ES2638147T3 - Fosforamidatos de nucleósidos para producir ácidos nucleicos - Google Patents

Fosforamidatos de nucleósidos para producir ácidos nucleicos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de glucósido representado por la siguiente fórmula química (1), uno de sus enantiómeros, uno de sus tautómeros o estereoisómeros o una de sus sales:**Fórmula** en dicha fórmula química (1), B es un grupo atómico que tiene un esqueleto de base de ácido nucleico, y que tiene opcionalmente un grupo de protección, R1 y R2 son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo de protección, o R1 y R2 en conjunto forman opcionalmente un grupo atómico representado por la siguiente fórmula química (R1R2A) o (R1R2B):**Fórmula** el R1a respectivo puede ser igual o diferente y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, o un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, R3 es un grupo representado por la siguiente fórmula química (R3):**Fórmula** en dicha fórmula química (R3), L1 es un grupo etileno (-CH2CH2-), n es 1, y [D1] es un grupo ciano.

Description

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1. Compuesto de glucósido El compuesto de glucósido de la presente invención es, tal como se mencionó anteriormente, un compuesto de glucósido representado por la siguiente fórmula química (1), uno de sus enantiómeros, uno de sus
tautómeros o estereoisómeros o una de sus sales:
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5 En la fórmula química (1) antes mencionada, B es un grupo atómico que tiene un esqueleto base de ácido nucleico, y que tiene opcionalmente un grupo de protección, R1 y R2 son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo de protección, 10 o R1 y R2 en conjunto forman opcionalmente un grupo atómico representado por la siguiente fórmula química (R1R2A) o (R1R2B):
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cada R1a es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, que puede ser el mismo o diferente,
15 R3 es un grupo representado por la siguiente fórmula química (R3):
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en la fórmula química (R3) antes mencionada, L1 es un grupo etileno (-CH2CH2-), n es 1, y [D1] es un grupo ciano. En la fórmula química (1) antes mencionada, R1 es, tal como se mencionó anteriormente, un átomo de hidrógeno o
un grupo de protección. El grupo de protección R1, no está particularmente limitado y es, por ejemplo, un
substituyente representado por cualquiera de las siguientes fórmulas químicas (R1A), (R1B), (R1C) y (R1D).
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En la fórmula química (R1A) antes mencionada,
R11
10 -R13 puede ser el mismo o diferente y cada uno es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, o está ausente,
R11
-R13, cuando están presentes, están respectivamente presentes en forma individual o plural, y cuando están presentes en forma plural, pueden ser iguales o diferentes,
en la fórmula química (R1B), antes mencionada,
15 R14 -R16 puede ser el mismo o diferente y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, o un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada,
en la fórmula química (R1C) antes mencionada,
R17
-R19 son cada uno un átomo de hidrógeno, halógeno, un grupo hidrocarbonado, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada, un grupo alquinilo de cadena lineal o 20 ramificada, un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo ciclilalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxialquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo aminoalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo heterociclilalquenilo de cadena lineal o ramificada, un grupo heterociclilalquilo de cadena lineal 25 o ramificada, un grupo heteroarilalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo sililo, un grupo sililoxialquilo, un
grupo mono-, di-o tri-alquilsililo o un grupo mono-, di-o tri-alquilsililoxialquilo, que pueden ser iguales o diferentes,
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cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. El grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada antes mencionado es más preferentemente un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono.
En el compuesto de glucósido de la presente invención, el compuesto de glucósido representado por la fórmula química (1) antes mencionada, es preferentemente el compuesto de glucósido representado por la fórmula química
(2) antes mencionada.
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En la fórmula química (2) antes mencionada,
B, R1 y R3 son tal como se define para la fórmula química (1) antes mencionada,
con tal de que R1 sea un grupo de protección,
R2a y R2b pueden ser iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o cualquier substituyente,
o R2a y R2b forman opcionalmente un anillo no aromático, junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos, el anillo no aromático antes mencionado opcionalmente tiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, además del átomo de nitrógeno antes mencionado, y opcionalmente tiene un substituyente, y
R2c
es un átomo de hidrógeno, un grupo aceptor de electrones o cualquier substituyente que pueda estar opcionalmente substituido con un grupo aceptor de electrones [D2].
