados-20.6 grados, 22.5 grados-22.9 grados, 23.1 grados-23.5 grados, para un angulo de difraccion de 2-theta.
Como incluso otra realizacion, cuando se miden utilizando un haz de Cu-K alfa, se observan picos a 5.6 grados-6.0 grados, 8.4 grados-8.8 grados, 9.3 grados-9.7 grados, 11.9 grados-12.3 grados, 16.7 grados-17.1 grados, 17.2 grados-17.6 grados, 17.6 grados-18.0 grados, 19.1 grados-19.5 grados, 20.2 grados-20.6 grados, 22.5 grados-22.9 grados, 23.1 grados-23.5 grados, para un angulo de difraccion de 2-theta.
Como incluso otra realizacion, cuando se miden utilizando un haz de Cu-K alfa, se observan picos a 8.5 grados-8.7 grados, 9.4 grados-9.6 grados, 12.0 grados-12.2 grados, 20.3 grados-20.5 grados, 22.5 grados-22.8 grados, 23.2 grados-23.4 grados, para un angulo de difraccion de 2-theta.
Como incluso otra realizacion, cuando se miden utilizando un haz de Cu-K alfa, se observan picos a 5.7 grados-5.9 grados, 8.5 grados-8.7 grados, 9.4 grados-9.6 grados, 12.0 grados- 12.2 grados, 16.8 grados-17.0 grados, 17.3 grados-17.5 grados, 17.7 grados-17.9 grados, 19.2 grados-19.4 grados, 20.3 grados-20.5 grados, 22.5 grados-22.8 grados, 23.2 grados-23.4 grados, para un angulo de difraccion de 2-theta.
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Otras realizaciones incluyen los patrones de difraccion de cristales de rayos X de polvo mostrados en la figura 2, la figura 4, la figura 6, asf como otros patrones que se reconocen por un experto en el arte como esencialmente identicos a ellos.
Tener en cuenta que la difraccion de cristales de rayos X de polvo, el angulo de difraccion de cristal y el patron general son caractensticas de datos importantes cuando se verifica la identidad de los cristales, y la resistencia relativa puede variar algo dependiendo de la direccion del crecimiento del cristal, el tamano de partfcula, y las condiciones de medicion, y por lo tanto no debe interpretarse estrictamente. Ademas, la presente invencion se refiere a cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X puro, pero tambien se incluyen en la presente invencion mezclas que pueden aparecer esencialmente identicas a los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X puro.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a cristales de la sal del acido maleico compuesto X que se caracterizan en analisis de calorimetna diferencial de barrido por tener temperaturas maximas de los picos endotermicos entre 229 y 232 grados C y entre 300 y 303 grados C. Como otra realizacion, la presente invencion se refiere a cristales de la sal del acido maleico compuesto X, que se caracterizan en difraccion de cristales de rayos X de polvo utilizando un haz de Cu-K alfa por tener picos a 8.5 grados, 9.5 grados, 12.1 grados, 20.4 grados, 22.7 grados, y
23.3 grados, para un angulo de difraccion de 2-theta. Como incluso otra realizacion, la presente invencion se refiere a cristales de la sal del acido maleico compuesto X que se caracterizan en difraccion de cristales de rayos X de polvo utilizando un haz de Cu-K alfa por tener picos a 5.8 grados, 8.5 grados, 9.5 grados, 12.1 grados, 16.9 grados,
17.4 grados, 17.8 grados, 19.3 grados, 20.4 grados, 22.7 grados, y 23.3 grados, para un angulo de difraccion de 2- theta. Como otra realizacion, la presente invencion se refiere a cristales de la sal del acido maleico compuesto X que se caracterizan en analisis de calorimetna diferencial de barrido por tener temperaturas maximas de los picos endotermicos entre 229 y 232 grados C y entre 300 y 303 grados C, y en difraccion de cristales de rayos X de polvo utilizando un haz de Cu-K alfa por tener picos a 8.5 grados, 9.5 grados, 12.1 grados, 20.4 grados, 22.7 grados, y 23.3 grados, para un angulo de difraccion de 2-theta. Como incluso otra realizacion, la presente invencion se refiere a cristales de la sal del acido maleico compuesto X que se caracterizan en analisis de calorimetna diferencial de barrido por tener temperaturas maximas de los picos endotermicos entre 229 y 232 grados C y entre 300 y 303 grados C, y en difraccion de cristales de rayos X de polvo utilizando un haz de Cu-K alfa por tener picos at 5.8 grados, 8.5 grados, 9.5 grados, 12.1 grados, 16.9 grados, 17.4 grados, 17.8 grados, 19.3 grados, 20.4 grados, 22.7 grados, y 23.3 grados, para un angulo de difraccion de 2-theta.
Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para tratar trombocitopenia que comprende cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X. Tener en cuenta que esta composicion farmaceutica incluye agentes de tratamiento de trombocitopenia que comprenden cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X. Ademas, esta composicion farmaceutica puede incluir cualquiera de las composiciones farmaceuticas que comprende cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X mientras que se mantiene la forma de cristal y, por ejemplo, se puede dar de ejemplo una composicion farmaceutica solida. Ademas, esta composicion farmaceutica tambien incluye composiciones farmaceuticas lfquidas que contienen los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X, mientras que se mantiene la forma de cristal, tal como un agente de suspension.
Ademas, la presente invencion se refiere al uso de cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X para fabricar una composicion farmaceutica para tratar trombocitopenia, el uso de cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X para tratar trombocitopenia, cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X para tratar trombocitopenia, y un metodo de tratamiento de trombocitopenia mediante la administracion a un sujeto de una dosis eficaz de cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X. Tener en cuenta que un "sujeto" se refiere a un humano u otro animal que necesita tratamiento, y una realizacion es un humano que necesita tratamiento.
Efectos ventajosos de la invencion
Los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X presentan una excelente absorcion oral, garantizan una calidad constante incluso durante la produccion en masa tal como produccion industrial, y pueden ser suministrados de forma estable. Ademas, los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X se pueden usar como un ingrediente activo para una composicion farmaceutica para tratar trombocitopenia.
Breve descripcion de los dibujos
[Fig. 1] La figura 1 es un grafico del analisis de calorimetna diferencial de barrido de los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X fabricados de acuerdo con el metodo del ejemplo 1.
[Fig. 2] La figura 2 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X fabricados de acuerdo con el metodo del ejemplo 1.
[Fig. 3] La figura 3 es un grafico del analisis de calorimetna diferencial de barrido de cristales tipo C del acido maleico compuesto X fabricados de acuerdo con el metodo del ejemplo 2.
[Fig. 4] La figura 4 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X fabricados de acuerdo con el metodo del ejemplo 2.
[Fig. 5] La figura 5 es un grafico del analisis de calorimetna diferencial de barrido de cristales tipo C del acido maleico compuesto X fabricados de una manera similar al metodo del ejemplo 3.
5 [Fig. 6] La figura 6 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X fabricados de una manera similar al metodo del ejemplo 3.
[Fig. 7] La figura 7 es un grafico del analisis de calorimetna diferencial de barrido de los cristales tipo A del acido maleico compuesto X fabricados de acuerdo con el metodo descritos en literatura de patente 2.
[Fig. 8] La figura 8 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de los cristales tipo A de la sal del acido maleico 10 compuesto X fabricados de acuerdo con el metodo descritos en literatura de patente 2.
[Fig. 9] La figura 9 es un grafico del analisis de calorimetna diferencial de barrido de los cristales tipo B del acido maleico compuesto X fabricados de acuerdo con el metodo de preparacion del ejemplo 1.
[Fig. 10] La figura 10 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de los cristales tipo B de la sal del acido maleico compuesto X fabricados de acuerdo con el metodo de preparacion del ejemplo 1.
15 Descripcion de realizaciones
La presente invencion se describira a continuacion en detalle.
Los valores obtenidos a partir de los diversos espectros pueden presentar algun error debido a la direccion del crecimiento del cristal, al tamano de las partfculas y a las condiciones de medicion. Por lo tanto, los valores de la temperatura maxima del pico endotermico en el analisis de calorimetna diferencial de barrido significan que un 20 intervalo de ±3 grados C a partir de ese valor es aceptable, en otra realizacion, significa que un intervalo de ±2 grados C desde ese valor es aceptable y en incluso otra realizacion, significa que un intervalo de ±1 grados C desde ese valor es aceptable. Ademas, el termino "" que se utiliza para el valor del angulo de difraccion 2-theta en la difraccion de cristal de rayos X de polvo significa que el valor es para un angulo de difraccion de 2-theta, y en una realizacion, significa que un intervalo de ±1 grado es aceptable, en otra realizacion, significa que un intervalo de 25 ±0.5 grados es aceptable, y en incluso otra realizacion, significa que un intervalo de ±0.2 grados es aceptable.
