ES2637509T3 - (+)-2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona: métodos de uso y composiciones del mismo - Google Patents

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Abstract

(+)-2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide.

Description

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cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de Compuesto A estereoméricamente puro o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. Una enfermedad mieloproliferativa (MPD) se refiere a un grupo de trastornos caracterizados por anomalías clónicas de la célula madre hematopoyética. Véase, p. ej., Current Medical Diagnosis & Treatment, págs. 499 (37ª ed., Tierney et al. compilador, Appleton & Lange, 1998).
La descripción también incluye un método de tratamiento, prevención o control del síndrome de dolor regional complejo, que comprende administrar a un paciente que requiere tal tratamiento, prevención o control, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de Compuesto A estereoméricamente puro o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. En una realización específica, la administración es antes, durante o después de una cirugía o fisioterapia dirigida a reducir o evitar un síntoma del síndrome de dolor regional complejo en el paciente.
En los métodos particulares descritos en esta memoria, el Compuesto A estereoméricamente puro, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, se administra conjuntamente con al menos un agente terapéutico adicional. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, fármacos contra el cáncer, antiinflamatorios, antihistamínicos y descongestionantes.
4.1 SÍNTESIS Y PREPARACIÓN
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil-etil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona racémica se prepara fácilmente usando los métodos del documento de patente de Estados Unidos nº 6.020.358.
El Compuesto A se puede aislar del compuesto racémico por métodos conocidos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, la formación de sales quirales y el uso de cromatografía quiral o líquida de alta resolución “HPLC” y la formación y cristalización de sales quirales. Véanse, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) y Wilen S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
En un método específico, el Compuesto A se sintetiza a partir de anhídrido 3-acetamidoftálico y una sal de aminoácido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina. Las sales de aminoácido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con los isómeros L de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ornitina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminopropiónico, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, ácido cistéico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclohexilalanina y N-acetil-leucina. Una sal de aminoácido quiral específica es la sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina, mediante la resolución de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina y N-acetil-L-leucina en metanol.
4.2 MÉTODOS DE TRATAMIENTO
La descripción incluye métodos de tratamiento y prevención de enfermedades o trastornos que mejoran con la reducción de los niveles de TNF-α en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que requiera dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A estereoméricamente puro o un polimorfo, sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los trastornos que mejoran con la inhibición de TNF-α incluyen, pero no se limitan a: enfermedad cardiaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxinas, miocarditis viral aguda, rechazo de alotrasplante de corazón e infarto de miocardio; tumores sólidos, que incluyen pero no se limitan a, sarcoma, carcinomas, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma; y tumores nacidos en la sangre que incluyen pero no se limitan a, leucemia linfoblástica aguda "LLA", leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia mieloblástica aguda "LMA", leucemia promielocítica aguda "LPA", leucemia monoblástica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia megacarioblásticac aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica "LMC", leucemia linfocítica crónica "LLC", leucemia de células pilosas, mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemia linfoblástica, mielógena, linfocítica y mielocítica.
Los métodos específicos descritos en esta memoria comprenden además la administración de un agente terapéutico
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adicional (es decir, un agente terapéutico que no sea el Compuesto A). Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no están limitados a fármacos contra el cáncer tales como, pero limitados a: agentes alquilantes, mostazas de nitrógeno, etileniminas, metilmelaminas, alquil sulfonatos, nitrosoureas, triazenos, análogos de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina, alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, inhibidores de la topoisomerasa y vacunas contra el cáncer.
Agentes terapéuticos adicionales específicos incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; sodio fosfato de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante
o rlL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatina; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de meclormetina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurán; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sodico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatino; clorhidrato de zorrubicina. Otros fármacos contra el cáncer incluyen pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de LLA-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminonolevulínico; amrrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista de D; antagonista de G; antarelix; proteína-1 morfogenéticas anti-dorsalización; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; desaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados betalactámicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de la viruela del canario; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la cinasa de caseína (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento-1 similar a insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina;
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lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo lineal de poliamina; péptido disacárido lipofílico; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofillna; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa matricial; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; Inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario desemparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A + pared celular de miobacteria sk; mopidamol; inhibidor del gene de resistencia a multifármacos; terapia basada en el supresor 1 de tumores múltiples; agente anticancerígeno de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular de micobacterias; miriaporona; Nacetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nitrulina; O6-benzilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocinas oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosán sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino, complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmunomodulador basado en proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de fosforilasa de nucleósido de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la farnesil proteína transferasa ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína que se une a antígeno de cadena sencilla; sizofirán; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína que se une a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división celular de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista superactivo del péptido intestinal vasoactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodida tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoietina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro titanoceno; topsentina; toremifeno; factor totipotente de células madre; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de cinasa de tirosina; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vectores, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxin; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y estimalámero de zinostatina.
