ES2645471T3 - Derivados de hiperforina y su uso en la enfermedad de Alzheimer - Google Patents
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Abstract
Un compuesto con la siguiente fórmula a) o b):**Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Derivados de hiperforina y su uso en la enfermedad de Alzheimer
Descripcion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de la hiperforina, su uso en el ambito farmaceutico y/o nutricional, en particular para la prevencion y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y formulaciones farmaceuticas que contienen dichos derivados.
Antecedentes de la tecnica
Las sumidades floridas de Hypericum perforatum (hierba de San Juan) contienen un gran numero de sustancias diferentes desde el punto de vista estructural, que actuan directa o indirectamente sobre el sistema nervioso central. Entre dichas sustancias, la hiperforina, un derivado floroglucinolico, es, junto con la adhiperforina, uno de los componentes principales de la fraccion lipofila obtenida a partir de las sumidades floridas de la planta (Erdelmeier C. A. J., Pharmacopsychiatry 31,2, 1998).
La hiperforina ha sido objeto de numerosos estudios, que han demostrado una potente actividad antidepresiva (Laakman G. y col., Pharmacopsychiatry 31, 54, 1998; Butterweck V. y col., Life Science 73, 627, 2003).
Ademas, se han descrito sales de hiperforina y adhiperforina con cationes inorganicos o de amonio que poseen una accion importante para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (documento WO99/41220).
Por la bibliograffa, tambien se sabe que la hiperforina es altamente inestable en las condiciones habituales de extraccion y almacenamiento, y se han creado derivados para mejorar su estabilidad (documentos WO99/41220, WO99/64388).
En particular, se han desarrollado derivados mas estables de la hiperforina y la adhiperforina mediante la reduccion total de los dobles enlaces de las cadenas de isopreno y la reduccion a grupos hidroxilo de los grupos ceto en las posiciones 1 y 10 (Bystrov N.S. y col., Bioorg. Khim. 4, 791, 1978). Se ha demostrado que estos derivados no solo son mas estables, sino ademas mucho mas eficaces como farmacos antidepresivos, ansiolfticos y antineurodegenerativos (documento WO03/091194).
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que los derivados de la hiperforina y la adhiperforina que se pueden obtener mediante la reduccion a grupos hidroxilo de las cetonas en la posicion 1 y 10 descrita en el documento WO03/091194 puede dar lugar, a su vez, mediante hidroxilacion seguida de desisopropilacion, a productos novedosos que atraviesan la barrera hematoencefalica de manera mas eficaz e inhiben el dano neuropatologico provocado por las fibrillas de Ap en diferentes modelos experimentales.
Descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a los siguientes derivados de la hiperforina y la adhiperforina de formula a) y b), respectivamente:
El compuesto a) es desisopropil-deshidro tetrahidro hiperforina.
El compuesto b) es desisopropil-deshidro tetrahidro adhiperforina.
Los dos componentes se pueden utilizar en el ambito medico y/o nutricional, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que los productos de acuerdo con la invencion son capaces de
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traspasar la barrera hematoencefalica y resultan particularmente eficaces para inhibir el dano neuropatologico, como el que se produce en la enfermedad de Alzheimer.
Por lo tanto, el objeto de la presente invencion consiste en el uso de dichos compuestos en la prevencion y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Otro objeto de la presente invencion consiste en formulaciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formulas a) y b). Dichas formulaciones pueden adoptar la forma, por ejemplo, de capsulas blandas de gelatina, capsulas duras de gelatina, comprimidos, supositorios y formulaciones de liberacion controlada, preparados mediante procedimientos conocidos, como aquellos de los que se informa en el manual de Farmacia de Remington, 17a ed., Mack Pub., Nueva York, EE. UU.
Las formulaciones farmaceuticas preferidas son las capsulas blandas o duras de gelatina, comprimidos y parches transdermicos.
Con estos ultimos, se pueden administrar compuestos de liberacion controlada aplicando el parche en la zona proximal a las ramas arteriales de las carotidas cerebrales.
La dosis de los compuestos de las formulaciones puede variar entre 10 y 100 mg/dosisMa.
Ejemplo 1
Determinacion de las concentraciones plasmatica y cerebral de hiperforina y los derivados de acuerdo con la invencion en ratones tratados de forma subaguda mediante administracion intraperitoneal.
En ratones tratados de forma subaguda (dos veces al dfa durante 4 dfas) mediante la administracion intraperitoneal a una dosis de 20 mg/kg de los productos de acuerdo con la invencion, se determinaron sus concentraciones cerebral y plasmatica mediante una tecnica de analisis por HPLC/MS/MS (cromatograffa lfquida con espectrometna de masas en tandem) desarrollada a partir de un procedimiento ya descrito por Keller J. H. y col. (Anal. Chem. 75, 6084, 2003).