Cuando se fabrican los cristales de la sal del acido maleico compuesto X, se pueden obtener los compuestos de partida necesarios como se describe a continuacion. En otras palabras, el compuesto X o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede obtener mediante el metodo segun la literatura de patente 1, un metodo de variacion del mismo, o un metodo obvio para un experto en el arte, y la sal del acido maleico compuesto 30 X se puede obtener por el metodo de acuerdo con la literatura de patente 2, un metodo de variacion del mismo, o un metodo obvio para un experto en el arte.
Los cristales tipo A de la sal del acido maleico compuesto X y cristales tipo B de la sal del acido maleico compuesto X se pueden obtener cristalizando en una mezcla de agua y alcohol tales como metanol, etanol, isopropanol, y en otra realizacion, se pueden obtener cristalizando en agua etanol al 80%, pero, por otra parte, los cristales tipo C de 35 la sal del acido maleico compuesto X se pueden obtener por el siguiente metodo.
En otras palabras, los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X se pueden obtener cristalizando en: una mezcla de agua y acetona, metil etil cetona, o acetonitrilo, que tambien puede contener dimetilsulfoxido (DMSO): o en otra realizacion, en 50% o mas de acetona agua que puede contener DMSO; o en incluso otra realizacion, en 60% o mas de acetona agua que puede contener DMSO; o en incluso otra realizacion, en una mezcla 40 donde acetona: agua: DMSO = 1-3:0.1-2:1-3, o en otra realizacion, en una mezcla donde acetona: agua: DMSO = 2:1:2.
La actividad farmacologica de los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X fue confirmada por los siguientes ensayos.
Ejemplo de ensayo 1 Ensayo de proliferacion celular de celulas c-mpl-Ba/F3 humanas
45 Las celulas c-mpl-Ba/F3 humanas a una concentracion de 2 x 105 celulas/mL se cultivaron a 37 grados C en una microplaca de 96 pozos utilizando medio de cultivo RPMI 1640 (100 microlitros/pozo) que contema suero de ternera fetal al 10% a los que se adicionaron diversas concentraciones del compuesto de ensayo. Despues de 24 horas desde el inicio del cultivo, se adicionaron 10 microlitros/pozo de WST-1/1-metoxi PMS (kit de medicion de celulas, Dojin). Inmediatamente despues de la adicion y dos horas mas tarde, se midio la absorbancia A450/A650 usando un 50 lector de microplacas (Modelo 3350, Bio-Rad) y el aumento de la absorbancia despues de 2 horas se interpreto que representaba la actividad de proliferacion de cada compuesto de ensayo.
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Los resultados mostraron que el efecto de proliferacion celular de los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X en celulas c-mpl-Ba/F3 humanas fue de 2.0 nM a EC50. Ademas, la actividad de proliferacion celular maxima de los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X fue 102%, basado en la actividad de proliferacion celular maxima de rhTPO de 100%.
Ademas, cuando se utilizaron celulas Ba/F3 en las que no se introdujo c-mpl, no se observo un efecto de proliferacion celular y, por lo tanto, se confirmo que los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X afectan a la proliferacion de celulas Ba/F3 mediante c-mpl humana.
Los resultados del ensayo mencionado anteriormente muestran claramente que, los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X tienen un efecto de trombocitosis. Por lo tanto, los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X son utiles para tratar y prevenir diversos tipos de trombocitopenia por tener un efecto de trombocitosis. En este documento, los diversos tipos de trombocitopenia incluyen anemia anaplasica, trombocitopenia durante el smdrome mielodisplasico, trombocitopenia debida a quimioterapia o radioterapia de tumores malignos, purpura trombocitopenica idiopatica, trombocitopenia durante la enfermedad hepatica, trombocitopenia debida al HIV. Ademas, los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X tienen efectos de trombocitosis y, por lo tanto, pueden prevenir la trombocitopenia administrandose antes de realizar diversos tratamientos incluyendo quimioterapia o radioterapia donde existe la posibilidad de causar trombocitopenia.
Una composicion farmaceutica que contiene cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X como ingrediente activo se puede preparar mediante un metodo comunmente usado utilizando excipientes que se usan normalmente en este campo, o en otras palabras usando excipientes para farmacos y portadores para farmacos.
La administracion se puede realizar mediante administracion oral utilizando comprimidos, pastillas, capsulas, granulos, polvos o lfquidos, o mediante una administracion no oral usando inyecciones intraarticulares, intravenosas o intramusculares, supositorios, gotas para los ojos, unguentos para los ojos, lfquidos transdermicos, unguentos, parches transdermicos, lfquidos transmucosales, parches transmucosos e inhalantes.