La descripción incluye además un método de tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos que mejoran con la inhibición de PDE4 en un paciente que comprende administrar a un paciente que requiera dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A estereoméricamente puro o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, hidrato o clatrato del mismo farmacéuticamente aceptable. Los trastornos mejorados por la inhibición de PDE4 incluyen, pero no se limitan a, asma, inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica o aguda, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfermedad de Bechet, colitis, colitis ulcerosa y artritis o inflamación debida a reperfusión. En una realización, la enfermedad o el trastorno que se va a tratar o prevenir es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Métodos específicos descritos en esta memoria pueden implicar la administración de un agente terapéutico adicional tal como: pero no limitado a, fármacos antiinflamatorios, antihistamínicos y descongestivos. Ejemplos de estos agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a: antihistamínicos que incluyen pero no se limitan a, etanolaminas, etilenediaminas, piperazinas y fenotiazinas; fármacos antiinflamatorios; AINES, que incluyen pero no se limitan a, aspirina, salicilatos, paracetamol, indometacina, sulindac, etodolac, fenamatos, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozin, piroxicam, meloxicam, derivados de pirazolón; y esteroides que incluyen pero no se limitan a, esteroides corticales y esteroides adrenocorticales.
Los métodos específicos descritos en este documento evitan o reducen las interacciones entre fármacos y otros efectos adversos asociados con agentes utilizados en el tratamiento de tales trastornos, incluyendo feniletilsulfonas sustituidas racémicas. Sin estar limitado por ninguna teoría, el Compuesto A estereoméricamente puro puede
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formas de dosificación líquida convenientes para la administración parenteral a un paciente.
La composición, la forma y el tipo de formas de dosificación de la invención variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de la inflamación o un trastorno relacionado puede contener cantidades mayores de uno o varios de los ingredientes activos, que las que comprende una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o varios de los ingredientes activos, que las que comprende una forma de dosificación oral usada en el tratamiento de la misma enfermedad o trastorno. Éstas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas abarcadas por la invención variarán de una a otra, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son bien conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica, y en esta memoria se proporcionan ejemplos no limitativos de excipientes apropiados. Si un excipiente particular es apropiado para la incorporación en una composición farmacéutica o una forma de dosificación depende de varios factores bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero no limitados a, el modo en que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como comprimidos, pueden contener excipientes no apropiados para el uso en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación.
Las composiciones exentas de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y están listados, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI). En general, las composiciones exentas de lactosa comprenden un ingrediente activo, un ligante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación exentas de lactosa preferidas comprenden un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
Esta invención incluye además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) está ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como medio para simular un almacenamiento a largo plazo, con el fin de determinar características tales como la vida útil de almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2ª ed. Marcel Dekker, NY, NY, 1995, págs. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia puesto que la hidratación y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, transporte y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de baja humedad o baja hidratación. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se supone un contacto sustancial con la hidratación y/o humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debería prepararse y almacenarse de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales conocidos que evitan la exposición al agua, de forma que se pueden incluir en kits formularios apropiados. Ejemplos de un envasado apropiado incluyen, pero no se limitan a, hojas metálicas herméticamente cerradas, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), envases blíster y presentación entre dos hojas.
La invención incluye además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la tasa a la que se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, a los que se hace referencia en esta memoria como “estabilizadores”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal.
Igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la vía a través de la cual se administra a los pacientes. Sin embargo, las dosificaciones típicas de la invención comprenden Compuesto A, o una sal, solvato, hidrato o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable, está dentro del intervalo desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día, administrada como una única dosis una vez al día por la mañana, pero preferiblemente como dosis divididas a lo largo del día, tomadas con alimento. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un intervalo de dosis diaria debería ser desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por día. Al controlar al paciente, la terapia debería iniciarse a una dosis más baja, quizás aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, y ser aumentada si fuera necesario hasta aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día, como una dosis única o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente.
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pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y sus mezclas.
Los lubricantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, aceite mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, y sus mezclas. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice Siloid (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co. de Boston, MA), y sus mezclas. Cuando se utiliza, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad menor que aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.