Los resultados expuestos en la tabla 1 que se muestra a continuacion demuestran la presencia de los productos de acuerdo con la invencion en el cerebro. Las concentraciones observadas superan a las medidas tras la administracion de una dosis identica de hiperforina, y este descubrimiento concuerda con los descritos en la bibliograffa (Keller J. H. y col., Anal. Chem. 75, 6084, 2003; Rozio M. y col., J. Chromatogr. B. 816, 21,2005).
Tabla 1
- Concentraciones en plasma y cerebro de hiperforina y los derivados de acuerdo con la invencion en ratones tratados de forma subaguda (dos veces al dia durante 4 dias) mediante la administracion intraperitoneal de 20 mg/kg
- Producto
- Tiempo (h) Plasma (ng/ml) Cerebro (ng/g) Cerebro plasma %
- Hiperforina
- 0 624,5±81,8 15,2±16,1 1,89±0,91
- 1 1547,2±226,6 21,1±7,4 1,24±0,75
- 2 1421,3±235,4 23,2±7,8 1,32±0,82
- 4 1275,4±212,8 32,3±8,1 1,91±0,91
- 6 1192,6±196,5 35,6±8,8 2,12±1,12
- Desisopropil-deshidro tetrahidro hiperforina (a)
- 0 1339,5±283,8 62,1±34,6 3,89±1,33
- 1
- 4270,0±1237,8 78,5±16,2 2,76±1,62
- 2 2947,8±961,6 63,1±9,8 2,93±0,95
- 4 2870,0±426,2 256,6±112,4 12,14±7,64
- 6 2235,0±264,8 367,3±76,6 17,04±1,37
- Desisopropil-deshidro tetrahidro adhiperforina (b)
- 0 1262,4±272,3 59,1±28,5 3,78±1,25
- 1
- 3971,2±984,5 61,4±19,6 1,51±0,96
- 2 2756,4±622,3 60,2±21,4 2,05±1,71
- 4 2564,1±531,4 195,6±60,6 6,51±3,25
- 6 2120,4±410,6 251,8±71,2 10,56±6,25
Cada valor es la media ± error estandar de 4 animales. El tiempo 0 corresponde a la 14a hora tras el tratamiento previo.
Ejemplo 2
5 Efecto de la hiperforina y los derivados de acuerdo con la invencion sobre el dano neuropatologico inducido por Ap in vivo
Se ha demostrado que los productos de acuerdo con la invencion resultan particularmente eficaces para inhibir el dano neuropatologico inducido por las fibrillas de Ap in vivo. Para evaluar el posible efecto neuroprotector de los productos de acuerdo con la invencion, un grupo de ratones macho recibio un tratamiento estereotactico en el 10 hipocampo dorsal con 80 |jg de fibrillas de Ap en presencia o ausencia de los productos. La inyeccion de fibrillas Ap produce la proliferacion y un incremento en la densidad de los astrocitos, un incremento en el cuerpo celular y la tincion con GFAP (protema acida fibrilar glial) de los astrocitos presentes alrededor del punto de la inyeccion.
Los resultados expuestos en la tabla 2 demuestran que la coadministracion de los productos de acuerdo con la invencion con fibrillas de Ap reduce de manera considerable la proliferacion de astrocitos (en comparacion con el 15 grupo tratado unicamente con fibrillas de Ap), reduce la tincion con GFAP y elimina completamente el aumento de tamano del pericarion astrodtico.
Tabla 2
Efecto de la hiperforina y los derivados de acuerdo con la invencion sobre el dano neuropatologico inducido por la Ap in vivo
- Producto
- Densidad de astrocitos reactivos (GFAP+ cel./4x103 jm2) Intensidad de GPF1 de los cuerpos celulares astrodticos (unidad arbitraria) Medicion de cuerpos celulares astroc^ticos (unidad arbitraria) Numero de neuronas en circunvolucion dentada (cel./4x103 mm2)
- Control
- 11 ±4 134±11 101±18 119±19
- Ap (solo fibrillas)
- 39±7 259±9 310±16 58±7
- Hiperforina (+ fibrillas)
- 37±6 248±7 306±14 62±8
- Desisopropil-deshidro tetrahidro hiperforina (+ fibrillas)
- 22±3* 150±19* 105±8* 161±14**
- Desisopropil-deshidro tetrahidro adhiperforina (+ fibrillas)
- 24±4 165±17* 117±9* 121±11*
1: protema verde fluorescente
Las fibrillas de p-amiloide se inyectaron de manera estereotactica en el hipocampo, tanto solas como combinadas con hiperforina y los derivados de acuerdo con la invencion.
* p < 0,05; ** p < 0,001 [frente a Ap (solo fibrillas)].
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1.- Un compuesto con la siguiente formula a) o b):
imagen1 - 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso como medicamento.5 3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, para su uso en la prevencion y/o tratamiento de la enfermedadde Alzheimer.
- 4.- Una composicion farmaceutica que contiene el compuesto de formula a) o b) de la reivindicacion 1 y un excipiente y/o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
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