En la fórmula química (2) antes mencionada, R2a y R2b son cada uno un átomo de hidrógeno, halógeno, un grupo hidrocarbonado, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo ciclilalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxialquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo aminoalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo heterociclilalquenilo de cadena lineal o ramificada, un grupo heterociclilalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo heteroarilalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo sililo, un grupo sililoxialquilo, un grupo mono-, di-o tri-alquilsililo, o un grupo mono-, di-o tri-alquilsililoxialquilo, que preferentemente está substituido o no substituido adicionalmente con un grupo aceptor de electrones. Alternativamente, R2a y R2b pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno unido a ellos, un anillo no aromático de 5
o 6 miembros, en el que el anillo no aromático antes mencionado puede o no tener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre además del átomo de nitrógeno antes mencionado, y puede o no tener adicionalmente un substituyente.
En la fórmula química (2) antes mencionada, más preferentemente, R2a y R2b cada uno son un átomo de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 5 a 24 átomos de carbono, un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 24 átomos de carbono, un grupo arilalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 6 a 30 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 4 a 30 átomos de carbono, un grupo ciclilalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 4 a 30 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alcoxialquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo aminoalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo heterociclilalquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 5 a 30 átomos de carbono, un
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En las fórmulas químicas (1AAc), (1CAc), (lGPac) y (1U) antes mencionadas, n son tal como se define para la fórmula química (1) antes mencionada.
5 En la fórmula química (1) antes mencionada, n=1 es particularmente preferible desde los aspectos de facilidad de síntesis y similares.
Cuando un isómero tal como un enantiómero, tautómero o estereoisómero (por ejemplo, isómero geométrico, isómero conformacional e isómero óptico) y similares están presentes en los nuevos compuestos proporcionados por la presente invención, tal como el compuesto de glucósido, éter y similares de la presente invención (en lo 10 sucesivo algunas veces se denominará simplemente “el compuesto de la presente invención”), todos los isómeros están incluidos en el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, aunque las fórmulas químicas que muestran
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En la presente invención, “halógeno” se refiere a cualquier elemento de halógeno, que es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo.
En la presente invención, “perfluoroalquilo” no está limitado particularmente, y se puede mencionar, por ejemplo, un grupo perfluoroalquilo inducido de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-30 átomos de carbono. El “perfluoroalquilo” antes mencionado es más específicamente, por ejemplo, un grupo perfluoroalquilo inducido a partir de un grupo tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, icosilo y similares. Lo mismo se aplica a un grupo que contiene un grupo perfluoroalquilo en la estructura (grupo perfluoroalquilsulfonilo, grupo perfluoroacilo, etc.).
En la presente invención, los diversos grupos antes mencionados están opcionalmente substituidos. Los ejemplos del substituyente antes mencionado incluyen hidroxi, carboxi, halógeno, haluro de alquilo (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), nitro, nitroso, ciano, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo), alquinilo (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, adamantilo), cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclohexilmetilo, adamantilmetilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo), arilalquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, furilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), heterociclilo (por ejemplo, piperidilo), heterociclilalquilo (por ejemplo, morfolilmetilo), alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), alcoxi halogenado (por ejemplo, OCF3), alqueniloxi (por ejemplo, viniloxi, aliloxi), ariloxi (por ejemplo, feniloxi), alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo), arilalquiloxi (por ejemplo, benciloxi), amino[alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino), arilalquilamino (por ejemplo, bencilamino, tritilamino), hidroxiamino], alquilaminoalquilo (por ejemplo, dietilaminometilo), sulfamoilo, oxo y similares.
En la presente invención, cuando los diversos grupos antes mencionados son heteroanillos o contienen un heteroanillo, el “número de carbonos” también incluye el número de heteroátomos que constituyen el heteroanillo antes mencionado.
2. Método de producción de tioéter
El primer método de producción de tioéter descrito aquí es, como se mencionó anteriormente, un método para producir tioéter representado por la siguiente fórmula química (103), mediante una reacción de copulación del tiol o tioalcóxido representado por las siguientes fórmulas químicas (101a) y (101b), con un haluro representado por la siguiente fórmula química (102).
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Esquema 1
En las fórmulas químicas (101a), (101b) y (103) antes mencionadas, R4 y R5 son cada uno un grupo hidrocarbonado, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo arilalquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilalquilo de cadena lineal
o ramificada, un grupo ciclilalquilo de cadena lineal o ramificada, o un grupo alcoxialquilo de cadena lineal o ramificada, que pueden ser iguales o diferentes, en las fórmulas químicas (101a) y (101b) antes mencionadas, M1 y M2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un metal, en las fórmulas químicas (102) y (103) antes mencionadas, n es un número entero positivo, y en la fórmula química (102) antes mencionada, X1 y X2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es halógeno.