4.3.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA
Los ingredientes activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o mediante dispositivos de administración que son muy conocidos por las personas con experiencia normal en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en los documentos de patente de Estados Unidos nº 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476,
5.354.556 y 5.733.566. Tales formas de dosificación se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas por personas con experiencia normal en la técnica, incluyendo las descritas en esta memoria, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención, por lo tanto, abarca formas de dosificación unitarias apropiadas para administración oral, tales como, pero no limitadas a, comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de gelatina, y comprimidos oblongos que están adaptadas para una liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia con fármacos sobre la conseguida por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en tratamientos médicos se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar el estado de salud en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida y conformidad mejorada del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar al tiempo de comienzo de acción u otras características, tales como niveles en sangre del fármaco y, por lo tanto, pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un extenso periodo de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco se debe liberar desde la forma de dosificación a una velocidad que sustituya la cantidad de fármaco que está siendo metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular mediante diversas condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
4.3.3. FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL
Las formas de dosificación parenteral pueden ser administradas a los pacientes por diferentes vías incluyendo, pero no limitadas a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración evita típicamente las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferiblemente estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no están limitadas a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los vehículos adecuados que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, inyección de Ringer lactado; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en esta memoria también pueden ser incorporados en las formas de dosificación parenteral de la invención.
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4.3.4. FORMAS DE DOSIFICACIÓN TRANSDÉRMICA, TÓPICA Y MUCOSA
Las formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, espráis, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por un experto en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16ª y 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ª ed., Lea y Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para el tratamiento de tejidos de la mucosa en la cavidad oral pueden ser formuladas como enjuagues bucales o geles orales. Además, las formas de dosificación transdérmica incluyen el "tipo depósito" o "tipo matriz", que se puede aplicar a la piel y usar durante un período de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos.
Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden ser usados para proporcionar formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa incluidos en esta invención, son bien conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica y dependen del tejido particular al que se va a aplicar una determinada composición farmacéutica, o forma de dosificación. Con ello en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para crear lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o pomadas, que no son tóxicos y son farmacéuticamente aceptables. Se pueden añadir también hidratantes o humectantes a las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación, si se desea. Ejemplos de estos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16ª y 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
Dependiendo del tejido específico que se va a tratar, pueden utilizarse componentes adicionales antes de, junto con
o después del tratamiento con ingredientes activos descritos en esta invención. Por ejemplo, se pueden utilizar potenciadores de la penetración para ayudar en la entrega de los ingredientes activos en el tejido. Los potenciadores de la penetración adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetona; varios alcoholes tales como etanol, oleílo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo como dimetilsulfóxido; dimetilacetamida; dimetil formamida; polietilenglicol; pirrolidonas como polivinilpirrolidona; grados de Kollidon (povidona, polividona); urea; y varios ésteres de azúcar hidrosolubles o insolubles como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
El pH de una composición farmacéutica o una forma dosificación, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o la forma dosificación, también se puede ajustar para mejorar la entrega de uno o más ingredientes activos. Del mismo modo, la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica o la tonicidad se puede ajustar para mejorar la entrega. Compuestos tales como estearatos pueden añadirse también a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para modificar ventajosamente la hidrofilia o la lipofilia de uno o más ingredientes activos con el fin de mejorar la entrega. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo lipídico para la formulación, como un agente emulgente o tensioactivo y como un agente de mejora de la entrega o mejora de la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos, se puede utilizar para ajustar aún más las propiedades de la composición resultante.
4.3.5. KITS
Típicamente, los ingredientes activos para usar en la invención preferentemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Esta invención abarca por lo tanto kits que, cuando son utilizados por el médico, pueden simplificar la administración de cantidades adecuadas de ingredientes activos a un paciente.
Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria del Compuesto A, o una sal, solvato, hidrato o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable y una forma de dosificación unitaria de un segundo ingrediente activo. Ejemplos de segundos ingredientes activos incluyen, pero no se limitan a, los mencionados en la sección 4.2 anterior.
Los kits de la invención pueden comprender adicionalmente dispositivos que se utilizan para administrar el o los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringuillas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los kits de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en forma sólida que debe ser reconstituido para una administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el que el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril exenta de partículas que es conveniente para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de Ringer lactado; vehículos miscibles en agua, tales como pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato bencílico.
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5. EJEMPLOS
5.1. EJEMPLO DE REFERENCIA 1: SÍNTESIS DE 2-[1-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-2-METILSULFONILETIL]-4-ACETILAMINOISOINDOLIN-1,3-DIONA
Se calentó a reflujo durante 15 h una solución agitada de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) y anhídrido 3-acetamidoftálico (751 mg, 3,66 mmol) en ácido acético (20 ml). El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía del aceite resultante proporcionó el producto como un sólido amarillo (1,0 g, 59% de rendimiento): pf 144°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1,47 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J=4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,11 (q, J=7 Hz, 2H, CH2), 5,87 (dd, J=4,3, 10,5 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,86 (m, 1H, Ar) 7,09-7,11 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J=7 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J=8 Hz, 1H, Ar), 8,74 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 9,49 (br s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 14,61, 24,85, 41,54, 48,44, 54,34, 55,85, 64,43, 111,37, 112,34, 115,04, 118,11, 120,21, 124,85, 129,17, 130,96, 136,01, 137,52, 148,54, 149,65, 167,38, 169,09, 169,40. Análisis calculado para C22H24NO7S: C, 57,38, H, 5,25, N, 6,08. Encontrado: C, 57,31; H, 5,34; N, 5,83.