Una composicion solida para administracion oral se puede usar en comprimidos, en polvo y en farmacos de granulos. En estas composiciones solidas, se mezclan uno o mas tipos de ingrediente activo con al menos un tipo de excipiente inactivo. La composicion puede contener aditivos inertes tales como agentes lubricantes, agentes desintegrantes, estabilizantes y agentes solubilizantes, de acuerdo con metodos convencionales. Los comprimidos y las pastillas se pueden recubrir con un recubrimiento de azucar o con un disolvente gastrico o pelfcula enterica, si es necesario.
Las composiciones lfquidas para administracion oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires farmacologicamente aceptables, y contienen diluyentes inertes de uso comun tales como agua purificada o etanol. Estas composiciones lfquidas tambien pueden contener edulcorantes, aromatizantes, fragancias, conservantes y adyuvantes tales como agentes humectantes y agentes de suspension, ademas del diluyente inerte.
Las inyecciones para administracion no oral contienen soluciones acuosas o no acuosas esteriles, agentes de suspension o emulsionantes. Ejemplos de soluciones acuosas incluyen agua destilada para inyeccion y soluciones fisiologicas salinas. Ejemplos de solventes no acuosos incluyen alcoholes tales como etanol. Estas composiciones tambien pueden contener conservantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes dispersantes, estabilizantes o agentes solubilizantes. Estos agentes se esterilizan, por ejemplo, filtrando a traves de un filtro retenedor de bacterias, mezclandose con un agente esterilizante, o esterilizando por irradiacion. Ademas, estas composiciones se pueden usar preparando una composicion solida esteril, y disolviendo o suspendiendo en agua esteril o un solvente esteril para inyeccion antes del uso.
Para el caso de administracion oral normal, una dosis diaria esta entre 0.001 y 50 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 0.1 y 10 mg/kg, y esta dosis se administra de una vez o se divide entre 2 a 4 veces. Para el caso de administracion intravenosa, es apropiada una dosis diaria de 0.0001 a 1 mg/kg, y esta dosis se administra una vez al dfa, o se divide en diversas administraciones. La dosis se puede determinar apropiadamente en base a casos individuales, considerando los smtomas, la edad y el sexo.
La composicion farmaceutica de la presente invencion contiene 0.1 a 100% en peso, o en otro aspecto, 0.01 a 50% en peso de cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X que es el ingrediente activo, pero esto puede variar dependiendo de la ruta de administracion, forma de farmaco, sitio de administracion y tipo de excipientes o aditivos.
Los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X se pueden usar en combinacion con otros tipos de tratamientos o agentes preventivos para las condiciones antes mencionadas, en las que se piensa que los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X son eficaces. Este uso combinado se puede administrar simultaneamente, o administrarse por separado, pero continuamente, o administrarse con un intervalo de tiempo predeterminado. Los farmacos administrados simultaneamente se pueden fabricar como una dosis mixta o fija, o se pueden fabricar por separado.
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Ejemplo
El metodo de fabricacion de cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X se describe a continuacion con mas detalle basado en ejemplos. Tener en cuenta que, el metodo de fabricacion de los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X no se limita solamente al metodo de fabricacion que se muestra espedficamente en los siguientes ejemplos, y la fabricacion tambien se puede realizar por metodos alternativos del metodo de fabricacion mostrado a continuacion o por metodos que son evidentes para un experto en el arte.
Tener en cuenta que, por conveniencia, la concentracion mol/L se expresa como M. Por ejemplo, una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1M se refiere a una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 mol/L.
El analisis de calorimetna diferencial de barrido se llevo a cabo en una muestra de ensayo de 5 mg usando TA Instruments TA 5000 (2910 AutoDSC) entre temperatura ambiente y 300 grados C o entre temperatura ambiente y 400 grados C (velocidad de aumento de temperatura: 10 grados C/minuto), bajo N2 (velocidad de flujo: 50 mL/minuto) usando un recipiente de muestra de aluminio.
Ademas, se midio la difraccion de cristales de rayos X de polvo usando un MXP18TAHF22 bajo condiciones de tubo: corriente del tubo, Cu: 40 mA, voltaje del tubo: 40 kV, ancho de muestreo: 0.020 grados, velocidad de barrido: 3 grados/minuto, longitud de onda: 1.54056 angstrom, intervalo de angulos de difraccion de medida (2-theta): 3 a 40 grados o 5 a 40 grados.