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Esquema 1-2
El método de producción del haluro representado por la fórmula química (102) antes mencionada, no está particularmente limitado tampoco. Por ejemplo, cuando se puede obtener un producto comercialmente disponible del haluro antes mencionado, y similares, se puede usar directamente. Por ejemplo, el compuesto (102-2) en el Esquema 1-2 antes mencionado está comercialmente disponible en Aurora Fine Chemicals LLC (US). El compuesto (102-2) antes mencionado también se puede sintetizar según, por ejemplo, el método de Head, Frank S. H., Journal of the Chemical Society, Feb., 1012-15, 1965. Además, el haluro representado por la fórmula química (102) antes mencionada, también se puede producir, por ejemplo, hidrolizando para-formaldehído con ácido halohídrico y similares. Aunque el disolvente de reacción para la hidrólisis antes mencionada no está particularmente limitado, por ejemplo, se prefiere agua. Por ejemplo, se puede agregar adicionalmente ácido sulfónico halogenado y similares a una disolución acuosa gruesa del ácido hidrohálico antes mencionado, y la hidrólisis antes mencionada puede llevarse a cabo en el sistema. Aunque el tiempo de reacción de la hidrólisis antes mencionada no está particularmente limitado, es por ejemplo 1 a 24 horas, preferentemente 1 a 12 horas, más preferentemente 2 a 6 horas. Aunque la temperatura de reacción de la hidrólisis antes mencionada no está particularmente limitada, es por ejemplo, de -20 a 35°C, preferentemente de -10 a 30°C, más preferentemente de -5 a 25°C. La concentración, relación de cantidad de substancia y similares de las substancias de reacción respectivas no están particularmente limitadas, y se pueden determinar en forma apropiada. Las condiciones de reacción de la hidrólisis antes mencionada se pueden determinar en forma apropiada, por ejemplo, haciendo referencia a las condiciones de la hidrólisis conocida de para-formaldehído y similares, o por referencia al Ejemplo 1 mencionado a continuación. Por ejemplo, el compuesto (102-1) en el Esquema 1-2 antes mencionado, es el mismo compuesto que el compuesto (1002) en el Ejemplo 1 mencionado a continuación, y se puede producir según el Ejemplo 1. Los ejemplos de los documentos de referencia de reacciones conocidas incluyen los documentos de referencia descritos en el Ejemplo 1 mencionado a continuación y similares.
Posteriormente, el segundo método de producción del tioéter descrito aquí es, tal como se menciona anteriormente, un método para producir tioéter representado por la siguiente fórmula química (103) por medio de una reacción de copulación del tioéter representado por la siguiente fórmula química (103b) y el alcohol representado por la siguiente fórmula química (104) en la presencia de un agente de halogenación y un ácido de Lewis.
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En las fórmulas químicas (103b), (104) y (103) antes mencionadas,
R4, R5 y R6 son cada uno un grupo hidrocarbonado, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo
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Claims (2)

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    compuesto de glucósido de dicha fórmula química (1), en la que R1 y R2 son, excepto para átomos de hidrógeno, dichas fórmulas químicas (R1R2A) y (R1R2B):
    imagen9
    en dicha fórmula química (1c),
  2. 9. Un método para producir un ácido nucleico que comprende una estructura representada por la siguiente
    fórmula química (I), que comprende una etapa de condensación para una reacción de condensación del compuesto 10 de glucósido según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7:
    imagen10
    en dicha fórmula química (I), B es tal como se define para dicha fórmula química (1), (2) o (3),
    R100 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,
    el B respectivo puede ser igual o diferente, y el R100 respectivo puede ser igual o diferente, y 15 m es un número entero positivo;
    en el que opcionalmente, en dicha fórmula química (I), cada R100 es un grupo hidroxilo, o
    en el que opcionalmente, en dicha fórmula química (I), cada R100 es un átomo de hidrógeno, y
    que comprende además una etapa de transcripción inversa para producir un ácido nucleico representado por dicha
    fórmula química (I) de un ácido nucleico obtenido por dicha etapa de condensación mediante transcripción inversa. 20
    61
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