5.2. EJEMPLO 2: SÍNTESIS DE (+)2-[1-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-2-METILSULFONILETIL]-4-ACETILAMINOISOINDOLIN-1,3-DIONA
Preparación de ácido 3-aminoftálico
Se cargaron Pd al 10%/C (2,5 g), ácido 3-nitroftálico (75,0 g, 355 mmol) y etanol (1,5 l) en un hidrogenador Parr de 2,5 l, bajo atmósfera de nitrógeno. Se cargó hidrógeno al recipiente de reacción hasta 379,23 kPa (55 psi). La mezcla se agitó durante 13 horas, manteniendo la presión de hidrógeno entre 344,75 y 379,23 kPa (50 y 55 psi). Se liberó el hidrógeno y la mezcla se purgó con nitrógeno 3 veces. La suspensión se filtró a través de un lecho de celite y se enjuagó con metanol. El filtrado se concentró in vacuo. El sólido resultante se volvió a suspender en éter y se aisló por filtración a vacío. El sólido se secó in vacuo hasta un peso constante, dando 54 g (84% de rendimiento) de ácido 3-aminoftálico como un producto amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3,17 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 8-10 (br s, 2H). 13C NMR (DMSO-d6) δ:112,00, 115,32, 118,20, 131,28, 135,86, 148,82, 169,15, 170,09.
Preparación de anhídrido 3-acetamidoftálico
Se equipó un matraz de 1 l, de 3 bocas, de fondo redondo, con un agitador mecánico, termómetro y condensador y se cargó con ácido 3-aminoftálico (108 g, 596 mmol) y anhídrido acético (550 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y adicionalmente hasta 0-5°C durante otra hora. El sólido cristalino se recogió por filtración a vacío y se lavó con éter. El producto sólido se secó in vacuo a temperatura ambiente hasta un peso constante, dando 75 g (61% de rendimiento) de anhídrido 3-acetamidoftálico como un producto blanco. 1H NMR (CDCl3) δ: 2,21 (s, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,84 (s, 1H).
Resolución de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina
Se equipó un matraz de 3 l, de 3 bocas, de fondo redondo, con un agitador mecánico, termómetro y condensador y se cargó con 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina (137,0 g, 500 mmol), N-acetil-L-leucina (52 g, 300 mmol) y metanol (1,0 l). La suspensión agitada se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla agitada se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante otras 3 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con metanol (250 ml). El sólido se secó al aire y después se secó in vacuo a temperatura ambiente hasta un peso constante, dando 109,5 g (98% de rendimiento) del producto crudo (85,8% de ee). El sólido crudo (55,0 g) y metanol (440 ml) se llevaron hasta reflujo durante 1 hora, se enfriaron hasta temperatura ambiente y se agitaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol (200 ml). El sólido se secó al aire y después se secó in vacuo a 30°C hasta un peso constante, dando 49,6% (90% de recuperación) de sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2ilamina-N-acetil-L-leucina (98,4% de ee). HPLC quiral (1/99 EtOH/KH2PO4 20 mM a pH 7,0, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technologies, 150 mm x 4,6 mm, 0,5 ml/min, a 240 nm): 18,4 min (isómero S, 99,2%), 25,5 min (isómero R, 0,8%).
Preparación de Compuesto A
Se equipó un matraz de 500 ml, de 3 bocas, de fondo redondo, con un agitador mecánico, termómetro y condensador. El recipiente de reacción se cargó con sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina (25 g, 56 mmol, 98% de ee), anhídrido 3-acetamidoftálico (12,1 g, 58,8 mmol) y ácido acético glacial (250 ml). La mezcla se puso a reflujo por la noche y después se enfrió hasta <50°C. El disolvente se eliminó in vacuo, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua (250 ml x 2), NaHCO3 acuoso saturado (250 ml x 2), salmuera (250 ml x 2) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo se recristalizó en un disolvente binario que contenía etanol (150 ml) y acetona (75 ml). El sólido se aisló por filtración a vacío y se lavó con etanol (100 ml x 2). El producto se secó in vacuo a 60°C hasta un peso constante, dando 19,4 g (75% de rendimiento) de (S)-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfoniletil]-4acetilaminoisoindolin-1,3-diona con 98% de ee. La HPLC quiral (15/85 de EtOH/KH2PO4 20 mM a pH 3,5, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technology, 150 mm x 4,6 mm, 0,4 ml/min, a 240 nm): 25,4 min (isómero S, 98,7%),
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29,5 min (isómero R, 1,2%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,47 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,68-3,75 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,07-4,15 (q, 2H), 4,51-4,61 (dd, 1H), 5,84-5,90 (dd, 1H), 6,82-8,77 (m, 6H), 9,46 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 14,66, 24,92, 41,61, 48,53, 54,46, 55,91, 64,51, 111,44, 112,40, 115,10, 118,20, 120,28, 124,94, 129,22, 131,02, 136,09, 137,60, 148,62, 149,74, 167,46, 169,14, 169,48.