Ejemplo de preparacion 1: Fabricacion de los cristales tipo B de la sal del acido maleico compuesto X
Se adicionaron 310 mL de una solucion acuosa 1M de hidroxido de sodio a temperatura ambiente a una mezcla de 70.0 g del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico y 1.2 L de etanol, se separo por filtracion la materia insoluble y despues se lavo con 200 mL de etanol. La solucion de reaccion se agito durante 90 minutos a 60 grados C. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se adicionaron a la solucion obtenida 1.4 L de una solucion acuosa que contiene 24.11 g de acido maleico y a continuacion se recogio el precipitado por filtracion.
Se repitio la misma operacion y, cuando se combino con el precipitado previamente obtenido, se obtuvieron 136.05 g del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina- 4-carboxflico.
Se adicionaron 18.9 g de acido maleico y 2.1 L de agua etanol al 80% a 88.90 g del acido carboxflico obtenido y la solucion se agito durante una hora a temperatura ambiente y durante otra hora a 100 grados C. Despues de enfriar a temperatura ambiente y enfriamiento adicional con hielo, se separo por filtracion el solido precipitado para obtener 87.79 g de sal del acido maleico del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico como un producto en bruto.
Se adicionaron 6.84 g de acido maleico a 231 g del producto en bruto que contiene el producto en bruto obtenido anteriormente y los fabricados de una manera similar, se disolvieron en 5.5 L de agua etanol al 80%, y despues se recogio el solido precipitado por filtracion para obtener 203 g de sal del acido maleico del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4- clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico.
Como se muestra en el ejemplo de preparacion 1, cuando se aumento a escala el metodo de preparacion del ejemplo 1 mostrado en la bibliograffa de patentes 2, se obtuvieron los cristales de la sal del acido maleico compuesto X que presentan el grafico de analisis de calorimetna diferencial de barrido presentado en la figura 9 y se encontro que teman picos endotermicos diferentes cuando se comparaban con el grafico de analisis de calorimetna diferencial de barrido de los cristales tipo A de la sal del acido maleico compuesto X presentados en la figura 7.
Estos resultados muestran que los cristales tipo A de la sal del acido maleico compuesto X tienen una posibilidad de que la forma cristalina se modificara dependiendo de la escala de produccion, y de este modo sean claramente inadecuados como una sustancia farmaceutica para medicamentos que necesitan calidad constante y efectos constantes.
Ejemplo 1: Fabricacion de cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X (1)
Se adicionaron 1.52 L de etanol, 0.38 L de agua y 15.7 g de acido maleico a 78.59 g de acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4- clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico, y se calento mientras se agitaba. Despues de enfriar a temperatura ambiente y enfriar adicionalmente con hielo, el solido precipitado se recogio por filtracion para obtener 71.60 g de sal del acido maleico del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4- clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico como un producto en bruto.
Se adicionaron 296 mg de acido maleico a 10.0 g del producto en bruto obtenido, se disolvieron en 60 mL de acetona, 60 mL de DMSO y 30 mL de agua y luego se recogieron los solidos precipitados para obtener 8.41 g de sal del acido maleico del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico.
5 Ejemplo 2: Fabricacion de cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X (2)
Una mezcla que contiene 80.1 g de acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico, 580 mL de DMSO, 580 mL de acetona, 17.2 g de acido maleico y 290 mL de agua se agito a 69 grados C. La materia insoluble se filtro, se lavo con una mezcla de 32 mL de DMSO, 32 mL de acetona y 16 mL de agua, y despues el filtrado se enfrio y el precipitado se recogio por filtracion. El lavado se 10 realizo sucesivamente usando 150 mL de agua, 80 mL de acetona, 650 mL de agua, y 80 mL de acetona, seguido de secado, para obtener 70.66 g de sal del acido maleico del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico.
Ejemplo 3: Fabricacion de cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X (3)
Una mezcla que contiene 20 kg del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] 15 carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico, 100 L de DMSO, 100 L de acetona, 4.29 kg de acido maleico, y 50 L de agua se agita a 65 grados C, y luego se filtra la materia prima insoluble y se lava con una mezcla de 8 L de DMSO, 8 L de acetona, y 4 L de agua, y luego el filtrado se enfna, el precipitado se recolecta por filtracion, se lava sucesivamente utilizando 40 L de acetona, 100 L de agua, y 40 L de acetona, y luego se seca para obtener aproximadamente 20 kg de sal del acido maleico del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil 20 piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico.