5.3. EJEMPLO 3: INHIBICIÓN DE TNF-α
Ensayo de TNF-α inducido por LPS en sangre completa humana
La capacidad de los compuestos para inhibir la producción de TNF-α inducida por LPS por la sangre completa humana se midió esencialmente como se describe a continuación para el ensayo de TNF-α inducido por LPS en CMSP humanas, excepto que se usó sangre completa recién extraída en vez de CMSP. (George Muller, et al., 1999, Biooganic & Medicinal Chemistry Letters 9; 1625-1630). CI50 de TNF-α inducido por LPS de sangre humana completa – 294 nM.
Inhibición de TNF-α de suero inducido por LPS en ratón
Se sometieron a ensayo compuestos en este modelo de animal según los métodos previamente descritos (Corral et al., 1996, Mol. Med. 2:506-515). Inhibición de TNF-α de suero inducido por LPS en ratón (ED50, mg/kg, p.o.)=0,05.
Producción de TNF-α inducida por LPS
El lipopolisacárico (LPS) es una endotoxina producida por bacterias gram-negativas tales como E. coli que induce la producción de muchas citocinas proinflamatorias, incluyendo el TNF-α. En células mononucleadas de sangre periférica (CMSP), el TNF-α producido en respuesta a LPS se obtiene a partir de monocitos, que comprenden aproximadamente 5-20% de las CMSP totales. Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar la capacidad para inhibir la producción de TNF-α inducida por LPS a partir de CMSP como se ha descrito previamente (Muller et al., 1996, J. Med. Chem. 39:3238). Las CMSP de donantes normales se obtuvieron por centrifugación de densidad Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, EE UU). Las células se cultivaron en RPMI (Life Technologies, Grand Island, NY, EE UU) complementadas con AB 10%±suero humano (Gemini Bio-products, Woodland, CA, EE UU), 2 mg de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina (Life Technologies).
Se colocaron en placa CMSP (2 x 105 células) en placas de cultivo de tejidos Costar de fondo plano, de 96 pocillos (Corning, NY, EE UU) por triplicado. Las células se estimularon con LPS (Sigma, St. Louis, MO, EE UU) a 100 ng/ml en ausencia o presencia de compuestos. Los compuestos (Celgene Corp., Warren, NJ, EE UU) se disolvieron en DMSO (Sigma) y se hicieron posteriores diluciones en medio de cultivo inmediatamente antes del uso. La concentración en DMSO final en todas las muestras fue 0,25%. Los compuestos se añadieron a las células 1 hora antes de la estimulación con LPS. Las células se incubaron durante 18-20 horas a 37°C a 5% de CO2 y después se recogieron los líquidos sobrenadantes, se diluyeron con medio de cultivo y se sometieron a ensayo para determinar los niveles de TNF-α mediante ELISA (Endogen, Boston, MA, EE UU). IC50 de TNF-α inducido por LPS = 77 nM.
Producción de TNF-α inducida por IL-1β
Durante el curso de enfermedades inflamatorias, la producción de TNF-α se estimula a menudo mediante la citocina 1L-1β, más que por LPS obtenido a partir de bacterias. Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar la capacidad para inhibir la producción de TNF-α inducida por IL-1β de CMSP humanas como se ha descrito anteriormente para la producción de TNF-α inducida por LPS, excepto que las CMSP se aislaron de unidades de fuentes de leucocitos (Sera-Tec Biologicals, North Brunswick, NJ, EE UU) por centrifugación sobre Ficoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ, EE UU), se colocaron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 105 células/pocillo en medio RPMI-1640 (Bio Whittaker, Walkersville, Maryland, EE UU) que contenían suero bovino fetal al 10% termoinactivado (Hyclone), L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina (medio completo), se pretrataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0 µM, por duplicado, a una concentración final de DMSO de 0,1% a 37°C, en una incubadora humidificada a 5% de CO2 durante 1 hora, después se estimularon con 50 ng/ml de 1L-1β recombinante humano (Endogen) durante 18 horas. CI50 de TNF-α inducido por IL-β = 83 nM.
5.4. EJEMPLO 4: SELECTIVIDAD DE PDE
Ensayos con enzima PDE1, 2, 3, 5 y 6
Se sometió a ensayo la especificidad de los compuestos para PDE4 probando a una única concentración (10 µM) frente a PDE1 bovina, PDE2, PDE3 y PDE5 humana de plaquetas humanas (Hidaka y Asano 1976, Biochem. Biophys. Acta 429:485, y Nicholsen et al., 1991 Trends Pharmaco. Sci. 12:19), y PDE6 de segmentos externos de bastoncillos de retina bovina (Baehr et al. 1979, J. Biol. Chem. 254:11669, y Gillespie et al. 1989, Mol. Pharm. 36:773). Los resultados se enumeran en la Tabla 1.
Ensayo con enzima PDE7
La PDE7 es una PDE selectiva de AMPc expresada principalmente en linfocitos T y en músculo esquelético. Las citocinas obtenidas a partir de linfocitos T tales como IL-2 e IFN-γ son potencialmente regulables por medio de la inhibición de PDE7. Se purificó PDE7 a partir de linfocitos T humanos Hut78 mediante cromatografía de intercambio aniónico como se ha descrito anteriormente (Bloom y Beavo 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:14188-14192). Se sometieron a ensayo compuestos frente a la preparación de PDE7 en presencia de AMPc 10 nM como se describe para PDE4 en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1
Compuesto Racémico
Compuesto A Compuesto B*
Inhibición de PDE
CI50 de PDE4 (de células U937) (nM)
81,8 73,5 611
PDE1 (% inhib a 10 µM)
9% 23% 27%
PDE2 (% inhib a 10 µM)
19% 6% 10%
PDE3 (% inhib a 10 µM)
21% 20% 31%
PDE5 (% inhib a 10 µM)
3% 3% -9%
PDE6 (% inhib a 10 µM)
ND -6% 10%
CI50 de PDE7 (nM)
22110 20500 ND
Relaciones específicas de PDE de los datos anteriores (*veces)
PDE4/PDE1
> 2700 > 500 > 50
PDE4/PDE2
> 800 > 10000 > 260
PDE4/PDE3
> 670 > 1200 > 45
PDE4/PDE5
> 12000 > 30000 > 39000
PDE4/PDE6
ND > 40000 > 250
CI50 de PDE7/CI50 de PDE4
270 279 ND
* El Compuesto B es el enantiómero opuesto del Compuesto A
10 5.5. EJEMPLO 5: INHIBICIÓN DE PDE4
Ensayo enzimático con PDE4 (obtenida a partir de células U937)
Se purificó la enzima PDE4 de células monocíticas humanas U937 mediante cromatografía de filtración en gel como se ha descrito anteriormente (Muller et al., 1998, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674). Las reacciones con fosfodiesterasa se llevaron a cabo en Tris HCl 50 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM, AMPc 1 µM, [3H]-AMPc 10 nM
15 durante 30 min a 30°C, terminaron por ebullición, se trataron con veneno de serpiente a 1 mg/ml, y se separaron usando resina de intercambio iónico AG-1XS (BioRad) como se describe (Muller et al., 1998, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674). Las reacciones consumieron menos del 15% del sustrato disponible. Los resultados se enumeran en la Tabla 1.
5.6. EJEMPLO 6: ENSAYOS CON LINFOCITOS T HUMANOS
20 Producción de IL-2 e IFN-γ inducida por EEB
La enterotoxina estafilocócica B (EEB) es un superantígeno derivado de la bacteria gram-positiva Staphylococcus aureus. La EEB proporciona el estímulo fisiológico específico apropiado para los linfocitos T que expresan cadenas Vβ del receptor de linfocitos T particular. Se aislaron CMSP humanas (que consisten aproximadamente en 50% de linfocitos T) de unidades de leucocitos fuentes como se ha descrito anteriormente y se colocaron en placa en 25 placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 105 células/pocillo en medio completo, se pretrataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0 µM, por duplicado, a una concentración final de DMSO de 0,1% a 37°C, en una incubadora humidificada a 5% de CO2 durante 1 hora, después se estimularon con 100
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ng/ml de EEB (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, EE UU) durante 18 horas. Se midieron los niveles de IL-2 e IFN-γ mediante ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN, EE UU). CI50 de IL-2 = 291 nM; CI50 de IFN-γ = 46 nM.