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de administracion oral a raton
Se administraron por via oral a ratones ICR machos 3 mg/kg del compuesto de ensayo suspendido en una solucion acuosa de metilcelulosa al 0.5%. 2 horas despues de la administracion, se tomaron muestras de sangre de la vena cava inferior utilizando una solucion de citrato de sodio al 3,8% 1/10 de volumen, como agente anticoagulante. Los 25 plasmas de sangre obtenidos por separacion centnfuga a 12,000 RPM durante 3 minutos se calentaron durante 30 minutos a 56 grados C y luego se adicionaron al sistema de ensayo de proliferacion celular c-mpl-Ba/F3 humano descrito en el ejemplo de ensayo 1, para obtener 10%, 0.3% o 0.1% de concentracion en el plasma sangumeo. Se midio la actividad de proliferacion celular y se determino la actividad de proliferacion celular (%) basandose en que la actividad de proliferacion celular maxima de cada compuesto de ensayo era del 100%. Los resultados se muestran 30 en la tabla 1. Tener en cuenta que, "NT" indica que no se realizo una medicion.
Tabla 1 Actividad de proliferacion celular de c-mpl-Ba/F3 humana de plaquetas sangumeas despues de la
administracion oral de compuestos de ensayo
- Compuesto de ensayo
- Actividad de proliferacion celular (%)
- 10%
- 0.3% 0.1%
- Compuesto X clorhidrato
- 34 < 10 NT
- Cristal tipo A de la sal del acido maleico compuesto X
- >80 55 NT
- Cristal tipo B de la sal del acido maleico compuesto X
- NT < 10 NT
- Cristal tipo C de la sal del acido maleico compuesto X
- NT > 80 30
El compuesto X clorhidrato se fabrico de acuerdo con el metodo descrito en literatura de patente 1. Ademas, los 35 cristales tipo A de la sal del acido maleico compuesto X se fabricaron de acuerdo con el metodo descrito en literatura de patente 2.
A partir de los resultados anteriores, se dejo claro que de los tres tipos de cristales de la sal del acido maleico compuesto X, cristales tipo A de la sal del acido maleico compuesto X y cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X tuvieron una excelente absorcion oral, pero los cristales tipo B del acido maleico compuesto X tuvieron 40 inferior absorcion oral.
Por lo tanto, los cristales tipo A de la sal del acido maleico compuesto X tuvieron excelente absorcion oral, pero existe una posibilidad de que la forma cristalina se modificara dependiendo de la escala de produccion, y por lo tanto estos cristales pueden ser inapropiados como una sustancia farmaceutica para medicamentos que necesitan calidad
constante y efectos constantes. Ademas, el cristal tipo B, sal del acido maleico compuesto X pueden ser suministrados de forma estable en la produccion en masa tal como produccion industrial, pero se encontro que su absorcion oral es inferior. Por otra parte, los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X fueron el unico cristal que tema excelente absorbencia oral y podna ser suministrado establemente en la produccion en masa tal 5 como la produccion industrial.
Aplicabilidad Industrial
Los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X presentan una excelente absorcion oral, garantizan una calidad constante incluso durante la produccion en masa tal como produccion industrial, y pueden ser suministrados de forma estable. Ademas, los cristales tipo C de la sal del acido maleico compuesto X se pueden usar como un 10 ingrediente activo para una composicion farmaceutica para tratar trombocitopenia.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un cristal de la sal del acido maleico del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-cidohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carbox^lico, en el que las temperatures maximas de los picos endotermicos en el analisis de calorimetna diferencial de barrido estan entre 229 y 232 grados C, y entre 300 y 3035 grados C.
- 2. Un cristal de la sal del acido maleico del acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-il)-5-(4-ciclohexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridin-2-il) piperidina-4-carboxflico, que tienen picos en analisis de cristal de rayos X en polvo usando un haz de Cu-K alfa a 8.5 grados, 9.5 grados, 12.1 grados, 20.4 grados, 22.7 grados, y 23.3 grados para un angulo de difraccion de 2-theta.10 3. El cristal segun la reivindicacion 2, que tiene temperatures maximas de los picos endotermicos en el analisis decalorimetna diferencial de barrido de 229 a 232 grados C, y 300 a 303 grados C.
- 4. Una composicion farmaceutica que comprende el cristal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 5. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, que es una composicion farmaceutica para prevenir o15 tratar la trombocitopenia.
- 6. Uso del cristal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para producir una composicion farmaceutica para prevenir o tratar trombocitopenia.
- 7. El cristal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para prevenir o tratar trombocitopenia.
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