5.7. EJEMPLO 6: ENSAYOS DE ELEVACIÓN DE AMPc
Elevación de AMPc inducida por PGE2
La prostaglandina E2 (PGE2) se une a los receptores de prostanoides en los monocitos, linfocitos T y otros leucocitos y, en consecuencia, eleva los niveles intracelulares de AMPc, dando como resultado la inhibición de las respuestas celulares. La combinación de PGE2 y un inhibidor de la PDE4 eleva sinérgicamente los niveles de AMPc en estos tipos de células, y la elevación de AMPc en CMSP producida por los inhibidores de la PDE4 en presencia de PGE2 es proporcional a la actividad inhibitoria de ese inhibidor de la PDE4. El AMPc intracelular se midió en CMSP humanas del modo siguiente. Se aislaron CMSP como se ha descrito anteriormente y se colocaron en placa en placas de 96 pocillos a 1 x 106 células por pocillo en RPMI-1640. Las células se pretrataron con compuestos a 100, 10, 1, 0,1, 0,01 y 0 µM en una concentración final de 2% de DMSO, por duplicado, a 37°C, en una incubadora humidificada a 5% de CO2 durante una hora. Las células se estimularon después con PGE2 (10 µM) (Sigma) durante 1 h. Las células se lisaron con HCl, concentración final 0,1 N, para inhibir la actividad de la fosfodiesterasa y las placas se congelaron a -20°C. El AMPc producido se midió usando el kit de Inmunoensayo (R&D Systems) de AMPc (pH bajo). La CE50 de AMPc de CMSP para el racemato es 3,09 µM. La CE50 de AMPc de CMSP para el Compuesto A es 1,58 µM
La elevación del AMPc en neutrófilos humanos se midió del modo siguiente. Se separaron CMSP de leucocitos fuente (Sera-Tec Biologicals) por centrifugación sobre Ficoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia). El sedimento de eritrocito/célula polimorfonuclear (PMN) resultante se volvió a suspender en Hank’s Balanced Salt Solution (Bio Whittaker) y se mezcló con un volumen igual de Dextrano T-500 al 3% (Amersham Pharmacia) en solución salina al 0,9%. Los eritrocitos se dejaron sedimentar durante 20 minutos y las PMN se separaron y centrifugaron a 120 rpm durante 8 minutos a 4°C. Los eritrocitos restantes se lisaron en solución salina al 0,2% fría durante 30 segundos, y las células se restauraron hasta isotonicidad mediante la adición de un volumen igual de solución salina al 1,6%. Las PMN se centrifugaron a 1200 rpm durante 8 minutos a 4°C, después se volvieron a suspender en RPMI-1640 y se sometieron a ensayo para determinar la elevación de AMPc como se ha descrito para las CMSP anteriormente. Se encontró que las PMN eran aproximadamente neutrófilos con 74% de CD18/CD11b+, 71% de CD16+CD9+ por citometría de flujo en un FACSCalibur (Becton Dickinson, San José, CA, EE UU). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Producción de LTB4 inducida por fMLF
La N-formil-metionina-leucina-fenilalanina (fMLF) es un péptido obtenido a partir de bacterias que activa los neutrófilos para desgranularse, migrar y adherirse rápidamente a células endoteliales y liberar leucotrieno LTB4, un producto del metabolismo del ácido araquidónico y él mismo un quimioatrayente de neutrófilos. Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar la capacidad para bloquear la producción de LTB4 de neutrófilo inducida por fMLF como se ha descrito anteriormente (Hatzelmann y Schudt 2001, J. Pharm. Exp. Ther. 297:267-279), con las siguientes modificaciones. Los neutrófilos se aislaron como se ha descrito anteriormente y se volvieron a suspender en solución salina tamponada con fosfato sin calcio o magnesio (Bio Whittaker) que contenía HEPES pH 7,2 10 mM, y se colocaron en placa en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una concentración de 1,7 x 106 células/pocillo. Las muestras se trataron con timerosal 50 µM (Sigmna)/CaCl2 1 mM/MgCl2 1 mM durante 15 minutos a 37°C, 5% de CO2, después se trataron con compuestos a 1000, 200, 40, 8, 1,6, 0,32, 0,064 y 0 µM en una concentración final de DMSO de 0,01%, por duplicado, durante 10 minutos. Los neutrófilos se estimularon con fLMF 1µM durante 30 minutos, después se lisaron mediante la adición de metanol (20% de concentración final) y se congelaron en un baño de hielo seco/isopropanol durante 10 minutos. Los lisados se almacenaron a -70°C hasta que se midió el contenido en LTB4 por ELISA de LTB4 competitivo (R&D Systems). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Producción de IL-8 inducida por Zimosano
El Zimosano A, o la levadura Saccharomyces cerevisiae destruida térmicamente, se une a la molécula de adhesión Mac-1 sobre la superficie del neutrófilo y pone en funcionamiento la fagocitosis, activación de la célula y producción de IL-8. La producción de IL-8 inducida por Zimosano se midió como se ha descrito anteriormente (Au et al., 1998, Brit. J. Pharm. 123:1260-1266) con las siguientes modificaciones. Se purificaron neutrófilos humanos como se ha descrito anteriormente, se colocaron en placa en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 105 células/pocillo en medio completo, se trataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0 µM, por duplicado, en una concentración final de DMSO de 0,1%, durante 1 hora a 37°C, 5% de CO2. Los neutrófilos se estimularon después con Zimosano A (Sigma) hervido, no opsonizado, a 2,5 x 105 partículas/pocillo durante 18 horas. Se recolectaron los líquidos sobrenadantes y se sometieron a ensayo para determinar IL-8 por ELISA (R&D Systems). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Expresión de CD18/CD11b inducida por fMLF
Se midió la expresión de CD18/CD11b (Mac-1) sobre neutrófilos como se ha descrito anteriormente (Derian et al.,
imagen8
imagen9
cambios de comportamiento (postura aplastada, lamido de labios y marcha hacia atrás) y se clasificaron como leves. A 10 mg/kg en 2/6 hurones, se observaron algunas náuseas pero no emesis marcada junto con salivación y cambios de comportamiento (valorados como leves o moderados). A la dosis más alta sometida a ensayo (30 mg/kg) se observó emesis de moderada a marcada en 3/4 animales junto con cambios de comportamiento pronunciados. Estos datos se resumen en la Tabla III.
Tabla III. Hurón consciente: Episodios eméticos y cambios de comportamiento después de la administración oral de Compuesto A.
Tratamiento/ Dosis (mg/kg)
Vómitos Náuseas Salivación Jadeo Arañado de la boca Postura aplastada Ataxia Lamido de los labios Marcha hacia atrás
Vehículo (acetona/ cremofor/ H2O destil.)
Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Leve (6/22) Leve (7/22)
Compuesto A (0,1 mg/kg)
Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Leve (2/5) Ninguno Leve (4/5) Leve (3/5)
Compuesto A (0,3 mg/kg)
Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Leve (2/6) Ninguno Leve (3/6) Leve (4/6)
Compuesto A (1,0 mg/kg)
Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Leve (2/6) Ninguno Leve (6/6) Leve (4/6)
Compuesto A (3,0 mg/kg)
Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Leve (1/8) Marcado (7/8) Ninguno Leve (2/8) Moderado (5/8)
Compuesto A (10 mg/kg)
Ninguno Leve (2/6) Leve (1/6) Ninguno Leve (1/6) Marcado (6/6) Ninguno Moderado (5/6) Marcado (6/6)
Compuesto A (30 mg/kg)
Moderad o (3/4) Marcado (3/4) Moderado (3/4) Leve (1/4) Marcado (4/4) Marcado (4/4) Leve (3/4) Moderado (4/4) Leve (2/4)
Se observaron los animales hasta 3 horas después de la dosificación. Los números entre paréntesis se refieren al 10 número de animales que respondieron. Los números de animales en cada grupo varían de 4-22.
Cálculo del Índice Terapéutico
A partir de estos experimentos, se determinó un índice terapéutico (IT) para cada compuesto dividiendo la dosis umbral para inducir episodios eméticos por el valor de ED50 para inhibir la neutrofilia pulmonar. El cálculo del IT se resume en la Tabla IV. El Compuesto A tenía un IT de 12, no produciendo episodios eméticos a una dosis
15 antiinflamatoria de 1 mg/kg.
Tabla IV. Resumen de las dosis eficaces (DE50) para la inhibición de la neutrofilia pulmonar inducida por LPS y la inducción de emesis y el índice terapéutico derivado de estos valores.
Compuesto
Inhibición de neutrofilia inducida por LPS(DE50, mg/kg) Dosis emética umbral (mg/kg) Índice terapéutico
Compuesto A
0,8 10 12
5.10. EJEMPLO 9: CÁPSULA DE DOSIFICACIÓN DE 200 MG
20 La Tabla V ilustra una formulación de carga y una formulación de dosificación única para una unidad de dosis única de Compuesto A de 200 mg, es decir, aproximadamente 40 por ciento en peso, en una cápsula de tamaño nº 0.

Tabla V. Formulación para una cápsula de 200 mg
Material
Porcentaje en peso Cantidad (mg/cápsula) Cantidad (kg/carga)
Compuesto A
40,0% 200 mg 16,80 kg
Almidón de maíz pregelatinizado, NF5
9,5% 297,5 mg 24,99 kg
Estearato magnésico
0,5% 2,5 mg 0,21 kg
Total
100,0% 500 mg 42,00 kg
imagen10

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